کلاریترومایسین

کلاریترومایسین یک ضد میکروبی ماکرولید است که برای عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از باکتری های مشخص و حساس در موارد زیر نشان داده شده است: تشدید باکتریایی حاد برونشیت مزمن در بزرگسالان (1.1) سینوزیت حاد فک بالا (1.2) پنومونی اکتسابی از جامعه (1.3) فارنژیت/التهاب لوزه (1.4) عفونت بدون عارضه پوست و ساختار پوست (1.5) اوتیتیس حاد ران (1.6) پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی منتشر (1.7) عفونت هلیکوباکتر پیلوری و بیماری زخم اثنی عشر در بزرگسالان (1.8) محدودیت های استفاده برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی کلاریترومایسین و سایر داروهای ضد باکتریایی، کلاریترومایسین باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری ایجاد شده اند. (1.9)

1.1 تشدید باکتریایی حاد برونشیت مزمن قرص های کلاریترومایسین، USP در بزرگسالان برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ناشی از ایزوله های حساس ناشی از هموفیلوس آنفلوآنزا، هموفیلوس پاراآنفلوآنزا، موراکسلا کاتارروپتونیکوس، و استرپتونیکوس، و [استریپتئونیکوسیس، استریپتونیکوس، و [استریپتئونیکوکس، استریپتونیکوس، و استرپتونیکوسیس،] تشدید باکتریایی حاد باکتریایی استفاده می شوند. استفاده (1.9) ] .

1.2 سینوزیت حاد ماگزیلاری قرص های کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از هموفیلوس آنفولانزا، موراکسلا کاتارالیس، یا استرپتوکوک پنومونیه اندیکاسیون دارند.

1.3 قرص‌های کلاریترومایسین پنومونی اکتسابی از جامعه، USP برای درمان عفونت‌های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله‌های حساس به‌دلیل موارد زیر نشان داده می‌شوند [به موارد مصرف و موارد مصرف (1.9) مراجعه کنید. هموفیلوس آنفولانزا (در بزرگسالان) مایکوپلاسما پنومونیه، استرپتوکوک پنومونیه، استریپتوکوکوس پنومونیه، کلامیدوفیلا پنومونیه 1.4 فارنژیت/التهاب لوزه قرص کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت‌های جایگزین خفیف تا متوسط ناشی از عفونت‌های خفیف تا متوسط ناشی از دئوسپتوزکوسپتوژنز استفاده می‌شوند. افرادی که نمی توانند از درمان خط اول استفاده کنند.

1.5 عفونت های بدون عارضه پوست و ساختار پوست قرص های کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس یا استرپتوکوک پیوژنز اندیکاسیون دارند.

1.6 قرص های کلاریترومایسین اوتیت میانی حاد، USP در بیماران اطفال برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از هموفیلوس آنفولانزا، موراکسلا کاتارالیس، یا استرپتوکوک پنومونیه اندیکاسیون دارند [4].

1.7 درمان و پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی منتشر قرص های کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از مایکوباکتریوم آویوم یا مایکوباکتریوم اینترسلولار در بیماران مبتلا به عفونت پیشرفته HIV نشان داده شده اند (14.1 مطالعات بالینی را ببینید).

1.8 عفونت هلیکوباکتر پیلوری و بیماری زخم اثنی عشر قرص کلاریترومایسین USP همراه با سایر داروها در بزرگسالان به شرح زیر برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری تجویز می شود. نشان داده شده است که ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری خطر عود زخم اثنی عشر را کاهش می دهد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. قرص های کلاریترومایسین، USP همراه با آموکسی سیلین و PREVACID (لانزوپرازول) یا کپسول های تاخیری رهش PRILOSEC (امپرازول)، به عنوان درمان سه گانه، برای درمان بیماران مبتلا به عفونت هلیکوباکتر پیلوری و بیماری زخم اثنی عشر (سابقه فعال یا پنج ساله زخم اثنی عشر) اندیکاسیون دارند. قرص های کلاریترومایسین، USP در ترکیب با کپسول های PRILOSEC (امپرازول) برای درمان بیماران مبتلا به زخم اثنی عشر فعال مرتبط با عفونت هلیکوباکتر پیلوری اندیکاسیون دارند. رژیم‌هایی که حاوی قرص‌های کلاریترومایسین، USP به‌عنوان تنها عامل ضدباکتریایی هستند، احتمالاً با ایجاد مقاومت به کلاریترومایسین در میان بیمارانی که در درمان شکست می‌خورند، مرتبط هستند. رژیم های حاوی کلاریترومایسین نباید در بیماران دارای ایزوله های شناخته شده یا مشکوک به مقاوم به کلاریترومایسین استفاده شود زیرا اثربخشی درمان در این شرایط کاهش می یابد.

1.9 محدودیت های استفاده در برخی از عفونت های باکتریایی ناشی از استرپتوکوک پنومونیه و استافیلوکوک اورئوس به ماکرولیدها مقاومت وجود دارد. تست حساسیت باید در صورت نیاز بالینی انجام شود.

1.10 استفاده برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی کلاریترومایسین و سایر داروهای ضد باکتریایی، کلاریترومایسین باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری های حساس ایجاد شوند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی موضعی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کند.

1.1 تشدید باکتریایی حاد برونشیت مزمن قرص های کلاریترومایسین، USP در بزرگسالان برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ناشی از ایزوله های حساس ناشی از هموفیلوس آنفلوآنزا، هموفیلوس پاراآنفلوآنزا، موراکسلا کاتارروپتونیکوس، و استرپتونیکوس، و [استریپتئونیکوسیس، استریپتونیکوس، و [استریپتئونیکوکس، استریپتونیکوس، و استرپتونیکوسیس،] تشدید باکتریایی حاد باکتریایی استفاده می شوند. استفاده (1.9) ] .

1.2 سینوزیت حاد ماگزیلاری قرص های کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از هموفیلوس آنفولانزا، موراکسلا کاتارالیس، یا استرپتوکوک پنومونیه اندیکاسیون دارند.

1.3 پنومونی اکتسابی از جامعه قرص های کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ناشی از ایزوله های حساس به دلیل: هموفیلوس آنفولانزا (در بزرگسالان) مایکوپلاسما پنومونیکوپتوموکوس، Chromonialamamecus pneumoniae، Chromonicoophail , Chorplampail , Chorn , USP به موارد مصرف و موارد مصرف (1.9) مراجعه کنید. پنومونیه

1.4 فارنژیت/التهاب لوزه قرص های کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از استرپتوکوک پیوژنز به عنوان یک جایگزین در افرادی که نمی توانند از درمان خط اول استفاده کنند نشان داده شده است.

1.5 عفونت های بدون عارضه پوست و ساختار پوست قرص های کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس یا استرپتوکوک پیوژنز اندیکاسیون دارند.

1.6 قرص های کلاریترومایسین اوتیت میانی حاد، USP در بیماران اطفال برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از هموفیلوس آنفولانزا، موراکسلا کاتارالیس، یا استرپتوکوک پنومونیه اندیکاسیون دارند [4].

1.7 درمان و پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی منتشر قرص های کلاریترومایسین، USP برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​ناشی از ایزوله های حساس ناشی از مایکوباکتریوم آویوم یا مایکوباکتریوم اینترسلولار در بیماران مبتلا به عفونت پیشرفته HIV نشان داده شده اند (14.1 مطالعات بالینی را ببینید).

1.8 عفونت هلیکوباکتر پیلوری و بیماری زخم اثنی عشر قرص کلاریترومایسین USP همراه با سایر داروها در بزرگسالان به شرح زیر برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری تجویز می شود. نشان داده شده است که ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری خطر عود زخم اثنی عشر را کاهش می دهد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. قرص های کلاریترومایسین، USP همراه با آموکسی سیلین و PREVACID (لانزوپرازول) یا کپسول های تاخیری رهش PRILOSEC (امپرازول)، به عنوان درمان سه گانه، برای درمان بیماران مبتلا به عفونت هلیکوباکتر پیلوری و بیماری زخم اثنی عشر (سابقه فعال یا پنج ساله زخم اثنی عشر) اندیکاسیون دارند. قرص های کلاریترومایسین، USP در ترکیب با کپسول های PRILOSEC (امپرازول) برای درمان بیماران مبتلا به زخم اثنی عشر فعال مرتبط با عفونت هلیکوباکتر پیلوری اندیکاسیون دارند. رژیم‌هایی که حاوی قرص‌های کلاریترومایسین، USP به‌عنوان تنها عامل ضدباکتریایی هستند، احتمالاً با ایجاد مقاومت به کلاریترومایسین در میان بیمارانی که در درمان شکست می‌خورند، مرتبط هستند. رژیم های حاوی کلاریترومایسین نباید در بیماران دارای ایزوله های شناخته شده یا مشکوک به مقاوم به کلاریترومایسین استفاده شود زیرا اثربخشی درمان در این شرایط کاهش می یابد.

1.9 محدودیت های استفاده در برخی از عفونت های باکتریایی ناشی از استرپتوکوک پنومونیه و استافیلوکوک اورئوس به ماکرولیدها مقاومت وجود دارد. تست حساسیت باید در صورت نیاز بالینی انجام شود.

1.10 استفاده برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی کلاریترومایسین و سایر داروهای ضد باکتریایی، کلاریترومایسین باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری های حساس ایجاد شوند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی موضعی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کند.

بزرگسالان: کلاریترومایسین 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 7 تا 14 روز (2.2) بزرگسالان: ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری (در ترکیب با لانزوپرازول/آموکسی سیلین، امپرازول/آموکسی سیلین، یا امپرازول): کلاریترومایسین هر 12-81 روز یکبار برای 500-81 روز. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات کامل تجویز (FPI) مراجعه کنید. (2.3) بیماران اطفال: کلاریترومایسین 15 mg/kg/day هر 12 ساعت به مدت 10 روز تقسیم می شود. کلاریترومایسین 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم تا 500 میلی گرم هر 12 ساعت در بیماران اطفال (2.5) کاهش دوز در نارسایی کلیوی متوسط ​​با رژیم های همزمان آتازاناویر یا ریتوناویر و در نارسایی شدید کلیوی (2.6)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز قرص کلاریترومایسین ممکن است با یا بدون غذا داده شود.

2.2 مقدار مصرف بزرگسالان دوزهای توصیه شده کلاریترومایسین برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​در بزرگسالان در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1. رهنمودهای دوز بزرگسالان قرص کلاریترومایسین عفونت دوز (هر 12 ساعت) مدت (روزها) تشدید باکتریایی حاد برونشیت مزمن 250 تا 500 میلی گرم در 7 ب - 14 سینوزیت حاد ماگزیلاری 500 میلی گرم 14 میلی گرم 14 میلی گرم پنومونی اکتسابی از جامعه 250 میلی گرم 10 عفونت بدون عارضه پوست و ساختار پوست 250 میلی گرم 7-14 درمان و پیشگیری از انتشار بیماری مایکوباکتریوم آویوم [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)] 500 میلی گرم e - ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری برای کاهش خطر عود زخم اثنی عشر با آموکسی سیلین و امپرازول یا لانسوپرازول [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)] 500-14 میلی گرم e-odeloral دوز 10 را کاهش می دهد. عود زخم با امپرازول [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)] 500 میلی گرم هر 8 ساعت 14 a برای M. catarrhalis و S. pneumoniae از 250 میلی گرم استفاده کنید. برای H. influenzae و H. parainfluenzae، از 500 میلی گرم استفاده کنید. b برای H. parainfluenzae، مدت درمان 7 روز است. c برای H. parainfluenzae و M. catarrhalis فقط از قرص های کلاریترومایسین با رهش طولانی استفاده کنید. d برای H. influenzae، مدت درمان 7 روز است. درمان با کلاریترومایسین باید در صورت مشاهده پاسخ بالینی ادامه یابد. زمانی که بیمار در معرض خطر کم عفونت منتشر در نظر گرفته شود، می توان مصرف کلاریترومایسین را قطع کرد.

2.3 رژیم های دوز ترکیبی برای عفونت هلیکوباکتر پیلوری درمان سه گانه: کلاریترومایسین/لانسوپرازول/آموکسی سیلین دوز توصیه شده برای بزرگسالان 500 میلی گرم کلاریترومایسین، 30 میلی گرم لانسوپرازول و 1 گرم آموکسی سیلین است که همگی هر 12 ساعت (11 ساعت به مدت 10 روز و 8 روز یک بار) داده می شود. مطالعات بالینی (14.3) ] . درمان سه گانه: کلاریترومایسین/امپرازول/آموکسی سیلین دوز توصیه شده برای بزرگسالان 500 میلی گرم کلاریترومایسین، 20 میلی گرم امپرازول و 1 گرم آموکسی سیلین است. همه آنها هر 12 ساعت به مدت 10 روز داده می شود. در بیماران مبتلا به زخم در زمان شروع درمان، 18 روز اضافی امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز برای بهبود زخم و تسکین علائم توصیه می شود [به موارد مصرف و مصرف (1.8) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. درمان دوگانه: کلاریترومایسین/امپرازول دوز توصیه شده برای بزرگسالان 500 میلی گرم کلاریترومایسین هر 8 ساعت و 40 میلی گرم امپرازول یک بار در صبح به مدت 14 روز است. 14 روز اضافی امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز برای بهبود زخم و تسکین علائم توصیه می شود [به موارد مصرف و مصرف (1.8) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

2.4 دوز اطفال دوز توصیه شده روزانه 15 mg/kg/day هر 12 ساعت به مدت 10 روز (تا دوز بزرگسالان) تقسیم می شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز، به رژیم های دوز برای عفونت های مایکوباکتریایی در بیماران اطفال مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

2.5 رژیم های دوز برای عفونت های مایکوباکتریایی برای درمان عفونت منتشر ناشی از مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC)، کلاریترومایسین به عنوان عوامل اولیه توصیه می شود. کلاریترومایسین باید در ترکیب با سایر داروهای ضد مایکوباکتریال (مانند اتامبوتول) که فعالیت آزمایشگاهی علیه MAC یا مزایای بالینی در درمان MAC نشان داده اند استفاده شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران بزرگسال برای درمان و پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی در بزرگسالان، دوز توصیه شده کلاریترومایسین 500 میلی گرم هر 12 ساعت است. بیماران اطفال برای درمان و پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی در بیماران اطفال، دوز توصیه شده 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت تا 500 میلی گرم هر 12 ساعت است. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در صورت مشاهده پاسخ بالینی، درمان با کلاریترومایسین باید ادامه یابد. زمانی که بیمار در معرض خطر کم عفونت منتشر در نظر گرفته شود، می توان مصرف کلاریترومایسین را قطع کرد.

