سیکلسوناید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق. بیماران را به صورت دوره ای از نظر علائم اثرات نامطلوب بر روی حفره دهان تحت نظر بگیرید. به بیماران توصیه کنید بعد از استنشاق دهان را بشویند. (5.1) بدتر شدن احتمالی سل موجود: عفونت قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی. یا هرپس سیمپلکس چشمی سیر جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک در بیماران مستعد. در بیماران با موارد فوق به دلیل احتمال بدتر شدن این عفونت ها احتیاط کنید. (5.3) خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از استروئیدهای خوراکی به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی. در صورت انتقال به ALVESCO، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کاهش دهید. (5.4) هیپرکورتیسیسم، سرکوب عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد. در صورت بروز چنین تغییراتی، ALVESCO را به آرامی قطع کنید (5.5) سرکوب رشد در کودکان. رشد را در بیماران اطفال دریافت کننده ALVESCO به طور معمول کنترل کنید. (5.7) ایجاد گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید ساب کپسولی خلفی. بیماران با تغییر در بینایی یا با سابقه افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم و/یا آب مروارید را از نزدیک تحت نظر بگیرید. (5.8)

5.1 کاندیدیاز اوروفارنکس در آزمایشات بالینی، ایجاد عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در 32 بیمار از 3038 بیمار تحت درمان با ALVESCO رخ داد. از 32 مورد گزارش شده، 20 مورد در 1394 بیمار تحت درمان با مجموع دوز روزانه 320 میکروگرم ALVESCO یا بالاتر رخ داده است. بیشتر موارد عفونت کاندیدا خفیف تا متوسط ​​بود. هنگامی که چنین عفونتی رخ داد، آن را با درمان موضعی یا سیستمیک مناسب (مثلاً ضد قارچ خوراکی) درمان کنید و ALVESCO را قطع کنید. بیماران باید پس از استنشاق ALVESCO دهان را شستشو دهند.

5.2 دوره های حاد آسم ALVESCO یک برونش گشادکننده نیست و برای تسکین سریع اسپاسم برونش یا سایر دوره های حاد آسم تجویز نمی شود. اگر دوره‌هایی از آسم که در طول دوره درمان با ALVESCO به دوزهای معمول گشادکننده‌های برونش پاسخ نمی‌دهد، باید به بیماران آموزش داده شود که فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. در طول چنین دوره‌هایی، بیماران ممکن است به درمان با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز داشته باشند.

5.3 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت افرادی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. به عنوان مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می تواند یک دوره جدی تر یا حتی کشنده داشته باشد. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. ایمنی و اثربخشی ALVESCO در بیماران اطفال کمتر از 12 سال ثابت نشده است و ALVESCO برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. در صورت مواجهه با آبله مرغان، پیشگیری با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) ممکن است نشان داده شود. در صورت قرار گرفتن در معرض سرخک، پیشگیری با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) ممکن است نشان داده شود. (به اطلاعات تجویز برای VZIG و IG مراجعه کنید.) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن مجاری تنفسی باید با احتیاط مصرف شوند. عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی سیستمیک درمان نشده؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.4 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک سرکوب HPA/نارسایی آدرنال مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به ALVESCO منتقل می شوند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران آسمی در حین و پس از انتقال از سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای دارای سیستمیک کم سیستمیک، مرگ و میر رخ داده است. کورتیکواستروئیدها پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر در روز پردنیزون (یا معادل آن) دریافت کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه ALVESCO ممکن است علائم آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه‌شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی کورتیکواستروئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت شناسایی پزشکی همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند باید پس از انتقال به ALVESCO به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با ALVESCO انجام داد [به دوز و تجویز (2) مراجعه کنید]. عملکرد ریه (FEV 1 یا AM PEFR)، مصرف بتا آگونیست و علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر نظارت بر علائم و نشانه‌های آسم، بیماران باید از نظر علائم و نشانه‌های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی‌حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. پنهان کردن شرایط آلرژیکی که قبلاً توسط کورتیکواستروئیدهای سیستمیک سرکوب شده‌اند انتقال بیماران از درمان با استروئید سیستمیک به ALVESCO ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان با استروئید سیستمیک سرکوب شده‌اند، از بین ببرد، مانند رینیت، ورم ملتحمه، اگزما، آرتریتوفیلیک، و بیماری‌های E. علائم ترک کورتیکواستروئید در طول ترک استروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است علایم ترک استروئیدی فعال سیستمیک را تجربه کنند، مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی و افسردگی، علیرغم حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی.

