سیپاگلوکوزیداز آلفا آتگا

قبل از شروع درمان وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. (2.1) POMBILITI را در ترکیب با Opfolda اجرا کنید. (2.2) تجویز آنتی هیستامین، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را قبل از تجویز POMBILITI در نظر بگیرید. (2.2) دوز توصیه شده POMBILITI 20 میلی گرم بر کیلوگرم (از وزن واقعی بدن) است که هر هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی تقریباً 4 ساعت تجویز می شود. (2.2) POMBILITI را در ترکیب با Opfolda 2 هفته پس از آخرین دوز ERT شروع کنید. (2.2) انفوزیون POMBILITI را تقریباً 1 ساعت پس از تجویز خوراکی Opfolda شروع کنید. اگر انفوزیون POMBILITI را نمی توان ظرف 3 ساعت پس از مصرف خوراکی Opfolda شروع کرد، POMBILITI را در ترکیب با Opfolda حداقل 24 ساعت پس از آخرین مصرف Opfolda برنامه ریزی کنید. اگر POMBILITI در ترکیب با Opfolda هر دو فراموش شدند، در اسرع وقت درمان را دوباره شروع کنید. ( 2.2 ) اطلاعات کامل نسخه را برای تغییرات دوز به دلیل واکنش های حساسیت مفرط یا IAR ها مشاهده کنید. (2.3) باید قبل از استفاده دوباره ساخته و رقیق شود. (2.4) اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های تجویز مشاهده کنید. (2.6)

2.1 ارزیابی بارداری قبل از شروع درمان وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع POMBILITI در ترکیب با Opfolda بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز و تجویز توصیه شده POMBILITI باید همراه با Opfolda تجویز شود (شکل 1 را برای جدول زمانی دوز مصرف کنید). اگر دوز Opfolda فراموش شود، POMBILITI نباید تجویز شود. برای اطلاع از دوز و توصیه های مصرف Opfolda به اطلاعات تجویز Opfolda مراجعه کنید. قبل از تجویز POMBILITI، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. اگر پیش دارو با درمان جایگزین آنزیمی قبلی (ERT) استفاده شده بود، قبل از تجویز POMBILITI، با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها پیش درمان کنید. دوز توصیه شده POMBILITI 20 میلی گرم بر کیلوگرم (از وزن واقعی بدن) است که هر هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت تقریباً 4 ساعت تجویز می شود (جدول 1 را برای حجم کلی انفوزیون توصیه شده بر اساس وزن بیمار ببینید). POMBILITI را در ترکیب با Opfolda 2 هفته پس از آخرین دوز ERT شروع کنید. انفوزیون POMBILITI را تقریباً 1 ساعت پس از تجویز خوراکی Opfolda شروع کنید. اگر انفوزیون POMBILITI را نمی توان ظرف 3 ساعت پس از مصرف خوراکی Opfolda شروع کرد، POMBILITI را در ترکیب با Opfolda حداقل 24 ساعت پس از آخرین مصرف Opfolda برنامه ریزی کنید. اگر POMBILITI در ترکیب با Opfolda هر دو فراموش شدند، در اسرع وقت درمان را دوباره شروع کنید. شکل 1. جدول زمانی دوز شکل 1 2.3 تغییرات دوز و تجویز به دلیل واکنش‌های حساسیت مفرط و/یا واکنش‌های مرتبط با انفوزیون در صورت بروز واکنش حساسیت شدید (از جمله آنافیلاکسی) یا واکنش شدید مرتبط با انفوزیون (IAR)، فوراً درمان دارویی POMBITI را قطع کنید. برای توصیه های اضافی در صورت واکنش شدید حساسیت شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط خفیف تا متوسط ​​یا IAR متوسط، به طور موقت سرعت انفوزیون را نگه دارید یا کاهش دهید و درمان پزشکی مناسب را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. اگر علائم: با وجود نگه داشتن موقت یا آهسته کردن انفوزیون ادامه دهید، انفوزیون را به مدت 30 تا 60 دقیقه متوقف کنید، بیمار را تحت نظر بگیرید و در صورت بهبود علائم، انفوزیون را با سرعت کم از سر بگیرید. اگر علائم همچنان ادامه داشت، انفوزیون را قطع کنید و در طی 7 تا 14 روز انفوزیون را با پیش داروی مناسب شروع کنید. پس از نگه‌داشتن یا آهسته کردن انفوزیون، سرعت انفوزیون را به سرعتی که واکنش رخ می‌دهد افزایش دهید و به افزایش سرعت (هر 30 دقیقه) به صورت مرحله‌ای تا سرعت انفوزیون هدف ادامه دهید. بیمار را از نزدیک تحت نظر بگیرید.

