کلادریبین

دوز معمول دوز و برنامه پیشنهادی تزریق کلادربین برای لوسمی سلول مودار فعال به صورت یک دوره انفوزیونی مداوم به مدت هفت روز متوالی با دوز 0.09 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. انحراف از این رژیم دوز توصیه نمی شود. اگر بیمار به دوره اولیه تزریق کلادربین برای لوسمی سلول مودار پاسخ ندهد، بعید است که از دوره های اضافی بهره مند شود. در صورت بروز سمیت عصبی یا سمیت کلیوی، پزشکان باید تأخیر یا قطع دارو را در نظر بگیرند (به هشدارها مراجعه کنید). عوامل خطر خاص مستعد افزایش سمیت ناشی از تزریق کلادریبین تعریف نشده است. با توجه به سمیت های شناخته شده عوامل این دسته، عاقلانه است که در بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده یا مشکوک به نارسایی کلیوی یا اختلال شدید مغز استخوان با هر علتی با دقت عمل شود. بیماران باید از نظر مسمومیت هماتولوژیک و غیر هماتولوژیک به دقت تحت نظر باشند (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). تهیه و تجویز محلول های داخل وریدی تزریق کلادریبین باید قبل از تجویز با رقیق کننده تعیین شده رقیق شود. از آنجایی که فرآورده دارویی حاوی هیچ گونه نگهدارنده ضد میکروبی یا عامل باکتریواستاتیک نیست، در تهیه محلول های تزریقی کلادربین باید تکنیک آسپتیک و اقدامات احتیاطی مناسب محیطی رعایت شود. برای تهیه یک دوز تک روزانه، تزریق کلدریبین باید قبل از هر انفوزیون روزانه از یک فیلتر سرنگ آبدوست یکبار مصرف 0.22 میکرومتری استریل عبور داده شود. دوز محاسبه شده (0.09 میلی گرم/کیلوگرم یا 0.09 میلی لیتر/کیلوگرم) تزریق کلادریبین را از طریق فیلتر استریل به کیسه تزریقی حاوی 500 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP اضافه کنید. به مدت 24 ساعت به طور مداوم دم کنید. روزانه در مجموع هفت روز متوالی تکرار کنید. استفاده از دکستروز 5 درصد به عنوان رقیق کننده به دلیل افزایش تخریب کلادریبین توصیه نمی شود. مواد افزودنی تزریقی کلادریبین از نظر شیمیایی و فیزیکی حداقل به مدت 24 ساعت در دمای اتاق تحت نور فلورسنت معمولی اتاق در ظروف تزریقی PVC باکستر ویافلکس پایدار هستند. از آنجایی که اطلاعات سازگاری محدودی در دسترس است، رعایت رقیق‌کننده‌ها و سیستم‌های تزریق توصیه می‌شود. دوز رقیق کننده توصیه شده تزریقی کلدریبین مقدار رقیق کننده روش انفوزیون 24 ساعته 1 (روز) x 0.09 mg/kg 0.9% کلرید سدیم تزریقی، USP 500 میلی لیتر برای تهیه انفوزیون 7 روزه محلول تزریق هفت روزه انفوزیون هفت روزه فقط باید با Baxy%Choosteride. (0.9٪ بنزیل الکل حفظ شده). به منظور به حداقل رساندن خطر آلودگی میکروبی، هر دو محلول تزریقی و رقیق کننده باید از طریق یک فیلتر سرنگ آبدوست یکبار مصرف استریل 0.22 میکرومتری عبور داده شوند، زیرا هر محلول وارد مخزن تزریق می شود. ابتدا دوز محاسبه شده تزریق کلادریبین (7 روز x 0.09 میلی گرم بر کیلوگرم یا میلی لیتر بر کیلوگرم) را از طریق فیلتر استریل به مخزن تزریق اضافه کنید. سپس مقدار محاسبه شده باکتریواستاتیک تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (0.9٪ بنزیل الکل حفظ شده) را نیز از طریق فیلتر اضافه کنید تا حجم کل محلول به 100 میلی لیتر برسد. پس از اتمام آماده سازی محلول، خط را با گیره جدا کنید، فیلتر را جدا کرده و دور بیندازید. حباب‌های هوا را در صورت لزوم با استفاده از سرنگ و فیلتر استریل دوم خشک یا مجموعه فیلتر هواکش استریل به‌طور غیرعفونی از مخزن خارج کنید. خط را دوباره محکم کنید و مجموعه سرنگ و فیلتر را دور بیندازید. به مدت هفت روز به طور مداوم دم کنید. محلول های تهیه شده با تزریق باکتریواستاتیک سدیم کلرید برای افراد با وزن بیش از 85 کیلوگرم ممکن است به دلیل رقیق شدن بیشتر نگهدارنده بنزیل الکل، اثر نگهدارنده را کاهش دهند. مواد افزودنی برای تزریق هفت روزه پایداری شیمیایی و فیزیکی قابل قبولی را برای حداقل هفت روز در مخزن SIMS Deltec MEDICATION CASSETTE™ نشان داده اند. دوز رقیق کننده توصیه شده تزریقی کلدریبین مقدار رقیق کننده روش انفوزیون 7 روزه (استفاده از فیلتر استریل 0.22 میکرومتر هنگام تهیه محلول انفوزیون 7 (روز) x 0.09 mg/kg باکتریواستاتیک 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP (0.9% الکل، ترکیب پذیری 0.9% به mL0 benz) در دسترس هستند، رعایت رقیق کننده ها و سیستم های انفوزیون توصیه شده توصیه می شود. محلول های حاوی کلادریبین تزریقی نباید با سایر داروها یا مواد افزودنی داخل وریدی مخلوط شوند یا به طور همزمان از طریق یک خط مشترک داخل وریدی انفوزیون شوند، زیرا آزمایش سازگاری انجام نشده است. فرآورده های حاوی بنزیل الکل نباید در نوزادان استفاده شود (به هشدارها مراجعه کنید). برای اطمینان از استریل بودن محلول های آماده شده باید دقت شود. پس از رقیق شدن، محلول های تزریقی کلادریبین باید به سرعت مصرف شوند یا در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد) حداکثر هشت ساعت قبل از شروع مصرف نگهداری شوند. ویال های تزریقی کلادربین فقط برای یک بار مصرف هستند. هر قسمت استفاده نشده باید به روش مناسب دور ریخته شود (به جابجایی و دفع مراجعه کنید). محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. رسوب ممکن است در طول قرار گرفتن در معرض تزریق کلادربین در دمای پایین ایجاد شود. ممکن است با اجازه دادن به محلول برای گرم شدن طبیعی تا دمای اتاق و با تکان دادن شدید، حل شود. از گرم کردن یا مایکروویو استفاده نکنید. پایداری شیمیایی ویال‌ها وقتی در یخچال بین 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری می‌شود و از نور محافظت می‌شود، ویال‌های باز نشده تزریقی کلادربین تا تاریخ انقضا درج شده روی بسته‌بندی پایدار هستند. انجماد تأثیر نامطلوبی بر محلول ندارد. اگر انجماد رخ داد، به طور طبیعی تا دمای اتاق ذوب کنید. از حرارت دادن یا مایکروویو خودداری کنید. پس از ذوب شدن، ویال تزریقی کلادریبین در صورت نگهداری در یخچال تا زمان انقضا پایدار است. دوباره فریز نکنید. پس از رقیق شدن، محلول های حاوی کلادریبین تزریقی باید به سرعت مصرف شوند یا در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد) حداکثر 8 ساعت قبل از تجویز نگهداری شوند. جابجایی و دفع خطرات بالقوه مرتبط با عوامل سیتوتوکسیک به خوبی مشخص شده است و باید اقدامات احتیاطی مناسب در هنگام دست زدن، آماده سازی و تجویز تزریق کلادریبین انجام شود. استفاده از دستکش های یکبار مصرف و لباس های محافظ توصیه می شود. اگر تزریق کلادریبین با پوست یا غشاهای مخاطی تماس پیدا کرد، بلافاصله سطح درگیر را با مقدار زیادی آب بشویید. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. (2-8) هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن همه رویه‌های توصیه‌شده در دستورالعمل‌ها وجود ندارد. به دستورالعمل های مؤسسه خود و همه مقررات دولتی/محلی قابل اجرا برای دفع زباله های سیتوتوکسیک مراجعه کنید.

