کلادریبین

قبل از شروع هر دوره درمان با کلادریبین، ارزیابی لازم است. (2.1) دوز تجمعی 3.5 mg/kg به صورت خوراکی تجویز شده و به 2 دوره درمانی (1.75 mg/kg در هر دوره درمانی) تقسیم می شود. هر دوره درمانی به 2 دوره درمانی تقسیم می شود. (2.2) کلدریبین یک داروی سیتوتوکسیک است. (2.4) مصرف را از هر داروی خوراکی دیگر حداقل 3 ساعت جدا کنید. (2.4)

2.1 ارزیابی‌ها قبل از شروع هر دوره درمان با کلادریبین غربالگری سرطان به دلیل خطر ابتلا به بدخیمی‌ها از دستورالعمل‌های استاندارد غربالگری سرطان پیروی کنید [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. بارداری قبل از درمان با کلادریبین در زنان دارای پتانسیل باروری، بارداری را حذف کنید [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) را ببینید]. شمارش کامل خون (CBC) یک CBC با تفاوت شامل شمارش لنفوسیت‌ها دریافت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. لنفوسیت ها باید: قبل از شروع اولین دوره درمانی، حداقل 800 سلول در هر میکرولیتر قبل از شروع دوره درمانی دوم در محدوده نرمال باشد. اگر این بهبودی بیش از 6 ماه طول بکشد، بیمار نباید درمان بیشتری با کلادریبین دریافت کند. عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] عفونت HIV را مستثنی می کند. غربالگری سل را انجام دهید. غربالگری هپاتیت B و C. ارزیابی عفونت حاد. تأخیر در درمان با کلادریبین تا زمانی که عفونت حاد به طور کامل کنترل شود را در نظر بگیرید. واکسیناسیون بیمارانی که برای VZV سرم منفی هستند، قبل از شروع کلادریبین توصیه می شود. واکسیناسیون بیمارانی که به VZV مثبت هستند با واکسن نوترکیب زوستر توصیه می شود. به بیماران ممکن است واکسن نوترکیب زوستر، ادجوانت در هر زمانی قبل یا در طول دوره اول یا دوم درمان با کلادریبین به بیماران تزریق شود. در صورتی که تعداد لنفوسیت آنها ≤ 500 سلول در میکرولیتر باشد، ممکن است واکسن به این بیماران تزریق شود. قبل از شروع کلادریبین، همه واکسیناسیون ها (به جز موارد ذکر شده برای VZV) را طبق دستورالعمل های ایمن سازی انجام دهید. حداقل 4 تا 6 هفته قبل از شروع کلادریبین، واکسن های زنده ضعیف شده یا زنده را تجویز کنید. به دلیل خطر ابتلا به لوکوآنسفالوپاتی پیشرونده چند کانونی (PML) قبل از اولین دوره درمانی، تصویربرداری تشدید مغناطیسی پایه (در عرض 3 ماه) دریافت کنید. آسیب کبدی سطح سرمی آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام را قبل از هر دوره و دوره درمانی دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز تجمعی توصیه شده کلادریبین 3.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن است که به صورت خوراکی تجویز می شود و به 2 دوره درمانی سالانه (1.75 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در هر دوره درمانی) تقسیم می شود (جدول 1 را ببینید). هر دوره درمانی به 2 چرخه درمانی تقسیم می شود: اجرای اولین دوره درمانی دوره اول / چرخه اول: هر زمان که بخواهید شروع شود. دوره اول / چرخه دوم: 23 تا 27 روز پس از آخرین دوز دوره اول / چرخه اول تجویز شود. تجویز دومین دوره درمانی دوره دوم / چرخه اول: حداقل 43 هفته پس از آخرین دوز دوره اول / چرخه دوم تجویز شود. دوره دوم / چرخه دوم: 23 تا 27 روز پس از آخرین دوز دوره دوم / چرخه اول تجویز شود. جدول 1 دوز کلادریبین در هر چرخه بر اساس وزن بیمار در هر دوره درمانی محدوده وزنی دوز بر حسب میلی گرم (تعداد قرص 10 میلی گرم) در هر سیکل کیلوگرم سیکل اول چرخه دوم 40 * تا کمتر از 50 40 میلی گرم (4 قرص) 40 میلی گرم (4 قرص) 50 تا 5 میلی گرم (50 قرص) 50 تا 50 میلی گرم (50 قرص 5) کمتر از 70 60 میلی گرم (6 قرص) 60 میلی گرم (6 قرص) 70 تا کمتر از 80 70 میلی گرم (7 قرص) 70 میلی گرم (7 قرص) 80 تا کمتر از 90 80 میلی گرم (8 قرص) 70 میلی گرم (7 قرص) 90 تا کمتر از 100 90 میلی گرم (9 قرص) 80 میلی گرم (8 قرص) 100 تا کمتر از 110 100 میلی گرم (10 قرص) 90 میلی گرم (9 قرص) 110 و بالاتر از 100 میلی گرم (10 قرص) (10 قرص) کلادریبین در بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم بررسی نشده است. دوز چرخه را به صورت 1 یا 2 قرص یک بار در روز طی 4 یا 5 روز متوالی تجویز کنید [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16.1) مراجعه کنید]. روزانه بیش از 2 قرص مصرف نکنید. پس از تجویز 2 دوره درمانی، در طول 2 سال آینده از درمان اضافی با کلادریبین خودداری کنید. درمان در این 2 سال ممکن است خطر بدخیمی را بیشتر افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی شروع مجدد کلادریبین بیش از 2 سال پس از تکمیل 2 دوره درمانی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

2.3 دوز فراموش شده در صورت فراموشی یک نوبت، بیماران نباید دوز یا دوز اضافی مصرف کنند. اگر یک دوز در روز برنامه ریزی شده مصرف نشود، بیمار باید دوز فراموش شده را در روز بعد مصرف کند و تعداد روزهای آن چرخه درمانی را افزایش دهد. اگر دو دوز متوالی فراموش شود، چرخه درمان 2 روز تمدید می شود.

