سیناکلست

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوکلسمی: حوادث تهدید کننده زندگی و پیامدهای کشنده گزارش شده است. هیپوکلسمی می تواند فاصله QT را طولانی کند، آستانه تشنج را کاهش دهد و باعث افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی شود. کلسیم سرم را از نظر بروز هیپوکلسمی در طول درمان به دقت کنترل کنید. (2.4، 5.1) خونریزی دستگاه گوارش فوقانی (GI): بیماران با عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش فوقانی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. بیماران را تحت نظر بگیرید و هر گونه خونریزی مشکوک دستگاه گوارش را به سرعت ارزیابی و درمان کنید. (5.2) هیپوتانسیون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی: در نظارت ایمنی پس از فروش، موارد جداگانه و خاص افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی گزارش شده است. (5.3) بیماری استخوان آدینامیک: اگر سطح iPTH زیر 100 pg/mL سرکوب شود، ممکن است ایجاد شود. (5.4)

5.1 هیپوکلسمی Cinacalcet کلسیم سرم را کاهش می دهد و می تواند منجر به هیپوکلسمی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. کاهش قابل توجه کلسیم سرم می تواند باعث پارستزی، میالژیا، اسپاسم عضلانی، کزاز، تشنج، طولانی شدن فاصله QT و آریتمی بطنی شود. حوادث تهدید کننده زندگی و پیامدهای کشنده مرتبط با هیپوکلسمی در بیماران تحت درمان با سیناکلست، از جمله در بیماران اطفال گزارش شده است. ایمنی و اثربخشی سیناکلست در بیماران اطفال ثابت نشده است [به کاربرد کودکان (8.4) مراجعه کنید]. Cinacalcet برای بیماران مبتلا به CKD که تحت دیالیز نیستند توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به HPT ثانویه و CKD که تحت دیالیز نیستند، ایمنی و اثربخشی طولانی مدت سیناکلست ثابت نشده است. مطالعات بالینی نشان می‌دهد که بیماران تحت درمان با سیناکلست مبتلا به CKD که دیالیز نمی‌شوند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با سیناکلست مبتلا به CKD که دیالیز می‌شوند، خطر افزایش هیپوکلسمی دارند، که ممکن است به دلیل سطوح پایین کلسیم پایه باشد. در یک مطالعه فاز 3 به مدت 32 هفته و شامل 404 بیمار مبتلا به CKD غیر دیالیز (302 سیناکالست، 102 دارونما)، که در آن دوز متوسط سیناکالست 60 میلی گرم در روز در پایان مطالعه بود، 80 درصد از بیماران تحت درمان با سیناکلست حداقل 4 میلی گرم در لیتر سرم را تجربه کردند. دریافت دارونما طولانی شدن فاصله QT و آریتمی بطنی کاهش کلسیم سرم همچنین می تواند فاصله QT را طولانی کند و به طور بالقوه منجر به آریتمی بطنی شود. مواردی از طولانی شدن QT و آریتمی بطنی در بیماران تحت درمان با سیناکلست گزارش شده است. بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، سابقه طولانی شدن فاصله QT، سابقه خانوادگی سندرم QT طولانی یا مرگ ناگهانی قلبی، و سایر شرایطی که مستعد طولانی شدن فاصله QT و آریتمی بطنی هستند، در صورت ایجاد هیپوکلاسمی هیپوکلاسمی بطنی ممکن است در معرض خطر افزایش فاصله QT و آریتمی کلسیمی بطنی باشند. کلسیم سرم و فاصله QT اصلاح شده را در بیمارانی که در معرض خطر دریافت سیناکالست هستند، به دقت کنترل کنید. تشنج در مطالعات بالینی، تشنج (عمدتاً ژنرالیزه یا تونیک-کلونیک) در 1.4٪ (43/3049) از بیماران تحت درمان با سیناکلست و 0.7٪ (5/687) از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در حالی که مبنای تفاوت گزارش شده در میزان تشنج مشخص نیست، آستانه تشنج با کاهش قابل توجه سطح کلسیم سرم کاهش می یابد. سطح سرمی کلسیم را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی که سیناکالست دریافت می کنند، کنترل کنید. مصرف همزمان با سایر فرآورده های دارویی کاهنده کلسیم مصرف همزمان سیناکلست با داروهای کاهش دهنده کلسیم از جمله سایر آگونیست های گیرنده حسگر کلسیم