2.6 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کلیوی با یا بدون رژیم های همزمان آتازاناویر یا ریتوناویر به جدول 2 مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 2. تنظیم دوز کلاریترومایسین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه شده کاهش دوز کلاریترومایسین بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) دوز کلاریترومایسین را تا 50 درصد کاهش دهید بیماران با نارسایی کلیوی متوسط 30/0 دقیقه رژیم های حاوی آتازاناویر یا ریتوناویر کاهش دوز کلاریترومایسین تا 50 درصد بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CL cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) مصرف همزمان رژیم های حاوی آتازاناویر یا ریتوناویر دوز کلاریترومایسین را تا 75% کاهش دهید. 2.7 تنظیم دوز به دلیل تداخلات دارویی دوز کلاریترومایسین را در صورت مصرف همزمان آتازان با D50 کاهش دهید. تعاملات (7) ] . ممکن است به دلیل تداخلات دارویی، تنظیم دوز برای سایر داروها در صورت تجویز همزمان با کلاریترومایسین توصیه شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.1 دستورالعمل مهم تجویز قرص کلاریترومایسین ممکن است با یا بدون غذا داده شود.

2.2 مقدار مصرف بزرگسالان دوزهای توصیه شده کلاریترومایسین برای درمان عفونت های خفیف تا متوسط ​​در بزرگسالان در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1. رهنمودهای دوز بزرگسالان قرص کلاریترومایسین عفونت دوز (هر 12 ساعت) مدت (روزها) تشدید باکتریایی حاد برونشیت مزمن 250 تا 500 میلی گرم در 7 ب - 14 سینوزیت حاد ماگزیلاری 500 میلی گرم 14 میلی گرم 14 میلی گرم پنومونی اکتسابی از جامعه 250 میلی گرم 10 عفونت بدون عارضه پوست و ساختار پوست 250 میلی گرم 7-14 درمان و پیشگیری از انتشار بیماری مایکوباکتریوم آویوم [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)] 500 میلی گرم e - ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری برای کاهش خطر عود زخم اثنی عشر با آموکسی سیلین و امپرازول یا لانسوپرازول [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)] 500-14 میلی گرم e-odeloral دوز 10 را کاهش می دهد. عود زخم با امپرازول [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)] 500 میلی گرم هر 8 ساعت 14 a برای M. catarrhalis و S. pneumoniae از 250 میلی گرم استفاده کنید. برای H. influenzae و H. parainfluenzae، از 500 میلی گرم استفاده کنید. b برای H. parainfluenzae، مدت درمان 7 روز است. c برای H. parainfluenzae و M. catarrhalis فقط از قرص های کلاریترومایسین با رهش طولانی استفاده کنید. d برای H. influenzae، مدت درمان 7 روز است. درمان با کلاریترومایسین باید در صورت مشاهده پاسخ بالینی ادامه یابد. زمانی که بیمار در معرض خطر کم عفونت منتشر در نظر گرفته شود، می توان مصرف کلاریترومایسین را قطع کرد.

2.3 رژیم های دوز ترکیبی برای عفونت هلیکوباکتر پیلوری درمان سه گانه: کلاریترومایسین/لانسوپرازول/آموکسی سیلین دوز توصیه شده برای بزرگسالان 500 میلی گرم کلاریترومایسین، 30 میلی گرم لانسوپرازول و 1 گرم آموکسی سیلین است که همگی هر 12 ساعت (11 ساعت به مدت 10 روز و 8 روز یک بار) داده می شود. مطالعات بالینی (14.3) ] . درمان سه گانه: کلاریترومایسین/امپرازول/آموکسی سیلین دوز توصیه شده برای بزرگسالان 500 میلی گرم کلاریترومایسین، 20 میلی گرم امپرازول و 1 گرم آموکسی سیلین است. همه آنها هر 12 ساعت به مدت 10 روز داده می شود. در بیماران مبتلا به زخم در زمان شروع درمان، 18 روز اضافی امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز برای بهبود زخم و تسکین علائم توصیه می شود [به موارد مصرف و مصرف (1.8) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. درمان دوگانه: کلاریترومایسین/امپرازول دوز توصیه شده برای بزرگسالان 500 میلی گرم کلاریترومایسین هر 8 ساعت و 40 میلی گرم امپرازول یک بار در صبح به مدت 14 روز است. 14 روز اضافی امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز برای بهبود زخم و تسکین علائم توصیه می شود [به موارد مصرف و مصرف (1.8) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

2.4 دوز اطفال دوز توصیه شده روزانه 15 mg/kg/day هر 12 ساعت به مدت 10 روز (تا دوز بزرگسالان) تقسیم می شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز، به رژیم های دوز برای عفونت های مایکوباکتریایی در بیماران اطفال مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

2.5 رژیم های دوز برای عفونت های مایکوباکتریایی برای درمان عفونت منتشر ناشی از مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC)، کلاریترومایسین به عنوان عوامل اولیه توصیه می شود. کلاریترومایسین باید در ترکیب با سایر داروهای ضد مایکوباکتریال (مانند اتامبوتول) که فعالیت آزمایشگاهی علیه MAC یا مزایای بالینی در درمان MAC نشان داده اند استفاده شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران بزرگسال برای درمان و پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی در بزرگسالان، دوز توصیه شده کلاریترومایسین 500 میلی گرم هر 12 ساعت است. بیماران اطفال برای درمان و پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی در بیماران اطفال، دوز توصیه شده 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت تا 500 میلی گرم هر 12 ساعت است. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در صورت مشاهده پاسخ بالینی، درمان با کلاریترومایسین باید ادامه یابد. زمانی که بیمار در معرض خطر کم عفونت منتشر در نظر گرفته شود، می توان مصرف کلاریترومایسین را قطع کرد.

2.6 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کلیوی با یا بدون رژیم های همزمان آتازاناویر یا ریتوناویر به جدول 2 مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 2. تنظیم دوز کلاریترومایسین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه شده کاهش دوز کلاریترومایسین بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) دوز کلاریترومایسین را تا 50 درصد کاهش دهید بیماران با نارسایی کلیوی متوسط 30/0 دقیقه رژیم های حاوی آتازاناویر یا ریتوناویر کاهش دوز کلاریترومایسین تا 50 درصد بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CL cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) مصرف همزمان رژیم های آتازاناویر یا حاوی ریتوناویر دوز کلاریترومایسین را تا 75 درصد کاهش دهید.

2.7 تنظیم دوز به دلیل تداخلات دارویی دوز کلاریترومایسین را در صورت مصرف همزمان با آتازاناویر تا 50 درصد کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. ممکن است به دلیل تداخلات دارویی، تنظیم دوز برای سایر داروها در صورت تجویز همزمان با کلاریترومایسین توصیه شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های شدید حساسیت حاد: در صورت بروز کلاریترومایسین قطع شود (5.1) طولانی شدن QT: از کلاریترومایسین در بیماران مبتلا به طولانی شدن QT شناخته شده یا دریافت داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT، آریتمی بطنی (torsades de pointes)، هیپوکالمی/هیپومنیزیمی، برادی کاردی قابل توجه، یا مصرف داروهای ضد آریتمی کلاس IA یا III اجتناب کنید (5.2) سمیت کبدی: در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت قطع شود (5.3) عوارض جانبی جدی می تواند به دلیل تداخل دارویی کلاریترومایسین با کلشی سین، برخی از عوامل کاهش دهنده چربی، برخی مسدود کننده های کانال کلسیم و سایر داروها رخ دهد. هنگام تجویز قرص کلاریترومایسین در این بیماران، این خطر بالقوه را با مزایای درمانی متعادل کنید. (5.5) اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD): بررسی کنید که آیا اسهال رخ می دهد (5.6) سمیت جنینی- جنینی: بر اساس یافته های حیوانی، کلاریترومایسین برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود، مگر در شرایط بالینی که هیچ درمان جایگزین مناسبی نیست (5.7). تشدید میاستنی گراویس در بیماران دریافت کننده کلاریترومایسین گزارش شده است. (5.8)

5.1 واکنش‌های شدید حساسیت حاد در صورت واکنش‌های شدید حساسیت حاد، مانند آنافیلاکسی، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، هنوخ شونلین، پوسیدگی خلط‌دار، اگزانوز خلفی، و بلافاصله درمان با کلاریترومایسین و شروع درمان مناسب.

5.2 طولانی شدن QT کلاریترومایسین با طولانی شدن فاصله QT و موارد نادر آریتمی همراه است. در بیمارانی که کلاریترومایسین دریافت می کردند، مواردی از تورساد د پوینتس به طور خود به خود در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. تلفات جانی گزارش شده است. از مصرف کلاریترومایسین در بیماران زیر اجتناب کنید: بیماران با طولانی شدن فاصله QT شناخته شده، آریتمی قلبی بطنی، از جمله بیماران تورساد د پوینت که داروهایی دریافت می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند [همچنین به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید] بیماران مبتلا به شرایط پیش آریتمی مداوم مانند هیپوکالمی اصلاح نشده یا هیپومنیزیمی، هیپومنیزیمی بالینی و بیمارانی که از نظر بالینی در بیماران مبتلا به bradye دریافت می کنند. کینیدین، پروکائین آمید، دیسوپیرامید) یا مواد ضد آریتمی کلاس III (مانند دوفتیلید، آمیودارون، سوتالول). بیماران مسن ممکن است نسبت به اثرات مرتبط با دارو در فاصله QT حساس تر باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی اختلال عملکرد کبد، از جمله افزایش آنزیم های کبدی، و هپاتیت سلولی کبدی و/یا کلستاتیک، با یا بدون زردی، با کلاریترومایسین گزارش شده است. این اختلال عملکرد کبدی ممکن است شدید باشد و معمولاً برگشت پذیر است. در برخی موارد، نارسایی کبدی با عواقب کشنده گزارش شده است و به طور کلی با بیماری های زمینه ای جدی و/یا داروهای همراه همراه بوده است. علائم هپاتیت می تواند شامل بی اشتهایی، یرقان، ادرار تیره، خارش یا حساس شدن شکم باشد. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت بلافاصله کلاریترومایسین را قطع کنید.

5.4 عوارض جانبی جدی به دلیل مصرف همزمان با سایر داروها داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4: در بیمارانی که کلاریترومایسین را همزمان با سوبستراهای CYP3A4 مصرف می کنند، عوارض جانبی جدی گزارش شده است. اینها عبارتند از سمیت کلشی سین با کلشی سین. افزایش قابل توجه ترانس آمینازها با لومیتاپید. رابدومیولیز با سیمواستاتین، لوواستاتین و آتورواستاتین؛ هیپوگلیسمی و آریتمی های قلبی (به عنوان مثال، تورساد د پوینتز) با دیسوپیرامید؛ و افت فشار خون و آسیب حاد کلیه با مسدود کننده های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A4 (به عنوان مثال، وراپامیل، آملودیپین، دیلتیازم، نیفدیپین). بیشتر گزارش‌ها از آسیب حاد کلیه با مسدودکننده‌های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A4 شامل بیماران مسن 65 سال یا بالاتر بود. هنگام تجویز همزمان با داروهایی که آنزیم سیتوکروم CYP3A4 را القا می کنند، کلاریترومایسین را با احتیاط مصرف کنید. استفاده از کلاریترومایسین با لومیتاپید، سیمواستاتین، لواستاتین، ارگوتامین، یا دی هیدروارگوتامین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.5، 4.6) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. کلشی سین: در بیماران تحت درمان با کلاریترومایسین و کلشیسین تداخلات دارویی کشنده و تهدید کننده حیات گزارش شده است. کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A4 است و این تداخل ممکن است هنگام استفاده از هر دو دارو در دوزهای توصیه شده آنها رخ دهد. اگر مصرف همزمان کلاریترومایسین و کلشی سین در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد ضروری است، دوز کلشی سین را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم بالینی مسمومیت با کلشیسین تحت نظر بگیرید. مصرف همزمان کلاریترومایسین و کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. لومیتاپید: مصرف همزمان کلاریترومایسین با لومیتاپید منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.5) مراجعه کنید]. لومیتاپید توسط CYP3A4 متابولیزه می شود و درمان همزمان با کلاریترومایسین باعث افزایش غلظت پلاسمایی لومیتاپید می شود که خطر افزایش ترانس آمینازها را افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اگر نمی توان از درمان با کلاریترومایسین اجتناب کرد، درمان با لومیتاپید باید در طول دوره درمان متوقف شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها): مصرف همزمان کلاریترومایسین با لواستاتین یا سیمواستاتین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.5) مراجعه کنید] زیرا این استاتین ها به طور گسترده توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند و درمان همزمان با کلاریترومایسین غلظت پلاسمایی آنها را افزایش می دهد، که خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش می دهد. مواردی از رابدومیولیز در بیمارانی که کلاریترومایسین را همزمان با این استاتین ها مصرف می کنند گزارش شده است. اگر نمی توان از درمان با کلاریترومایسین اجتناب کرد، درمان با لواستاتین یا سیمواستاتین باید در طول دوره درمان متوقف شود. هنگام تجویز کلاریترومایسین با آتورواستاتین یا پراواستاتین احتیاط کنید. در شرایطی که نمی توان از مصرف همزمان کلاریترومایسین با آتورواستاتین یا پراواستاتین اجتناب کرد، دوز آتورواستاتین نباید از 20 میلی گرم در روز و دوز پراواستاتین نباید از 40 میلی گرم در روز تجاوز کند. استفاده از یک استاتین که به متابولیسم CYP3A وابسته نیست (به عنوان مثال، فلوواستاتین) را می توان در نظر گرفت. توصیه می شود در صورت عدم اجتناب از مصرف همزمان، کمترین دوز ثبت شده را تجویز کنید. داروهای خوراکی هیپوگلیسمی/انسولین: مصرف همزمان کلاریترومایسین و عوامل کاهش دهنده قند خون خوراکی و/یا انسولین می تواند منجر به هیپوگلیسمی قابل توجهی شود. با برخی از داروهای کاهنده قند خون مانند ناتگلینید، پیوگلیتازون، رپاگلینید و روزیگلیتازون، مهار آنزیم CYP3A توسط کلاریترومایسین ممکن است دخیل باشد و در صورت مصرف همزمان باعث هیپوگلیسمی شود. نظارت دقیق بر گلوکز توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. کویتیاپین: کوتیاپین و کلاریترومایسین را به طور همزمان با احتیاط مصرف کنید. مصرف همزمان می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض کوتیاپین و مسمومیت های مرتبط با کوتیاپین مانند خواب آلودگی، افت فشار خون ارتواستاتیک، تغییر حالت هوشیاری، سندرم بدخیم نورولپتیک و طولانی شدن QT شود. در صورت تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 مانند کلاریترومایسین، برای توصیه‌های مربوط به کاهش دوز به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای ضد انعقاد خوراکی: در صورت مصرف همزمان کلاریترومایسین با وارفارین، خطر خونریزی جدی و افزایش قابل توجه INR و زمان پروترومبین وجود دارد. زمانی که بیماران کلاریترومایسین و داروهای ضد انعقاد خوراکی را به طور همزمان دریافت می کنند، زمان INR و پروترومبین را به طور مکرر کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بنزودیازپین ها: افزایش آرام بخشی و طولانی شدن آرامبخشی با تجویز همزمان کلاریترومایسین و تری آزولوبنزودیازپین ها مانند تریازولام و میدازولام گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.5 مرگ و میر همه علل در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر 1 تا 10 سال پس از قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین در یک کارآزمایی بالینی که درمان با کلاریترومایسین را بر روی پیامدهای بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر ارزیابی می کرد، افزایش خطر مرگ و میر ناشی از همه علل یک سال یا بیشتر پس از پایان درمان، به طور تصادفی مشاهده شد. 1 کلاریترومایسین برای درمان بیماری عروق کرونر نشانه تایید شده ای نیست. علت افزایش خطر مشخص نشده است. سایر مطالعات اپیدمیولوژیک که این خطر را ارزیابی می کنند، نتایج متغیری را نشان داده اند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هنگام تجویز کلاریترومایسین در بیماران مشکوک یا تایید شده به بیماری عروق کرونر، تعادل این خطر بالقوه را با مزایای درمانی در نظر بگیرید.