5.5 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال ALVESCO اغلب به کنترل علائم آسم با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی مشابه درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که حساسیت فردی به اثرات تولید کورتیزول وجود دارد، پزشکان باید این اطلاعات را هنگام تجویز ALVESCO در نظر بگیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال ممکن است زمانی رخ دهد که کورتیکواستروئیدها، از جمله ALVESCO، در دوزهای بالاتر از حد توصیه شده استفاده شوند [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید] یا بیمارانی که در معرض خطر چنین اثراتی هستند.

5.6 کاهش تراکم معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به پیامدهای طولانی مدت ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوان را دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، یا استفاده مزمن از داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج و کورتیکواستروئیدهای خوراکی) باید تحت نظارت و درمان با استانداردهای مراقبتی قرار گیرند.

5.7 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله ALVESCO، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شود. ایمنی و اثربخشی ALVESCO در بیماران اطفال کمتر از 12 سال ثابت نشده است و ALVESCO برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. رشد بیماران اطفال دریافت کننده ALVESCO را به طور معمول (مثلاً از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله ALVESCO، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.8 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید به دنبال تجویز کورتیکواستروئیدهای استنشاقی از جمله ALVESCO گزارش شده است. بنابراین، نظارت دقیق در بیماران با تغییر در بینایی یا با سابقه افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم و/یا آب مروارید ضروری است. در یک مطالعه کنترلی مقایسه‌ای مدت درمان یک ساله، 743 بیمار 18 ساله و بالاتر (میانگین سنی 1/43 سال) مبتلا به آسم پایدار متوسط ​​با ALVESCO 320 میکروگرم دو بار در روز و 742 بیمار با دوز برچسب‌گذاری شده از یک جمعیت استنشاقی مقایسه‌کننده برای کورتیکوس بیماران تحت درمان قرار گرفتند. بیماران یک معاینه چشم پزشکی شامل حدت بینایی، اندازه گیری فشار داخل چشم و معاینه لامپ اسلیت در ابتدا، 4، 8 و 12 ماه داشتند. کدورت لنز با استفاده از سیستم کدورت لنز III درجه بندی شد. پس از 52 هفته، اثرات CLASS I (تغییرات حداقل شناسایی شده) در 36.1٪ از بیماران تحت درمان با ALVESCO و در 38.4٪ از بیماران تحت درمان با کورتیکواستروئید استنشاقی مقایسه کننده ثبت شد. اثرات شدیدتر کلاس III در 8.1٪ از بیماران تحت درمان با ALVESCO و 9.2٪ از بیماران تحت درمان با کورتیکواستروئید استنشاقی مقایسه کننده ثبت شد. از بین بیمارانی که اثر کلاس III داشتند، بروز تیرگی زیر کپسول خلفی در بیماران تحت درمان با ALVESCO و مقایسه کننده به ترتیب 0.9٪ و 0.5٪ بود.