2.4 تجویز قرص های کلدریبین به صورت خوراکی، همراه با آب مصرف می شوند و به طور کامل بدون جویدن بلعیده می شوند. کلدریبین را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. مصرف کلادریبین و هر داروی خوراکی دیگر را حداقل به مدت 3 ساعت در طول چرخه های درمان 4 تا 5 روزه با کلادریبین جدا کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید. کلادریبین یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید [به مراجع (15) مراجعه کنید]. کلادریبین یک قرص بدون پوشش است و پس از خارج شدن از تاول باید فوراً بلعیده شود. اگر قرصی روی سطحی باقی بماند، یا اگر یک قرص شکسته یا تکه تکه شده از تاول آزاد شود، آن ناحیه باید کاملاً با آب شسته شود. دست های بیمار هنگام دست زدن به قرص ها باید خشک باشد و پس از آن کاملا شسته شود. از تماس طولانی مدت با پوست خودداری کنید.

2.5 آزمایش و نظارت آزمایشگاهی برای ارزیابی ایمنی غربالگری سرطان از دستورالعمل های استاندارد غربالگری سرطان در بیماران تحت درمان با کلادریبین پیروی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. شمارش کامل خون دریافت شمارش کامل خون (CBC) با تفاوت شامل شمارش لنفوسیت ها: قبل از شروع اولین دوره درمانی با کلادریبین قبل از شروع دومین دوره درمانی با کلادریبین 2 و 6 ماه پس از شروع درمان در هر دوره درمانی. اگر تعداد لنفوسیت ها در ماه دوم کمتر از 200 سلول در میکرولیتر است، تا ماه 6 ماهانه نظارت کنید. برای دستورالعمل‌های مبتنی بر تعداد لنفوسیت‌ها و وضعیت بالینی بیمار (مانند عفونت‌ها) به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید. اگر تعداد لنفوسیت‌ها زیر 200 سلول در میکرولیتر باشد، به‌طور دوره‌ای و زمانی که از نظر بالینی اندیکاسیون شد، درمان با کلادریبین را ادامه دهید [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.5) مراجعه کنید] 2.6 داروی همزمان توصیه‌شده پیشگیری از تبخال در بیماران با تعداد سلول‌های میکرولیتر پروفیلاکسی ضد تبخال کمتر از 20 میکرولیتر انجام شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی لنفوپنی: شمارش لنفوسیت ها را قبل، در طول و بعد از درمان کنترل کنید. (5.3) عفونت ها: عفونت های جدی، از جمله عفونت های تهدید کننده زندگی و کشنده، رخ داده است. غربالگری بیماران از نظر عفونت های فعال و نهفته؛ درمان را تا زمانی که عفونت به طور کامل برطرف یا کنترل شود به تعویق بیندازید. واکسیناسیون بیماران سرم منفی به ویروس واریسلا زوستر (VZV) قبل از درمان توصیه می شود. واکسیناسیون بیماران سرم مثبت به VZV با واکسن نوترکیب زوستر، ادجوانت قبل یا در طول درمان توصیه می شود. در بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 200 سلول در هر میکرولیتر دارند، پروفیلاکسی ضد تبخال انجام دهید. مانیتور کردن عفونت ها (5.4) سمیت خونی: شمارش کامل خون را قبل، در طول و بعد از درمان کنترل کنید. (5.5) بیماری پیوند در مقابل میزبان با انتقال خون: تابش اجزای خون سلولی توصیه می شود. (5.6) آسیب کبدی: آسیب کبدی قابل توجه بالینی رخ داده است. قبل از درمان آزمایشات را انجام دهید. اگر مشکوک به آسیب بالینی قابل توجه است، قطع شود. (5.7)

5.1 بدخیمی ها درمان با کلادریبین ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهد. در مطالعات بالینی کنترل‌شده و توسعه‌یافته در سراسر جهان، بدخیمی‌ها در بیماران تحت درمان با کلادریبین [10 رویداد در 3754 بیمار-سال (0.27 رویداد در هر 100 بیمار-سال)] در مقایسه با بیماران دارونما [3 رویداد در 2275 بیمار-سال (0.13 رویداد در هر 100 بیمار-سال) بیشتر رخ می‌دهد. موارد بدخیمی در بیماران کلادریبین شامل کارسینوم متاستاتیک پانکراس، ملانوم بدخیم (2 مورد)، سرطان تخمدان، در مقایسه با موارد بدخیمی در بیماران پلاسبو بود که همگی با برداشتن جراحی قابل درمان بودند [کارسینوم سلول بازال، کارسینوم دهانه رحم در محل (2 مورد)]. بروز بدخیمی ها در بیماران مطالعه بالینی کلادریبین ایالات متحده بالاتر از سایر نقاط جهان بود [4 رویداد در 189 بیمار-سال (2.21 رویداد در هر 100 بیمار-سال) در مقایسه با 0 رویداد در بیماران پلاسبو ایالات متحده]. با این حال، نتایج ایالات متحده بر اساس مقدار محدودی از داده های بیمار بود. پس از اتمام 2 دوره درمانی، در طول 2 سال آینده از درمان اضافی با کلادریبین خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در مطالعات بالینی، بیمارانی که طی 2 سال پس از 2 دوره درمانی اول، درمان اضافی با کلادریبین دریافت کردند، افزایش بروز بدخیمی داشتند [7 رویداد در 790 سال بیمار (0.91 رویداد در هر 100 سال بیمار) محاسبه شده از شروع درمان با کلادریبین در سال 3]. خطر بدخیمی با شروع مجدد کلادریبین بیش از 2 سال پس از اتمام 2 دوره درمانی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کلادریبین در بیماران مبتلا به بدخیمی فعلی منع مصرف دارد. در بیماران با بدخیمی قبلی یا با افزایش خطر بدخیمی، مزایا و خطرات استفاده از کلادریبین را به صورت جداگانه ارزیابی کنید. از دستورالعمل های استاندارد غربالگری سرطان در بیماران تحت درمان با کلادریبین پیروی کنید.