می تواند منجر به هیپوکلسمی شدید شود. کلسیم سرم را در بیمارانی که سیناکالست دریافت می کنند و درمان های همزمان شناخته شده برای کاهش سطح کلسیم سرم را به دقت کنترل کنید. آموزش به بیمار و درمان هیپوکلسمی به بیماران در مورد علائم هیپوکلسمی آموزش دهید و به آنها توصیه کنید در صورت بروز با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. اگر کلسیم سرم تصحیح شده کمتر از حد نرمال باشد یا علائم هیپوکلسمی ایجاد شود، مصرف مکمل کلسیم (شامل کلسیم، بایندرهای فسفات حاوی کلسیم و/یا استرول های ویتامین D یا افزایش غلظت کلسیم دیالیز) را شروع یا افزایش دهید. کاهش دوز سیناکلست یا قطع آن ممکن است ضروری باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 خونریزی دستگاه گوارش فوقانی مواردی از خونریزی گوارشی، عمدتاً خونریزی دستگاه گوارش فوقانی، در بیمارانی که از داروهای کلسیمیمتیک، از جمله سیناکلست، از منابع پس از بازاریابی و کارآزمایی بالینی استفاده می کردند، رخ داده است. علت دقیق خونریزی دستگاه گوارش در این بیماران ناشناخته است. بیمارانی که فاکتورهای خطر برای خونریزی دستگاه گوارش فوقانی دارند (مانند گاستریت شناخته شده، ازوفاژیت، زخم یا استفراغ شدید) ممکن است در هنگام دریافت درمان با سیناکلست در معرض خطر خونریزی دستگاه گوارش باشند. بیماران را از نظر بدتر شدن عوارض جانبی شایع گوارشی تهوع و استفراغ مرتبط با سیناکالست [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید] و علائم و نشانه‌های خونریزی دستگاه گوارش و زخم در طول درمان با سیناکلست تحت نظر بگیرید. هر گونه خونریزی مشکوک دستگاه گوارش را به سرعت ارزیابی و درمان کنید.

5.3 هیپوتانسیون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی در نظارت ایمنی پس از بازاریابی، موارد جداگانه و خاص افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی، و/یا آریتمی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی گزارش شده است که در آنها یک رابطه علت و معلولی را نمی توان به طور کامل با سیناکالس کاهش داد. سطح کلسیم [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.2) ].

5.4 بیماری استخوان آدینامیک اگر سطح iPTH کمتر از 100 pg/mL سرکوب شود، بیماری استخوان آدینامیک ممکن است ایجاد شود. یک مطالعه بالینی هیستومورفومتری استخوان را در بیماران تحت درمان با سیناکلست به مدت 1 سال ارزیابی کرد. سه بیمار مبتلا به بیماری خفیف استخوان هیپرپاراتیروئید در ابتدای مطالعه در طول درمان با سیناکلست دچار بیماری استخوان آدینامیک شدند. دو نفر از این بیماران سطوح iPTH زیر 100 pg/ml را در چندین زمان در طول مطالعه داشتند. در سه مطالعه 6 ماهه فاز 3 که در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز انجام شد، 11 درصد از بیماران تحت درمان با سیناکلست دارای میانگین مقادیر iPTH زیر 100 pg/ml در مرحله ارزیابی اثربخشی بودند. اگر سطح iPTH در بیماران تحت درمان با سیناکلست به کمتر از 150 pg/ml کاهش یابد، دوز سیناکالست و/یا استرول های ویتامین D باید کاهش یابد یا درمان قطع شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: هیپوکلسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خونریزی دستگاه گوارش فوقانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] Adynamics. ] شایع ترین عوارض جانبی (یعنی ≥ 25٪) مرتبط با سیناکلست تهوع و استفراغ بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی تحت دیالیز در سه کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 1126 بیمار مبتلا به CKD تحت دیالیز داروی مورد مطالعه (656 سیناکلست، 470 دارونما) را تا 6 ماه دریافت کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در جدول 1 ذکر شده است. تشنج در 1.4٪ (13/910) از بیماران تحت درمان با سیناکلست و 0.7٪ (5/641) از بیماران