اسید کولیک

CHOLBAM یک اسید صفراوی است که برای:

• درمان اختلالات سنتز اسیدهای صفراوی ناشی از نقص تک آنزیمی (SEDs). (1.1)
• درمان کمکی اختلالات پراکسیزومال (PDs) از جمله اختلالات طیف زلوگر در بیمارانی که تظاهرات بیماری کبد، استئاتوره یا عوارض ناشی از کاهش جذب ویتامین محلول در چربی را نشان می‌دهند. (1.2) محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی CHOLBAM بر تظاهرات خارج کبدی اختلالات سنتز اسیدهای صفراوی ناشی از SEDs یا PDs از جمله اختلالات طیف زلوگر ثابت نشده است. (1.3).

1.1 اختلالات سنتز اسید صفراوی به دلیل نقص تک آنزیمی CHOLBAM برای درمان اختلالات سنتز اسید صفراوی ناشی از نقص تک آنزیمی (SEDs) نشان داده شده است. 1.2. اختلالات پراکسیزومال شامل اختلالات طیف زلوگر CHOLBAM برای درمان کمکی اختلالات پراکسیزومال (PDs) از جمله اختلالات طیف زلوگر در بیمارانی که تظاهرات بیماری کبد، استئاتوره یا عوارض ناشی از کاهش جذب ویتامین محلول در چربی را نشان می دهند، نشان داده شده است. 1.3. محدودیت های استفاده ایمنی و اثربخشی CHOLBAM بر تظاهرات خارج کبدی اختلالات سنتز اسیدهای صفراوی ناشی از SEDs یا PDs از جمله اختلالات طیف زلوگر ثابت نشده است.

CHOLBAM در دو قوت کپسول موجود است:

• کپسول 50 میلی گرمی: کپسول نارنجی سوئدی سایز شماره 2 با درپوش حک شده با "50mg" و بدنه حک شده با "ASK001". کپسول ها حاوی پودر سفید تا مایل به سفید هستند.
• کپسول 250 میلی‌گرمی: کپسول سفید سایز شماره 0 با درپوشی که روی آن «250 میلی‌گرم» و بدنه آن با «ASK002» حک شده است. کپسول ها حاوی پودر سفید تا مایل به سفید هستند. کپسول: 50 میلی گرم، 250 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تشدید نارسایی کبد: عملکرد کبد را کنترل کنید. در صورت بدتر شدن عملکرد کبد در حین درمان، مصرف CHOLBAM را قطع کنید. (5.1)

5.1 تشدید نارسایی کبد در کارآزمایی‌های بالینی، شواهدی از نارسایی کبدی قبل از درمان با CHOLBAM در تقریباً 86٪ (44/51) از بیماران مبتلا به اختلالات سنتز اسید صفراوی ناشی از SEDs و تقریباً در 50٪ (14/28) از بیماران مبتلا به PD از جمله اختلالات طیف زلوگر وجود داشت. پنج نفر از بیماران (3 SED و 2 PD) با نارسایی کبدی در ابتدا، بدتر شدن ترانس آمینازهای سرم، افزایش مقادیر بیلی روبین، یا بدتر شدن کلستاز در بیوپسی کبد را پس از درمان تجربه کردند. پنج بیمار دیگر (2 SED و 3 PD) که کلستاز پایه نداشتند، در حین درمان، تشدید بیماری کبدی خود را تجربه کردند. در بیماران مبتلا به سیروز، مواردی از سمیت شدید کبدی نیز به دنبال مصرف پس از فروش CHOLBAM مشاهده شده است. تشدید نارسایی کبد توسط CHOLBAM در این بیماران قابل رد نیست. شش بیمار مبتلا به SEDs تحت پیوند کبد قرار گرفتند، از جمله چهار بیمار با کمبود AKR1D1، یک بیمار با کمبود 3β-HSD و یک بیمار با کمبود CYP7A1. افزایش همزمان GGT و ALT سرم ممکن است نشان دهنده مصرف بیش از حد CHOLBAM باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. عملکرد کبد را در بیمارانی که در حین درمان دچار بدتر شدن عملکرد کبد می‌شوند، کنترل کرده و مصرف CHOLBAM را قطع کنید. در صورت وجود علائم بالینی یا آزمایشگاهی بدتر شدن عملکرد کبد یا کلستاز، درمان با CHOLBAM را در هر زمانی قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

