سیناکلست هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوکلسمی: رویدادهای تهدید کننده زندگی و پیامدهای کشنده گزارش شده است. هیپوکلسمی می تواند فاصله QT را طولانی کند، آستانه تشنج را کاهش دهد و باعث افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی شود. کلسیم سرم را از نظر بروز هیپوکلسمی در طول درمان به دقت کنترل کنید. (2.4، 5.1) خونریزی دستگاه گوارش فوقانی (GI): بیماران با عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش فوقانی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. بیماران را تحت نظر بگیرید و هر گونه خونریزی مشکوک دستگاه گوارش را به سرعت ارزیابی و درمان کنید. (5.2) هیپوتانسیون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی: در نظارت ایمنی پس از فروش، موارد جداگانه و خاص افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی گزارش شده است. (5.3) Adynamic B one D isease: اگر سطح iPTH زیر 100 pg/mL سرکوب شود، ممکن است ایجاد شود. (5.4)

5.1 هیپوکلسمی Sensipar کلسیم سرم را کاهش می دهد و می تواند منجر به هیپوکلسمی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. کاهش قابل توجه کلسیم سرم می تواند باعث پارستزی، میالژیا، اسپاسم عضلانی، کزاز، تشنج، طولانی شدن فاصله QT و آریتمی بطنی شود. حوادث تهدید کننده زندگی و پیامدهای کشنده مرتبط با هیپوکلسمی در بیماران تحت درمان با Sensipar، از جمله در بیماران اطفال گزارش شده است. ایمنی و اثربخشی Sensipar در بیماران اطفال ثابت نشده است [به کاربرد کودکان (8.4) مراجعه کنید]. Sensipar برای بیماران مبتلا به CKD که تحت دیالیز نیستند توصیه نمی شود [به موارد مصرف و موارد مصرف مراجعه کنید (1)]. در بیماران مبتلا به HPT ثانویه و CKD بدون دیالیز، ایمنی و اثربخشی طولانی مدت Sensipar ثابت نشده است. مطالعات بالینی نشان می‌دهد که بیماران تحت درمان با Sensipar مبتلا به CKD که دیالیز نمی‌شوند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با Sensipar مبتلا به CKD تحت دیالیز، خطر افزایش هیپوکلسمی دارند، که ممکن است به دلیل سطوح پایین کلسیم پایه باشد. در یک مطالعه فاز 3 به مدت 32 هفته و شامل 404 بیمار مبتلا به CKD غیر دیالیز (302 سیناکالست، 102 دارونما)، که در آن میانگین دوز سیناکالست 60 میلی گرم در روز در پایان مطالعه بود، 80 درصد از بیماران تحت درمان با Sensipar حداقل یک میلی گرم در لیتر در بیماران دریافت کننده حداقل یک میلی گرم در لیتر از 8 درصد سرم را تجربه کردند. دارونما طولانی شدن فاصله QT و ریتمی A rr h بطنی V کاهش کلسیم سرم همچنین می تواند فاصله QT را طولانی کند و به طور بالقوه منجر به آریتمی بطنی شود. مواردی از طولانی شدن QT و آریتمی بطنی در بیماران تحت درمان با Sensipar گزارش شده است. بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، سابقه طولانی شدن فاصله QT، سابقه خانوادگی سندرم QT طولانی یا مرگ ناگهانی قلبی، و سایر شرایطی که مستعد طولانی شدن فاصله QT و آریتمی بطنی هستند، در صورت ایجاد هیپوکلاسی پاراکمی بطنی ممکن است در معرض خطر افزایش فاصله QT و سن آریتمی بطنی باشند. کلسیم سرم و فاصله QT اصلاح شده را در بیماران در معرض خطر دریافت Sensipar به دقت کنترل کنید. تشنج در مطالعات بالینی، تشنج (عمدتاً ژنرالیزه یا تونیک-کلونیک) در 1.4٪ (43/3049) از بیماران تحت درمان با Sensipar و 0.7٪ (5/687) از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در حالی که مبنای تفاوت گزارش شده در میزان تشنج مشخص نیست، آستانه تشنج با کاهش قابل توجه سطح کلسیم سرم کاهش می یابد. سطح سرمی کلسیم را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی که Sensipar دریافت می کنند، کنترل کنید. مصرف همزمان با سایر محصولات دارویی کاهنده کلسیم مصرف همزمان Sensipar با داروهای کاهش دهنده کلسیم از جمله