تحت درمان با دارونما در تمام کارآزمایی های تکمیل شده تحت کنترل با دارونما مشاهده شد. جدول 1. عوارض جانبی با فراوانی ≥5٪ در بیماران تحت دیالیز در مطالعات کوتاه مدت تا 6 ماه * شامل حوادثی است که در گروه سیناکلست با شیوع بیشتری نسبت به گروه دارونما گزارش شده است. رویداد*: دارونما (n=470) (%) Cinacalcet (n=656) (%) تهوع استفراغ اسهال میالژی سرگیجه فشار خون بالا استنی بی اشتهایی درد قفسه سینه، عفونت غیر قلبی دسترسی به محل دیالیز 19 15 20 14 8 1 5 1 5 2 4 7 7 6 6 5 در یک مطالعه تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما روی 3883 بیمار مبتلا به HPT ثانویه و CKD تحت دیالیز که در آن بیماران تا 64 ماه تحت درمان قرار گرفتند (میانگین مدت درمان در گروه سیناکلست 21 ماه بود، بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بروز ≥ 5% در گروه سیناکلست و تفاوت ≥ 1% در مقایسه با دارونما) در جدول 2 ذکر شده است. جدول 2. فراوانی عوارض جانبی در بیماران دیالیزی تحت درمان تا 64 ماه در یک مطالعه بلندمدت 1 1 واکنش های جانبی که با فراوانی ≥ 5% در گروه سیناکلست و تفاوت ≥ 1% در مقایسه با گروه دارونما (مجموعه آنالیز ایمنی) رخ داد. نرخ بروز خام = 100 * تعداد کل افراد دارای رویداد/ n n = تعداد افراد دریافت کننده حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه. دارونما (n=1923) Cinacalcet (n=1938) 3699 سال موضوعی 4044 سال موضوعی درصد افراد گزارش کننده واکنش های نامطلوب (%) 90.9 93.2 تهوع 15.5 29.1 استفراغ 13.7 25.6 .2018 Dyarhea 13.7 25.2015. 13.4 سرفه 9.8 11.7 هیپوتانسیون 10.5 11.6 سردرد 9.6 11.5 هیپوکلسمی 1.4 11.2 اسپاسم عضلانی 9.2 11.1 درد شکم 9.6 10.9 درد شکم فوقانی 6.1 6.1 کالوم بالا . عفونت دستگاه تنفسی 6.3 7.6 سوء هاضمه 4.6 7.4 سرگیجه 4.7 7.3 کاهش اشتها 3.5 5.9 آستنی 3.8 5.4 یبوست 3.8 5 نرخ واکنش های جانبی اضافی از مطالعه طولانی مدت، تصادفی و تصادفی برای دارونما با دارونمای کنترل شده دو برابر شده است. تشنج (2.5٪، 1.6٪)، راش (2.2٪، 1.9٪)، واکنش های حساسیت (9.4٪، 8.3٪). بیماران مبتلا به کارسینوم پاراتیروئید و هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه مشخصات ایمنی سیناکالست در این جمعیت بیماران به طور کلی با آنچه در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز مشاهده می شود مطابقت دارد. 46 بیمار در یک مطالعه تک دستی با سیناکلست درمان شدند، 29 بیمار مبتلا به کارسینوم پاراتیروئید و 17 بیمار با pHPT غیرقابل درمان. نه (20%) از بیماران به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند. شایع‌ترین عوارض جانبی و شایع‌ترین علت قطع مصرف در این گروه‌ها تهوع و استفراغ بود. موارد شدید یا طولانی مدت تهوع و استفراغ می تواند منجر به کم آبی بدن و تشدید هیپرکلسمی شود، بنابراین نظارت دقیق بر الکترولیت ها در بیماران مبتلا به این علائم توصیه می شود. هشت بیمار در طول درمان با سیناکلست در این مطالعه فوت کردند، 7 نفر با کارسینوم پاراتیروئید (24%) و 1 (6%) با pHPT غیرقابل درمان. علل مرگ قلبی عروقی (5 بیمار)، نارسایی چند عضوی (1 بیمار)، خونریزی گوارشی (1 بیمار) و کارسینوم متاستاتیک (1 بیمار) بود. عوارض جانبی هیپوکلسمی در سه بیمار (7%) گزارش شد. تشنج در 0.7٪ (1/140) از بیماران تحت درمان با سیناکلست و 0٪ (0/46) از بیماران تحت درمان با دارونما در تمام مطالعات بالینی مشاهده شد. جدول 3. واکنش های نامطلوب با فراوانی ≥10% در یک مطالعه برچسب باز تک بازویی در بیماران مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه یا کارسینوم پاراتیروئید n=تعداد افراد دریافت کننده حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه. pHPT = هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه. سیناکلست کارسینوم پاراتیروئید (n=29) pHPT مقاوم (17=n) مجموع (46=n) n (%) n (%) n (%) تعداد افراد گزارش کننده عوارض جانبی تهوع استفراغ پارستزی خستگی شکستگی هیپرکلسمی بی اشتهایی استنی کم‌آبی کم‌آبی کم‌آبی کم‌خونی کم‌خونی کم‌خونی کم‌آب درد تنفسی اندام 28 (97) 19 (66) 15 (52) 4 (14) 6 (21) 6 (21) 6 (21) 6 (21) 5 (17) 7 (24) 5 (17) 5 (17) 3 (10) 3 (10) 6 (21) 3 (10) 3 (10) 17 (100) 10 (59) 6 (35) 5 (29) 2 (12) 2 (12) 2 (12) 1 (6) 2 (12) (12) 0 (3) 0 (18) 0 (0) 2 (12) 2 (12) 45 (98) 29 (63) 21 (46) 9 (20) 8 (17) 8 (17) 8 (17) 7 (15) 7 (15) 7 (15) 6 (13) 6 (13) (11) 5 (11) در یک مطالعه تصادفی دوسوکور، کنترل شده با دارونما روی 67 بیمار مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه که برای آنها پاراتیروئیدکتومی بر اساس سطح کلسیم سرم نشان داده می شود، اما افرادی که قادر به انجام عمل جراحی نیستند، شایع ترین عوارض جانبی در جدول 4 ذکر شده است. جدول 4. عوارض جانبی که در ≥ 10% از افراد در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه رخ می دهد n = تعداد افراد دریافت کننده حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه با استفاده از MedDRA نسخه 16.0 کدگذاری شده است. واکنش نامطلوب دارونما (n = 34) n (%) Cinacalcet (n = 33) n (%) حالت تهوع 6 (18) 10 (30) اسپاسم عضلانی 0 (0) 6 (18) سردرد 2 (6) 4 (12) کمردرد 2 (6) 4 (12) در بیماران مبتلا به هیپوکال هیپوکال 4 (12) هفته دوم CKD در دیالیز 66 درصد از بیماران دریافت کننده سیناکلست در مقایسه با 25 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما حداقل یک مقدار کلسیم سرم کمتر از 8.4 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. در حالی که، 29 درصد از بیماران دریافت کننده سیناکلست در مقایسه با 11 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما، حداقل یک مقدار کلسیم سرم کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. کمتر از 1 درصد از بیماران در هر گروه به دلیل هیپوکلسمی، داروی مورد مطالعه را برای همیشه قطع کردند. در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به HPT ثانویه و CKD تحت دیالیز که در آن بیماران تا 64 ماه تحت درمان قرار گرفتند (میانگین مدت درمان در گروه سیناکالست 21 ماه بود)، 75 درصد از بیماران دریافت کننده سینکلست در مقایسه با 29 درصد بیماران دریافت کننده پلاسبو کمتر از 8 میلی گرم در لیتر سرم دریافت کردند. 33 درصد از بیماران سیناکلست در مقایسه با 12 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما حداقل یک مقدار کلسیم سرم کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. اکثر موارد هیپوکلسمی شدید کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر (21/33 = 64٪) در 6 ماه اول رخ داده است. در این کارآزمایی، 1.1 درصد از بیماران دریافت کننده سیناکلست و 0.1 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما به دلیل هیپوکلسمی، داروی مورد مطالعه را برای همیشه قطع کردند. در طی یک بخش کنترل شده با پلاسبو از یک مطالعه 52 هفته ای در بیماران مبتلا به HPT اولیه که معیارهای پاراتیروئیدکتومی را بر اساس کلسیم کل سرم تصحیح شده (> 11.3 میلی گرم در دسی لیتر [2.82 میلی مول در لیتر] و ≤ 12.5 میلی گرم در دسی لیتر [3.12 میلی مول در لیتر در لیتر] کمتر از 8 میلی گرم در دسی لیتر) داشتند، کمتر از 8 سرم مشاهده شد. 6.1٪ (2/33) از بیماران تحت درمان با سیناکلست و 0٪ (0/34) از بیماران تحت درمان با دارونما.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید سیناکالست شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. راش و واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل آنژیوادم و کهیر) و میالژی موارد خاص، افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی گزارش شده است.