• مهارکننده های پمپ ترشح نمک صفرا (BSEP) (مانند سیکلوسپورین): از مصرف همزمان خودداری کنید. در صورت لزوم استفاده همزمان، ترانس آمینازها و بیلی روبین سرم را کنترل کنید (7.1)
• رزین های اسید صفراوی و آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم: CHOLBAM را حداقل 1 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت (یا تا حد امکان در فاصله زمانی زیاد) پس از رزین اتصال دهنده اسید صفراوی یا آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم مصرف کنید. (2.3، 7.1) 7.1. اثرات سایر داروها بر CHOLBAM تداخلات دارویی با CHOLBAM عمدتاً به عواملی مربوط می شود که می توانند گردش خون کبدی اسیدهای صفراوی را قطع کنند. مهارکننده های انتقال دهنده های اسید صفراوی از استفاده همزمان از مهارکننده های پمپ خروج نمک صفراوی (BSEP) مانند سیکلوسپورین خودداری کنید. داروهای همزمان که ناقلین اسید صفراوی غشای کانالی را مهار می کنند مانند BSEP ممکن است تجمع نمک های صفراوی مزدوج را در کبد تشدید کرده و منجر به علائم بالینی شود. اگر مصرف همزمان ضروری تشخیص داده شود، نظارت بر ترانس آمینازها و بیلی روبین سرم توصیه می شود. رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی مانند کلستیرامین، کلستیپول یا کولسولام جذب اسید صفراوی را کاهش می دهند و ممکن است کارایی CHOLBAM را کاهش دهند. CHOLBAM را حداقل 1 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت (یا در فاصله زمانی حداکثری ممکن) پس از رزین متصل کننده اسید صفراوی مصرف کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم نشان داده شده است که آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم در شرایط آزمایشگاهی اسیدهای صفراوی را جذب می کنند و می توانند در دسترس بودن CHOLBAM را کاهش دهند. CHOLBAM را حداقل 1 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت (یا در فاصله زمانی ممکن) بعد از یک آنتی اسید مبتنی بر آلومینیوم مصرف کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

واکنش جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• تشدید نارسایی کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (≥1٪) اسهال، ازوفاژیت رفلاکس، ضعف، زردی، ضایعه پوستی، تهوع، درد شکم، پولیپ روده، عفونت نوروپاتی مجاری ادراری و پریپ است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Mirum Pharmaceuticals به شماره 1-855-MRM-4YOU یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه ایمنی بالینی با CHOLBAM شامل موارد زیر است:

