تزریق استامینوفن و ایبوپروفن

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید. (5.5)
• نارسایی قلبی و ادم: از مصرف COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود منافع آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. (5.6)
• مسمومیت کلیوی: تجویز طولانی مدت NSAID ها، از جمله جزء ایبوپروفن COMBOGESIC IV، منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. (5.7)
• واکنش های آنافیلاکسی: در صورت بروز علائم فورا مصرف را قطع کنید. (5.8)
• تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید. (5.9)
• واکنش های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، COMBOGESIC IV را قطع کنید. (5.10)
• راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): قطع و ارزیابی بالینی. (5.11)
• سمیت جنینی: به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین، استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC IV را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید. از مصرف فرآورده های حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC IV، در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین خودداری کنید. (5.12)
• مسمومیت هماتولوژیک: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیماران با هر گونه علائم یا نشانه های کم خونی کنترل کنید (5.13).

5.1 خطر خطاهای دارویی هنگام تجویز، تهیه و تجویز COMBOGESIC IV مراقب باشید تا از اشتباهات دوزی که ممکن است منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود، اجتناب کنید. به ویژه مراقب باشید که اطمینان حاصل کنید:

• دوز در میلی گرم (میلی گرم) و میلی لیتر (میلی لیتر) اشتباه نمی شود.
• دوز بر اساس وزن بیماران زیر 50 کیلوگرم است.
• پمپ های تزریق به درستی برنامه ریزی شده اند. و
• مجموع دوز روزانه استامینوفن از همه منابع از حداکثر محدودیت روزانه تجاوز نمی کند [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید].

5.2 سمیت کبدی استامینوفن COMBOGESIC IV حاوی استامینوفن است. استامینوفن با مواردی از نارسایی حاد کبد همراه بوده است که در مواقعی منجر به پیوند کبد و مرگ می شود. بیشتر موارد آسیب کبدی با استفاده از استامینوفن در دوزهای بیش از 4000 میلی گرم در روز همراه است و اغلب شامل بیش از یک محصول حاوی استامینوفن است. خطر نارسایی حاد کبد در افراد مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی و در افرادی که در حین مصرف استامینوفن الکل مصرف می کنند، بیشتر است. ایبوپروفن COMBOGESIC IV حاوی ایبوپروفن، یک NSAID است. افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان با NSAID در آزمایشات بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، رخ دهد. توصیه های بالینی COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی یا بیماری شدید فعال کبدی منع مصرف دارد. COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده در این بیماران توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبد ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، فوراً COMBOGESIC IV را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید.

5.3 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده‌اند که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، باید از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده شود. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID مانند ایبوپروفن، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی کنترل شده بزرگ از یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 14-10 روز اول پس از جراحی CABG، افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود که مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.4 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، باعث عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شوند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3-6 ماه و در حدود 2-4٪ از بیماران تحت درمان به مدت یک سال رخ داده است. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت نیز بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم معده و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در معرض خطر ابتلا به زخم یا خونریزی هستند. استراتژی هایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID

• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید.
• از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید.
• از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود فواید آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید.
• در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید.
• اگر به یک عارضه جانبی جدی GI مشکوک هستید، به سرعت ارزیابی و درمان را آغاز کنید و تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، COMBOGESIC IV را قطع کنید.
• در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.5 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله ایبوپروفن موجود در COMBOGESIC IV، می توانند منجر به شروع فشار خون جدید یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID، پاسخ به این درمان‌ها را مختل کنند. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.6 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز مشترک Coxib و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از ایبوپروفن ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE، یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. اگر COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.7 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی استفاده از COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. تجویز طولانی مدت NSAID ها، از جمله جزء ایبوپروفن COMBOGESIC IV، منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث تسریع جبران آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. اثرات کلیوی COMBOGESIC IV ممکن است باعث تسریع پیشرفت اختلال عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود شود. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع COMBOGESIC IV. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.8 حساسیت مفرط و واکنش های آنافیلاکسی استامینوفن گزارش هایی پس از بازاریابی از حساسیت مفرط و آنافیلاکسی مرتبط با استفاده از استامینوفن گزارش شده است. علائم بالینی شامل تورم صورت، دهان و گلو، دیسترس تنفسی، کهیر، بثورات پوستی، خارش و استفراغ بود. گزارش‌های نادری از آنافیلاکسی تهدیدکننده حیات که نیاز به مراقبت‌های پزشکی اورژانسی دارد، وجود دارد. در صورت بروز علائم مرتبط با آلرژی یا حساسیت مفرط، فوراً COMBOGESIC IV را قطع کنید. در بیماران مبتلا به حساسیت به استامینوفن از COMBOGESIC IV استفاده نکنید. ایبوپروفن NSAIDs، از جمله ایبوپروفن موجود در COMBOGESIC IV، با واکنش های آنافیلاکسی در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به ایبوپروفن و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین مرتبط است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید. در صورت بروز علائم مرتبط با آلرژی یا حساسیت مفرط، فوراً COMBOGESIC IV را قطع کنید.

5.9 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، COMBOGESIC IV در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که COMBOGESIC IV در بیماران مبتلا به آسم از قبل موجود (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر بگیرید.

5.10 واکنش های جدی پوستی COMBOGESIC IV حاوی استامینوفن و ایبوپروفن است. استامینوفن، یا NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، ممکن است باعث واکنش های جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP)، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) شود که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. علائم و نشانه‌های واکنش‌های جدی پوستی را به بیماران اطلاع دهید و در اولین بروز بثورات پوستی یا هر علامت دیگری از حساسیت، مصرف دارو را قطع کنید. COMBOGESIC IV در بیمارانی که واکنش های پوستی جدی قبلی به استامینوفن یا NSAID ها دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.11 راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID مانند ایبوپروفن در COMBOGESIC IV استفاده می‌کنند، گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت خود را نشان می‌دهد. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، COMBOGESIC IV را قطع کرده و بلافاصله بیمار را ارزیابی کنید.

5.12 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC IV، در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC IV، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC IV، در حدود 20 هفته بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر پس از بررسی دقیق گزینه های درمانی جایگزین برای مدیریت درد، درمان با NSAID بین هفته 20 تا 30 بارداری ضروری است، مصرف COMBOGESIC IV را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان COMBOGESIC IV بیش از 48 ساعت طول کشید، مانیتورینگ مایع آمنیوتیک را با سونوگرافی در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، COMBOGESIC IV را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.13 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا ناخالص GI، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با COMBOGESIC IV دارای علائم یا نشانه های کم خونی است، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله ایبوپروفن موجود در COMBOGESIC IV، ممکن است خطر وقوع خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.14 اثرات چشمی تاری یا کاهش دید، اسکوتومات و/یا تغییر در دید رنگی با ایبوپروفن خوراکی گزارش شده است. اگر بیمار در حین دریافت COMBOGESIC IV دچار چنین شکایاتی شد، دارو باید قطع شود و بیمار باید معاینه چشم پزشکی که شامل میدان های بینایی مرکزی و آزمایش دید رنگی است، انجام دهد.

5.15 مننژیت آسپتیک مننژیت آسپتیک همراه با تب و کما در بیمارانی که ایبوپروفن خوراکی مصرف می کنند، مشاهده شده است. اگرچه احتمال بروز این بیماری در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک و بیماری های بافت همبند مربوطه بیشتر است، اما در بیمارانی که بیماری مزمن زمینه ای ندارند گزارش شده است. اگر علائم یا علائم مننژیت در بیمار تحت درمان با COMBOGESIC IV ایجاد شود، احتمال مرتبط بودن آن با ایبوپروفن باید در نظر گرفته شود.

5.16 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی COMBOGESIC IV در کاهش التهاب، و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.17 نظارت آزمایشگاهی از آنجایی که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی و آسیب کلیوی می‌تواند بدون علائم یا علائم هشداردهنده رخ دهد، نظارت بر بیماران تحت درمان با NSAID با CBC و مشخصات شیمیایی را در نظر بگیرید.