استفاده در کودکان: یک نتیجه کشنده در یک بیمار کارآزمایی بالینی کودکان مبتلا به هیپوکلسمی شدید گزارش شد. سیناکلست برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری گزارش‌های موردی محدود از مصرف سیناکالست در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که موش‌های ماده در طول دوره ارگانوژنز تا از شیر گرفتن 2 تا 3 برابر سطوح داروی سیستمیک (بر اساس AUC) در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 180 میلی‌گرم در روز در معرض سیناکلست قرار گرفتند، حین زایمان و اوایل پس از زایمان توله‌ها کاهش یافت و کاهش افزایش وزن بدن توله‌سوز مشاهده شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌های ماده باردار که دوزهای گاواژ خوراکی 2، 25، 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز سیناکالست در طول بارداری دریافت کردند، در دوزهای تا 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز هیچ تراتوژنیسیتی مشاهده نشد (مقایسه با دوز خوراکی 180 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس AUC). کاهش وزن بدن جنین در تمام دوزها (کمتر از 1 تا 4 برابر دوز خوراکی 180 میلی گرم در روز انسان بر اساس مقایسه AUC) همراه با سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و افزایش وزن بدن) مشاهده شد. در خرگوش‌های ماده باردار که دوزهای 2، 12، 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز سیناکالست را در طول حاملگی دریافت کردند، هیچ گونه عوارض جانبی روی جنین مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض کمتر از دوز خوراکی 180 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس مقایسه‌های AUC). کاهش مصرف غذای مادر و افزایش وزن بدن در دوزهای 12 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. نشان داده شده است که Cinacalcet از سد جفت در خرگوش ها عبور می کند. در موش‌های باردار که دوزهای 5، 15، 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز سیناکالست را در طول بارداری تا شیردهی دریافت کردند، هیچ اثر نامطلوبی روی جنین یا نوزاد (پس از از شیر گرفتن) در 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض کمتر از دوز درمانی انسانی 180 میلی‌گرم در روز) مشاهده نشد. دوزهای بالاتر 15 و 25 میلی گرم/کیلوگرم/روز سیناکالست (قرار گرفتن 2 تا 3 برابر دوز خوراکی 180 میلی گرم در روز انسان بر اساس مقایسه AUC) با علائم هیپوکلسمی مادری (مرگ و میر حین زایمان و از دست دادن اوایل نوزاد پس از زایمان) و کاهش افزایش وزن پس از زایمان در بدن مادر و نوزاد همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود سیناکلست در شیر انسان یا تأثیر آن بر شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. مطالعات روی موش‌ها نشان داد که سیناکلست در شیر ترشح می‌شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به سیناکلست و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از سیناکلست یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی سیناکلست در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده از سیناکلست برای درمان HPT ثانویه در بیماران کودکان مبتلا به CKD تحت دیالیز در دو مطالعه تصادفی کنترل شده (مطالعه کودکان 1 و مطالعه 2) مورد بررسی قرار گرفت که در آن 47 بیمار کودک در سنین 6 سال تا کمتر از 18 سال حداقل یک دوز سیناکلست را دریافت کردند و در یک مطالعه 1 بیمار اطفال (3 بیمار تک ردی) مورد بررسی قرار گرفت. سن 28 روز تا کمتر از 6 سال حداقل یک دوز سیناکلست دریافت کرده است. دوز سیناکالست در مطالعه 1 کودکان به دلیل مرگ و میر در یک فرد تحت درمان با سیناکلست متوقف شد. مشخص شد که فرد در زمان مرگ دچار هیپوکلسمی شدید بود. علت مرگ چند عاملی بود و سهم سیناکلست در مرگ را نمی توان رد کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مطالعه 1 خاتمه یافت و تغییرات در دوز سیناکلست پس از مرگ در مطالعه کودکان 2 و مطالعه 3 برای به حداقل رساندن خطر هیپوکلسمی شدید انجام شد. داده ها در مطالعات اطفال 2 و 3 برای اثبات ایمنی و اثربخشی سیناکلست برای درمان HPT ثانویه در بیماران کودکان مبتلا به CKD در دیالیز کافی نبود. در مجموع، مطالعات اطفال یک رژیم دوز ایمن و موثر سیناکلست را برای جمعیت کودکان ایجاد نکردند.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد (1136 نفر) در مطالعات بالینی سیناکالست، 26 درصد 65 سال و بالاتر و 9 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به مطالعات بالینی (14) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی بیماران با نارسایی متوسط و شدید کبدی باید سطح سرمی کلسیم، فسفر سرم و iPTH را در طول درمان با سیناکالست به دقت تحت نظر داشته باشند زیرا قرار گرفتن در معرض سیناکلست (AUC 0-بی نهایت) در این بیماران به ترتیب 2.4 و 4.2 برابر افزایش می یابد. (12.3) ] .

12.1 مکانیسم اثر گیرنده حسگر کلسیم در سطح سلول اصلی غده پاراتیروئید تنظیم کننده اصلی سنتز و ترشح PTH است. سیناکلست، ماده فعال قرص سیناکلست، یک عامل کلسیمیمتیک است که با افزایش حساسیت گیرنده حسگر کلسیم به فعال شدن توسط کلسیم خارج سلولی، به طور مستقیم سطح PTH را کاهش می دهد. کاهش PTH با کاهش همزمان سطح کلسیم سرم همراه است.