دوز معمول دوز و برنامه پیشنهادی تزریق کلادربین برای لوسمی سلول مودار فعال به صورت یک دوره انفوزیونی مداوم به مدت هفت روز متوالی با دوز 0.09 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. انحراف از این رژیم دوز توصیه نمی شود. اگر بیمار به دوره اولیه تزریق کلادربین برای لوسمی سلول مودار پاسخ ندهد، بعید است که از دوره های اضافی بهره مند شود. در صورت بروز سمیت عصبی یا سمیت کلیوی، پزشکان باید تأخیر یا قطع دارو را در نظر بگیرند (به هشدارها مراجعه کنید). عوامل خطر خاص مستعد افزایش سمیت ناشی از تزریق کلادریبین تعریف نشده است. با توجه به سمیت های شناخته شده عوامل این دسته، عاقلانه است که در بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده یا مشکوک به نارسایی کلیوی یا اختلال شدید مغز استخوان با هر علتی با دقت عمل شود. بیماران باید از نظر مسمومیت هماتولوژیک و غیر هماتولوژیک به دقت تحت نظر باشند (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید).

تهیه و تجویز محلول های داخل وریدی تزریق کلادریبین باید قبل از تجویز با رقیق کننده تعیین شده رقیق شود. از آنجایی که فرآورده دارویی حاوی هیچ گونه نگهدارنده ضد میکروبی یا عامل باکتریواستاتیک نیست، در تهیه محلول های تزریقی کلادربین باید تکنیک آسپتیک و اقدامات احتیاطی مناسب محیطی رعایت شود. برای تهیه یک دوز تک روزانه، تزریق کلدریبین باید قبل از هر انفوزیون روزانه از یک فیلتر سرنگ آبدوست یکبار مصرف 0.22 میکرومتری استریل عبور داده شود. دوز محاسبه شده (0.09 میلی گرم/کیلوگرم یا 0.09 میلی لیتر/کیلوگرم) تزریق کلادریبین را از طریق فیلتر استریل به کیسه تزریقی حاوی 500 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP اضافه کنید. به مدت 24 ساعت به طور مداوم دم کنید. روزانه در مجموع هفت روز متوالی تکرار کنید. استفاده از دکستروز 5 درصد به عنوان رقیق کننده به دلیل افزایش تخریب کلادریبین توصیه نمی شود. مواد افزودنی تزریقی کلادریبین از نظر شیمیایی و فیزیکی حداقل به مدت 24 ساعت در دمای اتاق تحت نور فلورسنت معمولی اتاق در ظروف تزریقی PVC باکستر ویافلکس پایدار هستند. از آنجایی که اطلاعات سازگاری محدودی در دسترس است، رعایت رقیق‌کننده‌ها و سیستم‌های تزریق توصیه می‌شود. دوز رقیق کننده توصیه شده تزریقی کلدریبین مقدار رقیق کننده روش انفوزیون 24 ساعته 1 (روز) x 0.09 mg/kg 0.9% کلرید سدیم تزریقی، USP 500 میلی لیتر برای تهیه انفوزیون 7 روزه محلول تزریق هفت روزه انفوزیون هفت روزه فقط باید با Baxy%Choosteride. (0.9٪ بنزیل الکل حفظ شده). به منظور به حداقل رساندن خطر آلودگی میکروبی، هر دو محلول تزریقی و رقیق کننده باید از طریق یک فیلتر سرنگ آبدوست یکبار مصرف استریل 0.22 میکرومتری عبور داده شوند، زیرا هر محلول وارد مخزن تزریق می شود. ابتدا دوز محاسبه شده تزریق کلادریبین (7 روز x 0.09 میلی گرم بر کیلوگرم یا میلی لیتر بر کیلوگرم) را از طریق فیلتر استریل به مخزن تزریق اضافه کنید. سپس مقدار محاسبه شده باکتریواستاتیک تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (0.9٪ بنزیل الکل حفظ شده) را نیز از طریق فیلتر اضافه کنید تا حجم کل محلول به 100 میلی لیتر برسد. پس از اتمام آماده سازی محلول، خط را با گیره جدا کنید، فیلتر را جدا کرده و دور بیندازید. حباب‌های هوا را در صورت لزوم با استفاده از سرنگ و فیلتر استریل دوم خشک یا مجموعه فیلتر هواکش استریل به‌طور غیرعفونی از مخزن خارج کنید. خط را دوباره محکم کنید و مجموعه سرنگ و فیلتر را دور بیندازید. به مدت هفت روز به طور مداوم دم کنید. محلول های تهیه شده با تزریق باکتریواستاتیک سدیم کلرید برای افراد با وزن بیش از 85 کیلوگرم ممکن است به دلیل رقیق شدن بیشتر نگهدارنده بنزیل الکل، اثر نگهدارنده را کاهش دهند. مواد افزودنی برای تزریق هفت روزه پایداری شیمیایی و فیزیکی قابل قبولی را برای حداقل هفت روز در مخزن SIMS Deltec MEDICATION CASSETTE™ نشان داده اند. دوز رقیق کننده توصیه شده تزریقی کلدریبین مقدار رقیق کننده روش انفوزیون 7 روزه (استفاده از فیلتر استریل 0.22 میکرومتر هنگام تهیه محلول انفوزیون 7 (روز) x 0.09 mg/kg باکتریواستاتیک 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP (0.9% الکل، ترکیب پذیری 0.9% به mL0 benz) در دسترس هستند، رعایت رقیق کننده ها و سیستم های انفوزیون توصیه شده توصیه می شود. محلول های حاوی کلادریبین تزریقی نباید با سایر داروها یا مواد افزودنی داخل وریدی مخلوط شوند یا به طور همزمان از طریق یک خط مشترک داخل وریدی انفوزیون شوند، زیرا آزمایش سازگاری انجام نشده است. فرآورده های حاوی بنزیل الکل نباید در نوزادان استفاده شود (به هشدارها مراجعه کنید). برای اطمینان از استریل بودن محلول های آماده شده باید دقت شود. پس از رقیق شدن، محلول های تزریقی کلادریبین باید به سرعت مصرف شوند یا در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد) حداکثر هشت ساعت قبل از شروع مصرف نگهداری شوند. ویال های تزریقی کلادربین فقط برای یک بار مصرف هستند. هر قسمت استفاده نشده باید به روش مناسب دور ریخته شود (به جابجایی و دفع مراجعه کنید). محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. رسوب ممکن است در طول قرار گرفتن در معرض تزریق کلادربین در دمای پایین ایجاد شود. ممکن است با اجازه دادن به محلول برای گرم شدن طبیعی تا دمای اتاق و با تکان دادن شدید، حل شود. از گرم کردن یا مایکروویو استفاده نکنید.