5.2 خطر تراتوژنیسیته کلادریبین ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. ناهنجاری ها و مرگ جنینی در حیوانات رخ داده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان را در مورد خطر احتمالی جنین در طول دوز مصرفی کلادریبین و 6 ماه پس از آخرین دوز در هر دوره درمانی، آگاه کنید. در زنان دارای پتانسیل باروری، بارداری باید قبل از شروع هر دوره درمانی با کلادریبین حذف شود و با استفاده از روش های پیشگیری موثر در طول دوز مصرفی کلادریبین و حداقل تا 6 ماه پس از آخرین دوز هر دوره درمانی از بارداری جلوگیری شود. زنانی که در طول درمان با کلادریبین باردار می شوند باید درمان را قطع کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. کلادریبین برای استفاده در زنان باردار و در زنان و مردان بالقوه باروری که قصد استفاده از پیشگیری موثر از بارداری را ندارند ممنوع است.

5.3 لنفوپنی کلادریبین باعث کاهش وابسته به دوز در تعداد لنفوسیت ها می شود. در مطالعات بالینی، 87 درصد از بیماران تحت درمان با کلادریبین، لنفوپنی را تجربه کردند. کمترین تعداد مطلق لنفوسیت ها تقریباً 2 تا 3 ماه پس از شروع هر دوره درمانی رخ داد و با هر دوره درمانی اضافی کمتر بود. در بیماران تحت درمان با دوز تجمعی کلادریبین 3.5 میلی گرم بر کیلوگرم طی 2 دوره به صورت تک درمانی، 26% و 1% تعداد لنفوسیت مطلق نادری به ترتیب کمتر از 500 و کمتر از 200 سلول در میکرولیتر داشتند. در پایان دوره دوم درمان، 2% از بیماران مطالعه بالینی تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میکرولیتر داشتند. زمان متوسط ​​تا بهبودی حداقل 800 سلول در هر میکرولیتر تقریباً 28 هفته بود. در صورتی که کلادریبین قبل یا همزمان با سایر داروهایی که بر نمایه خونی تأثیر می گذارند تجویز شود، ممکن است واکنش های نامطلوب هماتولوژیکی افزایش یابد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بروز لنفوپنی کمتر از 500 سلول در هر میکرولیتر در بیمارانی که از داروهایی برای درمان اشکال عودکننده ام اس قبل از ورود به مطالعه استفاده کرده بودند (32.1٪) در مقایسه با بیمارانی که قبلاً از این داروها استفاده نکرده بودند (23.8٪) بیشتر بود. شمارش کامل خون (CBC) را با تفاوت شامل شمارش لنفوسیت ها قبل، در طول و بعد از درمان با کلادریبین انجام دهید. برای زمان‌بندی اندازه‌گیری CBC و دستورالعمل‌های اضافی بر اساس تعداد لنفوسیت‌ها و وضعیت بالینی بیمار (مثلاً عفونت‌ها) به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید.