سایر آگونیست های گیرنده حساس به کلسیم می تواند منجر به هیپوکلسمی شدید شود. کلسیم سرم را در بیمارانی که Sensipar دریافت می کنند و درمان های همزمان شناخته شده برای کاهش سطح کلسیم سرم را به دقت کنترل کنید. آموزش به بیمار و درمان هیپوکلسمی به بیماران در مورد علائم هیپوکلسمی آموزش دهید و به آنها توصیه کنید در صورت بروز با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. اگر کلسیم سرم تصحیح شده کمتر از حد نرمال باشد یا علائم هیپوکلسمی ایجاد شود، مصرف مکمل کلسیم (شامل کلسیم، بایندرهای فسفات حاوی کلسیم و/یا استرول های ویتامین D یا افزایش غلظت کلسیم دیالیز) را شروع یا افزایش دهید. کاهش دوز یا قطع داروی Sensipar ممکن است ضروری باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 خونریزی دستگاه گوارش فوقانی مواردی از خونریزی گوارشی، عمدتاً خونریزی دستگاه گوارش فوقانی، در بیمارانی که از داروهای کلسیمیمتیک، از جمله Sensipar، از منابع پس از بازاریابی و کارآزمایی بالینی استفاده می‌کنند، رخ داده است. علت دقیق خونریزی دستگاه گوارش در این بیماران ناشناخته است. بیماران مبتلا به عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش فوقانی (مانند گاستریت شناخته شده، ازوفاژیت، زخم یا استفراغ شدید) ممکن است در هنگام دریافت درمان با Sensipar در معرض خطر خونریزی دستگاه گوارش قرار داشته باشند. بیماران را از نظر بدتر شدن عوارض جانبی شایع گوارشی تهوع و استفراغ مرتبط با Sensipar [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید] و علائم و نشانه‌های خونریزی دستگاه گوارش و زخم در طول درمان با Sensipar تحت نظر بگیرید. هر گونه خونریزی مشکوک دستگاه گوارش را به سرعت ارزیابی و درمان کنید.

5.3 هیپوتانسیون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی در مراقبت های ایمنی پس از بازاریابی، موارد جداگانه و خاص افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی گزارش شده است که در آن ها یک رابطه علت و معلولی را نمی توان به طور کامل با Sensiparum کاهش داد. سطوح [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.2)].

5.4 بیماری استخوان آدینامیک اگر سطح iPTH کمتر از 100 pg/mL سرکوب شود، بیماری استخوان آدینامیک ممکن است ایجاد شود. یک مطالعه بالینی هیستومورفومتری استخوان را در بیماران تحت درمان با Sensipar به مدت 1 سال ارزیابی کرد. سه بیمار مبتلا به بیماری خفیف استخوان هیپرپاراتیروئید در ابتدای مطالعه در طول درمان با Sensipar دچار بیماری استخوان آدینامیک شدند. دو نفر از این بیماران سطوح iPTH زیر 100 pg/ml را در چندین زمان در طول مطالعه داشتند. در سه مطالعه 6 ماهه فاز 3 که در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز انجام شد، 11 درصد از بیماران تحت درمان با Sensipar دارای میانگین مقادیر iPTH زیر 100 pg/ml در مرحله ارزیابی اثربخشی بودند. اگر سطح iPTH در بیماران تحت درمان با Sensipar کمتر از 150 pg/ml کاهش یابد، دوز Sensipar و/یا استرول های ویتامین D باید کاهش یا درمان قطع شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب گذاری مورد بحث قرار گرفته است: هیپوکلسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] خونریزی دستگاه گوارش فوقانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 پیشگیرانه بیماری‌ها و بیماری‌های دینامیک] 5.4) شایع ترین عوارض جانبی (یعنی ≥ 25٪) مرتبط با Sensipar تهوع و استفراغ بود. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با اطلاعات پزشکی Amgen به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه تحت دیالیز در سه کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 1126 بیمار مبتلا به CKD تحت دیالیز داروی مورد مطالعه (656 Sensipar، 470 دارونما) را تا 6 ماه دریافت کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در جدول 1 ذکر شده است. تشنج در 1.4٪ (13/910) از بیماران تحت درمان با Sensipar و 0.7٪ (5/641) از بیماران تحت درمان با دارونما در تمام کارآزمایی های تکمیل شده کنترل شده با دارونما مشاهده شد. جدول 1. عوارض جانبی با فراوانی ≥ 5% در بیماران تحت دیالیز در مطالعات کوتاه مدت تا 6 ماه دارونما Sensipar (n = 470) (n = 656) رویداد*: (%) (%) تهوع 19 31 استفراغ 15 27 اسهال 20 21 میالژی 14 15 سرگیجه 8 10 فشار خون بالا 5 7 آستنی 4 7 بی اشتهایی 4 6 درد قفسه سینه، غیر قلبی 4 6 مواردی از جمله موارد دیالیز گزارش شده است. بروز بیشتر در گروه Sensipar نسبت به گروه دارونما. در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی 3883 بیمار مبتلا به HPT ثانویه و CKD تحت دیالیز که در آن بیماران تا 64 ماه تحت درمان قرار گرفتند (میانگین مدت درمان در گروه Sensipar 21 ماه بود)، شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بروز ≥ 5%) در گروه Sensipar ≥ 1% و تفاوت در گروه Sensipar 1% مقایسه شد. جدول 2. جدول 2. فراوانی واکنش‌های نامطلوب در بیماران دیالیزی تحت درمان تا 64 ماه در یک مطالعه طولانی مدت 29.1 استفراغ 13.7 25.6 اسهال 18.7 20.5 تنگی نفس 11.5 13.4 سرفه 9.8 11.7 فشار خون 10.5 11.6 سردرد 9.6 11.5 هیپوکلسمی 1.4 عضله 11. اسپاسم 9.2 11.1 درد شکم 9.6 10.9 درد شکم فوقانی 6.3 8.2 هیپرکالمی 6.1 8.1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6.3 7.6 سوء هاضمه 4.6 7.4 سرگیجه 4.7 7.3 5.3935 کاهش اپیدیت 5.4 یبوست 3.8 5.0 1 عوارض جانبی که در گروه Sensipar با فراوانی ≥ 5% و اختلاف ≥ 1% در مقایسه با گروه دارونما (مجموعه آنالیز ایمنی) رخ داد. نرخ بروز خام = 100 * تعداد کل افراد دارای رویداد/ n n = تعداد افراد دریافت کننده حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه. نرخ‌های عوارض جانبی اضافی از مطالعه طولانی‌مدت، تصادفی و دوسوکور با دارونما برای Sensipar در مقابل دارونما به شرح زیر است: تشنج (2.5٪، 1.6٪)، راش (2.2٪، 1.9٪)، واکنش های حساسیت (9.4٪، 8.3٪). بیماران مبتلا به کارسینوم پاراتیروئید و هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه مشخصات ایمنی Sensipar در این جمعیت بیماران به طور کلی با آنچه در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز مشاهده می شود مطابقت دارد. 46 بیمار در یک مطالعه تک دستی با Sensipar تحت درمان قرار گرفتند، 29 بیمار مبتلا به کارسینوم پاراتیروئید و 17 بیمار با pHPT غیرقابل درمان. نه (20%) از بیماران به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند. شایع‌ترین عوارض جانبی و شایع‌ترین علت قطع مصرف در این گروه‌ها تهوع و استفراغ بود. موارد شدید یا طولانی مدت تهوع و استفراغ می تواند منجر به کم آبی بدن و تشدید هیپرکلسمی شود، بنابراین نظارت دقیق بر الکترولیت ها در بیماران مبتلا به این علائم توصیه می شود. هشت بیمار در طول درمان با Sensipar در این مطالعه فوت کردند، 7 بیمار با کارسینوم پاراتیروئید (24%) و 1 (6%) با pHPT غیرقابل درمان. علل مرگ قلبی عروقی (5 بیمار)، نارسایی چند عضوی (1 بیمار)، خونریزی گوارشی (1 بیمار) و کارسینوم متاستاتیک (1 بیمار) بود. عوارض جانبی هیپوکلسمی در سه بیمار (7%) گزارش شد. تشنج در 0.7٪ (1/140) از بیماران تحت درمان با سیناکلست و 0.0٪ (0/46) از بیماران تحت درمان با دارونما در تمام مطالعات بالینی مشاهده شد. جدول 3. واکنش های نامطلوب با فراوانی ≥ 10% در یک مطالعه برچسب باز تک بازویی در بیماران مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه یا کارسینوم پاراتیروئید سنسیپار کارسینوم پاراتیروئید (n = 29) pHPT غیرقابل درمان (n = 17) مجموع (n = 46%) گزارش (46%) n 28 (97) 17 (100) 45 (98) واکنش ها تهوع 19 (66) 10 (59) 29 (63) استفراغ 15 (52) 6 (35) 21 (46) پارستزی 