پایداری شیمیایی ویال‌ها وقتی در یخچال بین 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری می‌شود و از نور محافظت می‌شود، ویال‌های باز نشده تزریقی کلادربین تا تاریخ انقضا درج شده روی بسته‌بندی پایدار هستند. انجماد تأثیر نامطلوبی بر محلول ندارد. اگر انجماد رخ داد، به طور طبیعی تا دمای اتاق ذوب کنید. از حرارت دادن یا مایکروویو خودداری کنید. پس از ذوب شدن، ویال تزریقی کلادریبین در صورت نگهداری در یخچال تا زمان انقضا پایدار است. دوباره فریز نکنید. پس از رقیق شدن، محلول های حاوی کلادریبین تزریقی باید به سرعت مصرف شوند یا در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد) حداکثر 8 ساعت قبل از تجویز نگهداری شوند.

جابجایی و دفع خطرات بالقوه مرتبط با عوامل سیتوتوکسیک به خوبی مشخص شده است و باید اقدامات احتیاطی مناسب در هنگام دست زدن، آماده سازی و تجویز تزریق کلادریبین انجام شود. استفاده از دستکش های یکبار مصرف و لباس های محافظ توصیه می شود. اگر تزریق کلادریبین با پوست یا غشاهای مخاطی تماس پیدا کرد، بلافاصله سطح درگیر را با مقدار زیادی آب بشویید. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. (2-8) هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن همه رویه‌های توصیه‌شده در دستورالعمل‌ها وجود ندارد. به دستورالعمل های مؤسسه خود و همه مقررات دولتی/محلی قابل اجرا برای دفع زباله های سیتوتوکسیک مراجعه کنید.

با توجه به افزایش خطر ابتلا به عفونت در شرایط سرکوب سیستم ایمنی با شیمی درمانی از جمله کلادریبین، توصیه می شود واکسن های ضعیف شده زنده به بیمارانی که کلادریبین تزریق می کنند، تجویز نشود. سرکوب شدید مغز استخوان، از جمله نوتروپنی، کم خونی و ترومبوسیتوپنی، معمولاً در بیماران تحت درمان با تزریق کلادریبین، به ویژه در دوزهای بالا، مشاهده شده است. در شروع درمان، اکثر بیماران در مطالعات بالینی دارای اختلالات خونی به عنوان تظاهرات لوسمی سلول مودار فعال بودند. پس از درمان با تزریق کلادریبین، قبل از شروع بازیابی شمارش خون محیطی، اختلالات خونی بیشتر رخ داد. در طی دو هفته اول پس از شروع درمان، میانگین تعداد پلاکت، ANC و غلظت هموگلوبین کاهش یافت و متعاقباً با نرمال شدن میانگین شمارش به ترتیب در روزهای 12، هفته 5 و هفته 8 افزایش یافت. اثرات سرکوب‌کننده میلوسیون تزریق کلادریبین در ماه اول پس از درمان قابل‌توجه بود. چهل و چهار درصد (44 درصد) از بیماران در ماه اول با گلبول های قرمز و 14 درصد با پلاکت ها تزریق شدند. نظارت دقیق هماتولوژیک، به ویژه در طول چهار تا هشت هفته اول پس از درمان با تزریق کلادربین، توصیه می شود (احتیاط ها را ببینید). تب (T ≥ 100 درجه فارنهایت) با استفاده از تزریق کلادربین در تقریباً دو سوم بیماران (196/131) در ماه اول درمان همراه بود. تقریباً همه این بیماران به صورت تجربی با آنتی بیوتیک تزریقی درمان شدند. به طور کلی، 47٪ (93/196) از همه بیماران تب در شرایط نوتروپنی داشتند (ANC ≤ 1000)، از جمله 62 بیمار (32٪) با نوتروپنی شدید (یعنی ANC ≤ 500). در یک مطالعه تحقیقاتی فاز اول با استفاده از تزریق کلادریبین در دوزهای بالا (چهار تا نه برابر دوز توصیه شده برای لوسمی سلول مودار) به عنوان بخشی از یک رژیم آماده سازی پیوند مغز استخوان، که همچنین شامل دوز بالای سیکلوفسفامید و تابش کل بدن، سمیت کلیوی حاد و سمیت عصبی با شروع تاخیری مشاهده شد. سی و یک (31) بیمار کم خطر مبتلا به لوسمی حاد مقاوم به دارو در عود (29 مورد) یا لنفوم غیر هوچکینز (دو مورد) به مدت 7 تا 14 روز قبل از پیوند مغز استخوان کلادریبین دریافت کردند. در طول انفوزیون، هشت بیمار علائم گوارشی را تجربه کردند. در حالی که مغز استخوان در ابتدا از تمام عناصر خونساز، از جمله سلول های تومور پاک شد، لوسمی در نهایت در همه بیماران تحت درمان عود کرد. در عرض 7 تا 13 روز پس از شروع درمان با کلادریبین، شش بیمار (19%) تظاهرات اختلال عملکرد کلیه (مانند اسیدوز، آنوری، افزایش کراتینین سرم و غیره) را نشان دادند و پنج بیمار به دیالیز نیاز داشتند. تعدادی از این بیماران با داروهای دیگری که پتانسیل نفروتوکسیک شناخته شده داشتند نیز تحت درمان بودند. اختلال عملکرد کلیه در دو مورد از این بیماران برگشت پذیر بود. در چهار بیمار که عملکرد کلیه آنها در زمان مرگ بهبود نیافته بود، کالبد شکافی انجام شد. در دو مورد از این موارد، شواهدی از آسیب لوله‌ای مشاهده شد. یازده (11) بیمار (35٪) مسمومیت عصبی با شروع تاخیری را تجربه کردند. در اکثریت، این با ضعف حرکتی برگشت ناپذیر پیشرونده (پاراپاریس/کوادری پارزی)، اندام های فوقانی و/یا تحتانی مشخص می شد که برای اولین بار 35 تا 84 روز پس از شروع درمان با دوز بالا با کلادریبین مشاهده شد. آزمایش غیر تهاجمی (الکترومیوگرافی و مطالعات هدایت عصبی) با بیماری دمیلینه کننده سازگار بود. سمیت عصبی شدید نیز با دوزهای بالای داروی دیگر در این کلاس مشاهده شده است. پلی نوروپاتی محیطی آکسونی در یک مطالعه افزایش دوز در بالاترین سطوح دوز (تقریباً چهار برابر دوز توصیه شده برای لوسمی سلول مویی) در بیمارانی که سیکلوفسفامید یا تابش کل بدن دریافت نمی کردند، مشاهده شد. سمیت عصبی شدید به ندرت پس از درمان با رژیم های دوز استاندارد کلادریبین گزارش شده است. در بیماران مبتلا به لوسمی سلول مودار تحت درمان با رژیم درمانی توصیه شده (0.09 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت هفت روز متوالی)، هیچ گزارشی مبنی بر سمیت نفرولوژیک گزارش نشده است. جدی (مانند عفونت تنفسی، ذات الریه و عفونت های پوستی ویروسی)، از جمله عفونت های کشنده (مانند سپسیس) گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). از 196 بیمار لوسمی سلول مویی که در دو کارآزمایی وارد شدند، هشت مورد مرگ پس از درمان وجود داشت. از این تعداد، شش مورد با علت عفونی بودند، از جمله سه پنومونی، و دو مورد در ماه اول پس از درمان با کلادریبین رخ داد. از هشت مورد مرگ، شش مورد در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند و نسبت به آلفا اینترفرون مقاوم بودند، رخ داد. بنزیل الکل ترکیبی از رقیق کننده توصیه شده برای محلول انفوزیون هفت روزه است. گزارش شده است که بنزیل الکل با "سندرم گاسپینگ" کشنده در نوزادان نارس مرتبط است (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). کلدریبین رده D بارداری می تواند باعث آسیب به جنین شود که به یک زن باردار داده شود. اگرچه شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در انسان به دلیل کلادریبین وجود ندارد، سایر داروهایی که سنتز DNA را مهار می کنند گزارش شده است که در انسان تراتوژن هستند. کلادریبین در حیوانات تراتوژن است. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با کلادریبین از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند. در صورت استفاده از کلادریبین در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطر احتمالی آن برای جنین مطلع شود. کلادریبین در موش ها و خرگوش ها تراتوژن است و در نتیجه می تواند در صورت تجویز به زن باردار باعث آسیب به جنین شود. افزایش قابل توجهی در تغییرات جنینی در موش‌هایی که mg/kg/day 1.5 (mg/m2 5/4) دریافت کردند مشاهده شد و وقتی موش‌ها mg/kg 3 (9 mg/m2) دریافت کردند، افزایش جذب، کاهش اندازه بستر و افزایش ناهنجاری‌های جنینی مشاهده شد. مرگ و ناهنجاری های جنینی در خرگوش هایی که mg/kg/day 3 (mg/m2 33) دریافت کردند مشاهده شد. هیچ اثر جنینی در موش 0.5 mg/kg/day (1.5 mg/m2) یا در خرگوش با mg/kg/day 1 (11 mg/m2) مشاهده نشد.