5.4 عفونت ها عفونت های جدی، از جمله تهدید کننده زندگی یا کشنده، باکتریایی، ویروسی، انگلی و قارچی در بیماران دریافت کننده کلادریبین گزارش شده است. کلادریبین دفاع ایمنی بدن را کاهش می دهد و افزایش خطر عفونت در بیمارانی که کلادریبین دریافت می کنند مشاهده شده است. عفونت در 49 درصد از بیماران تحت درمان با کلادریبین در مقایسه با 44 درصد از بیماران دارونما در مطالعات بالینی رخ داده است. عفونت های جدی یا شدید در 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با کلادریبین و 2.0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. شایع ترین عفونت های جدی در بیماران تحت درمان با کلادریبین شامل هرپس زوستر و پیلونفریت بود (به عفونت های ویروس هرپس مراجعه کنید). عفونت های قارچی از جمله موارد کوکسیدیوئیدومیکوز مشاهده شد. در شرایط پس از فروش، عفونت های جدی از جمله نوکاردیوز، واریسلا زوستر، هیستوپلاسموز، کریپتوکوکوزیس و توکسوپلاسموز گزارش شده است. اکثر بیماران مبتلا به این عفونت‌ها که تعداد لنفوسیت‌های مطلق در زمان وقوع این رویداد را داشتند، لنفوپنی همزمان داشتند، مطابق با مکانیسم اثر کلادربین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عفونت HIV، سل فعال و هپاتیت فعال باید قبل از شروع هر دوره درمانی با کلادریبین کنار گذاشته شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به تأخیر انداختن شروع مصرف کلادریبین در بیماران مبتلا به عفونت حاد تا زمانی که عفونت به طور کامل برطرف شود یا کنترل شود. شروع كلادريبين در بيماراني كه در حال حاضر درمان سركوب كننده سيستم ايمني يا ميلوسكوپرسيو دارند توصيه نمي شود [به تداخلات دارويي (7.1) مراجعه كنيد]. مصرف همزمان کلادریبین با این درمان ها می تواند خطر سرکوب سیستم ایمنی را افزایش دهد. سل سه نفر از 1976 (0.2%) بیمار تحت درمان با کلادریبین در برنامه بالینی به سل مبتلا شدند. هر سه مورد در مناطقی اتفاق افتاد که سل بومی است. یک مورد سل کشنده بود و دو مورد با درمان برطرف شد. قبل از شروع اولین و دومین دوره درمانی با کلادریبین غربالگری سل را انجام دهید. عفونت های سل نهفته ممکن است با استفاده از کلادریبین فعال شوند. در بیماران مبتلا به عفونت سل، شروع مصرف کلادریبین را تا زمانی که عفونت به اندازه کافی درمان نشود به تاخیر بیاندازید. هپاتیت یک بیمار مطالعه بالینی بر اثر عفونت برق آسای هپاتیت B درگذشت. قبل از شروع اولین و دومین دوره درمانی کلادریبین، غربالگری هپاتیت B و C را انجام دهید. عفونت های هپاتیت نهفته ممکن است با استفاده از کلادریبین فعال شوند. بیمارانی که ناقل ویروس هپاتیت B یا C هستند ممکن است در معرض آسیب کبدی برگشت ناپذیر ناشی از فعال شدن مجدد ویروس باشند. در بیماران مبتلا به عفونت هپاتیت، شروع مصرف کلادریبین را تا زمانی که عفونت به اندازه کافی درمان نشود به تاخیر بیاندازید. عفونت های ویروسی هرپس در مطالعات بالینی کنترل شده، 6% از بیماران تحت درمان با کلادریبین در مقایسه با 2% بیماران دارونما دچار عفونت ویروسی تبخال شدند. شایع ترین انواع عفونت های ویروسی تبخال، عفونت های هرپس زوستر (2.0٪ در مقابل 0.2٪) و تبخال دهان (2.6٪ در مقابل 1.2٪) بودند. عفونت های شدید هرپس زوستر در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با کلادریبین رخ داده است. واکسیناسیون بیمارانی که سرم منفی برای ویروس واریسلا زوستر دارند قبل از شروع داروی کلادریبین توصیه می شود. حداقل 4 تا 6 هفته قبل از شروع کلادریبین، واکسن های زنده ضعیف شده یا زنده را تجویز کنید. واکسیناسیون با واکسن نوترکیب زوستر، ادجوانت برای بیمارانی که به VZV مثبت هستند، قبل یا در طول درمان با کلادریبین توصیه می شود، از جمله زمانی که تعداد لنفوسیت آنها کمتر یا مساوی 500 سلول در میکرولیتر باشد. بروز هرپس زوستر در دوره شمارش لنفوسیت مطلق کمتر از 500 سلول در میکرولیتر، در مقایسه با زمانی که بیماران این درجه از لنفوپنی را تجربه نمی کردند، بیشتر بود. در بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 200 سلول در هر میکرولیتر دارند، پروفیلاکسی ضد تبخال انجام دهید. بیمارانی که تعداد لنفوسیت‌هایشان کمتر از 500 سلول در هر میکرولیتر است، باید از نظر علائم و نشانه‌های حاکی از عفونت، از جمله عفونت‌های تبخال، تحت نظر باشند. در صورت بروز چنین علائم و نشانه هایی، درمان را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده آغاز کنید. قطع یا تاخیر مصرف کلادریبین تا رفع عفونت را در نظر بگیرید. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) یک عفونت ویروسی فرصت طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می شود که معمولاً فقط در بیمارانی که دارای نقص ایمنی هستند رخ می دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. هیچ موردی از PML در مطالعات بالینی کلادریبین در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس گزارش نشده است. در بیماران تحت درمان با کلادریبین تزریقی برای اندیکاسیون های انکولوژیک، مواردی از PML در شرایط پس از فروش گزارش شده است. قبل از شروع اولین دوره درمانی کلادریبین، یک تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) پایه (در عرض 3 ماه) دریافت کنید. در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، مصرف کلادریبین را قطع کنید و ارزیابی تشخیصی مناسب را انجام دهید. یافته های MRI ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار شود. واکسیناسیون همه واکسیناسیون ها (به استثنای موارد ذکر شده برای VZV) را طبق دستورالعمل های ایمن سازی قبل از شروع کلادریبین انجام دهید. واکسن های زنده ضعیف شده یا زنده را حداقل 4 تا 6 هفته قبل از شروع مصرف کلادریبین به دلیل خطر عفونت فعال واکسن تزریق کنید (به عفونت های ویروس هرپس مراجعه کنید). از واکسیناسیون با واکسن های زنده ضعیف شده یا زنده در طول درمان با کلادریبین و پس از آن خودداری کنید، در حالی که تعداد گلبول های سفید خون بیمار در محدوده طبیعی نیست.

5.5 سمیت خونی علاوه بر لنفوپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]، کاهش سایر سلول های خونی و پارامترهای خونی با کلادریبین در مطالعات بالینی گزارش شده است. کاهش خفیف تا متوسط در تعداد نوتروفیل ها (تعداد سلولی بین 1000 سلول در میکرولیتر و کمتر از حد نرمال (LLN)) در 27 درصد از بیماران تحت درمان با کلادریبین مشاهده شد، در مقایسه با 13 درصد از بیماران دارونما در حالی که کاهش شدید در تعداد نوتروفیل ها (تعداد سلول کمتر از 1000 میکرولیتر از 6 درصد) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با کلادریبین، در مقایسه با 2.8٪ از دارونما بیماران کاهش سطح هموگلوبین، به طور کلی خفیف تا متوسط ​​(هموگلوبین 8.0 گرم در دسی لیتر تا < LLN)، در 26٪ از بیماران تحت درمان با کلادریبین مشاهده شد، در مقایسه با 19٪ از بیماران دارونما. کاهش تعداد پلاکت ها عموماً خفیف بود (تعداد سلولی 75000 سلول در میکرولیتر تا < LLN) و در 11% از بیماران تحت درمان با کلادریبین مشاهده شد، در مقایسه با 4% بیماران دارونما. در مطالعات بالینی در دوزهای مشابه یا بالاتر از دوز تایید شده کلادریبین، موارد جدی ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی و پان سیتوپنی (برخی با هیپوپلازی ثابت شده مغز استخوان) که نیاز به تزریق خون و درمان فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت دارند گزارش شده است [برای اطلاعات مربوط به بیماری خونی، به هشدارها و اقدامات احتیاطی توجه کنید. انتقال خون ] . شمارش کامل خون (CBC) را با تفاوت قبل، در طول و بعد از درمان با کلادریبین انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.5) را ببینید.