• کارآزمایی 1: یک کارآزمایی غیرتصادفی، برچسب باز، تک بازویی بر روی 50 بیمار مبتلا به اختلالات سنتز اسیدهای صفراوی ناشی از SEDs و 29 بیمار مبتلا به PD از جمله اختلالات طیف زلوگر. داده های ایمنی در طول 18 سال آزمایش در دسترس است.
• کارآزمایی 2: یک کارآزمایی تمدید کننده 12 بیمار جدید (10 SED و 2 PD) به همراه 31 (21 SED و 10 PD) بیمار که از کارآزمایی 1 خارج شدند. داده های ایمنی برای 3 سال و 11 ماه درمان در دسترس است. عوارض جانبی به طور سیستماتیک در هیچ یک از این کارآزمایی ها جمع آوری نشد. اکثر بیماران دوز خوراکی 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز CHOLBAM را دریافت کردند. مرگ و میر در کارآزمایی 1، از میان 50 بیمار مبتلا به SED، 5 بیمار یک ساله یا کمتر فوت کردند که شامل سه بیمار در ابتدا با کمبود AKR1D1، یکی با کمبود 3β-HSD و دیگری با کمبود CYP7A1 بود. علت مرگ به پیشرفت بیماری زمینه ای کبد در هر بیمار نسبت داده شد. از 29 بیمار در کارآزمایی 1 مبتلا به PD از جمله اختلالات طیف زلوگر، 12 بیمار بین سنین 7 ماه تا 2.5 سال فوت کردند. در اکثر این بیماران (12/8)، علت مرگ به پیشرفت بیماری زمینه ای کبدی یا بدتر شدن بیماری اولیه آنها نسبت داده شد. دو بیمار دیگر در کارآزمایی 1 (1 SED و 1 PD) جان خود را از دست دادند که بیش از یک سال داروی مورد مطالعه را کنار گذاشته بودند و علت مرگ به احتمال زیاد پیشرفت بیماری زمینه‌ای کبدی بود. از بیمارانی که با پیشرفت بیماری فوت کردند، آزمایش‌های آزمایشگاهی ترانس آمینازهای سرم، بیلی روبین یا کلستاز غیرطبیعی را در نمونه‌برداری از کبد نشان داد که حاکی از بدتر شدن کلستاز زمینه‌ای آنها بود. در کارآزمایی 2، از بین 31 بیمار مبتلا به SED، دو بیمار (1 بیمار جدید و 1 بیمار که از کارآزمایی 1 خارج شده بود) فوت کردند. علت مرگ در هر دو مورد ارتباطی با درمان اولیه یا پیشرفت بیماری زمینه‌ای کبدی آنها نداشت. از 12 بیمار مبتلا به PD در کارآزمایی 2، چهار بیمار بین سنین 4 تا 8 سال فوت کردند (1 بیمار جدید و 3 بیمار که از کارآزمایی 1 خارج شدند). علت مرگ سه نفر از این بیماران به پیشرفت بیماری زمینه ای کبدی یا بدتر شدن بیماری اولیه آنها نسبت داده شد. بدتر شدن نارسایی کبد هفت بیمار در کارآزمایی 1 (4 SED و 3 PD) و 3 بیمار در کارآزمایی 2 (1 SED و 2 PD) با بدتر شدن ترانس آمینازهای سرم، افزایش مقادیر بیلی روبین یا بدتر شدن کلستاز در بیوپسی کبد در طول درمان مواجه شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. 5]. عوارض جانبی رایج در کارآزمایی‌ها 12 واکنش جانبی در 9 بیمار گزارش شد که اسهال شایع‌ترین واکنش در حدود 2 درصد از جمعیت بیماران بود. تمام عوارض جانبی دیگر 1٪ ​​از جمعیت بیماران را تشکیل می دادند. تفکیک آزمایشی به شرح زیر است: جدول 3: شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های 1 و 2 *عوارض جانبی که در بیماران جدید رخ داده است. (1) تهوع 0 1 * 1 (1) درد شکم 0 1* 1 (1) پولیپ روده 0 1* 1 (1) عفونت دستگاه ادراری 0 1* 1 (1) نوروپاتی محیطی 0 1 1 (1) فقط یکی از واکنش‌ها (نوروپاتی محیطی) منجر به قطع دارو برای بیمار در کارآزمایی 2 شد. پنج بیمار دیگر SED (3 بیمار از کارآزمایی 1 و 2 از کارآزمایی 2) و 1 بیمار PD (کارآزمایی 1) دارو را قطع کردند و به دلیل بدتر شدن بیماری اولیه خود از مطالعه کنار رفتند. ایجاد سنگ کلیه علامت دار که نیاز به کوله سیستکتومی دارد در یک بیمار مجرد با کمبود 3β-HSD گزارش شده است. 6.2. تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CHOLBAM شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی نسبی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض CHOLBAM ایجاد کرد:
• اختلالات گوارشی: ناراحتی و اتساع، استفراغ، یبوست
• اختلالات عمومی و شرایط اداری: تب/تب
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: راش