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی از جمله کلاریترومایسین گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده مداوم از آنتی باکتریال که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، کلاریترومایسین برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود، مگر در شرایط بالینی که هیچ درمان جایگزین مناسبی وجود ندارد. اگر از کلاریترومایسین در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر در زمانی که بیمار این دارو را مصرف می کند، حاملگی رخ دهد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. کلاریترومایسین اثرات نامطلوبی بر نتیجه بارداری و/یا رشد جنین جنین، از جمله ناهنجاری‌های جنینی، در حیوانات باردار که کلاریترومایسین خوراکی مصرف می‌کردند نشان داد [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.8 تشدید میاستنی گراویس تشدید علائم میاستنی گراویس و شروع جدید علائم سندرم میاستنیک در بیماران تحت درمان با کلاریترومایسین گزارش شده است.

5.9 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز کلاریترومایسین در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیری کننده بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

5.1 واکنش‌های شدید حساسیت حاد در صورت واکنش‌های شدید حساسیت حاد، مانند آنافیلاکسی، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، هنوخ شونلین، پوسیدگی خلط‌دار، اگزانوز خلفی، و بلافاصله درمان با کلاریترومایسین و شروع درمان مناسب.

5.2 طولانی شدن QT کلاریترومایسین با طولانی شدن فاصله QT و موارد نادر آریتمی همراه است. مواردی از torsades de pointes به طور خود به خود در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران دریافت کننده کلاریترومایسین گزارش شده است. تلفات جانی گزارش شده است. از مصرف کلاریترومایسین در بیماران زیر اجتناب کنید: بیماران با طولانی شدن فاصله QT شناخته شده، آریتمی قلبی بطنی، از جمله بیماران تورساد د پوینت که داروهایی دریافت می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند [همچنین به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید] بیماران مبتلا به شرایط پیش آریتمی مداوم مانند هیپوکالمی اصلاح نشده یا هیپومنیزیمی، هیپومنیزیمی بالینی و بیمارانی که از نظر بالینی در بیماران مبتلا به bradye دریافت می کنند. کینیدین، پروکائین آمید، دیسوپیرامید) یا مواد ضد آریتمی کلاس III (مانند دوفتیلید، آمیودارون، سوتالول). بیماران مسن ممکن است نسبت به اثرات مرتبط با دارو در فاصله QT حساس تر باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی اختلال عملکرد کبد، از جمله افزایش آنزیم های کبدی، و هپاتیت سلولی کبدی و/یا کلستاتیک، با یا بدون زردی، با کلاریترومایسین گزارش شده است. این اختلال عملکرد کبدی ممکن است شدید باشد و معمولاً برگشت پذیر است. در برخی موارد، نارسایی کبدی با عواقب کشنده گزارش شده است و به طور کلی با بیماری های زمینه ای جدی و/یا داروهای همراه همراه بوده است. علائم هپاتیت می تواند شامل بی اشتهایی، یرقان، ادرار تیره، خارش یا حساس شدن شکم باشد. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت بلافاصله کلاریترومایسین را قطع کنید.

5.4 عوارض جانبی جدی به دلیل مصرف همزمان با سایر داروها داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4: در بیمارانی که کلاریترومایسین را همزمان با سوبستراهای CYP3A4 مصرف می کنند، عوارض جانبی جدی گزارش شده است. اینها عبارتند از سمیت کلشی سین با کلشی سین. افزایش قابل توجه ترانس آمینازها با لومیتاپید. رابدومیولیز با سیمواستاتین، لوواستاتین و آتورواستاتین؛ هیپوگلیسمی و آریتمی های قلبی (به عنوان مثال، تورساد د پوینتز) با دیسوپیرامید؛ و افت فشار خون و آسیب حاد کلیه با مسدود کننده های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A4 (به عنوان مثال، وراپامیل، آملودیپین، دیلتیازم، نیفدیپین). بیشتر گزارش‌ها از آسیب حاد کلیه با مسدودکننده‌های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A4 شامل بیماران مسن 65 سال یا بالاتر بود. هنگام تجویز همزمان با داروهایی که آنزیم سیتوکروم CYP3A4 را القا می کنند، کلاریترومایسین را با احتیاط مصرف کنید. استفاده از کلاریترومایسین با لومیتاپید، سیمواستاتین، لواستاتین، ارگوتامین، یا دی هیدروارگوتامین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.5، 4.6) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. کلشی سین: در بیماران تحت درمان با کلاریترومایسین و کلشیسین تداخلات دارویی کشنده و تهدید کننده حیات گزارش شده است. کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A4 است و این تداخل ممکن است هنگام استفاده از هر دو دارو در دوزهای توصیه شده آنها رخ دهد. اگر مصرف همزمان کلاریترومایسین و کلشی سین در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد ضروری است، دوز کلشی سین را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم بالینی مسمومیت با کلشیسین تحت نظر بگیرید. مصرف همزمان کلاریترومایسین و کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. لومیتاپید: مصرف همزمان کلاریترومایسین با لومیتاپید منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.5) مراجعه کنید]. لومیتاپید توسط CYP3A4 متابولیزه می شود و درمان همزمان با کلاریترومایسین باعث افزایش غلظت پلاسمایی لومیتاپید می شود که خطر افزایش ترانس آمینازها را افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اگر نمی توان از درمان با کلاریترومایسین اجتناب کرد، درمان با لومیتاپید باید در طول دوره درمان متوقف شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها): مصرف همزمان کلاریترومایسین با لواستاتین یا سیمواستاتین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.5) مراجعه کنید] زیرا این استاتین ها به طور گسترده توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند و درمان همزمان با کلاریترومایسین غلظت پلاسمایی آنها را افزایش می دهد، که خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش می دهد. مواردی از رابدومیولیز در بیمارانی که کلاریترومایسین را همزمان با این استاتین ها مصرف می کنند گزارش شده است. اگر نمی توان از درمان با کلاریترومایسین اجتناب کرد، درمان با لواستاتین یا سیمواستاتین باید در طول دوره درمان متوقف شود. هنگام تجویز کلاریترومایسین با آتورواستاتین یا پراواستاتین احتیاط کنید. در شرایطی که نمی توان از مصرف همزمان کلاریترومایسین با آتورواستاتین یا پراواستاتین اجتناب کرد، دوز آتورواستاتین نباید از 20 میلی گرم در روز و دوز پراواستاتین نباید از 40 میلی گرم در روز تجاوز کند. استفاده از یک استاتین که به متابولیسم CYP3A وابسته نیست (به عنوان مثال، فلوواستاتین) را می توان در نظر گرفت. توصیه می شود در صورت عدم اجتناب از مصرف همزمان، کمترین دوز ثبت شده را تجویز کنید. داروهای خوراکی هیپوگلیسمی/انسولین: مصرف همزمان کلاریترومایسین و عوامل کاهش دهنده قند خون خوراکی و/یا انسولین می تواند منجر به هیپوگلیسمی قابل توجهی شود. با برخی از داروهای کاهنده قند خون مانند ناتگلینید، پیوگلیتازون، رپاگلینید و روزیگلیتازون، مهار آنزیم CYP3A توسط کلاریترومایسین ممکن است دخیل باشد و در صورت مصرف همزمان باعث هیپوگلیسمی شود. نظارت دقیق بر گلوکز توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. کویتیاپین: کوتیاپین و کلاریترومایسین را به طور همزمان با احتیاط مصرف کنید. مصرف همزمان می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض کوتیاپین و مسمومیت های مرتبط با کوتیاپین مانند خواب آلودگی، افت فشار خون ارتواستاتیک، تغییر حالت هوشیاری، سندرم بدخیم نورولپتیک و طولانی شدن QT شود. در صورت تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 مانند کلاریترومایسین، برای توصیه‌های مربوط به کاهش دوز به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای ضد انعقاد خوراکی: در صورت مصرف همزمان کلاریترومایسین با وارفارین، خطر خونریزی جدی و افزایش قابل توجه INR و زمان پروترومبین وجود دارد. زمانی که بیماران کلاریترومایسین و داروهای ضد انعقاد خوراکی را به طور همزمان دریافت می کنند، زمان INR و پروترومبین را به طور مکرر کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بنزودیازپین ها: افزایش آرام بخشی و طولانی شدن آرامبخشی با تجویز همزمان کلاریترومایسین و تری آزولوبنزودیازپین ها مانند تریازولام و میدازولام گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.5 مرگ و میر همه علل در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر 1 تا 10 سال پس از قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین در یک کارآزمایی بالینی که درمان با کلاریترومایسین را بر روی پیامدهای بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر ارزیابی می کرد، افزایش خطر مرگ و میر ناشی از همه علل یک سال یا بیشتر پس از پایان درمان، به طور تصادفی مشاهده شد. 1 کلاریترومایسین برای درمان بیماری عروق کرونر نشانه تایید شده ای نیست. علت افزایش خطر مشخص نشده است. سایر مطالعات اپیدمیولوژیک که این خطر را ارزیابی می کنند، نتایج متغیری را نشان داده اند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هنگام تجویز کلاریترومایسین در بیماران مشکوک یا تایید شده به بیماری عروق کرونر، تعادل این خطر بالقوه را با مزایای درمانی در نظر بگیرید.

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی از جمله کلاریترومایسین گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده مداوم از آنتی باکتریال که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، کلاریترومایسین برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود، مگر در شرایط بالینی که هیچ درمان جایگزین مناسبی وجود ندارد. اگر از کلاریترومایسین در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر در زمانی که بیمار این دارو را مصرف می کند، حاملگی رخ دهد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. کلاریترومایسین اثرات نامطلوبی بر نتیجه بارداری و/یا رشد جنین جنین، از جمله ناهنجاری‌های جنینی، در حیوانات باردار که کلاریترومایسین خوراکی مصرف می‌کردند نشان داد [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.8 تشدید میاستنی گراویس تشدید علائم میاستنی گراویس و شروع جدید علائم سندرم میاستنیک در بیماران تحت درمان با کلاریترومایسین گزارش شده است.

5.9 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز کلاریترومایسین در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیری کننده بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