5.6 خطر بیماری پیوند در مقابل میزبان با انتقال خون بیماری پیوند در مقابل میزبان به ندرت پس از تزریق خون بدون تابش در بیماران تحت درمان با کلادریبین برای اندیکاسیون های درمان غیر MS مشاهده شده است. در بیمارانی که نیاز به انتقال خون دارند، تابش اجزای خون سلولی قبل از تجویز توصیه می شود تا خطر بیماری پیوند در مقابل میزبان مرتبط با انتقال خون کاهش یابد. مشاوره با هماتولوژیست توصیه می شود.

5.7 آسیب کبدی کلادریبین می تواند باعث آسیب کبدی شود. در مطالعات بالینی، 0.3٪ از بیماران تحت درمان با کلادریبین، آسیب کبدی (جدی یا باعث قطع درمان) مرتبط با درمان در نظر گرفته شده بودند، در مقایسه با 0 بیمار دارونما. شروع از چند هفته تا چند ماه پس از شروع درمان با کلادریبین متغیر بود. علائم و نشانه های آسیب کبدی، از جمله افزایش آمینوترانسفرازهای سرم به بیش از 20 برابر حد بالای طبیعی، مشاهده شد. این ناهنجاری ها با قطع درمان برطرف شد. آسیب کبدی قابل توجه و تهدید کننده زندگی در بیماران تحت درمان با کلادریبین در شرایط پس از فروش گزارش شده است. بیماران مبتلا به بیماری های کبدی از قبل موجود و بیمارانی که سایر داروهای هپاتوتوکسیک مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف کلادریبین در معرض خطر ابتلا به آسیب کبدی باشند. بیشتر موارد گزارش شده آسیب کبدی مرتبط با کلادریبین تقریباً 30 روز پس از شروع درمان (یعنی دوره 1، چرخه 1) رخ داده است. کلادریبین در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (نمره Child-Pugh بیشتر از 6) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سطح آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام سرم را قبل از هر دوره و دوره درمانی دریافت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. اگر بیمار علائم بالینی، از جمله افزایش غیر قابل توضیح آنزیم کبدی یا علائمی که نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی است (مانند حالت تهوع، استفراغ، درد شکم، خستگی، بی اشتهایی، یا زردی و/یا ادرار تیره)، فوراً اندازه‌گیری شود و ترانس‌آمینازهای سرم، بی‌لی‌روبینتین و کل درمان را قطع کنید. به عنوان مناسب.

5.8 حساسیت مفرط در مطالعات بالینی، 11% از بیماران تحت درمان با کلادریبین در مقایسه با 7% بیماران دارونما، واکنش های حساسیت مفرط داشتند. واکنش‌های حساسیت مفرط که جدی بودند و/یا منجر به قطع مصرف کلادریبین شدند (مانند درماتیت، خارش) در 0.5 درصد از بیماران تحت درمان با کلادریبین، در مقایسه با 0.1 درصد از بیماران دارونما رخ داد. یک بیمار پس از اولین دوز کلادریبین واکنش حساسیت شدید همراه با بثورات پوستی، زخم غشای مخاطی، تورم گلو، سرگیجه، دوبینی و سردرد داشت. اگر مشکوک به واکنش حساسیت شدید، درمان با کلادریبین را قطع کنید. در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به کلادریبین از کلادریبین استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 نارسایی قلبی در مطالعات بالینی، یک بیمار تحت درمان با کلادریبین نارسایی حاد قلبی تهدید کننده زندگی را با میوکاردیت تجربه کرد که تقریباً پس از یک هفته بهبود یافت. مواردی از نارسایی قلبی نیز با استفاده از کلادریبین تزریقی برای اندیکاسیون های درمانی غیر از مولتیپل اسکلروزیس گزارش شده است. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائم نارسایی قلبی (مانند تنگی نفس، ضربان قلب سریع یا نامنظم، تورم) به دنبال مشاوره پزشکی باشند.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن کلادریبین اثرات درمانی خود را در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس اعمال می کند به طور کامل مشخص نشده است اما تصور می شود که اثرات سیتوتوکسیک روی لنفوسیت های B و T از طریق اختلال در سنتز DNA و در نتیجه تخلیه لنفوسیت ها را شامل می شود.