جدول 2. تداخلات دارویی با داروهای COMBOGESIC IV که با تأثیر بالینی هموستاز تداخل دارند:

• ایبوپروفن و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان ایبوپروفن و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد.
• ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با استفاده همزمان از COMBOGESIC IV با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) را تحت نظر داشته باشید (SNRIs) ] . تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از یک NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی بروز عوارض جانبی GI در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: استفاده همزمان از COMBOGESIC IV و دوزهای ضد درد آسپرین به دلیل افزایش خطر خونریزی معمولاً توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.13) مراجعه کنید]. COMBOGESIC IV جایگزینی برای آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیست. تأثیر بالینی مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا:
• NSAIDها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند.
• در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله:
• در طول استفاده همزمان از COMBOGESIC IV و مهارکننده های ACE، ARB ها یا بتابلوکرها، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می آید.
• در طول مصرف همزمان COMBOGESIC IV و مهارکننده‌های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].
• هنگامی که این داروها به طور همزمان تجویز می شوند، بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند. عملکرد کلیه را در آغاز درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. تأثیر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAID ها اثر ناتریورتیک دیورتیک های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC IV با دیورتیک‌ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان ایبوپروفن با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC IV و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تأثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC IV و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC IV و متوترکسات، بیماران را از نظر سمیت متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان NSAIDS و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC IV و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان ایبوپروفن با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (به عنوان مثال، دیفلونیسال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان ایبوپروفن با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تأثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان NSAIDS و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب میلوسکوپی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC IV و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی با نیمه عمر کوتاه (مانند دیکلوفناک، ایندومتاسین) باید به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد اجتناب شود. در صورت عدم وجود اطلاعات در مورد تداخل بالقوه بین پمترکسد و NSAID ها با نیمه عمر طولانی تر (مانند ملوکسیکام، نابومتون)، بیمارانی که این NSAID ها را مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد، دوز را قطع کنند. تعدادی از تداخلات شناخته شده یا بالقوه بین COMBOGESIC IV و سایر داروها/طبقات دارویی وجود دارد. لطفاً برای اطلاعات بیشتر به بخش تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