2.4 دستورالعمل بازسازی و رقیق سازی از روش آسپتیک در طول آماده سازی استفاده کنید. POMBILITI را به روش زیر بازسازی و رقیق کنید: پودر لیوفیلیزه را مجدداً بسازید تعداد ویال های POMBILITI را که باید بازسازی شوند بر اساس دوز محاسبه شده (بر اساس وزن واقعی بدن بیمار بر حسب کیلوگرم) تعیین کنید [به ( دوز و نحوه تجویز 2.2 ) مراجعه کنید. ویال ها را از یخچال خارج کنید و حدود 30 دقیقه کنار بگذارید تا ویال ها به دمای اتاق برسند. هر ویال را با تزریق آهسته 7.2 میلی لیتر آب استریل برای تزریق در دیواره داخلی هر ویال بازسازی کنید تا کف کند. از تأثیر شدید آب استریل برای تزریق روی پودر لیوفیلیزه خودداری کنید و از ایجاد کف جلوگیری کنید. هر ویال را بغلتانید و کج کنید تا پودر لیوفیلیزه کاملا حل شود که معمولاً 2 دقیقه طول می کشد. غلظت هر ویال 15 میلی گرم بر میلی لیتر است. معکوس، چرخاندن یا تکان دادن خودداری کنید. محلول بازسازی شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول بازسازی شده به صورت محلولی شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد که اساساً فاقد ذرات است. اگر ماده خارجی مشاهده شد یا محلول تغییر رنگ داد، دور بیندازید. محلول بازسازی شده را رقیق کنید فضای هوایی را در یک کیسه تزریقی کلرید سدیم 0.9% بردارید. حجم مساوی تزریق کلرید سدیم 0.9% را از کیسه خارج کنید که با حجم کل (میلی لیتر) پومبیلیتی بازسازی شده جایگزین می شود (جدول 1 را برای حجم کلی انفوزیون توصیه شده بر اساس وزن بیمار ببینید). 7 میلی لیتر محلول بازسازی شده را به آرامی از هر یک از ویال ها خارج کنید تا دوز بیمار به دست آید. محلول بازسازي شده باقيمانده را در ويال آخر دور بريزيد. محلول آماده شده را به آرامی و مستقیماً به کیسه تزریق اضافه کنید. برای جلوگیری از ایجاد کف، کیسه انفوزیون را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود و از تکان دادن یا هم زدن شدید جلوگیری شود. پس از رقیق سازی، محلول دارای غلظت نهایی 0.5 تا 4 میلی گرم در میلی لیتر سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا خواهد بود. برای انتقال کیسه تزریق از لوله پنوماتیک استفاده نکنید. محلول رقیق شده را بدون تأخیر در دمای اتاق تجویز کنید [نگاه کنید به ( دوز و نحوه تجویز 2.6 )].

2.5 دستورالعمل های نگهداری محصول بازسازی شده و رقیق شده ذخیره سازی محلول بازسازی شده اگر ویال های POMBILITI بازسازی شده بلافاصله استفاده نمی شوند، در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت نگهداری کنید. یخ نزنید. نگهداری محلول رقیق شده اگر محلول رقیق شده بلافاصله مصرف نشد، در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 16 ساعت نگهداری کنید. نگهداری در دمای اتاق توصیه نمی شود. یخ نزنید. پس از خارج کردن محلول رقیق شده از یخچال: ظرف مدت 6 ساعت به طور کامل دم کنید. در یخچال ترمیم نکنید. اگر محلول رقیق شده را بیش از 16 ساعت در یخچال نگه دارید یا اگر محلول رقیق شده قادر به انفوزیون کامل ظرف 6 ساعت پس از خارج کردن از یخچال نباشد، دور بریزید.