کلدریبین رده D بارداری می تواند باعث آسیب به جنین شود که به یک زن باردار داده شود. اگرچه شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در انسان به دلیل کلادریبین وجود ندارد، سایر داروهایی که سنتز DNA را مهار می کنند گزارش شده است که در انسان تراتوژن هستند. کلادریبین در حیوانات تراتوژن است. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با کلادریبین از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند. در صورت استفاده از کلادریبین در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطر احتمالی آن برای جنین مطلع شود. کلادریبین در موش ها و خرگوش ها تراتوژن است و در نتیجه می تواند در صورت تجویز به زن باردار باعث آسیب به جنین شود. افزایش قابل توجهی در تغییرات جنینی در موش‌هایی که mg/kg/day 1.5 (mg/m2 5/4) دریافت کردند مشاهده شد و وقتی موش‌ها mg/kg 3 (9 mg/m2) دریافت کردند، افزایش جذب، کاهش اندازه بستر و افزایش ناهنجاری‌های جنینی مشاهده شد. مرگ و ناهنجاری های جنینی در خرگوش هایی که mg/kg/day 3 (mg/m2 33) دریافت کردند مشاهده شد. هیچ اثر جنینی در موش 0.5 mg/kg/day (1.5 mg/m2) یا در خرگوش با mg/kg/day 1 (11 mg/m2) مشاهده نشد.

تزریق کلدریبین جنرال یک عامل ضد نئوپلاستیک قوی با عوارض جانبی سمی بالقوه قابل توجه است. این دارو فقط باید تحت نظارت یک پزشک با تجربه در استفاده از عوامل شیمی درمانی سرطان تجویز شود. بیمارانی که تحت درمان قرار می گیرند باید از نظر علائم سمیت خونی و غیر هماتولوژیک به دقت تحت نظر باشند. ارزیابی دوره‌ای شمارش خون محیطی، به‌ویژه در طی چهار تا هشت هفته اول پس از درمان، برای تشخیص بروز کم‌خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی و برای تشخیص زودهنگام هرگونه عواقب بالقوه (مانند عفونت یا خونریزی) توصیه می‌شود. مانند سایر عوامل شیمی درمانی قوی، نظارت بر عملکرد کلیه و کبد نیز توصیه می شود، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). تب یک عارضه جانبی مکرر در طی ماه اول مطالعه بود. از آنجایی که اکثر تب ها در بیماران نوتروپنی رخ می دهد، بیماران باید در ماه اول درمان به دقت تحت نظر باشند و آنتی بیوتیک های تجربی باید طبق اندیکاسیون بالینی شروع شود. اگرچه 69 درصد از بیماران تب داشتند، کمتر از 1/3 از وقایع تب با عفونت مستند همراه بود. با توجه به اثرات سرکوب کننده میلوسیون شناخته شده کلادریبین، پزشکان باید خطرات و مزایای تجویز این دارو را برای بیماران مبتلا به عفونت های فعال به دقت ارزیابی کنند (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). اطلاعات کافی در مورد دوز بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی وجود ندارد. ایجاد نارسایی حاد کلیه در برخی از بیمارانی که دوزهای بالای کلادریبین دریافت می کنند، شرح داده شده است. تا زمانی که اطلاعات بیشتری در دسترس نباشد، هنگام تجویز دارو به بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده یا مشکوک به نارسایی کلیوی یا کبدی احتیاط می شود (به هشدارها مراجعه کنید). موارد نادری از سندرم لیز تومور در بیماران تحت درمان با کلادریبین با سایر بدخیمی های خونی با بار تومور بالا گزارش شده است. تزریق کلادریبین باید قبل از تجویز در محلول های داخل وریدی تعیین شده رقیق شود (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). تست های آزمایشگاهی در طول درمان و پس از آن، مشخصات خونی بیمار باید به طور منظم برای تعیین میزان سرکوب خون ساز کنترل شود. در مطالعات بالینی، به دنبال کاهش برگشت‌پذیر تعداد سلول‌ها، میانگین تعداد پلاکت‌ها تا روز دوازدهم به 100×109/L رسید، میانگین تعداد مطلق نوتروفیل‌ها به 1500×106/L در هفته 5 رسید و میانگین هموگلوبین به 12 گرم در دسی‌لیتر رسید. آسپیراسیون و بیوپسی باید برای تایید پاسخ به درمان با کلادریبین انجام شود. وقایع تب باید با مطالعات آزمایشگاهی و رادیولوژیک مناسب بررسی شود. ارزیابی دوره ای عملکرد کلیه و عملکرد کبد باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود. تداخلات دارویی هیچ تداخل دارویی شناخته شده ای با تزریق کلادریبین وجود ندارد. در صورتی که تزریق کلادریبین قبل، بعد، یا همراه با سایر داروهایی که باعث سرکوب سیستم ایمنی یا سرکوب میلوس می شوند، تجویز شود، باید احتیاط کرد (به هشدارها مراجعه کنید). سرطان زایی هیچ مطالعه سرطان زایی حیوانی با کلادریبین انجام نشده است. با این حال، پتانسیل سرطان زایی آن را نمی توان بر اساس سمیت ژنتیکی اثبات شده کلادریبین کنار گذاشت. جهش زایی همانطور که برای ترکیبات این دسته انتظار می رود، اعمال کلادریبین باعث آسیب DNA می شود. در سلول‌های پستانداران در کشت، کلادریبین باعث تجمع شکستگی‌های رشته DNA شد. کلادریبین همچنین در DNA سلول های لوسمی لنفوبلاستیک انسانی گنجانده شد. کلادریبین در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود (آزمون های جهش ژنی سلول تخمدانی ایمز و همستر چینی) و سنتز DNA برنامه ریزی نشده را در کشت سلول های کبدی اولیه موش القا نکرد. با این حال، کلادریبین هم در شرایط آزمایشگاهی (انحرافات کروموزومی در سلول های تخمدان همستر چینی) و هم در داخل بدن (تست میکرونوکلئوس مغز استخوان موش) کلاستوژنیک بود. اختلال در باروری اثر بر باروری انسان ناشناخته است. نشان داده شده است که وقتی کلادریبین به صورت داخل وریدی روی میمون‌های سینومولگوس تجویز می‌شود، باعث سرکوب سلول‌هایی که به سرعت تولید می‌شوند، از جمله سلول‌های بیضه می‌شود. حاملگی رده D بارداری (به هشدارها مراجعه کنید). مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از کلادربین، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک مطالعه فاز اول که شامل بیماران 1 تا 21 ساله مبتلا به لوسمی حاد عودکننده بود، کلادریبین با انفوزیون داخل وریدی مداوم در دوزهای 3 تا 10.7 میلی گرم بر متر مربع در روز به مدت پنج روز (نیم تا دو برابر دوز توصیه شده در لوسمی سلول مویی) انجام شد. در این مطالعه، سمیت محدود کننده دوز، سرکوب شدید میلوسیتوپنی همراه با نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی عمیق بود. در بالاترین دوز (10.7 میلی گرم بر متر مربع در روز)، سه نفر از هفت بیمار دچار سرکوب غیرقابل برگشت میلوسکوپ و عفونت های باکتریایی یا قارچی سیستمیک کشنده شدند. هیچ سمیت منحصر به فردی در این مطالعه مشاهده نشد (1) (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کلادریبین تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در بیماران مسن است.