4 (14) 5 (29) 9 (20) خستگی 6 (21) 2 (12) 8 (17) شکستگی 6 (21) 2 (12) 8 (17) هیپرکلسمی 6 (21) 2 (12) 8 (17) بی اشتهایی 6 (21) 1 (6) 7 (21) (7) (151) کم آبی بدن 7 (24) 0 (0) 7 (15) کم خونی 5 (17) 1 (6) 6 (13) آرترالژی 5 (17) 1 (6) 6 (13) یبوست 3 (10) 3 (18) 6 (13) افسردگی 3 (10) 3 (10) 3 (1) 6 آه (0) 6 (13) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 (10) 2 (12) 5 (11) اندام درد 3 (10) 2 (12) 5 (11) n = تعداد افراد دریافت کننده حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه. pHPT = هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه. در یک مطالعه تصادفی دوسوکور و کنترل شده با دارونما روی 67 بیمار مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه که پاراتیروئیدکتومی برای آنها بر اساس سطح کلسیم سرم مشخص می شود، اما قادر به انجام عمل جراحی نیستند، شایع ترین عوارض جانبی در جدول 4 ذکر شده است. جدول 4. عوارض جانبی که در ≥ 10% از افراد در یک مطالعه کنترل شده دوسوکور، دارونما - در بیماران مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه واکنش نامطلوب دارونما (n = 34) n (%) Cinacalcet (n = 33) n (%) n (%) تهوع 10 ماهیچه (6 (30) (18) سردرد 2 (6) 4 (12) کمردرد 2 (6) 4 (12) n = تعداد افراد دریافت کننده حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه کدگذاری شده با استفاده از MedDRA نسخه 16.0. هیپوکلسمی در مطالعات 26 هفته ای بیماران مبتلا به HPT ثانویه و CKD تحت دیالیز، 66 درصد از بیماران دریافت کننده Sensipar در مقایسه با 25 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما، حداقل یک مقدار کلسیم سرم کمتر از 8.4 میلی گرم در دسی لیتر داشتند، در حالی که، 29 درصد از بیماران دریافت کننده Sensipar در مقایسه با 11 درصد از بیماران دریافت کننده سرم 5 کمتر از 7 پلاسبو. mg/dL کمتر از 1 درصد از بیماران در هر گروه به دلیل هیپوکلسمی، داروی مورد مطالعه را برای همیشه قطع کردند. در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به HPT ثانویه و CKD تحت دیالیز که در آن بیماران تا 64 ماه تحت درمان قرار گرفتند (میانگین مدت درمان در گروه سیناکلست 21 ماه بود)، 75 درصد از بیماران دریافت کننده Sensipar در مقایسه با 29 درصد بیماران دریافت کننده پلاسبو، حداقل 3 درصد سرم 8 میلی گرم در لیتر دریافت کردند. بیماران سیناکلست در مقایسه با 12 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما حداقل یک مقدار کلسیم سرم کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. اکثر موارد هیپوکلسمی شدید کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر (21/33 = 64٪) در 6 ماه اول رخ داده است. در این کارآزمایی، 1.1 درصد از بیماران دریافت کننده Sensipar و 0.1 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما به دلیل هیپوکلسمی، داروی مورد مطالعه را برای همیشه قطع کردند. در طی یک بخش کنترل شده با پلاسبو از یک مطالعه 52 هفته ای در بیماران مبتلا به HPT اولیه که معیارهای پاراتیروئیدکتومی را بر اساس کلسیم کل سرم تصحیح شده (> 11.3 میلی گرم در دسی لیتر [2.82 میلی مول در لیتر] و ≤ 12.5 میلی گرم در دسی لیتر [3.12 میلی مول در لیتر در لیتر] کمتر از 8 میلی گرم در دسی لیتر) داشتند، کمتر از 8 سرم مشاهده شد. 6.1٪ (2/33) از بیماران تحت درمان با Sensipar و 0٪ (0/34) از بیماران تحت درمان با دارونما.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید Sensipar شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. راش و واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل آنژیوادم و کهیر) و میالژی موارد خاص، افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی و/یا آریتمی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی گزارش شده است.