2.6 دستورالعمل مصرف قبل از تجویز، کیسه تزریق را از نظر کف کردن بررسی کنید. در صورت وجود کف، اجازه دهید قبل از تجویز POMBILITI، کف از بین برود. اگر محلول رقیق شده در یخچال نگهداری شده است، اجازه دهید محلول به مدت 30 دقیقه قبل از انفوزیون در دمای اتاق متعادل شود. برای تجویز POMBILITI از یک مجموعه تجویزی با فیلتر 0.2 میکرونی با اتصال کم پروتئین درون خطی استفاده کنید. اگر فیلتر مسدود شد، فیلتر را تغییر دهید. انفوزیون POMBILITI را تقریباً 1 ساعت پس از تجویز خوراکی Opfolda شروع کنید. در صورت تأخیر در انفوزیون POMBILITI، زمان شروع انفوزیون نباید از 3 ساعت پس از تجویز خوراکی Opfolda تجاوز کند [به (دوز و نحوه تجویز 2.2) مراجعه کنید]. سرعت انفوزیون توصیه شده اولیه 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت است (جدول 1 را ببینید). اگر علائم حساسیت یا واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs) وجود نداشته باشد، به تدریج سرعت انفوزیون را 2 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت هر 30 دقیقه افزایش دهید تا به حداکثر سرعت 7 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت برسد. سپس سرعت انفوزیون را تا 7 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت حفظ کنید تا انفوزیون کامل شود. مدت زمان تقریبی کل انفوزیون 4 ساعت است. جدول 1 را برای سرعت انفوزیون در هر مرحله، که به صورت میلی لیتر در ساعت بر اساس حجم انفوزیون توصیه شده بر اساس وزن بیمار بیان می شود، ببینید. POMBILITI را در همان خط داخل وریدی با سایر محصولات انفوزیون نکنید. جدول 1. حجم‌ها و نرخ‌های تزریق توصیه‌شده POMBILITI بر اساس وزن بیمار، محدوده وزن بیمار، حجم انفوزیون کل مرحله 1 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در ساعت مرحله 2 3 میلی‌گرم/کیلوگرم/ساعت مرحله 3 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در ساعت مرحله 4 7 میلی‌گرم/کیلوگرم/ساعت، سرعت انفوزیون در میلی‌لیتر/کیلوگرم/ساعت 7 میلی‌گرم/کیلوگرم/ساعت، میزان انفوزیون در میلی‌لی‌لی‌گرم/کیلوگرم/ساعت، میلی‌لی‌گرم/کیلوگرم در ساعت، میلی‌لی‌گرم/کیلوگرم/ساعت، 1 میلی‌لی‌لی‌گرم/کیلوگرم در ساعت 6 88 50.1–60 کیلوگرم 300 میلی لیتر 15 45 75 105 60.1-100 کیلوگرم 500 میلی لیتر 25 75 125 175 100.1–120 کیلوگرم 600 میلی لیتر 30 90 150 210 140 140 120 کیلوگرم. 175 245

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین و جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر در طول درمان و حداقل 60 روز پس از آخرین دوز توصیه کنید. (4، 5.4، 8.1، 8.3) خطرات مرتبط با Opfolda: برای شرح خطرات اضافی برای Opfolda به اطلاعات تجویز Opfolda مراجعه کنید. (5.5)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با POMBILITI گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، 43 (27%) بیمار تحت درمان با POMBILITI واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند، از جمله 4 بیمار (3%) که واکنش‌های حساسیت شدید را گزارش کردند و 4 (3%) بیمار دیگر که آنافیلاکسی را تجربه کردند (حداقل یکی از معیارهای سامپسون را برآورده می‌کردند). سه نفر از 4 بیمار (2%) که آنافیلاکسی را تجربه کردند، کارآزمایی را متوقف کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دو نفر از 4 بیمار که آنافیلاکسی را تجربه کردند، تیتر آنتی بادی ضد سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا بالایی داشتند [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های آنافیلاکسی شامل تنگی نفس، بثورات، افت فشار خون، اسپاسم برونش، ادم، ادم حلق و تورم زبان بود. علائم واکنش های حساسیت شدید شامل کهیر، خارش و گرگرفتگی بود. قبل از تجویز POMBILITI، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. اقدامات حمایتی پزشکی مناسب، از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی، باید به راحتی در طول تجویز POMBILITI در دسترس باشد. اگر یک واکنش حساسیت شدید (مثلاً آنافیلاکسی) رخ دهد، باید فوراً مصرف POMBILITI قطع شود و درمان دارویی مناسب شروع شود. خطرات و فواید تجویز مجدد POMBILITI پس از واکنش شدید حساسیت (از جمله آنافیلاکسی) باید در نظر گرفته شود. بیماران ممکن است با استفاده از سرعت انفوزیون آهسته تر به چالش کشیده شوند. در بیماران با واکنش حساسیت شدید، اقدامات حساسیت زدایی نسبت به POMBILITI ممکن است در نظر گرفته شود. اگر تصمیم به تجویز مجدد POMBILITI گرفته می شود، مطمئن شوید که بیمار انفوزیون را تحمل می کند. اگر بیمار انفوزیون را تحمل کند، ممکن است دوز (دوز و/یا سرعت) برای رسیدن به دوز توصیه شده افزایش یابد. اگر یک واکنش حساسیت خفیف یا متوسط ​​رخ دهد، سرعت انفوزیون ممکن است کاهش یابد یا موقتاً متوقف شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 واکنش‌های مرتبط با انفوزیون در کارآزمایی‌های بالینی، گزارش شده است که IAR در هر زمانی در طول انفوزیون POMBILITI و/یا ظرف چند ساعت پس از آن رخ می‌دهد و احتمال وقوع آن با نرخ‌های انفوزیون بالاتر بیشتر است. IAR در 48 (32%) بیمار تحت درمان با POMBILITI در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شد. در این کارآزمایی‌ها، 4 بیمار (3%) تحت درمان با POMBILITI 11 IAR شدید شامل علائم ادم حلق، واکنش آنافیلاکتیک، کهیر، خارش، لرز، تنگی نفس و برافروختگی را گزارش کردند. اکثر IAR ها خفیف تا متوسط ​​ارزیابی شدند. IARهایی که منجر به قطع درمان شدند کهیر، واکنش آنافیلاکتیک، لرز و افت فشار خون بودند. آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را می توان قبل از تجویز POMBILITI برای کاهش خطر واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs) تجویز کرد. با این حال، IAR ها ممکن است پس از دریافت پیش درمانی همچنان در بیماران رخ دهد. در صورت بروز IARهای شدید، بلافاصله انفوزیون POMBILITI را قطع کنید، درمان پزشکی مناسب را شروع کنید و مزایا و خطرات تجویز مجدد POMBILITI را به دنبال IARهای شدید ارزیابی کنید. بیماران ممکن است با استفاده از سرعت انفوزیون آهسته تر به چالش کشیده شوند. هنگامی که بیمار انفوزیون را تحمل کرد، ممکن است سرعت انفوزیون افزایش یابد تا به سرعت انفوزیون توصیه شده برسد. اگر IAR های خفیف یا متوسط ​​بدون توجه به پیش درمانی رخ دهد، کاهش سرعت انفوزیون یا توقف موقت انفوزیون ممکن است علائم را بهبود بخشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران مبتلا به یک بیماری زمینه ای حاد در زمان انفوزیون POMBILITI ممکن است در معرض خطر بیشتری برای IAR باشند. بیماران مبتلا به بیماری پومپ پیشرفته ممکن است عملکرد قلبی و تنفسی را به خطر بیاندازند، که ممکن است آنها را در معرض خطر بالاتر عوارض شدید ناشی از IARs قرار دهد.