تزریق کلدریبین جنرال یک عامل ضد نئوپلاستیک قوی با عوارض جانبی سمی بالقوه قابل توجه است. این دارو فقط باید تحت نظارت یک پزشک با تجربه در استفاده از عوامل شیمی درمانی سرطان تجویز شود. بیمارانی که تحت درمان قرار می گیرند باید از نظر علائم سمیت خونی و غیر هماتولوژیک به دقت تحت نظر باشند. ارزیابی دوره‌ای شمارش خون محیطی، به‌ویژه در طی چهار تا هشت هفته اول پس از درمان، برای تشخیص بروز کم‌خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی و برای تشخیص زودهنگام هرگونه عواقب بالقوه (مانند عفونت یا خونریزی) توصیه می‌شود. مانند سایر عوامل شیمی درمانی قوی، نظارت بر عملکرد کلیه و کبد نیز توصیه می شود، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). تب یک عارضه جانبی مکرر در طی ماه اول مطالعه بود. از آنجایی که اکثر تب ها در بیماران نوتروپنی رخ می دهد، بیماران باید در ماه اول درمان به دقت تحت نظر باشند و آنتی بیوتیک های تجربی باید طبق اندیکاسیون بالینی شروع شود. اگرچه 69 درصد از بیماران تب داشتند، کمتر از 1/3 از وقایع تب با عفونت مستند همراه بود. با توجه به اثرات سرکوب کننده میلوسیون شناخته شده کلادریبین، پزشکان باید خطرات و مزایای تجویز این دارو را برای بیماران مبتلا به عفونت های فعال به دقت ارزیابی کنند (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). اطلاعات کافی در مورد دوز بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی وجود ندارد. ایجاد نارسایی حاد کلیه در برخی از بیمارانی که دوزهای بالای کلادریبین دریافت می کنند، شرح داده شده است. تا زمانی که اطلاعات بیشتری در دسترس نباشد، هنگام تجویز دارو به بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده یا مشکوک به نارسایی کلیوی یا کبدی احتیاط می شود (به هشدارها مراجعه کنید). موارد نادری از سندرم لیز تومور در بیماران تحت درمان با کلادریبین با سایر بدخیمی های خونی با بار تومور بالا گزارش شده است. تزریق کلادریبین باید قبل از تجویز در محلول های داخل وریدی تعیین شده رقیق شود (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید).

تست های آزمایشگاهی در طول درمان و پس از آن، مشخصات خونی بیمار باید به طور منظم برای تعیین میزان سرکوب خون ساز کنترل شود. در مطالعات بالینی، به دنبال کاهش برگشت‌پذیر تعداد سلول‌ها، میانگین تعداد پلاکت‌ها تا روز دوازدهم به 100×109/L رسید، میانگین تعداد مطلق نوتروفیل‌ها به 1500×106/L در هفته 5 رسید و میانگین هموگلوبین به 12 گرم در دسی‌لیتر رسید. آسپیراسیون و بیوپسی باید برای تایید پاسخ به درمان با کلادریبین انجام شود. وقایع تب باید با مطالعات آزمایشگاهی و رادیولوژیک مناسب بررسی شود. ارزیابی دوره ای عملکرد کلیه و عملکرد کبد باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

تداخلات دارویی هیچ تداخل دارویی شناخته شده ای با تزریق کلادریبین وجود ندارد. در صورتی که تزریق کلادریبین قبل، بعد، یا همراه با سایر داروهایی که باعث سرکوب سیستم ایمنی یا سرکوب میلوس می شوند، تجویز شود، باید احتیاط کرد (به هشدارها مراجعه کنید).

سرطان زایی هیچ مطالعه سرطان زایی حیوانی با کلادریبین انجام نشده است. با این حال، پتانسیل سرطان زایی آن را نمی توان بر اساس سمیت ژنتیکی اثبات شده کلادریبین کنار گذاشت.

جهش زایی همانطور که برای ترکیبات این دسته انتظار می رود، اعمال کلادریبین باعث آسیب DNA می شود. در سلول‌های پستانداران در کشت، کلادریبین باعث تجمع شکستگی‌های رشته DNA شد. کلادریبین همچنین در DNA سلول های لوسمی لنفوبلاستیک انسانی گنجانده شد. کلادریبین در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود (آزمون های جهش ژنی سلول تخمدانی ایمز و همستر چینی) و سنتز DNA برنامه ریزی نشده را در کشت سلول های کبدی اولیه موش القا نکرد. با این حال، کلادریبین هم در شرایط آزمایشگاهی (انحرافات کروموزومی در سلول های تخمدان همستر چینی) و هم در داخل بدن (تست میکرونوکلئوس مغز استخوان موش) کلاستوژنیک بود.

اختلال در باروری اثر بر باروری انسان ناشناخته است. نشان داده شده است که وقتی کلادریبین به صورت داخل وریدی روی میمون‌های سینومولگوس تجویز می‌شود، باعث سرکوب سلول‌هایی که به سرعت تولید می‌شوند، از جمله سلول‌های بیضه می‌شود.

حاملگی رده D بارداری (به هشدارها مراجعه کنید).

مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از کلادربین، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود.

استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک مطالعه فاز اول که شامل بیماران 1 تا 21 ساله مبتلا به لوسمی حاد عودکننده بود، کلادریبین با انفوزیون داخل وریدی مداوم در دوزهای 3 تا 10.7 میلی گرم بر متر مربع در روز به مدت پنج روز (نیم تا دو برابر دوز توصیه شده در لوسمی سلول مویی) انجام شد. در این مطالعه، سمیت محدود کننده دوز، سرکوب شدید میلوسیتوپنی همراه با نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی عمیق بود. در بالاترین دوز (10.7 میلی گرم بر متر مربع در روز)، سه نفر از هفت بیمار دچار سرکوب غیرقابل برگشت میلوسکوپ و عفونت های باکتریایی یا قارچی سیستمیک کشنده شدند. هیچ سمیت منحصر به فردی در این مطالعه مشاهده نشد (1) (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید).

استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کلادریبین تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در بیماران مسن است.