افزایش همزمان GGT و ALT سرم ممکن است نشان دهنده مصرف بیش از حد CHOLBAM باشد. اگر مشکوک به مصرف بیش از حد است، مصرف CHOLBAM را قطع کرده و علائم را درمان کنید. به نظارت بر پارامترهای آزمایشگاهی عملکرد کبد ادامه دهید و زمانی که پارامترها به حالت اولیه برگشتند، شروع مجدد را با دوز پایین در نظر بگیرید [به دوز و تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.1 برنامه نظارت بر بارداری یک برنامه نظارت بر بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض CHOLBAM قرار گرفته اند، بررسی می کند. زنانی که در طول درمان CHOLBAM باردار می شوند تشویق می شوند که ثبت نام کنند. بیماران یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آنها باید با اطلاعات پزشکی Mirum 1-855-676-4968 تماس بگیرند. خلاصه خطر هیچ مطالعه ای در زنان باردار یا مطالعات تولید مثل حیوانی با CHOLBAM انجام نشده است. گزارش‌های موردی منتشر شده محدود درباره بارداری در زنانی که اسید کولیک مصرف می‌کنند به دلیل کمبود 3β-HSD که منجر به تولد نوزادان سالم می‌شود، بحث می‌کند. این گزارش ها ممکن است به اندازه کافی وجود یا عدم وجود خطر مرتبط با دارو را با استفاده از CHOLBAM در دوران بارداری نشان ندهند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است.

8.2 خطر شیردهی خلاصه اسید کولیک درون زا در شیر انسان وجود دارد. مطالعات شیردهی بالینی برای ارزیابی وجود CHOLBAM در شیر انسان، اثرات CHOLBAM بر روی نوزاد شیرده یا اثرات CHOLBAM بر تولید شیر انجام نشده است. هیچ داده شیردهی حیوان و هیچ داده ای از گزارش های موردی در ادبیات منتشر شده موجود نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به CHOLBAM و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از CHOLBAM یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CHOLBAM در کودکان 3 هفته و بالاتر برای درمان اختلالات سنتز اسیدهای صفراوی ناشی از SEDs و برای درمان کمکی بیماران مبتلا به PD از جمله اختلالات طیف زلوگر که تظاهرات بیماری کبدی، استئاتوره ناشی از کاهش ترشحات چربی و یا عارضه‌های ترشح چربی را نشان می‌دهند ثابت شده است. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی CHOLBAM هیچ بیمار 65 سال و بالاتر را شامل نشد. مشخص نیست که آیا بیماران مسن متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. 8.6. نارسایی کبدی اگر عملکرد کبد ظرف 3 ماه از شروع درمان بهبود نیافت، درمان با CHOLBAM را قطع کنید. در صورت وجود علائم بالینی یا آزمایشگاهی بدتر شدن عملکرد کبد یا کلستاز، درمان با CHOLBAM را در هر زمانی قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10)، و سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید. به نظارت بر پارامترهای آزمایشگاهی عملکرد کبد ادامه دهید و زمانی که پارامترها به حالت اولیه برگشتند، شروع مجدد را با دوز پایین‌تر در نظر بگیرید.