استفاده در کودکان: یک نتیجه کشنده در یک بیمار کارآزمایی بالینی کودکان مبتلا به هیپوکلسمی شدید گزارش شد. Sensipar برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری گزارش‌های موردی محدود از مصرف Sensipar در زنان باردار برای اطلاع از خطر ناشی از پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که موش‌های ماده در طول دوره ارگانوژنز تا از شیر گرفتن در معرض سیناکلست قرار گرفتند، 2 تا 3 برابر سطوح داروی سیستمیک (بر اساس AUC) در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 180 میلی‌گرم در روز، از دست دادن نوزاد پس از زایمان و در اوایل زایمان و کاهش افزایش وزن بدن نوزاد در داده‌ها مشاهده شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در موش‌های ماده باردار که دوزهای گاواژ خوراکی 2، 25، 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز سیناکالست در طول بارداری دریافت کردند، در دوزهای تا 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز هیچ تراتوژنیسیتی مشاهده نشد (مقایسه با دوز خوراکی 180 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس AUC). کاهش وزن بدن جنین در تمام دوزها (کمتر از 1 تا 4 برابر دوز خوراکی 180 میلی گرم در روز انسان بر اساس مقایسه AUC) همراه با سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و افزایش وزن بدن) مشاهده شد. در خرگوش‌های ماده باردار که دوزهای 2، 12، 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز سیناکالست را در طول حاملگی دریافت کردند، هیچ گونه عوارض جانبی روی جنین مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض کمتر از دوز خوراکی 180 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس مقایسه‌های AUC). کاهش مصرف غذای مادر و افزایش وزن بدن در دوزهای 12 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. نشان داده شده است که Cinacalcet از سد جفتی در خرگوش ها عبور می کند. در موش‌های باردار که دوزهای 5، 15، 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز سیناکالست را در طول بارداری تا شیردهی دریافت کردند، هیچ اثر نامطلوبی روی جنین یا نوزاد (پس از از شیر گرفتن) در 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض کمتر از دوز درمانی انسانی 180 میلی‌گرم در روز) مشاهده نشد. دوزهای بالاتر 15 و 25 میلی گرم/کیلوگرم/روز سیناکالست (قرار گرفتن 2 تا 3 برابر دوز خوراکی 180 میلی گرم در روز انسان بر اساس مقایسه AUC) با علائم هیپوکلسمی مادری (مرگ و میر حین زایمان و از دست دادن اوایل نوزاد پس از زایمان) و کاهش افزایش وزن پس از زایمان در بدن مادر و نوزاد همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سنسیپار در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخوار یا بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات روی موش‌ها نشان داد که سیناکلست در شیر ترشح می‌شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به Sensipar و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از Sensipar یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Sensipar در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده از Sensipar برای درمان HPT ثانویه در بیماران کودکان مبتلا به CKD تحت دیالیز در دو مطالعه تصادفی و کنترل شده (مطالعه کودکان 1 و مطالعه 2) مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 47 بیمار کودک در سنین 6 سال تا کمتر از 18 سال حداقل یک دوز Sensipar و در یک مطالعه تک بازویی که 17 بیمار با سن 38 نفر در اطفال دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. روز تا کمتر از 6 سال حداقل یک دوز Sensipar دریافت کرده است. دوز با Sensipar در مطالعه کودکان 1 به دلیل مرگ و میر در یک فرد تحت درمان با Sensipar متوقف شد. مشخص شد که فرد در زمان مرگ دچار هیپوکلسمی شدید بود. علت مرگ چند عاملی بود و سهم Sensipar در مرگ را نمی توان رد کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مطالعه 1 خاتمه یافت و تغییرات در دوز Sensipar پس از مرگ در مطالعه کودکان 2 و مطالعه 3 برای به حداقل رساندن خطر هیپوکلسمی شدید انجام شد. داده‌های مطالعات اطفال 2 و 3 برای اثبات ایمنی و اثربخشی Sensipar برای درمان HPT ثانویه در بیماران کودکان مبتلا به CKD که تحت دیالیز هستند، کافی نبود. در مجموع، مطالعات اطفال یک رژیم دوز ایمن و موثر Sensipar را برای جمعیت کودکان ایجاد نکردند.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد (1136 نفر) در مطالعات بالینی Sensipar، 26 درصد 65 سال و بالاتر و 9 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به مطالعات بالینی (14) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی بیماران با نارسایی متوسط و شدید کبدی باید سطح سرمی کلسیم، فسفر سرم و iPTH را در طول درمان با Sensipar به دقت کنترل کنند زیرا قرار گرفتن در معرض سیناکلست (AUC 0 - inte inite) به میزان 2.4 و 4.2 برابر افزایش می یابد (به ترتیب در این بیماران 3.2 برابر شده است. )] .

12.1 مکانیسم اثر گیرنده حسگر کلسیم در سطح سلول اصلی غده پاراتیروئید تنظیم کننده اصلی سنتز و ترشح PTH است. Cinacalcet، ماده فعال در Sensipar، یک عامل کلسیمیمتیک است که با افزایش حساسیت گیرنده حسگر کلسیم به فعال شدن توسط کلسیم خارج سلولی، به طور مستقیم سطح PTH را کاهش می دهد. کاهش PTH با کاهش همزمان سطح کلسیم سرم همراه است.