تجربه کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های نامطلوب دارویی گزارش شده توسط ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با کلادریبین با HCL که در مجموعه داده‌های بالینی HCL ذکر شده است (مطالعات K90-091 و L91-048، n=576) در جدول زیر نشان داده شده است. عوارض جانبی دارویی در ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با کلادریبین در کارآزمایی های بالینی HCL کلاس ارگان سیستم ترجیحی کلادریبین (n=576)٪ اختلال خون و سیستم لنفاوی (همچنین به بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید) کم خونی بی خوابی 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 6 سردرد 14 اختلالات قلبی تاکی کاردی 2 تنفسی، اختلالات قفسه سینه و مدیاستن صداهای غیرطبیعی تنفس 4 سرفه 7 تنگی نفس* 5 علایم 1 اختلالات گوارشی درد شکم** 4 یبوست 4 اسهال 7 نفخ شکم 1 تهوع 22 استفراغ 9 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی 23 خارش 2 راش*** 16 اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان آرترالژی 3 میالژی 6 درد**** 6 عمومی اختلالات و شرایط محل تجویز (همچنین به بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید) واکنش محل تجویز***** 11 استنی 6 لرز 2 کاهش اشتها 8 خستگی 31 ضعف 5 ضعف عضلانی 1 ادم محیطی 2 تب 33 صدمات متقابل و حرکتی تنگی نفس، تنگی نفس ناشی از فعالیت و خس خس ** درد شکم شامل شکم می شود ناراحتی، درد شکم و درد شکم (پایین و فوقانی) *** راش شامل اریتم، بثورات و بثورات پوستی (ماکولا، ماکولا-پاپولار، پاپولار، خارش، پوسچولار و اریتماتوز) **** درد شامل درد، کمردرد، درد قفسه سینه، درد آرتریت، درد محل تزریق، واکنش در ناحیه استخوانی، و درد در محل است. محل کاتتر (سلولیت، اریتم، خونریزی، و درد)، و واکنش محل تزریق (اریتم، ادم و درد) داده های ایمنی زیر بر اساس 196 بیمار مبتلا به لوسمی سلول مودار است: گروه اصلی 124 بیمار به اضافه 72 بیمار دیگر که پس از قطع ثبت نام اولیه در همان دو مرکز ثبت نام کردند. در ماه 1 کارآزمایی بالینی لوسمی سلول مودار، نوتروپنی شدید در 70٪ بیماران، تب در 69٪ و عفونت در 28٪ ثبت شد. اغلب تجارب نامطلوب غیر هماتولوژیک از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. در ماه اول پس از شروع درمان، سرکوب میلوسکوپی اغلب مشاهده شد. نوتروپنی (ANC < 500 x 106/L) در 70% بیماران مشاهده شد، در مقایسه با 26% که در ابتدا وجود داشت. کم خونی شدید (هموگلوبین کمتر از 8.5 گرم در دسی لیتر) در 37٪ از بیماران در مقایسه با 10٪ در ابتدا و ترومبوسیتوپنی (پلاکت کمتر از 20 x 109 / L) در 12٪ از بیماران ایجاد شد، در مقایسه با 4٪ که در ابتدا مشاهده شد. در طول ماه اول، 54 نفر از 196 بیمار (28٪) شواهد مستندی از عفونت را نشان دادند. عفونت های جدی (به عنوان مثال، سپتی سمی، ذات الریه) در 6٪ از همه بیماران گزارش شده است. بقیه خفیف یا متوسط ​​بودند. چندین مورد مرگ ناشی از عفونت و/یا عوارض مربوط به بیماری زمینه ای بود. در طول ماه دوم، میزان کلی عفونت مستند 6٪ بود. این عفونت ها خفیف تا متوسط ​​بودند و هیچ عفونت سیستمیک شدیدی مشاهده نشد. پس از ماه سوم، بروز ماهانه عفونت کمتر یا برابر با ماه‌های بلافاصله قبل از درمان با کلادریبین بود. در طول ماه اول، 11٪ از بیماران تب شدید (یعنی ≥ 104 درجه فارنهایت) را تجربه کردند. عفونت های مستند در کمتر از یک سوم قسمت های تب دار مشاهده شد. از 196 بیمار مورد مطالعه، 19 مورد دارای عفونت مستند در ماه قبل از درمان بودند. در ماه بعد از درمان، 54 قسمت عفونت مستند وجود داشت: 23 مورد (42%) باکتریایی، 11 مورد (20%) ویروسی و 11 مورد (20%) قارچی بودند. هفت (7) از 8 قسمت ثبت شده هرپس زوستر در طول ماه بعد از درمان رخ داده است. چهارده (14) از 16 قسمت عفونت قارچی ثبت شده در دو ماه اول پس از درمان رخ داده است. تقریباً همه این بیماران به صورت تجربی با آنتی بیوتیک درمان شدند (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). تجزیه و تحلیل زیر مجموعه‌های لنفوسیتی نشان می‌دهد که درمان با کلادریبین با کاهش طولانی مدت تعداد CD4 همراه است. قبل از درمان، میانگین تعداد CD4 766/μL بود. میانگین تعداد CD4 نادر، که 4 تا 6 ماه پس از درمان رخ داد، 272/μL بود. پانزده (15) ماه پس از درمان، میانگین تعداد CD4 زیر 500 / μL بود. اهمیت بالینی لنفوپنی CD4 طولانی مدت نامشخص است. رویداد دیگر با اهمیت بالینی ناشناخته شامل مشاهده هیپوسلولی بودن طولانی مدت مغز استخوان است. سلولی بودن مغز استخوان کمتر از 35% پس از چهار ماه در 42 بیمار از 124 بیمار (34%) تحت درمان در دو کارآزمایی محوری مشاهده شد. این هیپوسلولی در اواخر روز 1010 مشاهده شد. مشخص نیست که آیا هیپوسلولی نتیجه فیبروز مغز مربوط به بیماری است یا اینکه نتیجه سمیت کلادربین است. هیچ اثر بالینی آشکاری بر شمارش خون محیطی وجود نداشت. اکثریت قریب به اتفاق راش ها خفیف بودند. اکثر اپیزودهای تهوع خفیف بودند، همراه با استفراغ نبودند و نیازی به درمان با داروهای ضد استفراغ نداشتند. در بیمارانی که به داروهای ضد استفراغ نیاز داشتند، حالت تهوع به راحتی کنترل می شد، اغلب با کلرپرومازین. هنگامی که در سایر تنظیمات بالینی استفاده می شود، ADR های زیر گزارش شده است: باکتریمی، سلولیت، عفونت موضعی، ذات الریه، کم خونی، ترومبوسیتوپنی (با خونریزی یا پتشی)، فلبیت، پورپورا، تهوع، ادم موضعی و ادم. برای توصیف عوارض جانبی مرتبط با استفاده از دوزهای بالا در بیماران مبتلا به لوسمی سلول مودار، به هشدارها مراجعه کنید. تجربه پس از بازاریابی از زمانی که دارو به صورت تجاری در دسترس قرار گرفت، عوارض جانبی اضافی زیر گزارش شده است. این عوارض جانبی عمدتاً در بیمارانی که چندین دوره تزریق کلادریبین دریافت کرده اند گزارش شده است: عفونت ها و آلودگی ها: شوک سپتیک. عفونت های فرصت طلب در مرحله حاد درمان رخ داده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: سرکوب مغز استخوان با پان سیتوپنی طولانی مدت، از جمله برخی گزارش‌ها از کم خونی آپلاستیک. کم خونی همولیتیک (از جمله کم خونی همولیتیک خودایمن)، که در بیماران مبتلا به بدخیمی های لنفاوی گزارش شده است که در چند هفته اول پس از درمان رخ می دهد. موارد نادری از سندرم میلودیسپلاستیک گزارش شده است. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: سندرم لیز تومور. اختلالات روانپزشکی: گیجی (از جمله سرگردانی). اختلالات کبدی صفراوی: برگشت پذیر و به طور کلی افزایش خفیف بیلی روبین (ناشایع) و ترانس آمینازها. اختلالات سیستم عصبی: سطح هوشیاری افسرده، مسمومیت عصبی (از جمله نوروپاتی حسی محیطی، نوروپاتی حرکتی (فلج)، پلی نوروپاتی، پاراپارزی. با این حال، سمیت عصبی شدید به ندرت پس از درمان با رژیم های دوز استاندارد کلادریبین گزارش شده است. اختلالات چشمی: ورم ملتحمه. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: ارتشاح بینابینی ریوی (از جمله ارتشاح ریه، بیماری بینابینی ریه، پنومونیت و فیبروز ریوی). در بیشتر موارد، یک علت عفونی شناسایی شد. اختلالات پوستی و بافتی: کهیر، هیپرائوزینوفیلی. استیونز-جانسون. در موارد جداگانه، نکرولیز اپیدرمی سمی در بیمارانی گزارش شده است که داروهای دیگری (مانند آلوپورینول یا آنتی‌بیوتیک‌ها) دریافت کرده‌اند یا اخیراً تحت درمان قرار گرفته‌اند که باعث این سندرم‌ها می‌شوند. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی).