برنامه نظارت بر بارداری یک برنامه نظارت بر بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض CHOLBAM قرار گرفته اند را بررسی می کند. زنانی که در طول درمان CHOLBAM باردار می شوند تشویق می شوند که ثبت نام کنند. بیماران یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آنها باید با اطلاعات پزشکی Mirum 1-855-676-4968 تماس بگیرند. خلاصه خطر هیچ مطالعه ای در زنان باردار یا مطالعات تولید مثل حیوانی با CHOLBAM انجام نشده است. گزارش‌های موردی منتشر شده محدود درباره بارداری در زنانی که اسید کولیک مصرف می‌کنند به دلیل کمبود 3β-HSD که منجر به تولد نوزادان سالم می‌شود، بحث می‌کند. این گزارش ها ممکن است به اندازه کافی وجود یا عدم وجود خطر مرتبط با دارو را با استفاده از CHOLBAM در دوران بارداری نشان ندهند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است.

ایمنی و اثربخشی CHOLBAM در کودکان 3 هفته و بالاتر برای درمان اختلالات سنتز اسیدهای صفراوی ناشی از SEDs و برای درمان کمکی بیماران مبتلا به PD از جمله اختلالات طیف زلوگر که تظاهرات بیماری کبدی، استئاتوره یا عوارض ناشی از کاهش جذب کلرید چربی را نشان می‌دهند ثابت شده است. مطالعات (14)].

مطالعات بالینی CHOLBAM هیچ بیمار 65 سال و بالاتر را شامل نشد. مشخص نیست که آیا بیماران مسن متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

اسید کولیک یک اسید صفراوی است. فرمول شیمیایی C 24 H 40 O 5 ، وزن مولکولی 408.57 و ساختار شیمیایی آن است: اسید کولیک پودری سفید تا مایل به سفید است. عملاً در آب و در 0.1 مولار HCl در 20 درجه سانتیگراد نامحلول است و در 0.1 مولار NaOH در 20 درجه سانتیگراد به ندرت محلول است. در اسید استیک یخچالی، الکل ها و استون محلول است. محلول اشباع شده در آب در دمای 20 درجه سانتیگراد دارای pH 4.4 است. کپسول های CHOLBAM حاوی 50 میلی گرم یا 250 میلی گرم اسید کولیک به عنوان ماده مؤثر در کپسول های ژلاتین مات سفید نارنجی سایز 2 یا سایز 0 هستند. مواد غیرفعال موجود در CHOLBAM شامل کروسپوویدون، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده است. پوسته کپسول سایز 2 حاوی ژلاتین، اکسید آهن قرمز و دی اکسید تیتانیوم و پوسته کپسول سایز 0 حاوی ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. CHOLBAM به صورت خوراکی تجویز می شود. ساختار شیمیایی اسید کولیک

12.1 مکانیسم اثر کولیک اسید یک اسید صفراوی اولیه است که از کلسترول در کبد سنتز می شود. در اختلالات سنتز اسیدهای صفراوی ناشی از SEDs در مسیر بیوسنتزی، و در PD ها از جمله اختلالات طیف زلوگر، کمبود اسیدهای صفراوی اولیه منجر به تجمع غیرقابل تنظیم اسیدهای صفراوی میانی و کلستاز می شود. اسیدهای صفراوی با تشکیل میسل های مخلوط، هضم و جذب چربی را تسهیل می کنند و جذب ویتامین های محلول در چربی را در روده تسهیل می کنند. اسیدهای صفراوی درون زا از جمله اسید کولیک جریان صفرا را افزایش می دهند و بازخورد فیزیولوژیکی سنتز اسیدهای صفراوی را مهار می کنند. مکانیسم اثر اسید کولیک به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، مشخص شده است که اسید کولیک و ترکیبات آن لیگاندهای درون زا گیرنده هسته ای، گیرنده X farnesoid (FXR) هستند. FXR آنزیم‌ها و ناقل‌هایی را تنظیم می‌کند که در سنتز اسیدهای صفراوی و در گردش خون روده‌ای درگیر هستند تا هموستاز اسید صفراوی را در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی حفظ کنند.