12.2 فارماکودینامیک کاهش سطح iPTH با غلظت سیناکلست پلاسما در بیماران مبتلا به CKD مرتبط است. نادر در سطح iPTH تقریباً 2 تا 6 ساعت پس از دوز رخ می دهد که با حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) سیناکلست مطابقت دارد. پس از رسیدن به غلظت سیناکلست در حالت پایدار (که در عرض 7 روز پس از تغییر دوز رخ می دهد)، غلظت کلسیم سرم در فاصله دوز در بیماران مبتلا به CKD ثابت می ماند. کاهش PTH با کاهش گردش استخوان و فیبروز استخوان در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز و HPT ثانویه کنترل نشده همراه است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب و توزیع پس از تجویز خوراکی سیناکلست، C max تقریباً در 2 تا 6 ساعت به دست می آید. Cinacalcet C max و AUC (0-بی نهایت) به ترتیب 82٪ و 68٪، پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با روزه در داوطلبان سالم افزایش یافت. Cmax و AUC (0-بی نهایت) سیناکلست به ترتیب 65% و 50% افزایش یافت، زمانی که سیناکلست با یک وعده غذایی کم چرب در مقایسه با ناشتا تجویز شد. پس از جذب، غلظت سیناکلست به صورت دو فازی با نیمه عمر اولیه تقریباً 6 ساعت و نیمه عمر نهایی 30 تا 40 ساعت کاهش می یابد. سطح دارو در حالت پایدار در عرض 7 روز به دست می آید و میانگین نسبت تجمع تقریباً 2 با یک بار مصرف خوراکی در روز است. نسبت تجمع متوسط ​​تقریباً 2 به 5 با دو بار مصرف خوراکی در روز است. AUC و C max سیناکالست به طور متناسب در محدوده دوز 30 تا 180 میلی گرم یک بار در روز افزایش می یابد. مشخصات فارماکوکینتیک سیناکالست در طول زمان با دوز یک بار در روز 30 تا 180 میلی گرم تغییر نمی کند. حجم توزیع تقریباً 1000 لیتر است که نشان دهنده توزیع گسترده است. سیناکلست تقریباً 93 تا 97 درصد به پروتئین(های) پلاسما متصل می شود. نسبت غلظت سیناکالست خون به غلظت سیناکالست پلاسما در غلظت سیناکلست خون 10 نانوگرم در میلی لیتر 0.8 است. متابولیسم و ​​دفع سیناکلست توسط چندین آنزیم، عمدتاً CYP3A4، CYP2D6 و CYP1A2 متابولیزه می شود. پس از تجویز 75 میلی گرم دوز نشاندار شده رادیویی به داوطلبان سالم، سیناکلست از طریق متابولیزه شد: 1) N-dealkylation اکسیداتیو به هیدروسینامیک اسید و هیدروکسی هیدروسینامیک اسید، که بیشتر از طریق β-اکسیداسیون و کونژوگاسیون گلیسین متابولیزه می شوند. فرآیند اکسیداتیو N-dealkylation همچنین متابولیت هایی تولید می کند که حاوی حلقه نفتالین هستند. و 2) اکسیداسیون حلقه نفتالین روی داروی اصلی تشکیل دهنده دی هیدرودیول ها، که بیشتر با اسید گلوکورونیک کونژوگه می شوند. غلظت پلاسمایی متابولیت های اصلی در گردش، از جمله مشتقات اسید سینامیک و دی هیدرودیول های گلوکورونید شده، به طور قابل توجهی از غلظت داروی اصلی فراتر می رود. متابولیت هیدروسینامیک اسید و کونژوگه های گلوکورونید دارای حداقل فعالیت کلسیمیمتیک هستند یا اصلاً فعالیت کلسیمیمتیکی ندارند. دفع کلیوی متابولیت ها راه اصلی حذف رادیواکتیویته بود. تقریباً 80٪ از دوز در ادرار و 15٪ در مدفوع بازیابی شد. سن جمعیت خاص: جمعیت سالمندان مشخصات فارماکوکینتیک سیناکالست در بیماران سالمند (سن ≥ 65 سال، 12=n) مشابه بیمارانی است که کمتر از 65 سال سن دارند (268=n) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی میزان 50 میلی گرم سیناکالست تک دوز بین بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و بیماران با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. قرار گرفتن در معرض سیناکلست (AUC (0-بی نهایت)) بین داوطلبان سالم و بیماران با نارسایی خفیف کبدی قابل مقایسه بود. با این حال، در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید (همانطور که با روش Child-Pugh نشان داده شد)، مواجهه با سیناکلست (AUC (0-بی نهایت)) به ترتیب 2.4 و 4.2 برابر بیشتر از داوطلبان سالم بود. میانگین نیمه عمر سیناکلست از 49 ساعت در داوطلبان سالم به ترتیب به 65 ساعت و 84 ساعت در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی افزایش یافت. اتصال پروتئین سیناکلست تحت تأثیر اختلال عملکرد کبدی قرار نمی گیرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی مشخصات فارماکوکینتیک یک دوز 75 میلی گرمی سیناکلست در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و بیماران تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی با داوطلبان سالم قابل مقایسه است [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که سیناکلست یک مهارکننده قوی CYP2D6 است، اما مهارکننده CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 نیست. مطالعات القای آزمایشگاهی نشان می دهد که سیناکلست القا کننده آنزیم های CYP450 نیست. جداول 5 و 6 یافته های حاصل از مطالعات تداخل دارو-دارو را در داخل بدن فهرست می کنند. جدول 5. اثر داروهای همزمان بر روی سیناکلست *تک دوز. تجویز همزمان دارو و رژیم دوز Cinacalcet Dose * میانگین تغییر در AUC (0-inf) میانگین تغییر در C max 200 میلی گرم کتوکونازول دو بار در روز به مدت 7 روز 90 میلی گرم در روز 5 ↑ 127% ↑ 116% 1500 میلی گرم کربنات کلسیم ↓ 50 میلی گرم کربنات کلسیم 10% ↓ 0% تک دوز mg پانتوپرازول روزانه به مدت 3 روز 90 میلی گرم در روز 3 ↑ 1 % ↓ 3 % 2400 میلی گرم سولامر هیدروکلراید سه بار در روز به مدت 2 روز 90 میلی گرم در روز 1 با اولین دوز سویلامر ↓4 % ↓7% جدول 6. اثر مصرف همزمان سیناکلست بر سایر داروها *عدم تغییر قابل توجهی در زمان پروترومبین. † تک دوز در روز 5. ‡ نورتریپتیلین متابولیت فعال آمی تریپتیلین است. رژیم دوز Cinacalcet نام دارو و دوز مصرف همزمان میانگین تغییر در AUC (0-inf) میانگین تغییر در C max 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز 25 میلی گرم وارفارین * قرص † ↑1% برای R-وارفارین ↓1% برای S-وارفارین ↓10% برای S-وارفارین ↓10% برای S-warfarin% ↓10% برای R میلی گرم روزانه به مدت 7 روز به متابولیسم های گسترده CYP2D6 50 میلی گرم دزیپرامین † ↑264% ↑75% 90 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز 2 میلی گرم میدازولام † ↑5% ↓5% 25 یا 100 میلی گرم تک دوز به متابولیسم های گسترده CYP2D6 50 میلی گرم آمی تریپتیلین تک دوز ↑ 21 تا 22 درصد برای آمی تریپتیلین ↑ 17 تا 23 درصد برای نورتریپتیلین ‡ ↑ 13 تا 21 درصد برای آمی تریپتیلین ↑ 11 تا 15 درصد برای آمی تریپتیلین

جذب و توزیع پس از مصرف خوراکی سیناکلست، C max تقریباً در 2 تا 6 ساعت حاصل می شود. Cinacalcet C max و AUC (0-بی نهایت) به ترتیب 82٪ و 68٪، پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با روزه در داوطلبان سالم افزایش یافت. Cmax و AUC (0-بی نهایت) سیناکلست به ترتیب 65% و 50% افزایش یافت، زمانی که سیناکلست با یک وعده غذایی کم چرب در مقایسه با ناشتا تجویز شد. پس از جذب، غلظت سیناکلست به صورت دو فازی با نیمه عمر اولیه تقریباً 6 ساعت و نیمه عمر نهایی 30 تا 40 ساعت کاهش می یابد. سطح دارو در حالت پایدار در عرض 7 روز به دست می آید و میانگین نسبت تجمع تقریباً 2 با یک بار مصرف خوراکی در روز است. نسبت تجمع متوسط ​​تقریباً 2 به 5 با دو بار مصرف خوراکی در روز است. AUC و C max سیناکالست به طور متناسب در محدوده دوز 30 تا 180 میلی گرم یک بار در روز افزایش می یابد. مشخصات فارماکوکینتیک سیناکالست در طول زمان با دوز یک بار در روز 30 تا 180 میلی گرم تغییر نمی کند. حجم توزیع تقریباً 1000 لیتر است که نشان دهنده توزیع گسترده است. سیناکلست تقریباً 93 تا 97 درصد به پروتئین(های) پلاسما متصل می شود. نسبت غلظت سیناکالست خون به غلظت سیناکالست پلاسما در غلظت سیناکلست خون 10 نانوگرم در میلی لیتر 0.8 است. متابولیسم و ​​دفع سیناکلست توسط چندین آنزیم، عمدتاً CYP3A4، CYP2D6 و CYP1A2 متابولیزه می شود. پس از تجویز 75 میلی گرم دوز نشاندار شده رادیویی به داوطلبان سالم، سیناکلست از طریق متابولیزه شد: 1) N-dealkylation اکسیداتیو به هیدروسینامیک اسید و هیدروکسی هیدروسینامیک اسید، که بیشتر از طریق β-اکسیداسیون و کونژوگاسیون گلیسین متابولیزه