Clinical Trials Experience Adverse drug reactions reported by ≥ 1% of cladribine-treated patients with HCL noted in the HCL clinical dataset (studies K90-091 and L91-048, n=576) are shown in the table below. Adverse Drug Reactions in ≥ 1% of Patients Treated with Cladribine in HCL Clinical Trials System Organ Class Preferred Term Cladribine (n=576) % Blood and Lymphatic System Disorder (see also sections WARNINGS and PRECAUTIONS ) Anemia 1 Febrile neutropenia 8 Psychiatric Disorders Anxiety 1 Insomnia 3 Nervous System Disorders Dizziness 6 Headache 14 Cardiac Disorders Tachycardia 2 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders Breath sounds abnormal 4 Cough 7 Dyspnea* 5 Rales 1 Gastrointestinal Disorders Abdominal pain** 4 Constipation 4 Diarrhea 7 Flatulence 1 Nausea 22 Vomiting 9 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Ecchymosis 2 Hyperhidrosis 3 Petechiae 2 Pruritus 2 Rash*** 16 Musculoskeletal, Connective Tissue, and Bone Disorders Arthralgia 3 Myalgia 6 Pain**** 6 General Disorders and Administration Site Conditions (see also sections WARNINGS and PRECAUTIONS ) Administration site reaction***** 11 Asthenia 6 Chills 2 Decreased appetite 8 Fatigue 31 Malaise 5 Muscular weakness 1 Edema peripheral 2 Pyrexia 33 Injury, Poisoning and Procedural Complications Contusion 1 * Dyspnea includes dyspnea, dyspnea exertional, and wheezing ** Abdominal pain includes abdominal discomfort, abdominal pain, and abdominal pain (lower and upper) *** Rash includes erythema, rash, and rash (macular, macula-papular, papular, pruritic, pustular and erythematous) **** Pain includes pain, back pain, chest pain, arthritis pain, bone pain, and pain in extremity *****Administration site reaction includes administration site reaction, catheter site (cellulitis, erythema, hemorrhage, and pain), and infusion site reaction (erythema, edema, and pain) The following safety data are based on 196 patients with Hairy Cell Leukemia: the original cohort of 124 patients plus an additional 72 patients enrolled at the same two centers after the original enrollment cutoff. In Month 1 of the Hairy Cell Leukemia clinical trials, severe neutropenia was noted in 70% of patients, fever in 69%, and infection was documented in 28%. Most non-hematologic adverse experiences were mild to moderate in severity. Myelosuppression was frequently observed during the first month after starting treatment. Neutropenia (ANC < 500 x 10 6 /L) was noted in 70% of patients, compared with 26% in whom it was present initially. Severe anemia (Hemoglobin < 8.5 g/dL) developed in 37% of patients, compared with 10% initially and thrombocytopenia (Platelets < 20 x 10 9 /L) developed in 12% of patients, compared to 4% in whom it was noted initially. During the first month, 54 of 196 patients (28%) exhibited documented evidence of infection. Serious infections (e.g., septicemia, pneumonia) were reported in 6% of all patients; the remainder were mild or moderate. Several deaths were attributable to infection and/or complications related to the underlying disease. During the second month, the overall rate of documented infection was 6%; these infections were mild to moderate and no severe systemic infections were seen. After the third month, the monthly incidence of infection was either less than or equal to that of the months immediately preceding cladribine therapy. During the first month, 11% of patients experienced severe fever (i.e., ≥ 104°F). Documented infections were noted in fewer than one-third of febrile episodes. Of the 196 patients studied, 19 were noted to have a documented infection in the month prior to treatment. In the month following treatment, there were 54 episodes of documented infection: 23 (42%) were bacterial, 11 (20%) were viral and 11 (20%) were fungal. Seven (7) of 8 documented episodes of herpes zoster occurred during the month following treatment. Fourteen (14) of 16 episodes of documented fungal infections occurred in the first two months following treatment. Virtually all of these patients were treated empirically with antibiotics (see WARNINGS and PRECAUTIONS ). Analysis of lymphocyte subsets indicates that treatment with cladribine is associated with prolonged depression of the CD4 counts. Prior to treatment, the mean CD4 count was 766/ μ L. The mean CD4 count nadir, which occurred four to six months following treatment, was 272/ μ L. Fifteen (15) months after treatment, mean CD4 counts remained below 500/ μ L. CD8 counts behaved similarly, though increasing counts were observed after nine months. The clinical significance of the prolonged CD4 lymphopenia is unclear. Another event of unknown clinical significance includes the observation of prolonged bone marrow hypocellularity. Bone marrow cellularity of < 35% was noted after four months in 42 of 124 patients (34%) treated in the two pivotal trials. This hypocellularity was noted as late as Day 1,010. It is not known whether the hypocellularity is the result of disease related marrow fibrosis or if it is the result of cladribine toxicity. There was no apparent clinical effect on the peripheral blood counts. The vast majority of rashes were mild. Most episodes of nausea were mild, not accompanied by vomiting, and did not require treatment with antiemetics. In patients requiring antiemetics, nausea was easily controlled, most frequently with chlorpromazine. When used in other clinical settings the following ADRs were reported: bacteremia, cellulitis, localized infection, pneumonia, anemia, thrombocytopenia (with bleeding or petechiae), phlebitis, purpura, crepitations, localized edema and edema. For a description of adverse reactions associated with use of high doses in non-Hairy Cell Leukemia patients, see WARNINGS . Postmarketing Experience The following additional adverse reactions have been reported since the drug became commercially available. These adverse reactions have been reported primarily in patients who received multiple courses of cladribine injection: Infections and infestations: Septic shock. Opportunistic infections have occurred in the acute phase of treatment. Blood and lymphatic system disorders: Bone marrow suppression with prolonged pancytopenia, including some reports of aplastic anemia; hemolytic anemia (including autoimmune hemolytic anemia), which was reported in patients with lymphoid malignancies, occurring within the first few weeks following treatment. Rare cases of myelodysplastic syndrome have been reported. Immune system disorders: Hypersensitivity. Metabolism and nutrition disorders: Tumor lysis syndrome. Psychiatric disorders: Confusion (including disorientation). Hepatobiliary disorders: Reversible, generally mild increases in bilirubin (uncommon) and transaminases. Nervous System disorders: Depressed level of consciousness, neurological toxicity (including peripheral sensory neuropathy, motor neuropathy (paralysis), polyneuropathy, paraparesis); however, severe neurotoxicity has been reported rarely following treatment with standard cladribine dosing regimens. Eye disorders: Conjunctivitis. Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Pulmonary interstitial infiltrates (including lung infiltration, interstitial lung disease, pneumonitis and pulmonary fibrosis); in most cases, an infectious etiology was identified. Skin and tissue disorders: Urticaria, hypereosinophilia; Stevens-Johnson. In isolated cases toxic epidermal necrolysis has been reported in patients who were receiving or had recently been treated with other medications (e.g., allopurinol or antibiotics) known to cause these syndromes. Renal and urinary disorders: Renal failure (including renal failure acute, renal impairment).