مصرف همزمان کلاریترومایسین به عنوان مهار کننده CYP3A شناخته شده است و دارویی که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود ممکن است با افزایش غلظت دارو همراه باشد که می تواند اثرات درمانی و جانبی داروی همزمان را افزایش یا طولانی کند. کلاریترومایسین باید با احتیاط در بیمارانی که تحت درمان با سایر داروهای شناخته شده به عنوان سوبستراهای آنزیمی CYP3A هستند، مصرف شود، به خصوص اگر بستر CYP3A حاشیه ایمنی باریکی داشته باشد (مانند کاربامازپین) و/یا سوبسترا به طور گسترده توسط این آنزیم متابولیزه شود. در صورت مناسب، دوز را تنظیم کنید و غلظت سرمی داروهایی را که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می‌شوند، در بیمارانی که همزمان کلاریترومایسین دریافت می‌کنند، از نزدیک کنترل کنید. جدول 8: تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای کلاریترومایسین تحت تأثیر دارو(های) کلاریترومایسین با فارماکوکینتیک تحت تأثیر کلاریترومایسین توصیه نظرات ضد آریتمی ها: دیسوپیرامید کوینیدین دوفتیلید آمیودارون سوتالول پروکائین آمید توصیه نمی شود دیسوپیرامید، کینیدین: گزارشات پس از بازاریابی از تورساد د پوینتز با استفاده همزمان از کلاریترومایسین و کینیدین یا دیزوپیرامید وجود دارد. الکتروکاردیوگرام باید از نظر طولانی شدن QTc در طول مصرف همزمان کلاریترومایسین با این داروها کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. غلظت سرمی این داروها نیز باید کنترل شود. گزارشات خود به خود یا منتشر شده ای از تداخلات مبتنی بر CYP3A کلاریترومایسین با دیسوپیرامید و کینیدین وجود دارد. گزارش های پس از بازاریابی از هیپوگلیسمی با مصرف همزمان کلاریترومایسین و دیسوپیرامید وجود دارد. بنابراین، در طول تجویز همزمان کلاریترومایسین و دیسوپیرامید، سطح گلوکز خون باید کنترل شود. مصرف دیگوکسین با احتیاط دیگوکسین: دیگوکسین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (Pgp) است و کلاریترومایسین به عنوان مهار کننده Pgp شناخته شده است. هنگامی که کلاریترومایسین و دیگوکسین به طور همزمان تجویز می شوند، مهار Pgp توسط کلاریترومایسین ممکن است منجر به افزایش مواجهه با دیگوکسین شود. افزایش غلظت سرمی دیگوکسین در بیمارانی که به طور همزمان کلاریترومایسین و دیگوکسین دریافت می کنند، در نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. برخی از بیماران علائم بالینی سازگار با سمیت دیگوکسین، از جمله آریتمی های بالقوه کشنده را نشان داده اند. نظارت بر غلظت دیگوکسین سرم باید در نظر گرفته شود، به ویژه برای بیمارانی که غلظت دیگوکسین در محدوده درمانی بالایی دارند. داروهای ضد انعقاد خوراکی: مصرف وارفارین با احتیاط ضد انعقادهای خوراکی: گزارش های خود به خود در دوره پس از فروش نشان می دهد که مصرف همزمان کلاریترومایسین و داروهای ضد انعقاد خوراکی ممکن است اثرات ضد انعقاد خوراکی را تشدید کند. زمانی که بیماران کلاریترومایسین و داروهای ضد انعقاد خوراکی را به طور همزمان دریافت می کنند، زمان پروترومبین باید به دقت کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داروهای ضد صرع: مصرف کاربامازپین با احتیاط کاربامازپین: نشان داده شده است که مصرف همزمان دوزهای منفرد کلاریترومایسین و کاربامازپین منجر به افزایش غلظت پلاسمایی کاربامازپین می شود. نظارت بر سطح خونی کاربامازپین ممکن است در نظر گرفته شود. افزایش غلظت سرمی کاربامازپین در کارآزمایی‌های بالینی با کلاریترومایسین مشاهده شد. گزارش های خود به خود یا منتشر شده ای از تداخلات مبتنی بر CYP3A کلاریترومایسین با کاربامازپین وجود دارد. ضد قارچ ها: ایتراکونازول مصرف با احتیاط ایتراکونازول: هر دو کلاریترومایسین و ایتراکونازول سوبستراها و مهارکننده‌های CYP3A هستند که به طور بالقوه منجر به تداخل دارویی دو طرفه در صورت تجویز همزمان می‌شوند (همچنین به ایتراکونازول در بخش «داروهایی که بر کلاریترومایسین تأثیر می‌گذارند» در جدول زیر مراجعه کنید). کلاریترومایسین ممکن است غلظت پلاسمایی ایتراکونازول را افزایش دهد. بیمارانی که همزمان ایتراکونازول و کلاریترومایسین مصرف می کنند باید از نظر علائم یا نشانه های افزایش یا طولانی مدت عوارض جانبی تحت نظارت دقیق قرار گیرند. فلوکونازول بدون تنظیم دوز فلوکونازول: [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید] عوامل ضد نقرس: کلشی سین (در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی) منع مصرف کلشی سین: کلشی سین یک بستر برای CYP3A و انتقال دهنده جریان، P-glycoprotein (Pgp) است. کلاریترومایسین و سایر ماکرولیدها برای مهار CYP3A و Pgp شناخته شده اند. دوز کلشی سین در صورت مصرف همزمان با کلاریترومایسین در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد باید کاهش یابد [به موارد منع مصرف (4.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. کلشی سین (در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد) با احتیاط مصرف شود داروهای ضد روان پریشی: پیموزاید منع مصرف پیموزاید: [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید] کوئتیاپین کوئتیاپین: کویتیاپین سوبسترای CYP3A4 است که توسط کلاریترومایسین مهار می شود. مصرف همزمان با کلاریترومایسین می تواند منجر به افزایش مواجهه با کوتیاپین و سمیت های احتمالی مرتبط با کوتیاپین شود. گزارش‌هایی از خواب‌آلودگی، افت فشار خون ارتواستاتیک، تغییر حالت هوشیاری، سندرم بدخیم نورولپتیک و طولانی‌شدن QT در طول مصرف همزمان گزارش شده است. در صورت مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 مانند کلاریترومایسین، برای توصیه‌هایی در مورد کاهش دوز به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. لورازیدون لورازیدون: [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4.7) ] ضد اسپاسم ها: تولترودین (بیماران دچار کمبود فعالیت CYP2D6) با احتیاط استفاده کنید تولترودین: مسیر اصلی متابولیسم تولترودین از طریق CYP2D6 است. با این حال، در زیر مجموعه ای از جمعیت فاقد CYP2D6، مسیر متابولیسم شناسایی شده از طریق CYP3A است. در این زیرمجموعه جمعیتی، مهار CYP3A منجر به غلظت های قابل توجهی بالاتر تولترودین در سرم می شود. تولترودین 1 میلی گرم دو بار در روز در بیمارانی که دارای کمبود فعالیت CYP2D6 (متابولیزکننده های ضعیف) هستند، در صورت تجویز همزمان با کلاریترومایسین توصیه می شود. ضد ویروس ها: آتازاناویر با احتیاط مصرف شود آتازاناویر: هر دو کلاریترومایسین و آتازاناویر سوبستراها و مهارکننده‌های CYP3A هستند و شواهدی مبنی بر تداخل دارویی دو طرفه وجود دارد (به آتازاناویر در بخش «داروهایی که بر کلاریترومایسین تأثیر می‌گذارند» در جدول زیر مراجعه کنید) [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. ساکویناویر (در بیماران با کاهش عملکرد کلیه) ساکویناویر: هم کلاریترومایسین و هم ساکویناویر سوبستراها و مهارکننده های CYP3A هستند و شواهدی مبنی بر تداخل دارویی دو طرفه وجود دارد (به ساکویناویر در بخش «داروهایی که بر کلاریترومایسین تأثیر می گذارند» در جدول زیر مراجعه کنید) [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید] . ریتوناویر اتراویرین ریتوناویر، اتراویرین: (ریتوناویر و اتراویرین را در قسمت «داروهایی که بر کلاریترومایسین تأثیر می‌گذارند» در جدول زیر ببینید) [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. Maraviroc Maraviroc: کلاریترومایسین ممکن است با مهار متابولیسم CYP3A منجر به افزایش مواجهه با ماراویروک شود. در صورت مصرف با مهارکننده های قوی CYP3A مانند کلاریترومایسین، اطلاعات تجویز Selzentry را برای توصیه دوز مشاهده کنید. Boceprevir (در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی) Didanosine بدون تنظیم دوز Boceprevir: هر دو کلاریترومایسین و بوسپرویر سوبستراها و مهارکننده های CYP3A هستند که در صورت مصرف همزمان منجر به تداخل دارویی دو جهته می شوند. هیچ تنظیم دوز برای بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند لازم نیست (به اطلاعات تجویز Victrelis مراجعه کنید). زیدوودین زیدوودین: مصرف همزمان قرص‌های رهش فوری کلاریترومایسین و زیدوودین در بیماران بزرگسال آلوده به HIV ممکن است منجر به کاهش غلظت زیدوودین در حالت پایدار شود. تجویز کلاریترومایسین و زیدوودین باید حداقل دو ساعت فاصله داشته باشد [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. تأثیر مصرف همزمان قرص ها یا گرانول های کلاریترومایسین با رهش طولانی مدت و زیدوودین ارزیابی نشده است. مسدود کننده های کانال کلسیم: وراپامیل با احتیاط مصرف وراپامیل: افت فشار خون، برادی آریتمی و اسیدوز لاکتیک در بیمارانی که همزمان وراپامیل دریافت می کنند، مشاهده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] . آملودیپین دیلتیازم آملودیپین، دیلتیازم: [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] نیفدیپین نیفدیپین: نیفدیپین یک بستر برای CYP3A است. کلاریترومایسین و سایر ماکرولیدها برای مهار CYP3A شناخته شده اند. پتانسیل تعامل با واسطه CYP3A بین نیفدیپین و کلاریترومایسین وجود دارد. هنگام مصرف همزمان کلاریترومایسین با نیفدیپین، فشار خون پایین و ادم محیطی مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. آلکالوئیدهای ارگوت: Ergotamine Dihydroergotamine Contraindicated Ergotamine، Dihydroergotamine: گزارش های پس از بازاریابی نشان می دهد که مصرف همزمان کلاریترومایسین با ارگوتامین یا دی هیدروارگوتامین با سمیت حاد ارگوت همراه است که با اسپاسم عروقی و ایسکمی سایر سیستم های عصبی در اندام های انتهایی مشخص می شود. (4.6) ] . عوامل گاستروپروکینتیک: سیزاپراید منع مصرف سیزاپراید: [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید] عوامل کاهش دهنده چربی: لومیتاپید لواستاتین سیمواستاتین منع مصرف لومیتاپید، لواستاتین، سیمواستاتین: کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض این داروها را با مهار متابولیسم CYP3A افزایش دهد و در نتیجه خطر سمیت ناشی از این داروها را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] آتورواستاتین، پراواستاتین، فلوواستاتین: با احتیاط مصرف کنید فلوواستاتین بدون تنظیم دوز عوامل هیپوگلیسمی: Nateglinide Pioglitazone Repaglinide Rosiglitazone استفاده با احتیاط Nateglinide، Pioglitazone، Repaglinide، Rosiglitazone: [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.2) ] انسولین انسولین: [نگاه کنید به هشدارها و هشدارهای قبلی (5.4) ] سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین مصرف با احتیاط سیکلوسپورین: گزارش های خود به خود یا منتشر شده ای از تداخلات مبتنی بر CYP3A کلاریترومایسین با سیکلوسپورین وجود دارد. تاکرولیموس تاکرولیموس: گزارش‌های خود به خود یا منتشر شده‌ای از تداخلات مبتنی بر CYP3A کلاریترومایسین با تاکرولیموس وجود دارد. مهارکننده های فسفودی استراز: سیلدنافیل تادالافیل واردنافیل استفاده با احتیاط سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل: هر یک از این مهارکننده های فسفودی استراز در درجه اول توسط CYP3A متابولیزه می شوند و CYP3A با تجویز همزمان کلاریترومایسین مهار می شود. مصرف همزمان کلاریترومایسین با سیلدنافیل، تادالافیل یا واردنافیل منجر به افزایش مواجهه با این مهارکننده های فسفودی استراز می شود. مصرف همزمان این مهارکننده های فسفودی استراز با کلاریترومایسین توصیه نمی شود. افزایش مواجهه سیستمیک با این داروها ممکن است با کلاریترومایسین رخ دهد. کاهش دوز مهارکننده های فسفودی استراز باید در نظر گرفته شود (به اطلاعات مربوط به تجویز آنها مراجعه کنید). مهارکننده های پمپ پروتون: امپرازول بدون تنظیم دوز امپرازول: میانگین PH معده 24 ساعته هنگامی که امپرازول به تنهایی تجویز می شد 5.2 بود و در هنگام مصرف همزمان با کلاریترومایسین در نتیجه افزایش قرار گرفتن در معرض امپرازول، 5.7 بود [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید] (همچنین به امپرازول در بخش «داروهایی که در زیر Af است» مراجعه کنید. مشتقات زانتین: استفاده از تئوفیلین با احتیاط تئوفیلین: استفاده از کلاریترومایسین در بیمارانی که تئوفیلین دریافت می کنند ممکن است با افزایش غلظت سرمی تئوفیلین همراه باشد [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که دوزهای بالای تئوفیلین یا با غلظت های پایه در محدوده درمانی بالایی دارند، باید نظارت بر غلظت سرمی تئوفیلین در نظر گرفته شود. تریازولوبنزودیازپین ها و سایر بنزودیازپین های مرتبط: مصرف میدازولام با احتیاط میدازولام: هنگامی که میدازولام خوراکی با کلاریترومایسین تجویز می شود، ممکن است تنظیم دوز ضروری باشد و باید طولانی شدن و شدت اثر احتمالی را پیش بینی کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی و فارماکوکینتیک مراجعه کنید (12.3) (5.3). آلپرازولام تریازولام تریازولام، آلپرازولام: هنگامی که تریازولام یا آلپرازولام همزمان با کلاریترومایسین تجویز می شود، باید احتیاط و تنظیم دوز مناسب در نظر گرفته شود. گزارش‌هایی از تداخلات دارویی و اثرات سیستم عصبی مرکزی (مانند خواب‌آلودگی و گیجی) با مصرف همزمان کلاریترومایسین و تریازولام پس از فروش گزارش شده است. مانیتورینگ بیمار برای افزایش اثرات فارماکولوژیک CNS پیشنهاد می شود. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش شده است که اریترومایسین باعث کاهش کلیرانس تریازولام و میدازولام می شود و بنابراین ممکن است اثر فارماکولوژیک این بنزودیازپین ها را افزایش دهد. تمازپام نیترازپام لورازپام بدون تنظیم دوز تمازپام، نیترازپام، لورازپام: برای بنزودیازپین هایی که توسط CYP3A متابولیزه نمی شوند (مانند تمازپام، نیترازپام، لورازپام)، تداخل بالینی مهم با کلاریترومایسین بعید است. القاء کننده سیتوکروم P450: استفاده از ریفابوتین با احتیاط ریفابوتین: مصرف همزمان ریفابوتین و کلاریترومایسین منجر به افزایش ریفابوتین و کاهش سطح سرمی کلاریترومایسین همراه با افزایش خطر یووئیت شد (ریفابوتین را در بخش "داروهایی که بر کلاریترومایسین" در جدول زیر تأثیر می گذارند مراجعه کنید). سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A: Alfentanil Bromocriptine Cilostazol Methylprednisole Vinblastine Phenobarbital St. مصرف جانورت با احتیاط گزارش‌های خود به خود یا منتشر شده‌ای از تداخلات کلاریترومایسین مبتنی بر CYP3A با آلفنتانیل، متیل پردنیزولون، سیلوستازول، بروموکریپتین، وینبلاستین، فنوباربیتال و خارمریم گزارش شده است. سایر داروهای متابولیزه شده توسط ایزوفرم های CYP450 به غیر از CYP3A: هگزوباربیتال فنی توئین والپروات مصرف با احتیاط گزارش‌هایی از تداخلات کلاریترومایسین با داروهایی که تصور نمی‌شود توسط CYP3A متابولیزه نمی‌شوند، از جمله هگزوباربیتال، فنی‌توئین و والپروات گزارش شده است. داروهایی که بر کلاریترومایسین تأثیر می‌گذارند داروهایی که بر فارماکوکینتیک کلاریترومایسین تأثیر می‌گذارند توصیه‌ها نظرات ضد قارچ‌ها: ایتراکونازول با احتیاط مصرف شود ایتراکونازول: ایتراکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی کلاریترومایسین را افزایش دهد. بیمارانی که همزمان ایتراکونازول و کلاریترومایسین مصرف می کنند باید از نظر علائم یا نشانه های افزایش یا طولانی مدت عوارض جانبی تحت نظارت دقیق قرار گیرند (همچنین به ایتراکونازول در بخش «داروهایی که تحت تأثیر کلاریترومایسین هستند» در جدول بالا مراجعه کنید). ضد ویروس ها: آتازاناویر با احتیاط مصرف شود آتازاناویر: هنگامی که کلاریترومایسین با آتازاناویر تجویز می شود، دوز کلاریترومایسین باید 50 درصد کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که غلظت کلاریترومایسین 14-OH با مصرف همزمان کلاریترومایسین با آتازاناویر به میزان قابل توجهی کاهش می یابد، درمان آنتی باکتریال جایگزین باید برای اندیکاسیون هایی غیر از عفونت های ناشی از کمپلکس مایکوباکتریوم آویوم در نظر گرفته شود. دوزهای کلاریترومایسین بیش از 1000 میلی گرم در روز نباید همزمان با مهارکننده های پروتئاز تجویز شود. ریتوناویر (در بیماران با کاهش عملکرد کلیه) ریتوناویر: از آنجایی که غلظت کلاریترومایسین 14-OH به طور قابل توجهی کاهش می یابد زمانی که کلاریترومایسین با ریتوناویر تجویز می شود، درمان آنتی باکتریال جایگزین باید برای اندیکاسیون هایی غیر از عفونت های ناشی از مایکوباکتریوم آویوم در نظر گرفته شود [به فارماکوکینتیک مراجعه کنید] (12). دوزهای کلاریترومایسین بیش از 1000 میلی گرم در روز نباید همزمان با مهارکننده های پروتئاز تجویز شود. ساکویناویر (در بیماران با کاهش عملکرد کلیه) ساکویناویر: هنگامی که ساکویناویر با ریتوناویر تجویز می شود، باید به اثرات بالقوه ریتوناویر بر کلاریترومایسین توجه شود (به ریتوناویر در بالا مراجعه کنید) [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. اتراویرین اتراویرین: قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین توسط اتراویرین کاهش یافت. با این حال، غلظت متابولیت فعال، 14-OH-کلاریترومایسین، افزایش یافت. از آنجایی که 14-OH-کلاریترومایسین فعالیت خود را در برابر مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC) کاهش داده است، فعالیت کلی در برابر این پاتوژن ممکن است تغییر کند. بنابراین باید جایگزین های کلاریترومایسین برای درمان MAC در نظر گرفته شود. ساکویناویر (در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی) بدون تنظیم دوز ریتوناویر (در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی) مهارکننده های پمپ پروتون: امپرازول مصرف با احتیاط امپرازول: غلظت کلاریترومایسین در بافت معده و مخاط نیز با تجویز همزمان امپرازول افزایش یافت (به فارماکوکینتیک مراجعه کنید). القا کننده های مختلف سیتوکروم P450: افاویرنز نویراپین ریفامپیسین ریفابوتین ریفاپنتین مصرف با احتیاط القاء کننده آنزیم های CYP3A مانند افاویرنز، نویراپین، ریفامپیسین، ریفابوتین و ریفاپنتین متابولیسم کلاریترومایسین را افزایش می دهد، در نتیجه باعث کاهش غلظت پلاسمایی کلاریترومایسین و OH-4. از آنجایی که فعالیت های میکروبیولوژیکی کلاریترومایسین و 14-OH-کلاریترومایسین برای باکتری های مختلف متفاوت است، اثر درمانی مورد نظر می تواند در طول تجویز همزمان کلاریترومایسین و القا کننده های آنزیم مختل شود. هنگام درمان بیمارانی که القاء کننده های CYP3A دریافت می کنند، باید درمان آنتی باکتریال جایگزین در نظر گرفته شود. گزارش‌های خود به خود یا منتشر شده‌ای از تداخلات مبتنی بر CYP3A کلاریترومایسین با ریفابوتین وجود دارد (ریفابوتین را در بخش «داروهایی که تحت تأثیر کلاریترومایسین هستند» در جدول بالا ببینید). مصرف همزمان کلاریترومایسین می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد. پتانسیل تداخلات دارو با دارو باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. (4، 5.2، 5.4، 7)