5.9 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر داروهای استنشاقی آسم، برونکواسپاسم با افزایش فوری خس خس سینه ممکن است پس از دوز ایجاد شود. اگر به دنبال مصرف داروی ALVESCO برونکواسپاسم رخ دهد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی سریع درمان شود. درمان با ALVESCO باید قطع شود و درمان جایگزین شروع شود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: کاندیدیاز اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] 5.6)] اثرات رشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] گلوکوم و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 3%) عبارتند از سردرد، نازوفارنژیت، سینوزیت، درد حلق و حلق، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، آرترالژی، احتقان بینی، درد در اندام ها و کمر درد. (6) سایر عوارض جانبی گزارش شده است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Covis Pharma به شماره 1-877-411-2510 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی داده های ایمنی شرح داده شده در زیر برای بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض ALVESCO در دوزهای مختلف از 80 میکروگرم تا 640 میکروگرم دو بار در روز در پنج کارآزمایی بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما است. مطالعات با دوز یک بار در روز از پایگاه داده ایمنی حذف شده است زیرا دوزهای مورد مطالعه یک بار در روز کمتر از بالاترین دوز توصیه شده دو بار در روز است. این پنج مطالعه شامل 12 تا 16 هفته طول درمان بودند که یکی از آنها شامل یک سال پیگیری ایمنی بود. در مطالعات درمانی 12 تا 16 هفته ای، 720 بیمار (298 مرد و 422 زن) 12 ساله و بالاتر در معرض آلوزکو قرار گرفتند. در کارآزمایی ایمنی بلندمدت، 197 بیمار (82 مرد و 115 زن) مبتلا به آسم شدید پایدار از یکی از کارآزمایی‌های 12 هفته‌ای، مجدداً تصادفی‌سازی شدند و تا یک سال با ALVESCO 320 میکروگرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر، چهار کارآزمایی از پنج کارآزمایی شامل 624 بیمار 12 ساله و بالاتر (359 زن و 265 مرد) مبتلا به آسم با شدت های متفاوت بود که با ALVESCO 80 میکروگرم، 160 میکروگرم در روز دو بار تا 10 میلی‌گرم در روز، دو بار در هفته، 160 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. این مطالعات شامل بیمارانی می‌شد که قبلاً از درمان کنترل‌کننده (عمدتاً کورتیکواستروئیدهای استنشاقی) یا درمان تسکین‌دهنده (درمان برونکودیلاتاتور به تنهایی) استفاده می‌کردند. در این کارآزمایی‌ها، میانگین سنی 39.1 سال بود و اکثریت بیماران (79.0%) قفقازی بودند. در این کارآزمایی‌ها، 52.3٪، 59.8٪ و 54.1٪ از بیماران در گروه‌های درمان 80 میکروگرم، 160 و 320 میکروگرم ALVESCO حداقل یک عارضه جانبی داشتند در مقایسه با 58.0٪ در گروه دارونما. جدول 2 شامل واکنش های نامطلوب برای دوزهای توصیه شده ALVESCO است که با بروز ≥ 3٪ در هر یک از گروه های ALVESCO رخ داده است و با ALVESCO در مقایسه با دارونما بیشتر بود. جدول 2: عوارض جانبی با بروز ≥ 3% در بیماران ≥ 12 ساله با ALVESCO در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده در بیمارانی که قبلا بر روی برونکودیلاتورها و/یا کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مصرف می‌کردند، واکنش نامطلوب دارونما (N=507% M3S2N) % 160 میکروگرم BID (N=127) % 320 میکروگرم BID (N=172) % سردرد 7.3 4.9 11.0 8.7 نازوفارنژیت 7.5 10.5 8.7 7.0 سینوزیت 3.0 3.1 5.5 5. درد حلق و حلق 4.3 4.3 2.4 4.7 قسمت فوقانی تنفسی 6.5 7.1 8.7 4.1 آرترالژی 1.0 0.9 2.4 3.5 گرفتگی بینی 1.6 1.8 5.5 2.9 درد در اندام 1.0 0.3 3.1 2.3 کمردرد 2.0 0.6 2 3.1 واکنش های بالینی زیر رخ می دهد. ALVESCO با بروز کمتر از 1٪ و با بروز بیشتر با ALVESCO نسبت به دارونما رخ داد. عفونت ها و عفونت ها: کاندیدیازیس دهانی اختلالات تنفسی: سرفه اختلالات گوارشی: خشکی دهان، تهوع اختلالات عمومی و شرایط اداری: ناراحتی قفسه سینه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: دیسفونیا، خشکی گلو مطالعه پنجم یک کارآزمایی بالینی 12 هفته ای بر روی بیماران آسم 12 ساله و بالاتر بود که قبلاً به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز داشتند (متوسط دوز روزانه پردنیزون خوراکی 12 میلی گرم در روز)، که در آن اثرات ALVESCO 320 mcg 2 بار در روز و 64 mcg = 2 بار در روز بود (n = 94 mcg 2 بار در روز) در مقایسه با دارونما (تعداد = 45) برای فراوانی عوارض جانبی گزارش شده. عوارض جانبی زیر با بروز ≥ 3% در بیماران تحت درمان با ALVESCO رخ داد و در مقایسه با دارونما بیشتر بود: سینوزیت، گرفتگی صدا، کاندیدیازیس دهان، آنفولانزا، پنومونی، نازوفارنژیت، آرترالژی، کمردرد، درد قفسه سینه عضلانی، اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه، سرگیجه، درد قفسه سینه. ادم، خستگی و ورم ملتحمه. تجربه کارآزمایی‌های بالینی طولانی‌مدت در مجموع 197 بیمار 12 ساله و بالاتر (82 مرد و 115 زن) از یکی از مطالعات 12 هفته‌ای تحت کنترل با دارونما به سیکلسوناید 320 میکروگرم دو بار در روز مجدداً تصادفی شدند و به مدت یک سال پیگیری شدند. مشخصات ایمنی از پیگیری یک ساله مشابه آنچه در مطالعات درمان 12 و 16 هفته ای مشاهده شد بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی شناسایی شده از آزمایشات بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده از استنشاق خوراکی سیکلسوناید پس از بازاریابی در سراسر جهان شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط فوری یا تأخیری مانند آنژیوادم همراه با تورم لب‌ها، زبان و حلق.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد مصرف ALVESCO در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. پس از تجویز خوراکی ALVESCO در دوز توصیه شده، مواجهه سیستمیک کم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، سیکلسوناید که از راه خوراکی به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد، هیچ شواهدی از آسیب جنین در دوزهای حداکثر 15 برابر حداکثر دوز استنشاق خوراکی روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDOID) 640 میکروگرم در روز ایجاد نکرد. تراتوژنیسیته، مشخصه کورتیکواستروئیدها، کاهش وزن بدن و/یا تغییرات اسکلتی در جنین های خرگوش به دنبال تجویز سیکلسوناید به خرگوش های باردار از طریق زیر جلدی در طول دوره اندام زایی در دوزهای 0.15 برابر MRHDOID و بالاتر بر اساس mcg/m2 مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ شواهدی دال بر آسیب جنینی در خرگوش ها در دوزهای 0.03 برابر MRHDOID مشاهده نشد. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد، و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که از راه خوراکی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 بارداری انجام شد، سیکلسوناید با دوزهای تقریباً 15 برابر MRHDOID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر، هیچ شواهدی از آسیب جنین ایجاد نکرد). سمیت مادر، همانطور که با کاهش افزایش وزن بدن مشهود است، تقریباً 15 برابر MRHDOID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m 2 در دوز مادر 900 mcg/kg/day) مشاهده شد. با این حال، هیچ عوارض جانبی در دوزهای 5 برابر MRHDOID و کمتر (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 300 mcg/kg/day و کمتر) مشاهده نشد. در دو مطالعه رشد جنینی- جنینی در خرگوش‌های باردار که از طریق زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، سیکلسوناید در جنین‌ها با دوزهای 0.15 برابر MRHDOID و بالاتر (بر اساس mcg/m5 و دوز مادری بالاتر و بالاتر از دوزهای مادری در هر میلی‌گرم در روز) باعث آکامپسی (خم شدن پاها) در جنین شد. کاهش وزن بدن، شکاف کام، بزرگ شدن فونتانل، پوست پوستی مانند و استخوان‌سازی ناقص استخوان‌ها در جنین‌ها در دوزهای 0.76 برابر MRHDOID (بر اساس mcg/m 2 با دوز زیر جلدی مادر 25 mcg/kg/day) و مرگ جنینی و جنینی در دوزهای 3 برابر MRHDOID بر اساس m2/m2 برش زیر جلدی مادر. mcg/kg/day 100 و بالاتر). هیچ شواهدی دال بر آسیب جنینی در دوز 0.03 برابر