12.2 فارماکودینامیک کاهش سطح iPTH با غلظت سیناکلست پلاسما در بیماران مبتلا به CKD مرتبط است. نادر در سطح iPTH تقریباً 2 تا 6 ساعت پس از دوز رخ می دهد که با حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) سیناکلست مطابقت دارد. پس از رسیدن به غلظت سیناکلست در حالت پایدار (که در عرض 7 روز پس از تغییر دوز رخ می دهد)، غلظت کلسیم سرم در فاصله دوز در بیماران مبتلا به CKD ثابت می ماند. کاهش PTH با کاهش گردش استخوان و فیبروز استخوان در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز و HPT ثانویه کنترل نشده همراه است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب و توزیع پس از تجویز خوراکی سیناکلست، C max تقریباً در 2 تا 6 ساعت به دست می آید. Cmax و AUC Cinacalcet (0-inf inite) به ترتیب 82% و 68% پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با ناشتا در داوطلبان سالم افزایش یافت. Cmax و AUC (0-inf inite) سیناکلست به ترتیب 65% و 50% افزایش یافت، زمانی که سیناکلست با یک وعده غذایی کم چرب در مقایسه با ناشتا تجویز شد. پس از جذب، غلظت سیناکلست به صورت دو فازی با نیمه عمر اولیه تقریباً 6 ساعت و نیمه عمر نهایی 30 تا 40 ساعت کاهش می یابد. سطح دارو در حالت پایدار در عرض 7 روز به دست می آید و میانگین نسبت تجمع تقریباً 2 با یک بار مصرف خوراکی در روز است. نسبت تجمع متوسط ​​تقریباً 2 به 5 با دو بار مصرف خوراکی در روز است. AUC و C max سیناکالست به طور متناسب در محدوده دوز 30 تا 180 میلی گرم یک بار در روز افزایش می یابد. مشخصات فارماکوکینتیک سیناکالست در طول زمان با دوز یک بار در روز 30 تا 180 میلی گرم تغییر نمی کند. حجم توزیع تقریباً 1000 لیتر است که نشان دهنده توزیع گسترده است. سیناکلست تقریباً 93 تا 97 درصد به پروتئین(های) پلاسما متصل می شود. نسبت غلظت سیناکلست خون به غلظت سیناکالست پلاسما در غلظت سیناکلست خون 10 نانوگرم در میلی لیتر 80/0 است. متابولیسم و ​​دفع سیناکلست توسط چندین آنزیم، عمدتاً CYP3A4، CYP2D6 و CYP1A2 متابولیزه می شود. پس از تجویز 75 میلی گرم دوز نشاندار شده رادیویی به داوطلبان سالم، سیناکلست از طریق متابولیزه شد: 1) N-dealkylation اکسیداتیو به هیدروسینامیک اسید و هیدروکسی هیدروسینامیک اسید، که بیشتر از طریق β-اکسیداسیون و کونژوگاسیون گلیسین متابولیزه می شوند. فرآیند اکسیداتیو N-dealkylation همچنین متابولیت هایی تولید می کند که حاوی حلقه نفتالین هستند. و 2) اکسیداسیون حلقه نفتالین روی داروی اصلی تشکیل دهنده دی هیدرودیول ها، که بیشتر با اسید گلوکورونیک کونژوگه می شوند. غلظت پلاسمایی متابولیت های اصلی در گردش، از جمله مشتقات اسید سینامیک و دی هیدرودیول های گلوکورونید شده، به طور قابل توجهی از غلظت داروی اصلی فراتر می رود. متابولیت هیدروسینامیک اسید و کونژوگه های گلوکورونید دارای حداقل فعالیت کلسیمیمتیک هستند یا اصلاً فعالیت کلسیمیمتیکی ندارند. دفع کلیوی متابولیت ها راه اصلی حذف رادیواکتیویته بود. تقریباً 80٪ از دوز در ادرار و 15٪ در مدفوع بازیابی شد. سن جمعیت خاص: جمعیت سالمندان مشخصات فارماکوکینتیک سیناکالست در بیماران سالمند (سن ≥ 65 سال، n = 12) مشابه بیمارانی است که کمتر از 65 سال سن دارند (n = 268) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی 50 میلی گرم دوز تک دوز Sensipar بین بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و بیماران با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. قرار گرفتن در معرض سیناکلست (AUC (0 - inf inite)) بین داوطلبان سالم و بیماران با نارسایی خفیف کبدی قابل مقایسه بود. با این حال، در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (همانطور که با روش Child-Pugh نشان داده شد)، مواجهه با سیناکلست (AUC (0 - inf inite)) به ترتیب 2.4 و 4.2 برابر بیشتر از داوطلبان سالم بود. میانگین نیمه عمر سیناکلست از 49 ساعت در داوطلبان سالم به ترتیب به 65 ساعت و 84 ساعت