5.3 خطر نارسایی حاد قلبی تنفسی در بیماران مستعد بیماران مستعد به اضافه بار حجم مایع، یا کسانی که دارای بیماری تنفسی زمینه ای حاد یا اختلال در عملکرد قلبی یا تنفسی هستند و محدودیت مایعات برای آنها مشخص شده است، ممکن است در معرض خطر تشدید جدی وضعیت قلبی یا تنفسی خود در طول POMLITI باشند. در این بیماران باید در طول انفوزیون POMBILITI نظارت مکرر بر روی ویتامین ها انجام شود. برخی از بیماران ممکن است نیاز به زمان طولانی مدت مشاهده داشته باشند.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، POMBILITI در ترکیب با Opfolda ممکن است هنگام تجویز به یک ماده باردار باعث آسیب جنین به جنین شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش، ناهنجاری‌های عروق بزرگ و قلبی در فرزندان خرگوش‌های باردار تحت درمان با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در ترکیب با میگلوستات خوراکی به ترتیب ۱۶ برابر و ۳ برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما افزایش یافت. قبل از شروع درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda، وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda و حداقل 60 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.5 خطرات مرتبط با Opfolda POMBILITI باید همراه با Opfolda تجویز شود. برای شرح خطرات اضافی برای Opfolda از جمله، اما نه محدود به، هشدارها و اقدامات احتیاطی برای Opfolda، به اطلاعات تجویز Opfolda مراجعه کنید.

واکنش‌های جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های مرتبط با انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب عبارتند از: سردرد، سردرد، 5% درد شکم و تب. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amicus Therapeutics به شماره 1-877-4AMICUS یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب حاصل از کارآزمایی‌های بالینی تلفیقی شامل کارآزمایی 1 تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی از 3 کارآزمایی بالینی شامل 151 بیمار بزرگسال مبتلا به بیماری پومپ دیررس (LOPD) بود که با POMBILITI در ترکیب با Opfolda درمان شدند، از جمله: 85 بیمار در کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده فعال در بزرگسالان (کارآزمایی 1) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، 37 بیمار در کارآزمایی با برچسب باز که در آن بیماران از یک داروی آلگلوکوزیداز آلفا مورد تایید غیرتأیید شده توسط ایالات متحده استفاده کردند [به مطالعات ترکیبی PLIOM مراجعه کنید. اوفولدا، 29 بیمار در یک کارآزمایی با برچسب باز. میانگین کل مدت قرار گرفتن در معرض در این کارآزمایی ها 21 ماه بود که 120 بیمار حداقل 12 ماه در معرض POMBILITI در ترکیب با Opfolda قرار گرفتند. در این کارآزمایی‌ها، 78 درصد (117=n) از بیماران ERT قبلی (با تجربه ERT) با میانگین مدت درمان 7.7 سال دریافت کردند. در این کارآزمایی‌ها، عوارض جانبی جدی گزارش شده در 2 یا چند بیمار تحت درمان با POMBILITI همراه با Opfolda، آنافیلاکسی و کهیر بود. در مجموع 5 بیمار تحت درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda در این کارآزمایی‌ها به‌دلیل عوارض جانبی POMBILITI را برای همیشه قطع کردند، از جمله 4 نفر از این بیماران که درمان را به دلیل یک واکنش جانبی جدی قطع کردند. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥5%) گزارش شده در جمعیت ایمنی مجموع بیماران تحت درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda در 3 کارآزمایی بالینی، سردرد، اسهال، خستگی، حالت تهوع، درد شکم و تب و تب بود. در این کارآزمایی‌ها، IAR در 48 (32%) بیمار تحت درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda گزارش شد. IARهای گزارش شده در بیش از 1 بیمار شامل سردرد، میالژی، اسهال، حالت تهوع، خستگی، اسپاسم عضلانی، تب، سرگیجه، سرفه، لرز، بثورات پوستی، استفراغ، تنگی نفس، درد، اتساع شکم، تاکی کاردی، کهیر، نفخ شکم، نفخ شکم، درد سر درد هیپرهیدروزیس، دیسگوزی، افت فشار خون و فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکنش‌های جانبی از کارآزمایی 1 کارآزمایی 1 (یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال) شامل 123 بیمار بزرگسال مبتلا به LOPD بود که در نسبت 2:1 برای دریافت درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda یا یک داروی غیرمورد تایید ایالات متحده (آلگلوکوس 4 داروی مورد تایید آلگلوکوز) قرار گرفتند. ]. مدت زمان قرار گرفتن در معرض برای هر دو گروه درمان مشابه بود (میانگین کلی قرار گرفتن در معرض 12 ماه). اکثر بیماران (77٪) ERT را تجربه کرده بودند، و اکثر بیماران در هر دو گروه درمانی بیش از 5 سال درمان قبلی با ERT داشتند (به ترتیب 69٪ و 63٪ از بیماران در گروه POMBILITI در ترکیب با گروه Opfolda و محصول غیر تایید شده آلگلوکوزیداز آلفا با گروه دارونما). شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) در بیمارانی که POMBILITI را همراه با Opfolda در کارآزمایی 1 دریافت کردند، سردرد و اسهال بود. جدول 2 عوارض جانبی مکرری را که در بیماران تحت درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda در کارآزمایی 1 رخ داده است، خلاصه می کند. کارآزمایی 1 برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار آماری در بروز عوارض جانبی در POMBILITI در ترکیب با Opfolda و محصول غیرتأیید شده توسط ایالات متحده آلگلوکوزیداز آلفا با گروه‌های دارونما طراحی نشده بود. جدول 2. واکنش های نامطلوبی که در بزرگسالان مبتلا به LOPD با بروز 2% ≥ در کارآزمایی 1 LOPD رخ داده است: بیماری پومپ دیر شروع ∗ سردرد شامل میگرن و میگرن همراه با اورا بود. † راش شامل بثورات اریتماتوز و راش ماکولا بود. ‡ درد شکم شامل درد در قسمت فوقانی و تحتانی شکم بود. § تاکی کاردی شامل تاکی کاردی سینوسی. ¶ کهیر شامل کهیر مکانیکی و راش کهیر بود. واکنش نامطلوب POMBILITI در ترکیب با Opfolda (n=85) N (%) یک محصول غیر تایید شده توسط ایالات متحده آلگلوکوزیداز آلفا با دارونما (n=38) N (%) سردرد∗ 7 (8.2) 3 (7.9) اسهال 5 (5.3) (5.4) 2z (5.3) تنگی نفس 3 (3.5) 0 اتساع شکم 3 (3.5) 2 (5.3) پیرکسی 3 (3.5) 1 (2.6) راش † 3 (3.5) 0 درد شکم ‡ 2 (2.4) 4 (10.5) (10.5) (2.4) تهوع (2.4) 0 دیسگوزیا 2 (2.4) 0 برافروختگی 2 (2.4) 0 اسپاسم عضلانی 2 (2.4) 0 خارش 2 (2.4) 2 (5.3) تاکی کاردی § 2 (2.4) 0 کهیر ¶ 2 (2.4) 0 عوارض جانبی اضافی در بیمارانی که حداقل در 2% از بیماران PLITI درمان شده اند در 2% OM درمان شده گزارش شده است. 3 کارآزمایی بالینی شامل: میالژی، آرترالژی، افزایش فشار خون، درد، لرزش، سوء هاضمه، استنی، یبوست، تورم محل تزریق، درد پهلو، بی حالی، پارستزی، خواب آلودگی و کاهش تعداد پلاکت ها. ایمنی زایی: عوارض جانبی مرتبط با آنتی‌بادی ضد دارو در کارآزمایی 1 آنافیلاکسی یا واکنش‌های جدی مرتبط با انفوزیون (IARs) در 1 (1.5%) بیمار تحت درمان با POMBILITI (که قبلاً alglucosidase alfa تأیید شده توسط ایالات متحده یا یک محصول غیر U.G. تیتر آنتی بادی ضد سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا 6553600 در طول دوره درمان 52 هفته ای [به بالینی مراجعه کنید فارماکولوژی (12.6) ] .