MRHDOID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 1 mcg/kg/day) مشاهده نشد. سمیت مادری در دوزهای 3 برابر MRHDOID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر 100 mcg/kg/day و کمتر) مشاهده شد. با این حال، هیچ شواهدی از سمیت در دوزهای 0.76 برابر MRHDOID و کمتر (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر 25 mcg/kg/day و کمتر) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد در موش‌های باردار که از طریق خوراکی از روز ششم بارداری تا روز بیستم شیردهی انجام شد، سیکلسوناید با دوزهای تقریباً 15 برابر MRHDOID (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای خوراکی مادر تا 900 میلی‌گرم در روز) هیچ اثر نامطلوبی روی فرزندان ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سیکلسوناید یا متابولیت آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مشخص نیست که آیا تجویز خوراکی سیکلسوناید در دوز توصیه شده می تواند منجر به جذب سیستمیک کافی برای تولید مقادیر قابل تشخیص در شیر انسان شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ALVESCO، و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از ALVESCO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی وزن مولکولی سیکلسوناید پیش دارو (تقریباً 541 گرم در مول) به اندازه کافی کوچک است که در شیر مادر دفع شود. با این حال، میل ترکیبی بالا به پروتئین پلاسما و نیمه عمر بسیار کوتاه آن نشان می دهد که حداقل مقادیر در شیر وجود دارد. برعکس، نیمه عمر متابولیت فعال دسیکلسوناید (تقریباً 471 گرم در مول) نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض نوزاد شیرخوار بیشتر از پیش داروی سیکلسوناید خواهد بود. اگرچه سیکلسوناید و دس سیکلسوناید دسترسی زیستی خوراکی ناچیزی دارند (هر دو کمتر از 1٪ برای هرکدام) به دلیل جذب کم گوارشی و متابولیسم گذر اول بالا، فعالیت ضد التهابی نسبی دس سیکلسوناید 120 برابر بیشتر از سیکلسوناید است (و 12 برابر بیشتر از فارماکسیکال. 12.1)]. اثرات این قرار گرفتن بر روی یک نوزاد شیرده ناشناخته است، با این حال، مانند همه کورتیکواستروئیدها، سرکوب عملکرد HPA یک عارضه بالقوه است. داده‌های حیوانی مطالعه‌ای با 14 C-ciclesonide نشان داد که در معرض شیر نوزادان موش 0.006٪ از دوز ترشح شده در شیر قرار گرفته‌اند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ALVESCO برای درمان نگهدارنده آسم به عنوان درمان پیشگیرانه در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ALVESCO برای این اندیکاسیون با شواهد حاصل از کارآزمایی های بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، گروه موازی در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با آسم پایدار خفیف تا شدید حمایت می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ALVESCO در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. بیماران کودکان 4 تا 11 ساله اثربخشی در دو مطالعه تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما که برای ارزیابی اثربخشی ALVESCO 40، 80 یا 160 میکروگرم یک بار در روز به مدت 12 هفته در بیماران 4 تا 11 ساله انجام شد، نشان داده نشد. این مطالعات شامل 1018 بیمار بود که قبلاً از درمان کنترلی (عمدتاً کورتیکواستروئیدهای استنشاقی) یا درمان تسکین دهنده (درمان گشادکننده برونش به تنهایی) استفاده می کردند. بیماران میانگین درصد پایه FEV 1 را 68 درصد پیش بینی کردند. نقطه پایانی اثربخشی اولیه FEV 1 قبل از دوز صبحگاهی بود. سایر معیارهای اثربخشی شامل AM PEF، علائم آسم و استفاده از آلبوترول نجات بود. مطالعات نتایج متناقضی را نشان داد و اثربخشی ALVESCO را در بیماران 4 تا 11 ساله ثابت نکرد. بیماران اطفال 2 تا 6 ساله اثربخشی در یک مطالعه تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما که برای ارزیابی اثربخشی ALVESCO 40، 80 و 160 میکروگرم یک بار در روز به مدت 24 هفته در 992 بیمار 2 تا 6 ساله انجام شد، نشان داده نشد. نقطه پایانی اثربخشی اولیه، زمان اولین تشدید شدید آسم [تعریف شده به عنوان بدتر شدن آسم که نیاز به درمان با استروئیدهای سیستمیک (از جمله خوراکی) یا هر داروی آسم دیگری به غیر از داروی درمانی و داروهای نجات دارد] یا عدم بهبود، هر کدام که اول اتفاق افتاد، بود. هیچ تفاوت آماری معنی داری برای مقایسه فردی ALVESCO 40، 80 و 160 میکروگرم با دارونما مشاهده نشد. نتایج این مطالعه اثربخشی ALVESCO را در بیماران 2 تا 6 ساله اثبات نکرد. با توجه به عدم اثربخشی مشاهده شده در بیماران 2 تا 11 ساله، مطالعات روی کودکان زیر 2 سال انجام نشده است. تأثیر بر رشد مطالعات بالینی کنترل شده نشان داده است که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال شوند. در این مطالعات، میانگین کاهش سرعت رشد تقریباً یک سانتی‌متر در سال بود (محدوده 0.3 تا 1.8 سانتی‌متر در سال) و به نظر می‌رسد با دوز و مدت قرار گرفتن در معرض آن مرتبط باشد. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) مشاهده شده است، که نشان می دهد سرعت رشد شاخص حساس تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در بیماران اطفال نسبت به برخی از تست های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. پتانسیل رشد "برخوردار" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله ALVESCO، باید به طور معمول کنترل شود (به عنوان مثال، از طریق استادیومتری). یک مطالعه 52 هفته ای، چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما و گروه موازی برای ارزیابی اثر سیکلسوناید استنشاقی خوراکی بر سرعت رشد در 609 بیمار کودک مبتلا به آسم پایدار خفیف، در سنین 5 تا 8.5 سال انجام شد. گروه های درمانی شامل سیکلسوناید خوراکی استنشاقی 40 میکروگرم یا 160 میکروگرم یا دارونما یک بار در روز بود. رشد با ارتفاع استادیومتر در طول دوره های پایه، درمان و پیگیری اندازه گیری شد. مقایسه اولیه تفاوت در نرخ رشد بین سیکلسوناید 40 میکروگرم و 160 میکروگرم و گروه دارونما بود. نمی توان از این مطالعه نتیجه گیری کرد زیرا نمی توان از انطباق اطمینان حاصل کرد. هیچ تفاوتی در معیارهای اثربخشی بین گروه دارونما و ALVESCO وجود نداشت. سطح خون سیکلسوناید نیز در طول دوره درمان یک ساله اندازه گیری نشد. اثرات رشد بالقوه درمان طولانی‌مدت با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی باید با مزایای بالینی به‌دست‌آمده و در دسترس بودن جایگزین‌های ایمن و مؤثر درمان غیرکورتیکواستروئیدی سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله ALVESCO، هر بیمار باید به کمترین دوز موثر خود تیتر شود.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ALVESCO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

12.1 مکانیسم اثر سیکلسوناید پیش دارویی است که پس از استنشاق خوراکی به صورت آنزیمی به یک متابولیت فعال دارویی، C21-desisobutyryl-ciclesonide (دس سیکلسوناید یا RM1) هیدرولیز می شود. دس سیکلسوناید دارای فعالیت ضد التهابی با تمایل به گیرنده های گلوکوکورتیکوئیدی است که 120 برابر بیشتر از ترکیب اصلی و 12 برابر بیشتر از دگزامتازون است. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. مکانیسم دقیق اثر کورتیکواستروئید در آسم ناشناخته است. التهاب به عنوان یک جزء مهم در پاتوژنز آسم شناخته شده است. نشان داده شده است که کورتیکواستروئیدها دارای طیف گسترده ای از فعالیت های مهاری در برابر انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، بازوفیل ها، لنفوسیت ها، ماکروفاژها و نوتروفیل ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوتوکین های دخیل در پاسخ لکوتوکین ها) و دخیل هستند. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها ممکن است به اثر بخشی آنها در آسم کمک کند. اگرچه کورتیکواستروئیدها برای درمان آسم مؤثر هستند، اما فوراً بر علائم آسم تأثیر نمی گذارند. بیماران منفرد زمان شروع و درجه کاهش علائم را تجربه خواهند کرد. حداکثر سود ممکن است تا چهار هفته یا بیشتر پس از شروع درمان حاصل نشود. هنگامی که کورتیکواستروئیدها قطع می شوند، ثبات آسم ممکن است برای چند روز یا بیشتر باقی بماند.