12.2 فارماکودینامیک کلادریبین باعث کاهش وابسته به دوز در تعداد لنفوسیت ها می شود. کمترین تعداد مطلق لنفوسیت ها تقریباً 2 تا 3 ماه پس از شروع هر چرخه درمانی رخ داد و با هر چرخه درمانی اضافی کمتر بود. در پایان سال 2، 2٪ از بیماران همچنان دارای تعداد لنفوسیت مطلق کمتر از 500 سلول در هر میکرولیتر بودند. میانگین زمان بهبودی از تعداد لنفوسیت‌ها کمتر از 500 سلول در میکرولیتر تا حداقل 800 سلول در میکرولیتر تقریباً 28 هفته بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک کلادریبین پیش دارویی است که با فسفوریلاسیون به متابولیت 2-کلروداکسی آدنوزین تری فسفات (Cd-ATP) خود فعال می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک ارائه شده در زیر پس از تجویز خوراکی کلادریبین 10 میلی گرم ارزیابی شد، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. میانگین حداکثر غلظت کلادریبین (Cmax) در محدوده 22 تا 29 نانوگرم بر میلی لیتر و میانگین AUC مربوطه در محدوده 80 تا 101 نانوگرم بر ساعت در میلی لیتر بود. Cmax و AUC کلادریبین به طور متناسب در محدوده دوز 3 تا 20 میلی گرم افزایش یافت. پس از دوز مکرر، تجمع کلادریبین در پلاسما مشاهده نشد. جذب فراهمی زیستی کلادریبین تقریباً 40 درصد بود. پس از تجویز ناشتا از کلادریبین، زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (T max) 0.5 ساعت (محدوده 0.5 تا 1.5 ساعت) بود. اثر غذا پس از تجویز کلادریبین با یک وعده غذایی پرچرب، میانگین هندسی Cmax 29% کاهش یافت و AUC بدون تغییر بود. T max به 1.5 ساعت (محدوده 1 تا 3 ساعت) طولانی شد. انتظار نمی رود این تفاوت از نظر بالینی قابل توجه باشد. توزیع کلدریبین میانگین حجم ظاهری توزیع بین 480 تا 490 لیتر است. اتصال کلادریبین به پروتئین پلاسما 20 درصد است و مستقل از غلظت، در شرایط آزمایشگاهی است. غلظت های درون سلولی کلادریبین و/یا متابولیت های آن در لنفوسیت های انسانی تقریباً 30 تا 40 برابر خارج سلولی در شرایط آزمایشگاهی بود. کلادریبین پتانسیل نفوذ به سد خونی مغزی را دارد. نسبت غلظت مایع مغزی نخاعی به پلاسما تقریباً 0.25 در بیماران سرطانی مشاهده شد. حذف نیمه عمر نهایی تخمین زده شده کلدریبین تقریباً 1 روز است. نیمه عمر درون سلولی متابولیت های کلادریبین فسفریله کلادریبین مونوفسفات (Cd-AMP) 15 ساعت و Cd-ATP 10 ساعت است. كلادريبين ميانه كليرانس ظاهري كليوي 22.2 ليتر در ساعت و كليرانس غير كليوي 23.4 ليتر در ساعت است. متابولیسم کلدریبین یک پیش دارویی است که توسط دئوکسی سیتیدین کیناز (و همچنین توسط دئوکسی گوانوزین کیناز در میتوکندری) در لنفوسیت ها به Cd-AMP فسفریله می شود. Cd-AMP بیشتر به کلادریبین دی فسفات (Cd-ADP) و قسمت فعال Cd-ATP فسفریله می شود. دفسفوریلاسیون و غیرفعال سازی Cd-AMP توسط 5'-نوکلئوتیداز سیتوپلاسمی (5'-Ntase) کاتالیز می شود. متابولیسم کلادریبین در خون کامل به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، خون کامل گسترده و متابولیسم آنزیم کبدی ناچیز، در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شد. دفع پس از تجویز 10 میلی گرم کلادریبین خوراکی در بیماران ام اس، 28.5 [20] (میانگین [SD]) درصد از دوز بدون تغییر از طریق کلیه دفع شد. ترخیص کالا از گمرک کلیه از نرخ فیلتراسیون گلومرولی فراتر رفت که نشان دهنده ترشح فعال کلیوی کلادریبین است. جمعیت های خاص هیچ مطالعه ای برای ارزیابی فارماکوکینتیک کلادریبین در افراد مسن یا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کلادریبین بر اساس سن (محدوده 18 تا 65 سال) یا جنسیت وجود نداشت. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک کلادریبین ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نشان داده شد که کلیرانس کلیوی کلادریبین به کلیرانس کراتینین (CL CR) وابسته است. هیچ مطالعه اختصاصی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است، با این حال بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CLCR 60 میلی لیتر تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) در مطالعه 1 وارد شدند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک تلفیقی کاهش 18٪ در کلیرانس کلی را در یک فرد معمولی با CL CR 65 میلی لیتر در دقیقه تخمین زد که منجر به افزایش 25٪ در مواجهه با کلادریبین شد. تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (به عنوان مثال، CL CR زیر 60 میلی لیتر در دقیقه) محدود است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کلادریبین هنگام استفاده همزمان با پانتوپرازول یا اینترفرون بتا-1a مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اتینیل استرادیول و لوونورژسترل مشاهده نشد هنگامی که یک ضدبارداری ترکیبی هورمونی خوراکی (حاوی 150 میکروگرم لوونورژسترل و 30 میکروگرم اتینیل استرادیول) همزمان با کلادریبین استفاده شد. مطالعات آزمایشگاهی گزارش شده است که لامیوودین می تواند فسفوریلاسیون کلادریبین را در داخل سلولی مهار کند. رقابت بالقوه برای فسفوریلاسیون داخل سلولی بین کلادریبین و ترکیباتی که برای فعال شدن به فسفوریلاسیون داخل سلولی نیاز دارند (مانند لامیوودین، زالسیتابین، ریباویرین، استاوودین و زیدوودین) وجود دارد. آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): کلادریبین سوبسترای آنزیم های سیتوکروم P450 نیست و پتانسیل قابل توجهی برای عمل به عنوان مهار کننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4 نشان نمی دهد. کلادریبین هیچ اثر القایی بالینی معنی داری بر روی آنزیم های CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 ندارد. سیستم های حمل و نقل: کلادریبین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، ناقل نوکلئوزیدی متعادل 1 (ENT1) و ناقل نوکلئوزید متمرکز 3 (CNT3) است. مهار BCRP در دستگاه گوارش ممکن است فراهمی زیستی خوراکی و قرار گرفتن در معرض سیستمیک کلادریبین را افزایش دهد. توزیع داخل سلولی و حذف کلیوی کلادریبین ممکن است توسط مهارکننده های انتقال دهنده قوی ENT1 و CNT3 تغییر یابد.