می شوند. فرآیند اکسیداتیو N-dealkylation همچنین متابولیت هایی تولید می کند که حاوی حلقه نفتالین هستند. و 2) اکسیداسیون حلقه نفتالین روی داروی اصلی تشکیل دهنده دی هیدرودیول ها، که بیشتر با اسید گلوکورونیک کونژوگه می شوند. غلظت پلاسمایی متابولیت های اصلی در گردش، از جمله مشتقات اسید سینامیک و دی هیدرودیول های گلوکورونید شده، به طور قابل توجهی از غلظت داروی اصلی فراتر می رود. متابولیت هیدروسینامیک اسید و کونژوگه های گلوکورونید دارای حداقل فعالیت کلسیمیمتیک هستند یا اصلاً فعالیت کلسیمیمتیکی ندارند. دفع کلیوی متابولیت ها راه اصلی حذف رادیواکتیویته بود. تقریباً 80٪ از دوز در ادرار و 15٪ در مدفوع بازیابی شد. سن جمعیت خاص: جمعیت سالمندان مشخصات فارماکوکینتیک سیناکالست در بیماران سالمند (سن ≥ 65 سال، 12=n) مشابه بیمارانی است که کمتر از 65 سال سن دارند (268=n) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی میزان 50 میلی گرم سیناکالست تک دوز بین بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و بیماران با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. قرار گرفتن در معرض سیناکلست (AUC (0-بی نهایت)) بین داوطلبان سالم و بیماران با نارسایی خفیف کبدی قابل مقایسه بود. با این حال، در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید (همانطور که با روش Child-Pugh نشان داده شد)، مواجهه با سیناکلست (AUC (0-بی نهایت)) به ترتیب 2.4 و 4.2 برابر بیشتر از داوطلبان سالم بود. میانگین نیمه عمر سیناکلست از 49 ساعت در داوطلبان سالم به ترتیب به 65 ساعت و 84 ساعت در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی افزایش یافت. اتصال پروتئین سیناکلست تحت تأثیر اختلال عملکرد کبدی قرار نمی گیرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی مشخصات فارماکوکینتیک یک دوز 75 میلی گرمی سیناکلست در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و بیماران تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی با داوطلبان سالم قابل مقایسه است [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که سیناکلست یک مهارکننده قوی CYP2D6 است، اما مهارکننده CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 نیست. مطالعات القای آزمایشگاهی نشان می دهد که سیناکلست القا کننده آنزیم های CYP450 نیست. جداول 5 و 6 یافته های حاصل از مطالعات تداخل دارو-دارو را در داخل بدن فهرست می کنند. جدول 5. اثر داروهای همزمان بر روی سیناکلست *تک دوز. تجویز همزمان دارو و رژیم دوز Cinacalcet Dose * میانگین تغییر در AUC (0-inf) میانگین تغییر در C max 200 میلی گرم کتوکونازول دو بار در روز به مدت 7 روز 90 میلی گرم در روز 5 ↑ 127% ↑ 116% 1500 میلی گرم کربنات کلسیم ↓ 50 میلی گرم کربنات کلسیم 10% ↓ 0% تک دوز mg پانتوپرازول روزانه به مدت 3 روز 90 میلی گرم در روز 3 ↑ 1 % ↓ 3 % 2400 میلی گرم سولامر هیدروکلراید سه بار در روز به مدت 2 روز 90 میلی گرم در روز 1 با اولین دوز سویلامر ↓4 % ↓7% جدول 6. اثر مصرف همزمان سیناکلست بر سایر داروها *عدم تغییر قابل توجهی در زمان پروترومبین. † تک دوز در روز 5. ‡ نورتریپتیلین متابولیت فعال آمی تریپتیلین است. رژیم دوز Cinacalcet نام دارو و دوز مصرف همزمان میانگین تغییر در AUC (0-inf) میانگین تغییر در C max 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز 25 میلی گرم وارفارین * قرص † ↑1% برای R-وارفارین ↓1% برای S-وارفارین ↓10% برای S-وارفارین ↓10% برای S-warfarin% ↓10% برای R میلی گرم روزانه به مدت 7 روز به متابولیسم های گسترده CYP2D6 50 میلی گرم دزیپرامین † ↑264% ↑75% 90 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز 2 میلی گرم میدازولام † ↑5% ↓5% 25 یا 100 میلی گرم تک دوز به متابولیسم های گسترده CYP2D6 50 میلی گرم آمی تریپتیلین تک دوز ↑ 21 تا 22 درصد برای آمی تریپتیلین ↑ 17 تا 23 درصد برای نورتریپتیلین ‡ ↑ 13 تا 21 درصد برای آمی تریپتیلین ↑ 11 تا 15 درصد برای آمی تریپتیلین