12.3 فارماکوکینتیک اسید کولیک خوراکی در معرض همان مسیر متابولیک اسید کولیک درون زا است. اسید کولیک با انتشار غیرفعال در طول دستگاه گوارش جذب می شود. پس از جذب، اسید کولیک وارد حوضچه اسید صفراوی بدن می شود و به طور عمده به شکل کونژوگه تحت گردش خون کبدی قرار می گیرد. در کبد، اسید کولیک با گلیسین یا تورین توسط اسید صفراوی-CoA سنتتاز و اسید صفراوی-CoA: اسید آمینه N-آسیل ترانسفراز کونژوگه می شود. اسید کولیک مزدوج به طور فعال توسط BSEP به صفرا ترشح می شود و سپس همراه با سایر اجزای صفرا در روده کوچک آزاد می شود. اسید کولیک مزدوج عمدتاً توسط ناقل اسید صفراوی آپیکال وابسته به سدیم مجدداً در ایلئوم جذب می‌شود و توسط ناقل‌هایی از جمله پلی پپتید هم‌رساننده سدیم-تائوروکولات و پروتئین انتقال آنیون آلی به کبد منتقل می‌شود و وارد چرخه دیگری از گردش خون کبدی می‌شود. هر اسید کولیک کونژوگه که در ایلئوم جذب نمی شود به روده بزرگ منتقل می شود که در آنجا دکونژوگاسیون و 7-دهیدروکسیلاسیون توسط باکتری ها انجام می شود و اسید کولیک و اسید دی اکسی کولیک تشکیل می شود که ممکن است دوباره در روده بزرگ جذب شود یا از طریق مدفوع دفع شود. از دست دادن اسید کولیک با سنتز غیر نوآورانه اسیدهای کولیک از کلسترول برای حفظ مخزن اسید صفراوی در افراد سالم جبران می شود.

اسید کولیک یک اسید صفراوی اولیه است که از کلسترول در کبد سنتز می شود. در اختلالات سنتز اسیدهای صفراوی ناشی از SEDs در مسیر بیوسنتزی، و در PD ها از جمله اختلالات طیف زلوگر، کمبود اسیدهای صفراوی اولیه منجر به تجمع غیرقابل تنظیم اسیدهای صفراوی میانی و کلستاز می شود. اسیدهای صفراوی با تشکیل میسل های مخلوط، هضم و جذب چربی را تسهیل می کنند و جذب ویتامین های محلول در چربی را در روده تسهیل می کنند. اسیدهای صفراوی درون زا از جمله اسید کولیک جریان صفرا را افزایش می دهند و بازخورد فیزیولوژیکی سنتز اسیدهای صفراوی را مهار می کنند. مکانیسم اثر اسید کولیک به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، مشخص شده است که اسید کولیک و ترکیبات آن لیگاندهای درون زا گیرنده هسته ای، گیرنده X farnesoid (FXR) هستند. FXR آنزیم‌ها و ناقل‌هایی را تنظیم می‌کند که در سنتز اسیدهای صفراوی و در گردش خون روده‌ای درگیر هستند تا هموستاز اسید صفراوی را در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی حفظ کنند.