COMBOGESIC IV is not recommended in patients with renal impairment. ( 5.7 , 8.7 ) COMBOGESIC IV is not recommended in patients with hepatic impairment. ( 5.2 , 8.6 ) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION 8.1 Pregnancy Risk Summary Use of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of COMBOGESIC IV use between about 20 and 30 weeks of gestation and avoid COMBOGESIC IV use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy (see Clinical Considerations, Data) . Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Use of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Use of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding other potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimester of pregnancy are inconclusive. No adequate and well-controlled studies have been conducted using COMBOGESIC IV in pregnant women. Animal reproduction studies have also not been conducted with COMBOGESIC IV. The following describes animal reproduction studies for Acetaminophen and Ibuprofen: Acetaminophen: Reproductive and developmental studies in rats and mice from the published literature have identified adverse events at clinically relevant doses of acetaminophen. Fetotoxicity, increases in bone variations in the fetuses, and necrosis in the fetus liver and kidney have been noted in studies in rats. In mice treated with acetaminophen at doses within the clinical dosing range, cumulative adverse effects on reproduction were seen in a continuous breeding study. A reduction in number of litters of the parental mating pair was observed as well as retarded growth and abnormal sperm in their offspring and reduced birth weight in the next generation (see Data) . Ibuprofen: Reproductive studies conducted in rats and rabbits have not demonstrated evidence of developmental abnormalities after ibuprofen exposure. However, animal reproduction studies are not always predictive of human response. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women and ibuprofen should be used in pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus (see Data) . Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as ibuprofen, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses (see Data) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriages for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the general U.S. population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including COMBOGESIC IV, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus (see Data) . Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If, after consideration of alternative treatments for pain management, an NSAID-containing product, including COMBOGESIC IV, is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If COMBOGESIC IV treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue COMBOGESIC IV and follow up according to clinical practice (see Data) . Labor or Delivery There are no studies on the effects of COMBOGESIC IV during labor or delivery. In animal studies, NSAIDS, including ibuprofen, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth. Data Human Data Acetaminophen: The results from a large population-based prospective cohort, including data from 26,424 women with live born singletons who were exposed to oral acetaminophen during the first trimester, indicate no increased risk for congenital malformations, compared to a control group of unexposed children. The rate of congenital malformations (4.3%) was similar to the rate in the general population. A population-based, case-control study from the National Birth Defects Prevention Study showed that 11,610 children with prenatal exposure to acetaminophen during the first trimester had no increased risk of major birth defects compared to 4,500 children in the control group. Other epidemiological data showed similar results. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including recall bias. Ibuprofen: Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Published studies and post-marketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these post-marketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Acetaminophen: Studies in pregnant rats that received oral acetaminophen during organogenesis at doses up to 0.85 times the maximum human daily dose (MHDD= 4 grams/day, based on a body surface area comparison) showed evidence of fetotoxicity (reduced fetal weight and length) and a dose-related increase in bone variations (reduced ossification and rudimentary rib changes). Offspring had no evidence of external, visceral, or skeletal malformations. When pregnant rats received oral acetaminophen throughout gestation at doses of 1.2 times the MHDD (based on a body surface area comparison), areas of necrosis occurred in both the liver and kidney of pregnant rats and fetuses. These effects did not occur in animals that received oral acetaminophen at doses 0.3 times the MHDD (based on a body surface area comparison). In a continuous breeding study, pregnant mice received 0.25, 0.5, or 1.0% acetaminophen via the diet (357, 715, or 1430 mg/kg/day). These doses are approximately 0.43, 0.87, and 1.7 times the MHDD, respectively, based on a body surface area comparison. A dose-related reduction in body weights of fourth and fifth litter offspring of the treated mating pair occurred during lactation and post-weaning at all doses. Animals in the high dose group had a reduced number of litters permating pair,male offspring with an increased percentage of abnormal sperm, and reduced birth weights in the next generation pups. Ibuprofen: In a published study, female rabbits given 7.5, 20, or 60 mg/kg ibuprofen (0.12, 0.32, or 0.97-times the maximum human daily dose of 1,200 mg of ibuprofen based on a body surface area comparison) from Gestation Days 1 to 29, no clear treatment-related adverse developmental effects were noted. This dose was associated with significant maternal toxicity (stomach ulcers, gastric lesions). In the same publication, female rats were administered 7.5, 20, 60, 180 mg/kg ibuprofen (0.06, 0.16, 0.48, 1.5-times the maximum daily dose) did not result in clear adverse developmental effects. Maternal toxicity (gastrointestinal lesions) was noted at 20 mg/kg and above. In a published study, rats were orally dosed with 300 mg/kg ibuprofen (2.4-times the maximum human daily dose of 1,200 mg based on a body surface area comparison) during Gestation Days 9 and 10 (critical time points for heart development in rats). Ibuprofen treatment resulted in an increase in the incidence of membranous ventricular septal defects. This dose was associated with significant maternal toxicity including gastrointestinal toxicity. One incidence each of a membranous ventricular septal defect and gastroschisis was noted fetuses from rabbits treated with 500 mg/kg (8.1-times the maximum human daily dose) from Gestation Day 9 to 11.