12.2 فارماکودینامیک اثر سیکلسوناید با استنشاق خوراکی بر محور HPA در بزرگسالان مبتلا به آسم خفیف در یک مطالعه 29 روزه کنترل شده با دارونما ارزیابی شد. کورتیزول 24 ساعته بدون ادرار در مجموع 59 بزرگسال که به طور تصادفی به 320 میکروگرم یا 640 میکروگرم ALVESCO، یک کورتیکواستروئید مقایسه کننده، یا دارونما دو بار در روز تقسیم شدند، ارزیابی شد. در پایان 29 روز درمان، میانگین تغییر (SE) نسبت به سطح پایه در کورتیزول 24 ساعته بدون ادرار 8.69- (5.6) میکروگرم در روز، -4.01 (5.03) میکروگرم در روز، و 8.84- (5.02) میکروگرم در روز برای دارونما، ALVES/40g و ALVES و mcg/day 6 بود. به ترتیب 1280 میکروگرم در روز. تفاوت نسبت به دارونما برای تغییر از سطح پایه در کورتیزول 24 ساعته بدون ادرار +4.7 میکروگرم در روز بود [95% فاصله اطمینان (CI): 10.58-. 19.93] و -0.16 میکروگرم در روز [95% فاصله اطمینان (CI): -15.20; 14.89] برای تیمارهای 640 میکروگرم در روز یا 1280 میکروگرم در روز، به ترتیب. اثرات مشاهده شده با کورتیکواستروئید مقایسه کننده، حساسیت مطالعه را برای ارزیابی اثر سیکلسوناید بر محور HPA تایید می کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب: سیکلسوناید و دس سیکلسوناید به دلیل جذب پایین گوارشی و متابولیسم گذر اول بالا، فراهمی زیستی خوراکی ناچیزی دارند (هر دو کمتر از 1%). غلظت سرمی سیکلسوناید و دسیکلسوناید پس از استنشاق خوراکی 1280 میکروگرم ALVESCO و تجویز داخل وریدی سیکلسوناید 800 میکروگرم اندازه‌گیری و مقایسه شد. فراهمی زیستی مطلق سیکلسوناید 22 درصد و مواجهه سیستمیک نسبی دس سیکلسوناید 63 درصد بود. میانگین C max برای دس سیکلسوناید 1.02 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده 0.6-1.5 نانوگرم در میلی لیتر) در بیماران مبتلا به آسم پس از یک دوز 1280 میکروگرم از طریق استنشاق خوراکی بود. میانگین Cmax (0.369 نانوگرم در میلی لیتر) و AUC 0-∞ (2.18 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر) دس سیکلسوناید پس از تجویز دوزهای متعدد سیکلسوناید 320 میکروگرم یک بار در روز تا 26 درصد نسبت به تجویز تک دوز افزایش یافت. توزیع: پس از تجویز داخل وریدی 800 میکروگرم سیکلسوناید، حجم توزیع سیکلسوناید و دسیکلسوناید به ترتیب تقریباً 2.9 L/kg و 12.1 L/kg بود. درصد سیکلسوناید و دسیکلسوناید متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی به طور متوسط ​​هر کدام ≥ 99% بوده و ≤ 1% از داروی متصل نشده در گردش خون سیستمیک شناسایی شده است. دس سیکلسوناید به طور قابل توجهی به ترانسکورتین انسانی متصل نیست. دفع: پس از تجویز داخل وریدی 800 میکروگرم سیکلسوناید، کلیرانس سیکلسوناید و دس سیکلسوناید بالا بود (به ترتیب تقریباً 152 L/L/hr و 228 L/L/hr). سیکلسوناید 14 C نشاندار شده عمدتاً از طریق مدفوع پس از تجویز داخل وریدی (66%) دفع می‌شود که نشان می‌دهد دفع از طریق صفرا راه اصلی دفع است. تقریباً 20٪ یا کمتر از دسیکلسوناید از طریق ادرار دفع می شود. میانگین نیمه عمر سیکلسوناید و دسیکلسوناید به ترتیب 71/0 ساعت و 6 تا 7 ساعت بود. T max دس سیکلسوناید در 1.04 ساعت پس از استنشاق سیکلسوناید رخ می دهد. متابولیسم: سیکلسوناید توسط استرازها به یک متابولیت فعال