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی، POMBILITI در ترکیب با Opfolda ممکن است هنگام تجویز به یک ماده باردار باعث آسیب جنین و جنین شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش، ناهنجاری های عروق بزرگ و قلبی در فرزندان خرگوش های باردار تحت درمان با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در ترکیب با میگلوستات به ترتیب 16 برابر و 3 برابر افزایش یافت، MRHD POMBILITI و Opfolda بر اساس AUC پلاسما. سطح بدون مشاهده اثر نامطلوب (NOAEL) برای این ترکیب مشخص نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، افزایش مرگ و میر نوزادان به دنبال درمان مادری با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا (400 میلی‌گرم بر کیلوگرم) همراه با میگلوستات یا سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا (400 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به تنهایی مشاهده شد. NOAEL برای سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا به تنهایی 150 میلی گرم بر کیلوگرم است (5 برابر حاشیه POMBILITI MRHD). یک NOAEL برای ترکیب شناسایی نشد. حاشیه در کمترین سطح اثرات نامطلوب مشاهده شده (LOAEL)، نسبت به مواجهه در MRHD از POMBILITI و Opfolda به ترتیب 20 برابر و 4 برابر بود، بر اساس قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما (به داده ها مراجعه کنید). هیچ داده انسانی در مورد POMBILITI در ترکیب با استفاده از Opfolda در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. داده های حیوانی مطالعات سمیت باروری سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در موش ها و خرگوش ها شامل پیش درمانی با دیفن هیدرامین (DPH) برای جلوگیری یا به حداقل رساندن واکنش های حساسیت مفرط بود. در یک مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش، سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا (30، 70، یا 175 میلی گرم بر کیلوگرم) به صورت داخل وریدی یک روز در میان به زنان باردار در طول اندام زایی (روز بارداری [GD] 7 تا GD 19) تزریق شد. گروه‌های آزمایشی اضافی 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم میگلوستات خوراکی را به تنهایی یا همراه با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا 175 میلی‌گرم بر کیلوگرم با دوزهای مشابه در طول اندام‌زایی دریافت کردند. بر اساس قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما، خوشه های ناهنجاری های عروق بزرگ و قلبی در فرزندان خرگوش های باردار تحت درمان با ترکیب سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا و میگلوستات به ترتیب 16 برابر و 3 برابر MRHD POMBILITI و Opfolda افزایش یافت. یک NOAEL برای ترکیب شناسایی نشد. یک جنین تحت درمان با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا به تنهایی (175 میلی گرم بر کیلوگرم) و یک جنین تحت درمان با میگلوستات به تنهایی (25 میلی گرم بر کیلوگرم)، هر کدام خوشه مشابهی از این ناهنجاری های عروق بزرگ و قلبی را نشان دادند. در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش، سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا (75، 150، یا 400 میلی گرم بر کیلوگرم) به صورت داخل وریدی یک روز در میان به موش های باردار در طول اندام زایی (GD 6 تا GD 18) تجویز شد. گروه‌های تجربی اضافی 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم میگلوستات خوراکی را به تنهایی یا همراه با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم با دوزهای مشابه در طول اندام‌زایی دریافت کردند. شواهدی از عوارض جانبی در موش های باردار یا فرزندان آنها در هیچ گروه آزمایشی مشاهده نشد. حاشیه در NOAEL برای سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا (400 میلی گرم بر کیلوگرم) 20 برابر POMBILITI MRHD بر اساس قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما بود. حاشیه در NOAEL برای میگلوستات (60 میلی گرم بر کیلوگرم) 4 برابر Opfolda MRHD بر اساس قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا (75، 150 یا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به صورت داخل وریدی یک روز در میان برای زنان باردار از GD 6 تا GD 18 و از روز شیردهی (LD) 1 تا LD 19 تجویز شد. گروه‌های آزمایشی اضافی 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم میگلوستات خوراکی را به تنهایی یا همراه با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم با دوزهای مشابه در دوران بارداری و شیردهی دریافت کردند. مرگ و میر مادران و نوزادان با این ترکیب افزایش یافت و مرگ و میر نوزادان نیز با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا 400 میلی گرم بر کیلوگرم به تنهایی افزایش یافت. NOAEL برای سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا به تنهایی 150 میلی گرم بر کیلوگرم است (5 برابر حاشیه POMBILITI MRHD). یک NOAEL برای این ترکیب شناسایی نشد، که بر اساس قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما، حاشیه‌های LOAEL در MRHD POMBILITI و Opfolda به ترتیب 20 و 4 برابر بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا، به تنهایی یا همراه با میگلوستات، در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در