8.2 Lactation Risk Summary The components of COMBOGESIC IV, ibuprofen and acetaminophen, are present in human milk. Limited published literature reports that, orally administered ibuprofen is present in human milk at relative infant doses of 0.06% to 0.6% of the maternal weight-adjusted daily dose. There are no reports of adverse effects of ibuprofen on the breastfed infant and no effects on milk production. Limited published studies report that orally administered acetaminophen passes rapidly into human milk with similar levels in the milk and plasma. Average and maximum neonatal doses of 1% and 2%, respectively, of the weight-adjusted maternal dose are reported after a single oral administration of 1 gram acetaminophen. There is one well-documented report of a rash in a breast-fed infant that resolved when the mother stopped acetaminophen use and recurred when she resumed acetaminophen use. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for COMBOGESIC IV and any potential adverse effects on the breastfed infant from COMBOGESIC IV or from the underlying maternal condition.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Acetaminophen Based on animal data, use of acetaminophen may cause reduced fertility in males and females of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible. Published studies in rodents report that oral acetaminophen treatment of male animals at doses that are approximately 1.2 times the MHDD and greater (based on a body surface area comparison) result in decreased testicular weights, reduced spermatogenesis, and reduced fertility. In female animals given the same doses, reduced implantation sites were reported. Additional published animal studies indicate that acetaminophen exposure in utero adversely impacts reproductive capacity of both male and female offspring at clinically relevant exposures [see Nonclinical Toxicology (13.1) ] . Ibuprofen Based on the mechanism of action, the use of prostaglandin-mediated NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, may delay or prevent rupture of ovarian follicles, which has been associated with reversible infertility in some women. Published animal studies have shown that administration of prostaglandin synthesis inhibitors has the potential to disrupt prostaglandin mediated follicular rupture required for ovulation. Small studies in women treated with NSAIDs have also shown a reversible delay in ovulation. Consider withdrawal of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, in women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of COMBOGESIC IV in pediatric patients has not been studied in the pediatric population. COMBOGESIC IV is not approved for patients under 18 years of age.

8.5 Geriatric Use Of the total number of subjects in clinical studies of COMBOGESIC IV, 20.2% (N = 62/307) were aged 65 years or over, including 5.2% (N = 16/307) aged 75 years or over [see Adverse Reactions (6.1) ] . No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Elderly patients, compared to younger patients, are at greater risk for NSAID-associated serious cardiovascular, gastrointestinal, and/or renal adverse reactions. If the anticipated benefit for the elderly patient outweighs these potential risks, start dosing at the low end of the dosing range, and monitor patients for adverse effects [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.3 , 5.4 , 5.7 )] . The ibuprofen and acetaminophen in COMBOGESIC IV are known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

8.6 Hepatic Impairment COMBOGESIC IV has not been studied in patients with impaired hepatic function. Because acetaminophen is extensively metabolized by the liver, COMBOGESIC IV is contraindicated in patients with severe hepatic impairment or severe active liver disease. Use of COMBOGESIC IV in patients with hepatic impairment is not recommended [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

8.7 Renal Impairment COMBOGESIC IV has not been studied in patients with impaired renal function. The use of COMBOGESIC IV in these patients is not recommended [see Warnings and Precautions (5.7) ] .