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] طولانی‌سازی QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] عوارض جانبی جدی به دلیل مصرف همزمان با سایر داروها] (4). اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] تشدید میاستنی گراویس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] ] شایع ترین واکنش های جانبی برای جمعیت بزرگسال و کودکان در آزمایشات بالینی: درد شکمی، اسهال، حالت تهوع، استفراغ، دیسگوزی (6.1). 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بر اساس داده‌های تلفیقی از همه نشانه‌ها، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی برای جمعیت بزرگسال و کودکان مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی، درد شکمی، اسهال، تهوع، استفراغ و دیسگوزی است. همچنین سوء هاضمه، تست عملکرد کبد غیرطبیعی، واکنش آنافیلاکتیک، کاندیدیازیس، سردرد، بی خوابی و بثورات گزارش شده است. بخش‌های فرعی بعدی شایع‌ترین واکنش‌های جانبی را برای پیشگیری و درمان عفونت‌های مایکوباکتریایی و زخم اثنی عشر مرتبط با عفونت هلیکوباکتر پیلوری فهرست می‌کنند. به طور کلی، این پروفایل ها با داده های تلفیقی که در بالا توضیح داده شد مطابقت دارند. پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی در بیماران مبتلا به ایدز تحت درمان با کلاریترومایسین در مدت زمان طولانی برای پیشگیری از M. آویوم، تشخیص واکنش‌های نامطلوب احتمالاً مرتبط با مصرف کلاریترومایسین از بیماری زمینه‌ای اچ‌آی‌وی یا بیماری میان دوره‌ای دشوار بود. میانگین مدت درمان برای گروه کلاریترومایسین 10.6 ماه و برای گروه دارونما 8.2 ماه بود. جدول 4. میزان بروز (%) واکنش‌های نامطلوب منتخب a در بیماران بالغ با نقص ایمنی که پروفیلاکسی در برابر M. Avium Complex Body System b کلاریترومایسین (n=339) ٪ دارونما (n=339) ٪ واکنش نامطلوب بدن به طور کامل درد شکم 5% 4% سردرد 3% 1% اسهال گوارشی 8% 4% سوء هاضمه 4% 3% نفخ 7% استفراغ 2% 1% بثورات پوستی و ضمائم 3% 4% حواس خاص انحراف طعم 8% c 0.3% a شامل آن دسته از رویدادهایی است که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه است و شرایط همزمان را استثنا نمی کند b 2% یا بیشتر میزان بروز عوارض جانبی برای هر دو گروه درمانی c بروز قابل توجهی بالاتر در مقایسه با گروه تحت درمان با دارونما قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 18% بیماران دریافت کننده کلاریترومایسین در مقایسه با 17% بیماران دریافت کننده دارونما در این کارآزمایی رخ داد. دلایل اولیه قطع مصرف در بیماران تحت درمان با کلاریترومایسین شامل سردرد، تهوع، استفراغ، افسردگی و انحراف چشایی است. تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی تجربیات نامطلوب آزمایشگاهی انتخاب شده که در طول درمان در بیش از 2 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با کلاریترومایسین در یک کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور شامل 682 بیمار گزارش شده است در جدول 5 ارائه شده است. avium، ارزیابی مقادیر آزمایشگاهی با تجزیه و تحلیل آن مقادیر خارج از مقدار غیرطبیعی جدی (یعنی حد بسیار بالا یا پایین) برای آزمایش مشخص شده انجام شد. جدول 5. درصد بیماران با مقادیر بیش از حد آزمایشگاهی در بیمارانی که پروفیلاکسی علیه M. دریافت می کنند. آویوم کمپلکس کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز پلاسبو تعداد WBC <1 × 10 9 / L 2/103 (4%) 0/95 SGOT > 5 x ULN b 7/196 (4%) 5/208 (2%) SGPT > 5 x ULN b 6/217 (3/23) مقدار پایه در 2/23 درصد فقط در 4 بیمار محدوده طبیعی یا بالای مرزی (متغیرهای هماتولوژی) و در محدوده طبیعی یا مرزی پایین (متغیرهای شیمی) b ULN= حد بالایی درمان طبیعی عفونت های مایکوباکتریال پروفایل واکنش های جانبی برای هر دو رژیم دوز 500 میلی گرم و 1000 میلی گرم دو بار در روز مشابه بود. در بیماران مبتلا به ایدز و سایر بیماران نقص ایمنی که با دوزهای بالاتر کلاریترومایسین در مدت زمان طولانی برای عفونت‌های مایکوباکتریایی درمان شده‌اند، تشخیص واکنش‌های نامطلوب احتمالاً مرتبط با مصرف کلاریترومایسین از علائم زمینه‌ای بیماری HIV یا بیماری‌های تداخلی دشوار بود. تجزیه و تحلیل زیر تجربیات 12 هفته اول درمان با کلاریترومایسین را خلاصه می کند. داده ها به طور جداگانه برای کارآزمایی 1 (تصادفی، دوسوکور) و کارآزمایی 2 (با برچسب باز، استفاده دلسوزانه) و همچنین ترکیبی گزارش شده است. در کارآزمایی 2، واکنش های جانبی کمتر گزارش شد، که ممکن است تا حدی به دلیل تفاوت در نظارت بین دو مطالعه باشد. در بیماران بزرگسالی که کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده، که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه در نظر گرفته می شود، با بروز 5٪ یا بیشتر، در زیر فهرست شده است (جدول 6). تقریباً 8٪ از بیمارانی که 500 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند و 12٪ از بیمارانی که 1000 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در طول 12 هفته اول درمان قطع کردند. عوارض جانبی منجر به قطع مصرف در حداقل 2 بیمار شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، اسهال، بثورات پوستی و آستنی بود. جدول 6. نرخ بروز واکنش نامطلوب مربوط به درمان انتخابی (%) در بیماران بزرگسال دارای نقص ایمنی در طول 12 هفته اول درمان با 500 میلی گرم دو بار در روز کارآزمایی واکنش نامطلوب دوز کلاریترومایسین 1 (n=53) کارآزمایی 2 (n=255) 2308 در انبوه اسهال 9 2 3 نفخ شکم 8 0 1 سردرد 8 0 2 تهوع 28 9 12 راش 9 2 3 انحراف طعم 19 0 4 استفراغ 25 4 8 a شامل موارد رویدادهایی که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه است و شرایط همزمان را مستثنی می‌کند تعداد محدودی از بیماران مبتلا به ایدز کودکان با سوسپانسیون کلاریترومایسین برای عفونت‌های مایکوباکتریایی درمان شده‌اند. اغلب عوارض جانبی گزارش شده به استثنای موارد ناشی از شرایط همزمان بیمار با موارد مشاهده شده در بیماران بالغ مطابقت داشت. تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی در 12 هفته اول شروع مصرف کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز، 3 درصد از بیماران SGOT افزایش می‌یابند و 2 درصد از بیماران SGPT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال در کارآزمایی 2 (469 بیمار بزرگسال ثبت‌نام‌شده) افزایش می‌یابند در حالی که کارآزمایی 1 (154 بیمار غیرفعال شده بودند). این فقط شامل بیمارانی می شود که مقادیر پایه در محدوده نرمال یا پایین مرزی دارند. زخم اثنی عشر مرتبط با عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کارآزمایی های بالینی با استفاده از درمان ترکیبی با کلاریترومایسین به همراه امپرازول و آموکسی سیلین، هیچ واکنش نامطلوبی خاص به ترکیب این داروها مشاهده نشده است. عوارض جانبی رخ داده محدود به مواردی است که قبلاً با کلاریترومایسین، امپرازول یا آموکسی سیلین گزارش شده است. پروفایل های عوارض جانبی در زیر نشان داده شده است (جدول 7) برای چهار کارآزمایی بالینی تصادفی شده دوسوکور که در آنها بیماران ترکیبی از کلاریترومایسین 500 میلی گرم سه بار در روز و امپرازول 40 میلی گرم روزانه به مدت 14 روز، و سپس امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز، (سه مطالعه) یا 40 میلی گرم روزی یک بار در روز (14 مطالعه اضافی) یک بار در روز دریافت کردند. از 346 بیمار دریافت کننده این ترکیب، 3.5 درصد از بیماران به دلیل عوارض جانبی دارو را قطع کردند. جدول 7. عوارض جانبی با بروز 3% یا بیشتر عوارض جانبی کلاریترومایسین + امپرازول (n=346) % بیماران امپرازول (n=355) % از بیماران کلاریترومایسین (n=166) % از بیماران انحراف طعم اسهال 4 3 7 استفراغ 4 <1 1 درد شکم 3 2 1 عفونت 3 4 2 a فقط دو مورد از چهار مطالعه تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی با اهمیت بالینی احتمالی در بیمارانی که کلاریترومایسین و امپرازول مصرف می کنند در چهار کارآزمایی تصادفی دوسوکور در 945 بیمار به شرح زیر است: کبدی: افزایش بیلی روبین مستقیم <1٪. GGT <1%؛ SGOT (AST) <1%؛ SGPT (ALT) <1٪، کلیوی: افزایش کراتینین سرم <1٪. عوارض جانبی کمتر مشاهده شده در طول کارآزمایی‌های بالینی کلاریترومایسین بر اساس داده‌های تلفیقی از همه نشانه‌ها، واکنش‌های جانبی زیر در کارآزمایی‌های بالینی با کلاریترومایسین با نرخ کمتر از 1 درصد مشاهده شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لکوپنی، نوتروپنی، دی‌ترومبوفینوسی، ترومبوفینوسی: الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت، ایست قلبی، فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول، تپش قلب اختلالات گوش و هزارتو: سرگیجه، وزوز گوش، اختلالات شنوایی اختلالات گوارشی: استوماتیت، گلوسیت، ازوفاژیت، بیماری ریفلاکس معده به مری، گاستریت، پروکتالژی، اتساع شکم، یبوست، خشکی دهان، نعوظ، نفخ، اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ضعف، تب، استنی، سوزش، درد قفسه سینه، سوزش سینه، درد سینه. هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: عفونت ها و هجوم های حساسیتی: سلولیت، گاستروانتریت، عفونت، عفونت واژن بررسی ها: افزایش بیلی روبین خون، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، نسبت آلبومین گلوبولین غیر طبیعی اختلالات متابولیسم و تغذیه: بی اشتهایی، کاهش اشتها، انقباض عضلانی-اسکلتی، بافت همبند اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، لرزش، از دست دادن هوشیاری، دیسکینزی، خواب آلودگی اختلالات روانپزشکی: اضطراب، عصبی اختلالات کلیوی و ادراری: افزایش کراتینین خون، افزایش اوره خون اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: آسم، اپیستاکسی، اختلالات ریوی و ناهنجاری های زیرین ریوی: کهیر، درماتیت بولوز، خارش، هیپرهیدروزیس، بثورات ماکولو-پاپولار عوارض جانبی گوارشی در تشدید حاد برونشیت مزمن و سینوزیت حاد فک بالا در مطالعات کلی، واکنش‌های جانبی کلی دستگاه گوارش توسط نسبت مشابهی از بیمارانی که قرص کلاریترومایسین یا قرص کلاریترومایسین طولانی مصرف می‌کردند گزارش شد. با این حال، بیمارانی که قرص‌های کلاریترومایسین مصرف می‌کنند، علائم گوارشی شدید کمتری را در مقایسه با بیمارانی که قرص‌های کلاریترومایسین مصرف می‌کنند، گزارش کردند. علاوه بر این، بیمارانی که قرص‌های کلاریترومایسین مصرف می‌کنند در مقایسه با قرص‌های کلاریترومایسین، به طور قابل‌توجهی نسبت به قرص‌های کلاریترومایسین، برای واکنش‌های نامطلوب گوارشی یا طعم غیرطبیعی مرتبط با دارو، قطع زودرس کمتری داشتند. مرگ و میر همه علل در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر 1 تا 10 سال پس از قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین در یک کارآزمایی بالینی که درمان با کلاریترومایسین را بر روی نتایج در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر ارزیابی می کرد، افزایش خطر مرگ و میر ناشی از همه علل در بیمارانی که به طور تصادفی به کلاریترومایسین انتخاب شدند، مشاهده شد. کلاریترومایسین برای درمان بیماری عروق کرونر نشانه تایید شده ای نیست. بیماران به مدت 14 روز با کلاریترومایسین یا دارونما تحت درمان قرار گرفتند و برای چندین سال برای رویدادهای پیامد اولیه (مثلاً مرگ و میر ناشی از همه علل یا حوادث قلبی غیر کشنده) تحت نظر قرار گرفتند. 1 تعداد بیشتری از رویدادهای پیامد اولیه در بیماران تصادفی‌سازی شده برای دریافت کلاریترومایسین با نسبت خطر 1.06 (95% فاصله اطمینان 0.98 تا 1.14) مشاهده شد. با این حال، در پیگیری 10 سال پس از درمان، 866 (40٪) مرگ در گروه کلاریترومایسین و 815 (37٪) مرگ در گروه دارونما وجود داشت که نشان دهنده نسبت خطر برای مرگ و میر ناشی از همه علل 1.10 بود (95٪ فاصله اطمینان 1.00 تا 1.21). تفاوت در تعداد مرگ و میر پس از یک سال یا بیشتر پس از پایان درمان ظاهر شد. علت تفاوت در مرگ و میر ناشی از همه علل ثابت نشده است. سایر مطالعات اپیدمیولوژیک که این خطر را ارزیابی می کنند نتایج متغیری را نشان داده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از مصرف کلاریترومایسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم خونی و لنفاوی: ترومبوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز قلبی: آریتمی بطنی، تاکی کاردی بطنی، torsades de pointes Ear و Labyrinth: ناشنوایی عمدتاً در زنان مسن گزارش شده است و معمولاً برگشت پذیر بود. دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد، تغییر رنگ زبان، تغییر رنگ دندان گزارش شده و معمولاً با تمیز کردن حرفه ای پس از قطع دارو قابل برگشت بود. گزارش هایی از قرص های کلاریترومایسین طولانی رهش در مدفوع گزارش شده است که بسیاری از آنها در بیماران مبتلا به اختلالات آناتومیک (از جمله ایلئوستومی یا کولوستومی) یا عملکردی دستگاه گوارش با زمان انتقال دستگاه گوارش کوتاه شده رخ داده است. در چندین گزارش، بقایای قرص در زمینه اسهال رخ داده است. توصیه می‌شود بیمارانی که باقی‌مانده قرص در مدفوع را تجربه می‌کنند و هیچ بهبودی در وضعیتشان وجود ندارد، باید از فرمول کلاریترومایسین متفاوت (مانند سوسپانسیون) یا داروی ضد باکتری دیگری استفاده کنند. کبد صفراوی: نارسایی کبدی، یرقان کبدی. عوارض جانبی مربوط به اختلال عملکرد کبدی با کلاریترومایسین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عفونت ها و آلودگی ها: کولیت کاذب غشایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سیستم ایمنی: واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم بررسی ها: زمان پروترومبین طولانی شد، تعداد گلبول های سفید کاهش یافت، نسبت نرمال شده بین المللی افزایش یافت. رنگ غیر طبیعی ادرار گزارش شده است که با نارسایی کبدی مرتبط است. متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی در بیمارانی که داروهای کاهنده قند خون خوراکی یا انسولین مصرف می کنند گزارش شده است. بافت اسکلتی و عضلانی: رابدومیولیز میوپاتی گزارش شده است و در برخی از گزارش‌ها، کلاریترومایسین همزمان با استاتین‌ها، فیبرات‌ها، کلشی سین یا آلوپورینول تجویز شده است [به موارد منع مصرف (4.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. سیستم عصبی: پاروسمی، آنوسمی، پیری، پارستزی و تشنج روانپزشکی: رفتار غیرطبیعی، حالت گیجی، مسخ شخصیت، گمراهی، توهم، افسردگی، رفتار شیدایی، خواب غیرطبیعی، اختلال روانپریشی. این اختلالات معمولاً با قطع دارو برطرف می شوند. کلیه و ادرار: نفریت بینابینی، نارسایی کلیه پوست و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، پورپورای هنوخ شونلین، آکنه، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد عروقی: خونریزی