شیر حیوانات وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، استفاده از POMBILITI در ترکیب با Opfolda ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی در نوزادانی شود که با شیر مادر تغذیه می‌شوند. به خانم‌ها توصیه کنید که در طول درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda، شیردهی توصیه نمی‌شود. ارزیابی داده‌های شیر در موش‌ها از مطالعه رشد قبل و بعد از تولد سیپاگلوکوزیداز آلفا atga در ترکیب با میگلوستات (به ترتیب mg/kg 400 و mg/kg 60) دفع سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا و ترشح میگلوستات را در شیر موش نشان داد. در این مطالعه، نسبت مواجهه با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در شیر موش به مواجهه با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در پلاسمای موش کمتر از 4 درصد و نسبت مواجهه با میگلوستات در شیر موش به قرار گرفتن در معرض میگلوستات در پلاسمای موش 1.7 بود. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری POMBILITI در ترکیب با Opfolda ممکن است باعث آسیب جنین-جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda و حداقل 60 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری ماده ها بر اساس از دست دادن قبل از لانه گزینی مشاهده شده در موش های ماده تحت درمان با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا داخل وریدی (400 میلی گرم/کیلوگرم) همراه با میگلوستات خوراکی (60 میلی گرم بر کیلوگرم) یک روز در میان به مدت 14 روز قبل از جفت گیری، و ادامه از طریق GD 7، Opfolility در انسان با ایمفولایرت ماده. یک NOAEL برای ترکیب شناسایی نشد. حاشیه های LOAEL برای POMBILITI و Opfolda به ترتیب 27 برابر و 4 برابر MRHD هستند. مشخص نیست که آیا این از دست دادن قبل از لانه گزینی در موش های ماده در صورت قطع دوز با ترکیب قبل از جفت گیری ادامه می یابد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها بر اساس افزایش برگشت پذیر از دست دادن قبل از لانه گزینی در موش های صحرایی نر تحت درمان با این ترکیب یک روز در میان به مدت 28 روز قبل از جفت گیری، POMBILITI در ترکیب با Opfolda ممکن است باروری نر انسان را مختل کند. یک NOAEL برای ترکیب شناسایی نشد. حاشیه های LOAEL برای POMBILITI و Opfolda به ترتیب 27 برابر و 4 برابر MRHD است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. برای اطلاعات بیشتر در مورد باروری مردان با استفاده از Opfolda، به اطلاعات تجویز Opfolda مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی POMBILITI در ترکیب با Opfolda در کودکان مبتلا به بیماری پومپ دیررس ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از تعداد کل بیماران تحت درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda در کارآزمایی‌های بالینی برای LOPD، 17 نفر (11%) 65 تا 74 سال سن داشتند و هیچ‌کدام از آنها 75 سال به بالا بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های بالینی POMBILITI در ترکیب با Opfolda شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

12.1 مکانیسم عمل بیماری پومپ (همچنین به عنوان بیماری ذخیره گلیکوژن نوع II، کمبود اسید مالتاز و گلیکوژنوز نوع II نیز شناخته می شود) یک اختلال ارثی متابولیسم گلیکوژن است که ناشی از کمبود اسید لیزوزوم آلفا گلوکوزیداز (GAA) است که گلیکوژن را به گلوکزوم تجزیه می کند. کمبود GAA منجر به تجمع درون لیزوزومی گلیکوژن در بافت های مختلف می شود. سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا منبع اگزوژن GAA است. bis-M6P روی سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا واسطه اتصال به گیرنده‌های M6P روی سطح سلول با میل ترکیبی بالا است. پس از اتصال، درونی شده و به لیزوزوم ها منتقل می شود، جایی که تحت شکاف پروتئولیتیک و برش N-گلیکان قرار می گیرد که هر دو برای تولید بالغ ترین و فعال ترین شکل GAA مورد نیاز هستند. سپس سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا فعالیت آنزیمی را در جداسازی گلیکوژن اعمال می کند. میگلوستات پس از انفوزیون با سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در خون متصل می شود، آن را تثبیت می کند و غیر فعال می کند.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به LOPD، گلیکوژن اضافی به تتراساکارید هگزوز (Hex4) تجزیه می شود که سپس در ادرار دفع می شود. آزمایش ادراری Hex4 جزء اصلی آن، گلوکز تتراساکارید (Glc4) را اندازه گیری می کند. درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda منجر به کاهش غلظت Glc4 ادرار (که توسط کراتینین ادرار نرمال شده و به صورت mmol Glc4/mol کراتینین گزارش شده است) در بیماران بزرگسال مبتلا به LOPD منجر شد. در بیماران با تجربه ERT در کارآزمایی 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، میانگین غلظت Glc4 ادراری 4.6 mmol/mol و 7.2 mmol/mol در POMBILITI در ترکیب با Opfolda و گروه‌های غیرتأیید شده توسط ایالات متحده، آلگلوکوزیداز، آلگلوکوزیداز بود. میانگین درصد تغییر (SD) در غلظت Glc4 ادرار از ابتدا تا هفته 52 به ترتیب 29-٪ (32) و + 20٪ (32) در POMBILITI در ترکیب با Opfolda و محصول غیر تایید شده توسط ایالات متحده آلگلوکوزیداز آلفا با گروه های دارونما بود.