Risk Summary Use of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of COMBOGESIC IV use between about 20 and 30 weeks of gestation and avoid COMBOGESIC IV use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy (see Clinical Considerations, Data) . Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Use of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Use of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding other potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimester of pregnancy are inconclusive. No adequate and well-controlled studies have been conducted using COMBOGESIC IV in pregnant women. Animal reproduction studies have also not been conducted with COMBOGESIC IV. The following describes animal reproduction studies for Acetaminophen and Ibuprofen: Acetaminophen: Reproductive and developmental studies in rats and mice from the published literature have identified adverse events at clinically relevant doses of acetaminophen. Fetotoxicity, increases in bone variations in the fetuses, and necrosis in the fetus liver and kidney have been noted in studies in rats. In mice treated with acetaminophen at doses within the clinical dosing range, cumulative adverse effects on reproduction were seen in a continuous breeding study. A reduction in number of litters of the parental mating pair was observed as well as retarded growth and abnormal sperm in their offspring and reduced birth weight in the next generation (see Data) . Ibuprofen: Reproductive studies conducted in rats and rabbits have not demonstrated evidence of developmental abnormalities after ibuprofen exposure. However, animal reproduction studies are not always predictive of human response. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women and ibuprofen should be used in pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus (see Data) . Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as ibuprofen, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses (see Data) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriages for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the general U.S. population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAID-containing products, including COMBOGESIC IV, in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including COMBOGESIC IV, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus (see Data) . Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If, after consideration of alternative treatments for pain management, an NSAID-containing product, including COMBOGESIC IV, is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If COMBOGESIC IV treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue COMBOGESIC IV and follow up according to clinical practice (see Data) . Labor or Delivery There are no studies on the effects of COMBOGESIC IV during labor or delivery. In animal studies, NSAIDS, including ibuprofen, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth. Data Human Data Acetaminophen: The results from a large population-based prospective cohort, including data from 26,424 women with live born singletons who were exposed to oral acetaminophen during the first trimester, indicate no increased risk for congenital malformations, compared to a control group of unexposed children. The rate of congenital malformations (4.3%) was similar to the rate in the general population. A population-based, case-control study from the National Birth Defects Prevention Study showed that 11,610 children with prenatal exposure to acetaminophen during the first trimester had no increased risk of major birth defects compared to 4,500 children in the control group. Other epidemiological data showed similar results. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including recall bias. Ibuprofen: Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Published studies and post-marketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these post-marketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Acetaminophen: Studies in pregnant rats that received oral acetaminophen during organogenesis at doses up to 0.85 times the maximum human daily dose (MHDD= 4 grams/day, based on a body surface area comparison) showed evidence of fetotoxicity (reduced fetal weight and length) and a dose-related increase in bone variations (reduced ossification and rudimentary rib changes). Offspring had no evidence of external, visceral, or skeletal malformations. When pregnant rats received oral acetaminophen throughout gestation at doses of 1.2 times the MHDD (based on a body surface area comparison), areas of necrosis occurred in both the liver and kidney of pregnant rats and fetuses. These effects did not occur in animals that received oral acetaminophen at doses 0.3 times the MHDD (based on a body surface area comparison). In a continuous breeding study, pregnant mice received 0.25, 0.5, or 1.0% acetaminophen via the diet (357, 715, or 1430 mg/kg/day). These doses are approximately 0.43, 0.87, and 1.7 times the MHDD, respectively, based on a body surface area comparison. A dose-related reduction in body weights of fourth and fifth litter offspring of the treated mating pair occurred during lactation and post-weaning at all doses. Animals in the high dose group had a reduced number of litters permating pair,male offspring with an increased percentage of abnormal sperm, and reduced birth weights in the next generation pups. Ibuprofen: In a published study, female rabbits given 7.5, 20, or 60 mg/kg ibuprofen (0.12, 0.32, or 0.97-times the maximum human daily dose of 1,200 mg of ibuprofen based on a body surface area comparison) from Gestation Days 1 to 29, no clear treatment-related adverse developmental effects were noted. This dose was associated with significant maternal toxicity (stomach ulcers, gastric lesions). In the same publication, female rats were administered 7.5, 20, 60, 180 mg/kg ibuprofen (0.06, 0.16, 0.48, 1.5-times the maximum daily dose) did not result in clear adverse developmental effects. Maternal toxicity (gastrointestinal lesions) was noted at 20 mg/kg and above. In a published study, rats were orally dosed with 300 mg/kg ibuprofen (2.4-times the maximum human daily dose of 1,200 mg based on a body surface area comparison) during Gestation Days 9 and 10 (critical time points for heart development in rats). Ibuprofen treatment resulted in an increase in the incidence of membranous ventricular septal defects. This dose was associated with significant maternal toxicity including gastrointestinal toxicity. One incidence each of a membranous ventricular septal defect and gastroschisis was noted fetuses from rabbits treated with 500 mg/kg (8.1-times the maximum human daily dose) from Gestation Day 9 to 11.