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بر اساس داده‌های تلفیقی از همه نشانه‌ها، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی برای جمعیت بزرگسال و کودکان مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی، درد شکمی، اسهال، تهوع، استفراغ و دیسگوزی است. همچنین سوء هاضمه، تست عملکرد کبد غیرطبیعی، واکنش آنافیلاکتیک، کاندیدیازیس، سردرد، بی خوابی و بثورات گزارش شده است. بخش‌های فرعی بعدی شایع‌ترین واکنش‌های جانبی را برای پیشگیری و درمان عفونت‌های مایکوباکتریایی و زخم اثنی عشر مرتبط با عفونت هلیکوباکتر پیلوری فهرست می‌کنند. به طور کلی، این پروفایل ها با داده های تلفیقی که در بالا توضیح داده شد مطابقت دارند. پیشگیری از عفونت های مایکوباکتریایی در بیماران مبتلا به ایدز تحت درمان با کلاریترومایسین در مدت زمان طولانی برای پیشگیری از M. آویوم، تشخیص واکنش‌های نامطلوب احتمالاً مرتبط با مصرف کلاریترومایسین از بیماری زمینه‌ای اچ‌آی‌وی یا بیماری میان دوره‌ای دشوار بود. میانگین مدت درمان برای گروه کلاریترومایسین 10.6 ماه و برای گروه دارونما 8.2 ماه بود. جدول 4. میزان بروز (%) واکنش‌های نامطلوب منتخب a در بیماران بالغ با نقص ایمنی که پروفیلاکسی در برابر M. Avium Complex Body System b کلاریترومایسین (n=339) ٪ دارونما (n=339) ٪ واکنش نامطلوب بدن به طور کامل درد شکم 5% 4% سردرد 3% 1% اسهال گوارشی 8% 4% سوء هاضمه 4% 3% نفخ 7% استفراغ 2% 1% بثورات پوستی و ضمائم 3% 4% حواس خاص انحراف طعم 8% c 0.3% a شامل آن دسته از رویدادهایی است که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه است و شرایط همزمان را استثنا نمی کند b 2% یا بیشتر میزان بروز عوارض جانبی برای هر دو گروه درمانی c بروز قابل توجهی بالاتر در مقایسه با گروه تحت درمان با دارونما قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 18% بیماران دریافت کننده کلاریترومایسین در مقایسه با 17% بیماران دریافت کننده دارونما در این کارآزمایی رخ داد. دلایل اولیه قطع مصرف در بیماران تحت درمان با کلاریترومایسین شامل سردرد، تهوع، استفراغ، افسردگی و انحراف چشایی است. تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی تجربیات نامطلوب آزمایشگاهی انتخاب شده که در طول درمان در بیش از 2 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با کلاریترومایسین در یک کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور شامل 682 بیمار گزارش شده است در جدول 5 ارائه شده است. avium، ارزیابی مقادیر آزمایشگاهی با تجزیه و تحلیل آن مقادیر خارج از مقدار غیرطبیعی جدی (یعنی حد بسیار بالا یا پایین) برای آزمایش مشخص شده انجام شد. جدول 5. درصد بیماران با مقادیر بیش از حد آزمایشگاهی در بیمارانی که پروفیلاکسی علیه M. دریافت می کنند. آویوم کمپلکس کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز پلاسبو تعداد WBC <1 × 10 9 / L 2/103 (4%) 0/95 SGOT > 5 x ULN b 7/196 (4%) 5/208 (2%) SGPT > 5 x ULN b 6/217 (3/23) مقدار پایه در 2/23 درصد فقط در 4 بیمار محدوده طبیعی یا بالای مرزی (متغیرهای هماتولوژی) و در محدوده طبیعی یا مرزی پایین (متغیرهای شیمی) b ULN= حد بالایی درمان طبیعی عفونت های مایکوباکتریال پروفایل واکنش های جانبی برای هر دو رژیم دوز 500 میلی گرم و 1000 میلی گرم دو بار در روز مشابه بود. در بیماران مبتلا به ایدز و سایر بیماران نقص ایمنی که با دوزهای بالاتر کلاریترومایسین در مدت زمان طولانی برای عفونت‌های مایکوباکتریایی درمان شده‌اند، تشخیص واکنش‌های نامطلوب احتمالاً مرتبط با مصرف کلاریترومایسین از علائم زمینه‌ای بیماری HIV یا بیماری‌های تداخلی دشوار بود. تجزیه و تحلیل زیر تجربیات 12 هفته اول درمان با کلاریترومایسین را خلاصه می کند. داده ها به طور جداگانه برای کارآزمایی 1 (تصادفی، دوسوکور) و کارآزمایی 2 (با برچسب باز، استفاده دلسوزانه) و همچنین ترکیبی گزارش شده است. در کارآزمایی 2، واکنش های جانبی کمتر گزارش شد، که ممکن است تا حدی به دلیل تفاوت در نظارت بین دو مطالعه باشد. در بیماران بزرگسالی که کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده، که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه در نظر گرفته می شود، با بروز 5٪ یا بیشتر، در زیر فهرست شده است (جدول 6). تقریباً 8٪ از بیمارانی که 500 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند و 12٪ از بیمارانی که 1000 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در طول 12 هفته اول درمان قطع کردند. عوارض جانبی منجر به قطع مصرف در حداقل 2 بیمار شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، اسهال، بثورات پوستی و آستنی بود. جدول 6. نرخ بروز واکنش نامطلوب مربوط به درمان انتخابی (%) در بیماران بزرگسال دارای نقص ایمنی در طول 12 هفته اول درمان با 500 میلی گرم دو بار در روز کارآزمایی واکنش نامطلوب دوز کلاریترومایسین 1 (n=53) کارآزمایی 2 (n=255) 2308 در انبوه اسهال 9 2 3 نفخ شکم 8 0 1 سردرد 8 0 2 تهوع 28 9 12 راش 9 2 3 انحراف طعم 19 0 4 استفراغ 25 4 8 a شامل موارد رویدادهایی که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه است و شرایط همزمان را مستثنی می‌کند تعداد محدودی از بیماران مبتلا به ایدز کودکان با سوسپانسیون کلاریترومایسین برای عفونت‌های مایکوباکتریایی درمان شده‌اند. اغلب عوارض جانبی گزارش شده به استثنای موارد ناشی از شرایط همزمان بیمار با موارد مشاهده شده در بیماران بالغ مطابقت داشت. تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی در 12 هفته اول شروع مصرف کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز، 3 درصد از بیماران SGOT افزایش می‌یابند و 2 درصد از بیماران SGPT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال در کارآزمایی 2 (469 بیمار بزرگسال ثبت‌نام‌شده) افزایش می‌یابند در حالی که کارآزمایی 1 (154 بیمار غیرفعال شده بودند). این فقط شامل بیمارانی می شود که مقادیر پایه در محدوده نرمال یا پایین مرزی دارند. زخم اثنی عشر مرتبط با عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کارآزمایی های بالینی با استفاده از درمان ترکیبی با کلاریترومایسین به همراه امپرازول و آموکسی سیلین، هیچ واکنش نامطلوبی خاص به ترکیب این داروها مشاهده نشده است. عوارض جانبی رخ داده محدود به مواردی است که قبلاً با کلاریترومایسین، امپرازول یا آموکسی سیلین گزارش شده است. پروفایل های عوارض جانبی در زیر نشان داده شده است (جدول 7) برای چهار کارآزمایی بالینی تصادفی شده دوسوکور که در آنها بیماران ترکیبی از کلاریترومایسین 500 میلی گرم سه بار در روز و امپرازول 40 میلی گرم روزانه به مدت 14 روز، و سپس امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز، (سه مطالعه) یا 40 میلی گرم روزی یک بار در روز (14 مطالعه اضافی) یک بار در روز دریافت کردند. از 346 بیمار دریافت کننده این ترکیب، 3.5 درصد از بیماران به دلیل عوارض جانبی دارو را قطع کردند. جدول 7. عوارض جانبی با بروز 3% یا بیشتر عوارض جانبی کلاریترومایسین + امپرازول (n=346) % بیماران امپرازول (n=355) % از بیماران کلاریترومایسین (n=166) % از بیماران انحراف طعم اسهال 4 3 7 استفراغ 4 <1 1 درد شکم 3 2 1 عفونت 3 4 2 a فقط دو مورد از چهار مطالعه تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی با اهمیت بالینی احتمالی در بیمارانی که کلاریترومایسین و امپرازول مصرف می کنند در چهار کارآزمایی تصادفی دوسوکور در 945 بیمار به شرح زیر است: کبدی: افزایش بیلی روبین مستقیم <1٪. GGT <1%؛ SGOT (AST) <1%؛ SGPT (ALT) <1٪، کلیوی: افزایش کراتینین سرم <1٪. عوارض جانبی کمتر مشاهده شده در طول کارآزمایی‌های بالینی کلاریترومایسین بر اساس داده‌های تلفیقی از همه نشانه‌ها، واکنش‌های جانبی زیر در کارآزمایی‌های بالینی با کلاریترومایسین با نرخ کمتر از 1 درصد مشاهده شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لکوپنی، نوتروپنی، دی‌ترومبوفینوسی، ترومبوفینوسی: الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت، ایست قلبی، فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول، تپش قلب اختلالات گوش و هزارتو: سرگیجه، وزوز گوش، اختلالات شنوایی اختلالات گوارشی: استوماتیت، گلوسیت، ازوفاژیت، بیماری ریفلاکس معده به مری، گاستریت، پروکتالژی، اتساع شکم، یبوست، خشکی دهان، نعوظ، نفخ، اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ضعف، تب، استنی، سوزش، درد قفسه سینه، سوزش سینه، درد سینه. هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: عفونت ها و هجوم های حساسیتی: سلولیت، گاستروانتریت، عفونت، عفونت واژن بررسی ها: افزایش بیلی روبین خون، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، نسبت آلبومین گلوبولین غیر طبیعی اختلالات متابولیسم و تغذیه: بی اشتهایی، کاهش اشتها، انقباض عضلانی-اسکلتی، بافت همبند اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، لرزش، از دست دادن هوشیاری، دیسکینزی، خواب آلودگی اختلالات روانپزشکی: اضطراب، عصبی اختلالات کلیوی و ادراری: افزایش کراتینین خون، افزایش اوره خون اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: آسم، اپیستاکسی، اختلالات ریوی و ناهنجاری های زیرین ریوی: کهیر، درماتیت بولوز، خارش، هیپرهیدروزیس، بثورات ماکولو-پاپولار عوارض جانبی گوارشی در تشدید حاد برونشیت مزمن و سینوزیت حاد فک بالا در مطالعات کلی، واکنش‌های جانبی کلی دستگاه گوارش توسط نسبت مشابهی از بیمارانی که قرص کلاریترومایسین یا قرص کلاریترومایسین طولانی مصرف می‌کردند گزارش شد. با این حال، بیمارانی که قرص‌های کلاریترومایسین مصرف می‌کنند، علائم گوارشی شدید کمتری را در مقایسه با بیمارانی که قرص‌های کلاریترومایسین مصرف می‌کنند، گزارش کردند. علاوه بر این، بیمارانی که قرص‌های کلاریترومایسین مصرف می‌کنند در مقایسه با قرص‌های کلاریترومایسین، به طور قابل‌توجهی نسبت به قرص‌های کلاریترومایسین، برای واکنش‌های نامطلوب گوارشی یا طعم غیرطبیعی مرتبط با دارو، قطع زودرس کمتری داشتند. مرگ و میر همه علل در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر 1 تا 10 سال پس از قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین در یک کارآزمایی بالینی که درمان با کلاریترومایسین را بر روی نتایج در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر ارزیابی می کرد، افزایش خطر مرگ و میر ناشی از همه علل در بیمارانی که به طور تصادفی به کلاریترومایسین انتخاب شدند، مشاهده شد. کلاریترومایسین برای درمان بیماری عروق کرونر نشانه تایید شده ای نیست. بیماران به مدت 14 روز با کلاریترومایسین یا دارونما تحت درمان قرار گرفتند و برای چندین سال برای رویدادهای پیامد اولیه (مثلاً مرگ و میر ناشی از همه علل یا حوادث قلبی غیر کشنده) تحت نظر قرار گرفتند. 1 تعداد بیشتری از رویدادهای پیامد اولیه در بیماران تصادفی‌سازی شده برای دریافت کلاریترومایسین با نسبت خطر 1.06 (95% فاصله اطمینان 0.98 تا 1.14) مشاهده شد. با این حال، در پیگیری 10 سال پس از درمان، 866 (40٪) مرگ در گروه کلاریترومایسین و 815 (37٪) مرگ در گروه دارونما وجود داشت که نشان دهنده نسبت خطر برای مرگ و میر ناشی از همه علل 1.10 بود (95٪ فاصله اطمینان 1.00 تا 1.21). تفاوت در تعداد مرگ و میر پس از یک سال یا بیشتر پس از پایان درمان ظاهر شد. علت تفاوت در مرگ و میر ناشی از همه علل ثابت نشده است. سایر مطالعات اپیدمیولوژیک که این خطر را ارزیابی می کنند نتایج متغیری را نشان داده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از مصرف کلاریترومایسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم خونی و لنفاوی: ترومبوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز قلبی: آریتمی بطنی، تاکی کاردی بطنی، torsades de pointes Ear و Labyrinth: ناشنوایی عمدتاً در زنان مسن گزارش شده است و معمولاً برگشت پذیر بود. دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد، تغییر رنگ زبان، تغییر رنگ دندان گزارش شده و معمولاً با تمیز کردن حرفه ای پس از قطع دارو قابل برگشت بود. گزارش هایی از قرص های کلاریترومایسین طولانی رهش در مدفوع گزارش شده است که بسیاری از آنها در بیماران مبتلا به اختلالات آناتومیک (از جمله ایلئوستومی یا کولوستومی) یا عملکردی دستگاه گوارش با زمان انتقال دستگاه گوارش کوتاه شده رخ داده است. در چندین گزارش، بقایای قرص در زمینه اسهال رخ داده است. توصیه می‌شود بیمارانی که باقی‌مانده قرص در مدفوع را تجربه می‌کنند و هیچ بهبودی در وضعیتشان وجود ندارد، باید از فرمول کلاریترومایسین متفاوت (مانند سوسپانسیون) یا داروی ضد باکتری دیگری استفاده کنند. کبد صفراوی: نارسایی کبدی، یرقان کبدی. عوارض جانبی مربوط به اختلال عملکرد کبدی با کلاریترومایسین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عفونت ها و آلودگی ها: کولیت کاذب غشایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سیستم ایمنی: واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم بررسی ها: زمان پروترومبین طولانی شد، تعداد گلبول های سفید کاهش یافت، نسبت نرمال شده بین المللی افزایش یافت. رنگ غیر طبیعی ادرار گزارش شده است که با نارسایی کبدی مرتبط است. متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی در بیمارانی که داروهای کاهنده قند خون خوراکی یا انسولین مصرف می کنند گزارش شده است. بافت اسکلتی و عضلانی: رابدومیولیز میوپاتی گزارش شده است و در برخی از گزارش‌ها، کلاریترومایسین همزمان با استاتین‌ها، فیبرات‌ها، کلشی سین یا آلوپورینول تجویز شده است [به موارد منع مصرف (4.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. سیستم عصبی: پاروسمی، آنوسمی، پیری، پارستزی و تشنج روانپزشکی: رفتار غیرطبیعی، حالت گیجی، مسخ شخصیت، گمراهی، توهم، افسردگی، رفتار شیدایی، خواب غیرطبیعی، اختلال روانپریشی. این اختلالات معمولاً با قطع دارو برطرف می شوند. کلیه و ادرار: نفریت بینابینی، نارسایی کلیه پوست و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، پورپورای هنوخ شونلین، آکنه، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد عروقی: خونریزی