12.3 فارماکوکینتیک حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و سطح زیر منحنی غلظت پلاسما-زمان (AUC) سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا پس از تجویز 20 میلی گرم بر کیلوگرم سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در ترکیب با یک دوز خوراکی 260 میلی گرمی در بیماران بالغ به طور خلاصه در بیماران بالغ Opfolda با LOPD3 است. جدول 3. میانگین هندسی (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در بیماران بزرگسال با تجربه ERT با LOPD CV: ضریب تغییرات. ERT: درمان جایگزینی آنزیم. LOPD: بیماری پومپ دیر شروع. PK: پارامترهای فارماکوکینتیک؛ C max: حداکثر غلظت پلاسما. AUC: منحنی غلظت-زمان پلاسما † POMBILITI در ترکیب با Opfolda برای استفاده بدون Opfolda تایید نشده است [به موارد مصرف و استفاده (1) مراجعه کنید]. پارامتر PK Cipaglucosidase alfa-atga 20 mg/kg در ترکیب با Opfolda 260 mg Cipaglucosidase alfa-atga 20 mg/kg † C max (mcg/mL) 345 (18.5) 325 (13.5) (13.5) AUC/mL81*0-in (20.8) 1410 (15.9) توزیع حجم توزیع سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا از 2.0 تا 4.7 لیتر بود. حذف هنگامی که سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا با Opfolda تجویز شد، میانگین کلیرانس کل بدن (CL) سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا 0.8 لیتر در ساعت و میانگین نیمه عمر سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا در بیماران با ERT 2.1 ساعت بود. متابولیسم مسیر متابولیک سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا مشخص نشده است. انتظار می رود سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسید آمینه متابولیزه شود. جمعیت های خاص سن (18 تا 74 سال) و جنس از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا نداشتند.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد دارو (ADA) در کارآزمایی های شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی های ضد دارو در سایر کارآزمایی ها، از جمله موارد سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا یا سایر محصولات سیپاگلوکوزیداز آلفا می شود. جدول 4 بروز ADA و آنتی بادی های خنثی کننده علیه سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا را در بیماران بزرگسال مبتلا به LOPD تحت درمان با POMBILITI در ترکیب با Opfolda (که قبلاً آلگلوکوزیداز آلفا تایید شده توسط ایالات متحده یا یک داروی غیر مورد تایید ایالات متحده آلگلوکوزیداز در طول دوره درمان 152-alfaweeal دریافت کرده بودند) ارائه می کند. مطالعات بالینی (14) ] . آنتی بادی‌ها علیه سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا (آنتی بادی‌های ضد سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا) نسبت به آلگلوکوزیداز آلفا واکنش متقاطع داشتند. بیمارانی که پس از درمان IAR داشتند از نظر آنتی بادی های ضد سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا IgE پس از وقوع IAR مورد آزمایش قرار گرفتند. برای بیمارانی که ERT را تجربه کرده بودند، 25 درصد از بیماران تحت درمان با POMBILITI IAR داشتند که 1 بیمار دارای نتایج مثبت برای آنتی بادی های ضد سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا IgE بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به طور کلی، هیچ روند واضحی در بروز IAR با توسعه آنتی بادی های ضد سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا IgE وجود نداشت. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از ADA بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک POMBILITI در ترکیب با Opfolda در طول مدت درمان 52 هفته وجود نداشت. به دلیل تعداد کمی از بیماران با ADA منفی، تأثیر ADA بر اثربخشی POMBILITI در ترکیب با Opfolda ناشناخته است. جدول 4. بروز آنتی بادی های IgG Anti-Cipaglucosidase alfa-atga در بیماران بزرگسال تحت درمان با POMBILITI با ERT با LOPD (کارآزمایی 1) * ERT: درمان جایگزینی آنزیم. LOPD: بیماری پومپ دیر شروع ∗ در این جدول، ADA ها (آنتی بادی های ضد دارو) آنتی بادی های ضد سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا IgG هستند و آنتی بادی های خنثی کننده IgG علیه سیپاگلوکوزیداز آلفا-اتگا هستند. † فعالیت آنزیم اندازه گیری شده به عنوان هیدرولیز 4-methylumbelliferone-α-D-glucopyranoside (4-MU-α-Glc) ‡ فعالیت آنزیمی اندازه گیری شده به عنوان هیدرولیز گلیکوژن § مهار گیرنده مانوز-6-فسفات مستقل کاتیونی (CI-MPR) ¶Sprovence-RT را برای بیماران دریافت کردند. آلگلوکوزیداز آلفا یا یک محصول آلگلوکوزیداز آلفا غیر تایید شده توسط ایالات متحده قبل از دریافت POMBILITI. آنتی بادی های ضد دارو بیماران با تجربه ERT¶ (N = 65) ADA در پایه n = 55 (85%) ADA در هفته 52 n = 58 (89%) مهار فعالیت آنزیم† n = 26 (40%) مهار فعالیت آنزیم ‡ n=24 (24 دوگانه از 37٪ InhibM از 37%) (82%)