در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی افزایش یافت. اتصال پروتئین سیناکلست تحت تأثیر اختلال عملکرد کبدی قرار نمی گیرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی مشخصات فارماکوکینتیک یک دوز تک دوز 75 میلی گرمی Sensipar در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و بیماران تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی با داوطلبان سالم قابل مقایسه است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که سیناکلست یک مهارکننده قوی CYP2D6 است، اما مهارکننده CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 نیست. مطالعات القای آزمایشگاهی نشان می دهد که سیناکلست القا کننده آنزیم های CYP450 نیست. جداول 5 و 6 یافته های حاصل از مطالعات تداخل دارو-دارو را در داخل بدن فهرست می کنند. جدول 5. تأثیر داروهای همزمان بر روی سیناکالست داروی تجویز شده همزمان و رژیم دوز Cinacalcet Dose * میانگین تغییر در AUC (0-inf) میانگین تغییر در C max 200 میلی گرم کتوکونازول دو بار در روز به مدت 7 روز 90 میلی گرم در روز 5 ↑127% ↑1106% 100 میلی گرم ↓6% ↓5% 80 میلی گرم پانتوپرازول روزانه به مدت 3 روز 90 میلی گرم در روز 3 ↑1% ↓3% 2400 میلی گرم سولامر HCl سه بار در روز به مدت 2 روز 90 میلی گرم در روز روز 1 با اولین دوز سولامر ↓4% ↓7% *تک دوز. جدول 6. اثر مصرف همزمان سیناکالست بر سایر داروها رژیم دوز سیناکالست - نام دارو و دوز مصرف همزمان میانگین تغییر در AUC (0-inf) میانگین تغییر در C max 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز 25 میلی گرم وارفارین* قرص † ↑ 1% برای R-warfarin% برای ↓1% R-warfarin برای-warfarin ↓1% ↓12% برای اس-وارفارین 90 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز به متابولیسم های گسترده CYP2D6 50 میلی گرم دزیپرامین † ↑264% ↑75% 90 میلی گرم در روز برای 5 روز 2 میلی گرم میدازولام ↑ 5% ↓5% 25 یا 100 میلی گرم تک دوز به متابولیزه کننده های گسترده CYP2D6 50 میلی گرم آمی تریپتیلین تک دوز ↑ 21-22% برای آمی تریپتیلین ↑ 17-23% برای 1-آمی تریپتیلین ↑23% برای 1-آمی تریپتی ↑11-15% برای نورتریپتیلین ‡ *تغییر قابل توجهی در زمان پروترومبین وجود ندارد. † تک دوز در روز 5. ‡ نورتریپتیلین متابولیت فعال آمی تریپتیلین است.

جذب و توزیع پس از مصرف خوراکی سیناکلست، C max تقریباً در 2 تا 6 ساعت حاصل می شود. Cmax و AUC Cinacalcet (0-inf inite) به ترتیب 82% و 68% پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با ناشتا در داوطلبان سالم افزایش یافت. Cmax و AUC (0-inf inite) سیناکلست به ترتیب 65% و 50% افزایش یافت، زمانی که سیناکلست با یک وعده غذایی کم چرب در مقایسه با ناشتا تجویز شد. پس از جذب، غلظت سیناکلست به صورت دو فازی با نیمه عمر اولیه تقریباً 6 ساعت و نیمه عمر نهایی 30 تا 40 ساعت کاهش می یابد. سطح دارو در حالت پایدار در عرض 7 روز به دست می آید و میانگین نسبت تجمع تقریباً 2 با یک بار مصرف خوراکی در روز است. نسبت تجمع متوسط ​​تقریباً 2 به 5 با دو بار مصرف خوراکی در روز است. AUC و C max سیناکالست به طور متناسب در محدوده دوز 30 تا 180 میلی گرم یک بار در روز افزایش می یابد. مشخصات فارماکوکینتیک سیناکالست در طول زمان با دوز یک بار در روز 30 تا 180 میلی گرم تغییر نمی کند. حجم توزیع تقریباً 1000 لیتر است که نشان دهنده توزیع گسترده است. سیناکلست تقریباً 93 تا 97 درصد به پروتئین(های) پلاسما متصل می شود. نسبت غلظت سیناکلست خون به غلظت سیناکالست پلاسما در غلظت سیناکلست خون 10 نانوگرم در میلی لیتر 80/0 است. متابولیسم و ​​دفع سیناکلست توسط چندین آنزیم، عمدتاً CYP3A4، CYP2D6 و CYP1A2 متابولیزه می شود. پس از تجویز 75 میلی گرم دوز نشاندار شده رادیویی به داوطلبان سالم، سیناکلست از طریق متابولیزه شد: 1) N-dealkylation اکسیداتیو به هیدروسینامیک اسید و هیدروکسی هیدروسینامیک اسید، که بیشتر از طریق β-اکسیداسیون و کونژوگاسیون گلیسین