سالمندان: افزایش خطر ابتلا به تورساد د پوینت (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، کلاریترومایسین برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود، مگر در شرایط بالینی که هیچ درمان جایگزین مناسبی وجود ندارد. اگر بارداری در حین مصرف کلاریترومایسین رخ دهد، بیمار باید از خطرات احتمالی برای جنین مطلع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داده های محدود از تعداد کمی از مطالعات انسانی منتشر شده با استفاده از کلاریترومایسین در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز کلاریترومایسین خوراکی به موش‌های باردار، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد ناهنجاری‌هایی در موش‌ها (ناهنجاری‌های قلبی عروقی) و موش‌ها (شکاف کام) در دوزهای بالینی مرتبط بر اساس مقایسه سطح بدن شد. اثرات جنینی در موش‌ها، موش‌ها و میمون‌ها (به عنوان مثال، کاهش بقای جنین، وزن بدن، افزایش وزن بدن) و کاهش لانه‌گزینی در خرگوش‌ها عموماً به‌عنوان ثانویه به سمیت مادر در نظر گرفته می‌شوند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات در موش‌ها، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها با کلاریترومایسین خوراکی و داخل وریدی انجام شد. در موش‌های باردار، کلاریترومایسین در طول اندام‌زایی (روز حاملگی [GD] 6 تا 15) در دوزهای خوراکی 15، 60، 250، 500 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن مشاهده شده در دام ها با دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی [MRHD] بر اساس مقایسه سطح بدن) منجر به کاهش بقا و وزن بدن جنین شد. در 500 mg/kg/day ≥، افزایش در بروز از دست دادن پس از لانه گزینی و شکاف کام در جنین مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش ≤ 250 mg/kg/day (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن) مشاهده نشد. در موش های باردار Sprague Dawley، کلاریترومایسین در طول اندام زایی (GD 6 تا 15) در دوزهای خوراکی 15، 50 یا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن و مصرف غذا در سدها با mg/kg/day 150 مشاهده شد. افزایش جذب و کاهش وزن بدن جنین در این دوز ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. علاوه بر این، در mg/kg/day 150 (1 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن)، بروز کم ناهنجاری های قلبی عروقی (جایگاه کامل، تنه تقسیم نشده، نقص سپتوم IV) در جنین مشاهده شد. کلاریترومایسین با 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن) اثرات نامطلوب رشدی در موش‌ها ایجاد نکرد. دوز داخل وریدی کلاریترومایسین در طول ارگانوژنز در موش‌های صحرایی (GD 6 تا 15) به میزان 15، 50 یا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با سمیت مادری (کاهش وزن بدن، افزایش وزن بدن و مصرف غذا) در 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود، اما هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب 1 بار سطح رشد بدن (HD 1 برابر سطح رشد) مشاهده نشد. مقایسه). در موش باردار ویستار، کلاریترومایسین در طول اندام زایی (GD 7 تا 17) در دوزهای خوراکی 10، 40 یا 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن و مصرف غذا در مادران با دوز 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد اما شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی در هر دوز مشاهده نشد (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن). در خرگوش‌های باردار، کلاریترومایسین که در طول اندام‌زایی (GD 6 تا 18) در دوزهای خوراکی 10، 35 یا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، منجر به کاهش مصرف غذای مادر و کاهش وزن بدن در بالاترین دوز شد، بدون اینکه شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی در هر دوز مقایسه شود (MRHD برابر مساحت سطح بدن). تجویز داخل وریدی کلاریترومایسین به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی (GD 6 تا 18) در خرگوش‌ها با دوز 20، 40، 80 یا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (≥ 0.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن) منجر به سمیت مادری و از دست دادن لانه‌گزینی شد. در میمون های باردار، کلاریترومایسین (GD 20 تا 50) در دوزهای خوراکی 35 یا 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. استفراغ وابسته به دوز، اشتهای ضعیف، تغییرات مدفوع، و کاهش وزن بدن در تمام دوزها در سدها مشاهده شد (≥ 0.5 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن). تأخیر رشد در 1 جنین با دوز 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مرتبط با دارو در هر دوز آزمایش شده وجود نداشت. در یک مطالعه سم شناسی تولیدمثلی در موش هایی که کلاریترومایسین خوراکی در اواخر بارداری از طریق شیردهی (GD 17 تا روز 21 پس از زایمان) در دوزهای 10، 40 یا 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه وزن بدن مادر و 1 میلی گرم در هر گرم وزن بدن مادر) تجویز شد، کاهش وزن مادر در 60 گرم در روز مشاهده شد. کاهش افزایش وزن بدن مشاهده شده در فرزندان با mg/kg/day 160 ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. هیچ اثر منفی رشدی با کلاریترومایسین در هر دوز آزمایش شده مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس اطلاعات محدود انسانی، کلاریترومایسین و متابولیت فعال آن 14-OH کلاریترومایسین با کمتر از 2 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه مشاهده ای جداگانه، اثرات نامطلوب گزارش شده بر روی کودکان شیرده (بثورات پوستی، اسهال، از دست دادن اشتها، خواب آلودگی) با آموکسی سیلین قابل مقایسه بود (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی برای ارزیابی اثرات کلاریترومایسین یا کلاریترومایسین 14-OH بر تولید شیر در دسترس نیست. رشد و فواید سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به کلاریترومایسین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از کلاریترومایسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها نمونه های سرم و شیر انسانی پس از 3 روز درمان، در حالت پایدار، از یک مطالعه منتشر شده روی 12 زن شیرده که کلاریترومایسین 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز مصرف می کردند، به دست آمد. بر اساس داده‌های محدود این مطالعه و با فرض مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، نوزادی که به طور انحصاری با شیر انسان تغذیه می‌شود، به طور متوسط ​​136 میکروگرم بر کیلوگرم در روز کلاریترومایسین و متابولیت فعال آن را با این رژیم دوز مادر دریافت می‌کند. این مقدار کمتر از 2 درصد دوز تعدیل شده با وزن مادر (7.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس میانگین وزن مادر 64 کیلوگرم) و کمتر از 1 درصد دوز اطفال (15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای کودکان بالای 6 ماه است. یک مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر روی 55 نوزاد شیرده مادرانی که یک آنتی‌باکتری ماکرولید مصرف می‌کردند (6 مورد در معرض کلاریترومایسین قرار گرفتند) با 36 نوزاد شیرده مادرانی که آموکسی سیلین مصرف می‌کردند، مقایسه شد. عوارض جانبی در هر دو گروه قابل مقایسه بود. عوارض جانبی در 12.7 درصد از نوزادانی که در معرض ماکرولیدها قرار گرفتند رخ داد و شامل بثورات پوستی، اسهال، از دست دادن اشتها و خواب آلودگی بود.

8.3 نرهای ماده و نر با پتانسیل باروری تجویز کلاریترومایسین منجر به آتروفی بیضه در موش‌ها، سگ‌ها و میمون‌ها شد. تجویز کلاریترومایسین منجر به آتروفی بیضه در موش‌ها، سگ‌ها و میمون‌ها شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of clarithromycin tablets have been established for the treatment of the following conditions or diseases in pediatric patients 6 months and older. Use in these indications is based on clinical trials in pediatric patients or adequate and well-controlled studies in adults with additional pharmacokinetic and safety data in pediatric patients: Pharyngitis/Tonsillitis Community-Acquired Pneumonia Acute maxillary sinusitis Acute otitis media [see Clinical Studies (14.2) ] Uncomplicated skin and skin structure infections The safety and effectiveness of clarithromycin tablets have been established for the prevention of disseminated Mycobacterium avium complex (MAC) disease in pediatric patients 20 months and older with advanced HIV infection. No studies of clarithromycin for MAC prophylaxis have been performed in pediatric populations and the doses recommended for prophylaxis are derived from MAC pediatric treatment studies. Safety and effectiveness of clarithromycin in pediatric patients under 6 months of age have not been established. The safety of clarithromycin has not been studied in MAC patients under the age of 20 months.

8.5 Geriatric Use In a steady-state study in which healthy elderly subjects (65 years to 81 years of age) were given 500 mg of clarithromycin every 12 hours, the maximum serum concentrations and area under the curves of clarithromycin and 14-OH clarithromycin were increased compared to those achieved in healthy young adults. These changes in pharmacokinetics parallel known age-related decreases in renal function. In clinical trials, elderly patients did not have an increased incidence of adverse reactions when compared to younger patients. Consider dosage adjustment in elderly patients with severe renal impairment. Elderly patients may be more susceptible to development of torsades de pointes arrhythmias than younger patients [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Most reports of acute kidney injury with calcium channel blockers metabolized by CYP3A4 (e.g., verapamil, amlodipine, diltiazem, nifedipine) involved elderly patients 65 years of age or older [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Especially in elderly patients, there have been reports of colchicine toxicity with concomitant use of clarithromycin and colchicine, some of which occurred in patients with renal insufficiency. Deaths have been reported in some patients [see Contraindications (4.4) and Warnings and Precautions (5.4) ] .

8.6 Renal and Hepatic Impairment Clarithromycin is principally excreted via the liver and kidney. Clarithromycin may be administered without dosage adjustment to patients with hepatic impairment and normal renal function. However, in the presence of severe renal impairment with or without coexisting hepatic impairment, decreased dosage or prolonged dosing intervals may be appropriate [see Dosage and Administration (2.5) ] .

8.6 Renal and Hepatic Impairment Clarithromycin is principally excreted via the liver and kidney. Clarithromycin may be administered without dosage adjustment to patients with hepatic impairment and normal renal function. However, in the presence of severe renal impairment with or without coexisting hepatic impairment, decreased dosage or prolonged dosing intervals may be appropriate [see Dosage and Administration (2.5) ] .