Cellular Resistance and Sensitivity The selective toxicity of 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine towards certain normal and malignant lymphocyte and monocyte populations is based on the relative activities of deoxycytidine kinase and deoxynucleotidase. Cladribine passively crosses the cell membrane. In cells with a high ratio of deoxycytidine kinase to deoxynucleotidase, it is phosphorylated by deoxycytidine kinase to 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine monophosphate (2-CdAMP). Since 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine is resistant to deamination by adenosine deaminase and there is little deoxynucleotide deaminase in lymphocytes and monocytes, 2-CdAMP accumulates intracellularly and is subsequently converted into the active triphosphate deoxynucleotide,2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine triphosphate (2-CdATP). It is postulated that cells with high deoxycytidine kinase and low deoxynucleotidase activities will be selectively killed by 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine as toxic deoxynucleotides accumulate intracellularly. Cells containing high concentrations of deoxynucleotides are unable to properly repair single-strand DNA breaks. The broken ends of DNA activate the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase resulting in NAD and ATP depletion and disruption of cellular metabolism. There is evidence, also, that 2-CdATP is incorporated into the DNA of dividing cells, resulting in impairment of DNA synthesis. Thus, 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine can be distinguished from other chemotherapeutic agents affecting purine metabolism in that it is cytotoxic to both actively dividing and quiescent lymphocytes and monocytes, inhibiting both DNA synthesis and repair. Pharmacokinetics In a clinical investigation, 17 patients with Hairy Cell Leukemia (HCL) and normal renal function were treated for seven days with the recommended treatment regimen of cladribine injection (0.09 mg/kg/day) by continuous intravenous infusion. The mean steady-state serum concentration was estimated to be 5.7 ng/mL with an estimated systemic clearance of 663.5 mL/h/kg when cladribine injection was given by continuous infusion over seven days. In Hairy Cell Leukemia patients, there does not appear to be a relationship between serum concentrations and ultimate clinical outcome. In another study, eight patients with hematologic malignancies received a two (2) hour infusion of cladribine injection (0.12 mg/kg). The mean end-of-infusion plasma cladribine injection concentration was 48 ± 19 ng/mL. For five of these patients, the disappearance of cladribine injection could be described by either a biphasic or triphasic decline. For these patients with normal renal function, the mean terminal half-life was 5.4 hours. Mean values for clearance and steady-state volume of distribution were 978 ± 422 mL/h/kg and 4.5 ± 2.8 L/kg, respectively. Cladribine plasma concentration after intravenous administration declines multi-exponentially with an average half-life of 6.7 +/- 2.5 hours. In general, the apparent volume of distribution of cladribine is approximately 9 L/kg, indicating an extensive distribution in body tissues. Cladribine penetrates into cerebrospinal fluid. One report indicates that concentrations are approximately 25% of those in plasma. Cladribine injection is bound approximately 20% to plasma proteins. Except for some understanding of the mechanism of cellular toxicity, no other information is available on the metabolism of cladribine injection in humans. An average of 18% of the administered dose has been reported to be excreted in urine of patients with solid tumors during a five-day continuous intravenous infusion of 3.5 to 8.1 mg/m 2 /day of cladribine injection. The effect of renal and hepatic impairment on the elimination of cladribine has not been investigated in humans.

Cellular Resistance and Sensitivity The selective toxicity of 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine towards certain normal and malignant lymphocyte and monocyte populations is based on the relative activities of deoxycytidine kinase and deoxynucleotidase. Cladribine passively crosses the cell membrane. In cells with a high ratio of deoxycytidine kinase to deoxynucleotidase, it is phosphorylated by deoxycytidine kinase to 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine monophosphate (2-CdAMP). Since 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine is resistant to deamination by adenosine deaminase and there is little deoxynucleotide deaminase in lymphocytes and monocytes, 2-CdAMP accumulates intracellularly and is subsequently converted into the active triphosphate deoxynucleotide,2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine triphosphate (2-CdATP). It is postulated that cells with high deoxycytidine kinase and low deoxynucleotidase activities will be selectively killed by 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine as toxic deoxynucleotides accumulate intracellularly. Cells containing high concentrations of deoxynucleotides are unable to properly repair single-strand DNA breaks. The broken ends of DNA activate the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase resulting in NAD and ATP depletion and disruption of cellular metabolism. There is evidence, also, that 2-CdATP is incorporated into the DNA of dividing cells, resulting in impairment of DNA synthesis. Thus, 2-chloro-2’-deoxy-ß-D-adenosine can be distinguished from other chemotherapeutic agents affecting purine metabolism in that it is cytotoxic to both actively dividing and quiescent lymphocytes and monocytes, inhibiting both DNA synthesis and repair.

Pharmacokinetics In a clinical investigation, 17 patients with Hairy Cell Leukemia (HCL) and normal renal function were treated for seven days with the recommended treatment regimen of cladribine injection (0.09 mg/kg/day) by continuous intravenous infusion. The mean steady-state serum concentration was estimated to be 5.7 ng/mL with an estimated systemic clearance of 663.5 mL/h/kg when cladribine injection was given by continuous infusion over seven days. In Hairy Cell Leukemia patients, there does not appear to be a relationship between serum concentrations and ultimate clinical outcome. In another study, eight patients with hematologic malignancies received a two (2) hour infusion of cladribine injection (0.12 mg/kg). The mean end-of-infusion plasma cladribine injection concentration was 48 ± 19 ng/mL. For five of these patients, the disappearance of cladribine injection could be described by either a biphasic or triphasic decline. For these patients with normal renal function, the mean terminal half-life was 5.4 hours. Mean values for clearance and steady-state volume of distribution were 978 ± 422 mL/h/kg and 4.5 ± 2.8 L/kg, respectively. Cladribine plasma concentration after intravenous administration declines multi-exponentially with an average half-life of 6.7 +/- 2.5 hours. In general, the apparent volume of distribution of cladribine is approximately 9 L/kg, indicating an extensive distribution in body tissues. Cladribine penetrates into cerebrospinal fluid. One report indicates that concentrations are approximately 25% of those in plasma. Cladribine injection is bound approximately 20% to plasma proteins. Except for some understanding of the mechanism of cellular toxicity, no other information is available on the metabolism of cladribine injection in humans. An average of 18% of the administered dose has been reported to be excreted in urine of patients with solid tumors during a five-day continuous intravenous infusion of 3.5 to 8.1 mg/m 2 /day of cladribine injection. The effect of renal and hepatic impairment on the elimination of cladribine has not been investigated in humans.