متابولیزه می شوند. فرآیند اکسیداتیو N-dealkylation همچنین متابولیت هایی تولید می کند که حاوی حلقه نفتالین هستند. و 2) اکسیداسیون حلقه نفتالین روی داروی اصلی تشکیل دهنده دی هیدرودیول ها، که بیشتر با اسید گلوکورونیک کونژوگه می شوند. غلظت پلاسمایی متابولیت های اصلی در گردش، از جمله مشتقات اسید سینامیک و دی هیدرودیول های گلوکورونید شده، به طور قابل توجهی از غلظت داروی اصلی فراتر می رود. متابولیت هیدروسینامیک اسید و کونژوگه های گلوکورونید دارای حداقل فعالیت کلسیمیمتیک هستند یا اصلاً فعالیت کلسیمیمتیکی ندارند. دفع کلیوی متابولیت ها راه اصلی حذف رادیواکتیویته بود. تقریباً 80٪ از دوز در ادرار و 15٪ در مدفوع بازیابی شد. سن جمعیت خاص: جمعیت سالمندان مشخصات فارماکوکینتیک سیناکالست در بیماران سالمند (سن ≥ 65 سال، n = 12) مشابه بیمارانی است که کمتر از 65 سال سن دارند (n = 268) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی 50 میلی گرم دوز تک دوز Sensipar بین بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و بیماران با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. قرار گرفتن در معرض سیناکلست (AUC (0 - inf inite)) بین داوطلبان سالم و بیماران با نارسایی خفیف کبدی قابل مقایسه بود. با این حال، در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (همانطور که با روش Child-Pugh نشان داده شد)، مواجهه با سیناکلست (AUC (0 - inf inite)) به ترتیب 2.4 و 4.2 برابر بیشتر از داوطلبان سالم بود. میانگین نیمه عمر سیناکلست از 49 ساعت در داوطلبان سالم به ترتیب به 65 ساعت و 84 ساعت در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی افزایش یافت. اتصال پروتئین سیناکلست تحت تأثیر اختلال عملکرد کبدی قرار نمی گیرد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. نارسایی کلیوی مشخصات فارماکوکینتیک یک دوز تک دوز 75 میلی گرمی Sensipar در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و بیماران تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی با داوطلبان سالم قابل مقایسه است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که سیناکلست یک مهارکننده قوی CYP2D6 است، اما مهارکننده CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 نیست. مطالعات القای آزمایشگاهی نشان می دهد که سیناکلست القا کننده آنزیم های CYP450 نیست. جداول 5 و 6 یافته های حاصل از مطالعات تداخل دارو-دارو را در داخل بدن فهرست می کنند. جدول 5. تأثیر داروهای همزمان بر روی سیناکالست داروی تجویز شده همزمان و رژیم دوز Cinacalcet Dose * میانگین تغییر در AUC (0-inf) میانگین تغییر در C max 200 میلی گرم کتوکونازول دو بار در روز به مدت 7 روز 90 میلی گرم در روز 5 ↑127% ↑1106% 100 میلی گرم ↓6% ↓5% 80 میلی گرم پانتوپرازول روزانه به مدت 3 روز 90 میلی گرم در روز 3 ↑1% ↓3% 2400 میلی گرم سولامر HCl سه بار در روز به مدت 2 روز 90 میلی گرم در روز روز 1 با اولین دوز سولامر ↓4% ↓7% *تک دوز. جدول 6. اثر مصرف همزمان سیناکالست بر سایر داروها رژیم دوز سیناکالست - نام دارو و دوز مصرف همزمان میانگین تغییر در AUC (0-inf) میانگین تغییر در C max 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز 25 میلی گرم وارفارین* قرص † ↑ 1% برای R-warfarin% برای ↓1% R-warfarin برای-warfarin ↓1% ↓12% برای اس-وارفارین 90 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز به متابولیسم های گسترده CYP2D6 50 میلی گرم دزیپرامین † ↑264% ↑75% 90 میلی گرم در روز برای 5 روز 2 میلی گرم میدازولام ↑ 5% ↓5% 25 یا 100 میلی گرم تک دوز به متابولیزه کننده های گسترده CYP2D6 50 میلی گرم آمی تریپتیلین تک دوز ↑ 21-22% برای آمی تریپتیلین ↑ 17-23% برای 1-آمی تریپتیلین ↑23% برای 1-آمی تریپتی ↑11-15% برای نورتریپتیلین ‡ *تغییر قابل توجهی در زمان پروترومبین وجود ندارد. † تک دوز در روز 5. ‡ نورتریپتیلین متابولیت فعال آمی تریپتیلین است.