اسید کولیک به صورت خوراکی در معرض همان مسیر متابولیکی است که اسید کولیک درون زا دارد. اسید کولیک با انتشار غیرفعال در طول دستگاه گوارش جذب می شود. پس از جذب، اسید کولیک وارد حوضچه اسید صفراوی بدن می شود و به طور عمده به شکل کونژوگه تحت گردش خون کبدی قرار می گیرد. در کبد، اسید کولیک با گلیسین یا تورین توسط اسید صفراوی-CoA سنتتاز و اسید صفراوی-CoA: اسید آمینه N-آسیل ترانسفراز کونژوگه می شود. اسید کولیک مزدوج به طور فعال توسط BSEP به صفرا ترشح می شود و سپس همراه با سایر اجزای صفرا در روده کوچک آزاد می شود. اسید کولیک مزدوج عمدتاً توسط ناقل اسید صفراوی آپیکال وابسته به سدیم مجدداً در ایلئوم جذب می‌شود و توسط ناقل‌هایی از جمله پلی پپتید هم‌رساننده سدیم-تائوروکولات و پروتئین انتقال آنیون آلی به کبد منتقل می‌شود و وارد چرخه دیگری از گردش خون کبدی می‌شود. هر اسید کولیک کونژوگه که در ایلئوم جذب نمی شود به روده بزرگ منتقل می شود که در آنجا دکونژوگاسیون و 7-دهیدروکسیلاسیون توسط باکتری ها انجام می شود و اسید کولیک و اسید دی اکسی کولیک تشکیل می شود که ممکن است دوباره در روده بزرگ جذب شود یا از طریق مدفوع دفع شود. از دست دادن اسید کولیک با سنتز غیر نوآورانه اسیدهای کولیک از کلسترول برای حفظ مخزن اسید صفراوی در افراد سالم جبران می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی، سم شناسی ژنتیکی و مطالعات باروری غیر بالینی با اسید کولیک انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار تشدید نارسایی کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]

• به بیماران توصیه کنید که برای ارزیابی عملکرد کبد باید به طور دوره‌ای در حین درمان تحت آزمایش‌های آزمایشگاهی قرار گیرند.
• به بیماران توصیه کنید که CHOLBAM ممکن است نارسایی کبدی را بدتر کند و باید فوراً هر گونه علائم مرتبط با نارسایی کبد را به پزشک خود گزارش دهند (مانند زردی پوست یا سفیدی چشم، ادرار تیره یا چای‌رنگ، درد در سمت راست معده، خونریزی یا کبودی راحت‌تر از حالت عادی رخ می‌دهد و یا افزایش می‌یابد). تجویز ( 2.3 ) ] به بیماران توصیه کنید:
• برای مصرف CHOLBAM با غذا.
• CHOLBAM را حداقل یک ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از مصرف یک رزین اتصال دهنده اسید صفراوی یا یک آنتی اسید مبتنی بر آلومینیوم مصرف کنید.
• کپسول ها را خرد یا نجوید.
• برای نوزادان و کودکانی که نمی‌توانند کپسول‌ها را قورت دهند، می‌توان کپسول‌ها را باز کرد و محتویات آن را با شیر خشک یا شیر دوشیده شده مادر (برای کودکان کوچک‌تر) یا غذای نرم مانند پوره سیب‌زمینی یا پوره سیب (برای کودکان بزرگ‌تر و بزرگسالان) مخلوط کرد تا هرگونه مزه ناخوشایندی را بپوشاند: 1. کپسول را روی مایع/غذای آماده شده نگه دارید، به آرامی باز کنید و اجازه دهید محتویات داخل مایع/غذا بریزد. 2. کل محتویات کپسول را با یک یا دو قاشق غذاخوری (15 میلی لیتر یا 30 میلی لیتر) شیر خشک نوزاد، شیر مادر دوشیده شده یا غذای نرم مانند پوره سیب زمینی یا پوره سیب مخلوط کنید. 3. به مدت 30 ثانیه هم بزنید. 4. محتویات کپسول به صورت دانه های ریز در شیر یا غذا باقی می ماند و حل نمی شود. 5. بلافاصله مخلوط را مصرف کنید. برنامه نظارت بر بارداری [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید] بیماران را در مورد برنامه نظارت بر بارداری که بر نتایج بارداری در زنانی که در دوران بارداری در معرض CHOLBAM قرار گرفته اند، نظارت می کند. سازنده: Patheon France S.A.S. 38300 Bourgoin-Jallieu، فرانسه تولید شده برای: Mirum Pharmaceuticals, Inc. Foster City, CA 94404 © 2026 Mirum Pharmaceuticals, Inc. CHOLBAM ® یک علامت تجاری ثبت شده Mirum Pharmaceuticals, Inc. LB00132v