12.6 تشکیل کمپلکس مرتبط با هیدروکسی پروپیل بتادکس کلدریبین حاوی هیدروکسی پروپیل بتادکس است که ممکن است برای تشکیل کمپلکس با مواد فعال سایر داروها در دسترس باشد. تشکیل کمپلکس بین هیدروکسی پروپیل بتادکس آزاد آزاد شده از فرمول قرص کلادریبین و همزمان ایبوپروفن، فوروزماید و گاباپنتین مشاهده شد. مصرف همزمان با کلادریبین ممکن است فراهمی زیستی سایر داروها (به ویژه عوامل با حلالیت کم) را افزایش دهد که ممکن است خطر یا شدت عوارض جانبی را افزایش دهد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

کلادریبین یک پیش دارویی است که با فسفوریلاسیون به متابولیت 2-کلروداکسی آدنوزین تری فسفات (Cd-ATP) فعال می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک ارائه شده در زیر پس از تجویز خوراکی کلادریبین 10 میلی گرم ارزیابی شد، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. میانگین حداکثر غلظت کلادریبین (Cmax) در محدوده 22 تا 29 نانوگرم بر میلی لیتر و میانگین AUC مربوطه در محدوده 80 تا 101 نانوگرم بر ساعت در میلی لیتر بود. Cmax و AUC کلادریبین به طور متناسب در محدوده دوز 3 تا 20 میلی گرم افزایش یافت. پس از دوز مکرر، تجمع کلادریبین در پلاسما مشاهده نشد. جذب فراهمی زیستی کلادریبین تقریباً 40 درصد بود. پس از تجویز ناشتا از کلادریبین، زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (T max) 0.5 ساعت (محدوده 0.5 تا 1.5 ساعت) بود. اثر غذا پس از تجویز کلادریبین با یک وعده غذایی پرچرب، میانگین هندسی Cmax 29% کاهش یافت و AUC بدون تغییر بود. T max به 1.5 ساعت (محدوده 1 تا 3 ساعت) طولانی شد. انتظار نمی رود این تفاوت از نظر بالینی قابل توجه باشد. توزیع کلدریبین میانگین حجم ظاهری توزیع بین 480 تا 490 لیتر است. اتصال کلادریبین به پروتئین پلاسما 20 درصد است و مستقل از غلظت، در شرایط آزمایشگاهی است. غلظت های درون سلولی کلادریبین و/یا متابولیت های آن در لنفوسیت های انسانی تقریباً 30 تا 40 برابر خارج سلولی در شرایط آزمایشگاهی بود. کلادریبین پتانسیل نفوذ به سد خونی مغزی را دارد. نسبت غلظت مایع مغزی نخاعی به پلاسما تقریباً 0.25 در بیماران سرطانی مشاهده شد. حذف نیمه عمر نهایی تخمین زده شده کلدریبین تقریباً 1 روز است. نیمه عمر درون سلولی متابولیت های کلادریبین فسفریله کلادریبین مونوفسفات (Cd-AMP) 15 ساعت و Cd-ATP 10 ساعت است. كلادريبين ميانه كليرانس ظاهري كليوي 22.2 ليتر در ساعت و كليرانس غير كليوي 23.4 ليتر در ساعت است. متابولیسم کلدریبین یک پیش دارویی است که توسط دئوکسی سیتیدین کیناز (و همچنین توسط دئوکسی گوانوزین کیناز در میتوکندری) در لنفوسیت ها به Cd-AMP فسفریله می شود. Cd-AMP بیشتر به کلادریبین دی فسفات (Cd-ADP) و قسمت فعال Cd-ATP فسفریله می شود. دفسفوریلاسیون و غیرفعال سازی Cd-AMP توسط 5'-نوکلئوتیداز سیتوپلاسمی (5'-Ntase) کاتالیز می شود. متابولیسم کلادریبین در خون کامل به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، خون کامل گسترده و متابولیسم آنزیم کبدی ناچیز، در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شد. دفع پس از تجویز 10 میلی گرم کلادریبین خوراکی در بیماران ام اس، 28.5 [20] (میانگین [SD]) درصد از دوز بدون تغییر از طریق کلیه دفع شد. ترخیص کالا از گمرک کلیه از نرخ فیلتراسیون گلومرولی فراتر رفت که نشان دهنده ترشح فعال کلیوی کلادریبین است. جمعیت های خاص هیچ مطالعه ای برای ارزیابی فارماکوکینتیک کلادریبین در افراد مسن یا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کلادریبین بر اساس سن (محدوده 18 تا 65 سال) یا جنسیت وجود نداشت. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک کلادریبین ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نشان داده شد که کلیرانس کلیوی کلادریبین به کلیرانس کراتینین (CL CR) وابسته است. هیچ مطالعه اختصاصی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است، با این حال بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CLCR 60 میلی لیتر تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) در مطالعه 1 وارد شدند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک تلفیقی کاهش 18٪ در کلیرانس کلی را در یک فرد معمولی با CL CR 65 میلی لیتر در دقیقه تخمین زد که منجر به افزایش 25٪ در مواجهه با کلادریبین شد. تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (به عنوان مثال، CL CR زیر 60 میلی لیتر در دقیقه) محدود است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کلادریبین هنگام استفاده همزمان با پانتوپرازول یا اینترفرون بتا-1a مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اتینیل استرادیول و لوونورژسترل مشاهده نشد هنگامی که یک ضدبارداری ترکیبی هورمونی خوراکی (حاوی 150 میکروگرم لوونورژسترل و 30 میکروگرم اتینیل استرادیول) همزمان با کلادریبین استفاده شد. مطالعات آزمایشگاهی گزارش شده است که لامیوودین می تواند فسفوریلاسیون کلادریبین را در داخل سلولی مهار کند. رقابت بالقوه برای فسفوریلاسیون داخل سلولی بین کلادریبین و ترکیباتی که برای فعال شدن به فسفوریلاسیون داخل سلولی نیاز دارند (مانند لامیوودین، زالسیتابین، ریباویرین، استاوودین و زیدوودین) وجود دارد. آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): کلادریبین سوبسترای آنزیم های سیتوکروم P450 نیست و پتانسیل قابل توجهی برای عمل به عنوان مهار کننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4 نشان نمی دهد. کلادریبین هیچ اثر القایی بالینی معنی داری بر روی آنزیم های CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 ندارد. سیستم های حمل و نقل: کلادریبین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، ناقل نوکلئوزیدی متعادل 1 (ENT1) و ناقل نوکلئوزید متمرکز 3 (CNT3) است. مهار BCRP در دستگاه گوارش ممکن است فراهمی زیستی خوراکی و قرار گرفتن در معرض سیستمیک کلادریبین را افزایش دهد. توزیع داخل سلولی و حذف کلیوی کلادریبین ممکن است توسط مهارکننده های انتقال دهنده قوی ENT1 و CNT3 تغییر یابد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. بدخیمی ها به بیماران اطلاع دهید که کلادریبین ممکن است خطر ابتلا به بدخیمی ها را افزایش دهد. به بیماران آموزش دهید که دستورالعمل‌های استاندارد غربالگری سرطان را دنبال کنند [به دوز و نحوه تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. خطر تراتوژنیسیته به بیماران اطلاع دهید که کلادریبین ممکن است به جنین آسیب برساند. با زنان دارای پتانسیل باروری بحث کنید که آیا باردار هستند، ممکن است باردار باشند یا در تلاش برای باردار شدن هستند. قبل از شروع هر دوره درمانی، در صورت بارداری بیماران زن یا شرکای بیماران مرد در طول دوز مصرفی کلادریبین یا ظرف 6 ماه پس از آخرین دوز برای بیماران زن، و ظرف 14 هفته پس از آخرین دوز برای بیماران مرد، در هر دوره درمانی، در مورد خطر بالقوه برای جنین به بیماران اطلاع دهید. ، 8.3) ]. به زنان با پتانسیل باروری آموزش دهید که در طول دوز داروی کلادریبین و حداقل 6 ماه پس از آخرین دوز در هر دوره درمانی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند تا از بارداری جلوگیری کنند. به مردان بالقوه باروری آموزش دهید تا در طول دوز مصرفی کلادریبین و حداقل 14 هفته پس از آخرین دوز در هر دوره درمانی، اقدامات احتیاطی را برای جلوگیری از بارداری شریک زندگی خود انجام دهند. به بیماران توصیه کنید که بیماران زن یا شرکای بیماران مردی که باردار می شوند فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. شیردهی به زنان اطلاع دهید که در یک روز درمان با کلادریبین و تا 10 روز پس از آخرین دوز نمی توانند با شیر مادر تغذیه کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. لنفوپنی و سایر مسمومیت های خونی به بیماران اطلاع دهید که کلادریبین تعداد لنفوسیت ها را کاهش می دهد و همچنین ممکن است تعداد سایر سلول های خونی را کاهش دهد. قبل از شروع دوره درمانی، 2 و 6 ماه پس از شروع درمان در هر دوره درمانی، پس از آن به صورت دوره ای و در صورت نیاز بالینی باید آزمایش خون انجام شود. به بیماران توصیه کنید که در طول و بعد از درمان با کلادریبین، تمام قرارهای خود را برای نظارت بر لنفوسیت ها رعایت کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.5) مراجعه کنید. عفونت ها به بیماران اطلاع دهید که عفونت هایی که برخی از آنها جدی بودند در بیماران دریافت کننده کلادریبین گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا در صورت بروز تب یا سایر علائم عفونت مانند درد، عضلات دردناک، سردرد، به طور کلی احساس ناخوشایندی یا از دست دادن اشتها در حین درمان یا پس از یک دوره درمان، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که PML با استفاده از کلادریبین تزریقی در اندیکاسیون های انکولوژیک اتفاق افتاده است. به بیمار اطلاع دهید که PML با پیشرفت کسری مشخص می شود و معمولاً طی هفته ها یا ماه ها منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. به بیمار در مورد اهمیت تماس با پزشک خود در صورت بروز علائمی که نشان دهنده PML هستند، آموزش دهید. به بیمار اطلاع دهید که علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال در بینایی، و تغییرات در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که از مصرف برخی از واکسن‌های حاوی ویروس زنده (واکسن‌های ضعیف شده زنده) در طول و بعد از درمان با کلادریبین اجتناب شود. به بیماران توصیه کنید که حداقل 4 تا 6 هفته قبل از شروع کلادریبین، هر گونه واکسیناسیون زنده یا ضعیف شده را تکمیل کنند. به بیماران آموزش دهید که قبل از دریافت هر گونه واکسیناسیون با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. آسیب کبدی به بیماران اطلاع دهید که در بیمارانی که کلادریبین دریافت کرده اند آسیب کبدی گزارش شده است. به بیمارانی که تحت درمان با کلادریبین هستند، آموزش دهید که علائمی را که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشد، از جمله خستگی، بی اشتهایی، ناراحتی در سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان گزارش کنند. یک آزمایش خون باید قبل از هر چرخه و دوره درمانی با کلادریبین و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شد، گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. حساسیت بیش از حد به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم واکنش های حساسیت شدید یا شدید، از جمله واکنش های پوستی، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. نارسایی قلبی به بیماران توصیه کنید که کلادریبین ممکن است باعث نارسایی قلبی شود. به بیماران آموزش دهید که در صورت تجربه علائم نارسایی قلبی (مانند تنگی نفس، ضربان قلب سریع یا نامنظم، تورم) به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید. نحوه درمان و تجویز به بیماران آموزش دهید که کلادریبین یک داروی سیتوتوکسیک است و هنگام استفاده از قرص های کلادریبین مراقب باشید، تماس مستقیم پوست با قرص ها را محدود کنید و نواحی در معرض آن را به طور کامل بشویید. به بیماران توصیه کنید که قرص ها را تا قبل از هر دوز برنامه ریزی شده در بسته بندی اصلی نگهداری کنند و در مورد دفع مناسب قرص های استفاده نشده با داروساز خود مشورت کنند [به مقدار مصرف و نحوه مصرف (2.4) و نحوه تهیه/نگهداری و نگهداری (16.2) مراجعه کنید.