بیولوژیکی به نام دسیکلسوناید هیدرولیز می شود. دس سیکلسوناید متابولیسم بیشتری در کبد به متابولیت های اضافی عمدتاً توسط ایزوآنزیم سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 و به میزان کمتری توسط CYP 2D6 متحمل می شود. طیف کاملی از متابولیت های بالقوه فعال سیکلسوناید مشخص نشده است. پس از تجویز داخل وریدی 14 C-ciclesonide، 19.3٪ از رادیواکتیویته حاصل در پلاسما توسط سیکلسوناید یا دسیکلسوناید به حساب می آید. باقی مانده ممکن است نتیجه متابولیت های متعدد ناشناس دیگر باشد. جمعیت های خاص: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که ویژگی‌های des-ciclesonide پس از استنشاق خوراکی سیکلسوناید به طور قابل ملاحظه‌ای تحت تأثیر ویژگی‌های مختلف موضوع مانند وزن بدن، سن، نژاد و جنسیت قرار نگرفت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: مطالعات بر روی بیماران مبتلا به اختلال کلیوی انجام نشد زیرا دفع کلیوی دس سیکلسوناید یک راه جزئی برای حذف است (≤ 20%). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: در مقایسه با افراد سالم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک دسیکلسوناید (Cmax و AUC) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید در محدوده 1.4 تا 2.7 برابر پس از 1280 میکروگرم سیکلسوناید ex-actuator سیکلسوناید با استنشاق خوراکی افزایش یافت. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبد ضروری نیست. مطالعات تداخل دارویی: در یک مطالعه تداخل دارویی، مصرف همزمان سیکلسوناید استنشاقی خوراکی و کتوکونازول خوراکی، یک مهارکننده قوی سیتوکروم P450 3A4، قرار گرفتن در معرض (AUC) D متابولیت فعال سیکلسوناید، دسیکلسوناید را تقریباً 3.6 برابر افزایش داد در حالی که سیکلسوناید در حالت ثابت باقی ماند. تعاملات (7)]. در مطالعه تداخل دارویی تک دوز دیگری، مصرف همزمان سیکلسوناید استنشاقی خوراکی و اریترومایسین خوراکی، یک مهارکننده سیتوکروم P450 3A4، هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک سیکلسوناید و متابولیت فعال، دسیکلسوناید، یا اریترومایسین نداشت. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان، دس سیکلسوناید پتانسیل قابل توجهی برای مهار یا القای متابولیسم سایر داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP450 نداشت. پتانسیل مهاری سیکلسوناید بر روی ایزوآنزیم های CYP450 مورد مطالعه قرار نگرفته است. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی سلول‌های کبدی انسانی، سیکلسوناید و دسیکلسوناید هیچ پتانسیلی برای القای ایزوآنزیم‌های اصلی CYP450 نداشتند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که اتصال دس سیکلسوناید به پروتئین پلاسما تحت تأثیر وارفارین یا اسید سالیسیلیک قرار نمی‌گیرد، که نشان می‌دهد هیچ پتانسیلی برای تداخل دارویی مبتنی بر اتصال پروتئین وجود ندارد. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شامل 98 نفر، تجویز همزمان ALVESCO و آلبوترول هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک دس سیکلسوناید نداشت. مصرف همزمان ALVESCO (640 میکروگرم) و فورموترول (24 میکروگرم) هیچ تغییری در فارماکوکینتیک دس سیکلسوناید یا فرموترول ایجاد نکرد.