12.1 Mechanism of Action COMBOGESIC IV contains acetaminophen and ibuprofen as active drug substances. Acetaminophen is a non-opiate, non-salicylate analgesic. The precise mechanism of the analgesic properties of acetaminophen is not established but is thought to primarily involve central actions. Ibuprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). Its mechanism of action for analgesia, like that of other NSAIDs, is not completely understood, but involves inhibition of cyclooxygenase (COX-1 and COX-2). Ibuprofen is a potent inhibitor of prostaglandin synthesis in vitro. Prostaglandins sensitize afferent nerves and potentiate the action of bradykinin in inducing pain in animal models. Prostaglandins are mediators of inflammation. Because ibuprofen is an inhibitor of prostaglandin synthesis, its mode of action may be due to a decrease of prostaglandins in peripheral tissues.

12.2 Pharmacodynamics Hematological Effects NSAIDs inhibit platelet aggregation and have been shown to prolong bleeding time in some patients. Unlike aspirin, their effect on platelet function is quantitatively less, of shorter duration, and reversible.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic profile of the intravenous formulation is dose proportional following the administration of a half dose and a full dose of COMBOGESIC IV. The maximum concentration (C max ) occurs at the end of the 15-min intravenous infusion of COMBOGESIC IV. While overall exposures (area under the concentration time curve [AUC]) were similar following a single dose of COMBOGESIC IV compared to the same dose given orally, the C max of the intravenous formulation was twice that of the oral formulation. As expected, the T max following intravenous administration was achieved much faster (in 15 minutes) than with the oral formulation. The mean C max and AUC 0-inf of COMBOGESIC IV following administration of a single intravenous dose of 1,000 mg acetaminophen and 300 mg ibuprofen in adults were 34.30 mcg/mL and 56.48 mcg.h/mL for acetaminophen and 48.12 mcg/mL and 102.82 mcg.h/mL for ibuprofen, respectively. A single-dose pharmacokinetic study of COMBOGESIC IV in healthy volunteers showed no drug interactions between acetaminophen and ibuprofen. Distribution Acetaminophen appears to be widely distributed throughout most body tissues except fat. Its apparent volume of distribution is about 0.9 L/kg. A relative small portion (~20%) of acetaminophen is bound to plasma protein. Elimination The half-life of acetaminophen is about 2 to 3 hours in adults. It is somewhat shorter in children and somewhat longer in neonates and in cirrhotic patients. Acetaminophen is eliminated from the body primarily by formation of glucuronide and sulfate conjugates in a dose-dependent manner. Ibuprofen is rapidly metabolized and eliminated in the urine. The serum half-life is 1.8 to 2.0 hours. Metabolism Acetaminophen is primarily metabolized in the liver by first-order kinetics and involves three principal separate pathways: a) conjugation with glucuronide; b) conjugation with sulfate; and c) oxidation via the cytochrome, P450-dependent, mixed-function oxidase enzyme pathway to form a reactive intermediate metabolite, which conjugates with glutathione and is then further metabolized to form cysteine and mercapturic acid conjugates. The principal cytochrome P450 isoenzyme involved appears to be CYP2E1, with CYP1A2 and CYP3A4 as additional pathways. In adults, the majority of acetaminophen is conjugated with glucuronic acid and, to a lesser extent, with sulfate. These glucuronide-, sulfate-, and glutathione-derived metabolites lack biologic activity. In premature infants, newborns, and young infants, the sulfate conjugate predominates. Excretion Less than 9% of acetaminophen is excreted unchanged in the urine. The excretion of ibuprofen is virtually complete 24 hours after the last dose. Studies have shown that following ingestion of the drug, 45% to 79% of the dose was recovered in the urine within 24 hours as metabolite A (25%), (+)-2-[p-(2hydroxymethyl-propyl) phenyl] propionic acid and metabolite B (37%), (+)-2-[p-(2carboxypropyl)phenyl]propionic acid; the percentages of free and conjugated ibuprofen were approximately 1% and 14%, respectively. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of COMBOGESIC IV has not been studied in pediatric patients below 18 years of age. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of COMBOGESIC IV in patients with impaired hepatic function has not been studied [see Warnings and Precautions (5.2) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment The pharmacokinetics of COMBOGESIC IV in patients with renal impairment has not been studied. [see Warnings and Precautions (5.7) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 2 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see Drug Interactions (7) ] .