Risk Summary Based on findings from animal studies, clarithromycin is not recommended for use in pregnant women except in clinical circumstances where no alternative therapy is appropriate. If pregnancy occurs while taking clarithromycin, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Limited data from a small number of published human studies with clarithromycin use during pregnancy are insufficient to inform drug-associated risks of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. In animal reproduction studies, administration of oral clarithromycin to pregnant mice, rats, rabbits, and monkeys during the period of organogenesis produced malformations in rats (cardiovascular anomalies) and mice (cleft palate) at clinically relevant doses based on body surface area comparison. Fetal effects in mice, rats, and monkeys (e.g., reduced fetal survival, body weight, body weight gain) and implantation losses in rabbits were generally considered to be secondary to maternal toxicity (see Data). The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Animal Data Animal reproduction studies were conducted in mice, rats, rabbits, and monkeys with oral and intravenously administered clarithromycin. In pregnant mice, clarithromycin was administered during organogenesis (gestation day [GD] 6 to 15)at oral doses of 15, 60, 250, 500, or 1000 mg/kg/day. Reduced body weight observed in dams at 1000 mg/kg/day (3 times the maximum recommended human dose [MRHD] based on body surface area comparison) resulted in reduced survival and body weight of the fetuses. At ≥ 500 mg/kg/day, increases in the incidence of post- implantation loss and cleft palate in the fetuses were observed. No adverse developmental effects were observed in mice at ≤ 250 mg/kg/day (≤ 1 times MRHD based on body surface area comparison). In pregnant Sprague Dawley rats, clarithromycin was administered during organogenesis (GD 6 to 15) at oral doses of 15, 50, or 150 mg/kg/day. Reductions in body weight and food consumption was observed in dams at 150 mg/kg/day. Increased resorptions and reduced body weight of the fetuses at this dose were considered secondary to maternal toxicity. Additionally, at 150 mg/kg/day (1 times MRHD based on body surface area comparison), a low incidence of cardiovascular anomalies (complete situs inversus, undivided truncus, IV septal defect) was observed in the fetuses. Clarithromycin did not cause adverse developmental effects in rats at 50 mg/kg/day (0.3 times MRHD based on body surface area comparison). Intravenous dosing of clarithromycin during organogenesis in rats (GD 6 to 15) at 15, 50, or 160 mg/kg/day was associated with maternal toxicity (reduced body weight, body-weight gain, and food consumption) at 160 mg/kg/day but no evidence of adverse developmental effects at any dose (≤ 1 times MRHD based on body surface area comparison). In pregnant Wistar rat, clarithromycin was administered during organogenesis (GD 7 to 17) at oral doses of 10, 40, or 160 mg/kg/day. Reduced body weight and food consumption were observed in dams at 160 mg/kg/day but there was no evidence of adverse developmental effects at any dose (≤ 1 times MRHD based on body surface area comparison). In pregnant rabbits, clarithromycin administered during organogenesis (GD 6 to 18) at oral doses of 10, 35, or 125 mg/kg/day resulted in reduced maternal food consumption and decreased body weight at the highest dose, with no evidence of any adverse developmental effects at any dose (≤ 2 times MRHD based on body surface area comparison). Intravenously administered clarithromycin to pregnant rabbits during organogenesis (GD 6 to 18) in rabbits at 20, 40, 80, or 160 mg/kg/day (≥ 0.3 times MRHD based on body surface area comparison) resulted in maternal toxicity and implantation losses at all doses. In pregnant monkeys, clarithromycin was administered (GD 20 to 50) at oral doses of 35 or 70 mg/kg/day. Dose-dependent emesis, poor appetite, fecal changes, and reduced body weight were observed in dams at all doses (≥ 0.5 times MRHD based on body surface area comparison). Growth retardation in 1 fetus at 70 mg/kg/day was considered secondary to maternal toxicity. There was no evidence of primary drug related adverse developmental effects at any dose tested. In a reproductive toxicology study in rats administered oral clarithromycin late in gestation through lactation (GD 17 to post-natal day 21) at doses of 10, 40, or 160 mg/kg/day (≤ 1 times MRHD based on body surface area comparison), reductions in maternal body weight and food consumption were observed at 160 mg/kg/day. Reduced body-weight gain observed in offspring at 160 mg/kg/day was considered secondary to maternal toxicity. No adverse developmental effects were observed with clarithromycin at any dose tested.

12.1 Mechanism of Action Clarithromycin is a macrolide antimicrobial drug [see Microbiology (12.4) ] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption The absolute bioavailability of 250 mg clarithromycin tablets was approximately 50%. For a single 500 mg dose of clarithromycin, food slightly delays the onset of clarithromycin absorption, increasing the peak time from approximately 2 to 2.5 hours. Food also increases the clarithromycin peak plasma concentration by about 24%, but does not affect the extent of clarithromycin bioavailability. Food does not affect the onset of formation of the active metabolite, 14-OH clarithromycin or its peak plasma concentration but does slightly decrease the extent of metabolite formation, indicated by an 11% decrease in area under the plasma concentration-time curve (AUC). Therefore, clarithromycin tablets may be given without regard to food. In non-fasting healthy human subjects (males and females), peak plasma concentrations were attained within 2 to 3 hours after oral dosing. Distribution Clarithromycin and the 14-OH clarithromycin metabolite distribute readily into body tissues and fluids. There are no data available on cerebrospinal fluid penetration. Because of high intracellular concentrations, tissue concentrations are higher than serum concentrations. Examples of tissue and serum concentrations are presented below. Table 9. Tissue and Serum Concentrations of Clarithromycin CONCENTRATION (after 250 mg every 12 hours) Tissue Type Tissue (mcg/g) Serum (mcg/mL) Tonsil 1.6 0.8 Lung 8.8 1.7 Metabolism and Elimination Steady-state peak plasma clarithromycin concentrations were attained within 3 days and were approximately 1 mcg/mL to 2 mcg/mL with a 250 mg dose administered every 12 hours and 3 mcg/mL to 4 mcg/mL with a 500 mg dose administered every 8 hours to 12 hours. The elimination half-life of clarithromycin was about 3 hours to 4 hours with 250 mg administered every 12 hours but increased to 5 hours to 7 hours with 500 mg administered every 8 hours to 12 hours. The nonlinearity of clarithromycin pharmacokinetics is slight at the recommended doses of 250 mg and 500 mg administered every 8 hours to 12 hours. With a 250 mg every 12 hours dosing, the principal metabolite, 14-OH clarithromycin, attains a peak steady-state concentration of about 0.6 mcg/mL and has an elimination half-life of 5 hours to 6 hours. With a 500 mg every 8 hours to 12 hours dosing, the peak steady-state concentration of 14-OH clarithromycin is slightly higher (up to 1 mcg/mL), and its elimination half-life is about 7 hours to 9 hours. With any of these dosing regimens, the steady-state concentration of this metabolite is generally attained within 3 days to 4 days. After a 250 mg tablet every 12 hours, approximately 20% of the dose is excreted in the urine as clarithromycin, while after a 500 mg tablet every 12 hours, the urinary excretion of clarithromycin is somewhat greater, approximately 30%. In comparison, after an oral dose of 250 mg (125 mg/5 mL) suspension every 12 hours, approximately 40% is excreted in urine as clarithromycin. The renal clearance of clarithromycin is, however, relatively independent of the dose size and approximates the normal glomerular filtration rate. The major metabolite found in urine is 14-OH clarithromycin, which accounts for an additional 10% to 15% of the dose with either a 250 mg or a 500 mg tablet administered every 12 hours. Specific Populations for Clarithromycin Tablets HIV Infection Steady-state concentrations of clarithromycin and 14-OH clarithromycin observed following administration of 500 mg doses of clarithromycin every 12 hours to adult patients with HIV infection were similar to those observed in healthy volunteers. In adult HIV-infected patients taking 500-mg or 1000-mg doses of clarithromycin every 12 hours, steady-state clarithromycin C max values ranged from 2 mcg/mL to 4 mcg/mL and 5 mcg/mL to 10 mcg/mL, respectively. Hepatic Impairment The steady-state concentrations of clarithromycin in subjects with impaired hepatic function did not differ from those in normal subjects; however, the 14-OH clarithromycin concentrations were lower in the hepatically impaired subjects. The decreased formation of 14-OH clarithromycin was at least partially offset by an increase in renal clearance of clarithromycin in the subjects with impaired hepatic function when compared to healthy subjects. Renal Impairment The pharmacokinetics of clarithromycin was also altered in subjects with impaired renal function [see Use in Specific Populations (8.6) and Dosage and Administration (2.5) ] . Drug Interactions Fluconazole Following administration of fluconazole 200 mg daily and clarithromycin 500 mg twice daily to 21 healthy volunteers, the steady-state clarithromycin C min and AUC increased 33% and 18%, respectively. Clarithromycin exposures were increased and steady-state concentrations of 14-OH clarithromycin were not significantly affected by concomitant administration of fluconazole. Colchicine When a single dose of colchicine 0.6 mg was administered with clarithromycin 250 mg BID for 7 days, the colchicine C max increased 197% and the AUC 0-∞ increased 239% compared to administration of colchicine alone. Atazanavir Following administration of clarithromycin (500 mg twice daily) with atazanavir (400 mg once daily), the clarithromycin AUC increased 94%, the 14-OH clarithromycin AUC decreased 70% and the atazanavir AUC increased 28%. Ritonavir Concomitant administration of clarithromycin and ritonavir (n = 22) resulted in a 77% increase in clarithromycin AUC and a 100% decrease in the AUC of 14-OH clarithromycin. Saquinavir Following administration of clarithromycin (500 mg bid) and saquinavir (soft gelatin capsules, 1200 mg tid) to 12 healthy volunteers, the steady-state saquinavir AUC and C max increased 177% and 187% respectively compared to administration of saquinavir alone. Clarithromycin AUC and C max increased 45% and 39% respectively, whereas the 14–OH clarithromycin AUC and C max decreased 24% and 34% respectively, compared to administration with clarithromycin alone. Didanosine Simultaneous administration of clarithromycin tablets and didanosine to 12 HIV-infected adult patients resulted in no statistically significant change in didanosine pharmacokinetics. Zidovudine Following administration of clarithromycin 500 mg tablets twice daily with zidovudine 100 mg every 4 hours, the steady-state zidovudine AUC decreased 12% compared to administration of zidovudine alone (n=4). Individual values ranged from a decrease of 34% to an increase of 14%. When clarithromycin tablets were administered two to four hours prior to zidovudine, the steady-state zidovudine C max increased 100% whereas the AUC was unaffected (n=24). Omeprazole Clarithromycin 500 mg every 8 hours was given in combination with omeprazole 40 mg daily to healthy adult subjects. The steady-state plasma concentrations of omeprazole were increased (C max , AUC 0-24 , and t½ increases of 30%, 89%, and 34%, respectively), by the concomitant administration of clarithromycin. The plasma levels of clarithromycin and 14–OH clarithromycin were increased by the concomitant administration of omeprazole. For clarithromycin, the mean C max was 10% greater, the mean C min was 27% greater, and the mean AUC 0-8 was 15% greater when clarithromycin was administered with omeprazole than when clarithromycin was administered alone. Similar results were seen for 14–OH clarithromycin, the mean C max was 45% greater, the mean C min was 57% greater, and the mean AUC 0-8 was 45% greater. Clarithromycin concentrations in the gastric tissue and mucus were also increased by concomitant administration of omeprazole. Clarithromycin Tissue Concentrations 2 hours after Dose (mcg/mL)/(mcg/g) Treatment N antrum fundus N Mucus Clarithromycin 5 10.48 ± 2.01 20.81 ± 7.64 4 4.15 ± 7.74 Clarithromycin + Omeprazole 5 19.96 ± 4.71 24.25 ± 6.37 4 39.29 ± 32.79 Theophylline In two studies in which theophylline was administered with clarithromycin (a theophylline sustained-release formulation was dosed at either 6.5 mg/kg or 12 mg/kg together with 250 or 500 mg q12h clarithromycin), the steady-state levels of C max , C min , and the area under the serum concentration time curve (AUC) of theophylline increased about 20%. Midazolam When a single dose of midazolam was co-administered with clarithromycin tablets (500 mg twice daily for 7 days), midazolam AUC increased 174% after intravenous administration of midazolam and 600% after oral administration. For information about other drugs indicated in combination with clarithromycin, refer to their full prescribing information, CLINICAL PHARMACOLOGY section.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Clarithromycin exerts its antibacterial action by binding to the 50S ribosomal subunit of susceptible bacteria resulting in inhibition of protein synthesis. Resistance The major routes of resistance are modification of the 23S rRNA in the 50S ribosomal subunit to insensitivity or drug efflux pumps. Beta-lactamase production should have no effect on clarithromycin activity. Most isolates of methicillin-resistant and oxacillin-resistant staphylococci are resistant to clarithromycin. If H. pylori is not eradicated after treatment with clarithromycin-containing combination regimens, patients may develop clarithromycin resistance in H. pylori isolates. Therefore, for patients who fail therapy, clarithromycin susceptibility testing should be done, if possible. Patients with clarithromycin-resistant H. pylori should not be treated with any of the following: omeprazole/clarithromycin dual therapy; omeprazole/clarithromycin/amoxicillin triple therapy; lansoprazole/clarithromycin/amoxicillin triple therapy; or other regimens which include clarithromycin as the sole antibacterial agent. Antimicrobial Activity Clarithromycin has been shown to be active against most of the isolates of the following microorganisms both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1) ] . Gram-Positive Bacteria Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Gram-Negative Bacteria Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Other Microorganisms Chlamydophila pneumoniae Helicobacter pylori Mycobacterium avium complex (MAC) consisting of M. avium and M. intracellulare Mycoplasma pneumoniae At least 90 percent of the microorganisms listed below exhibit in vitro minimum inhibitory concentrations (MICs) less than or equal to the clarithromycin susceptible MIC breakpoint for organisms of similar type to those shown in Table 11. However, the efficacy of clarithromycin in treating clinical infections due to these microorganisms has not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Gram-Positive Bacteria Streptococcus agalactiae Streptococci (Groups C, F, G) Viridans group streptococci Gram-Negative Bacteria Legionella pneumophila Pasteurella multocida Anaerobic Bacteria Clostridium perfringens Peptococcus niger Prevotella melaninogenica Propionibacterium acnes Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria, and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: http://www.fda.gov/STIC

Absorption The absolute bioavailability of 250 mg clarithromycin tablets was approximately 50%. For a single 500 mg dose of clarithromycin, food slightly delays the onset of clarithromycin absorption, increasing the peak time from approximately 2 to 2.5 hours. Food also increases the clarithromycin peak plasma concentration by about 24%, but does not affect the extent of clarithromycin bioavailability. Food does not affect the onset of formation of the active metabolite, 14-OH clarithromycin or its peak plasma concentration but does slightly decrease the extent of metabolite formation, indicated by an 11% decrease in area under the plasma concentration-time curve (AUC). Therefore, clarithromycin tablets may be given without regard to food. In non-fasting healthy human subjects (males and females), peak plasma concentrations were attained within 2 to 3 hours after oral dosing. Distribution Clarithromycin and the 14-OH clarithromycin metabolite distribute readily into body tissues and fluids. There are no data available on cerebrospinal fluid penetration. Because of high intracellular concentrations, tissue concentrations are higher than serum concentrations. Examples of tissue and serum concentrations are presented below. Table 9. Tissue and Serum Concentrations of Clarithromycin CONCENTRATION (after 250 mg every 12 hours) Tissue Type Tissue (mcg/g) Serum (mcg/mL) Tonsil 1.6 0.8 Lung 8.8 1.7 Metabolism and Elimination Steady-state peak plasma clarithromycin concentrations were attained within 3 days and were approximately 1 mcg/mL to 2 mcg/mL with a 250 mg dose administered every 12 hours and 3 mcg/mL to 4 mcg/mL with a 500 mg dose administered every 8 hours to 12 hours. The elimination half-life of clarithromycin was about 3 hours to 4 hours with 250 mg administered every 12 hours but increased to 5 hours to 7 hours with 500 mg administered every 8 hours to 12 hours. The nonlinearity of clarithromycin pharmacokinetics is slight at the recommended doses of 250 mg and 500 mg administered every 8 hours to 12 hours. With a 250 mg every 12 hours dosing, the principal metabolite, 14-OH clarithromycin, attains a peak steady-state concentration of about 0.6 mcg/mL and has an elimination half-life of 5 hours to 6 hours. With a 500 mg every 8 hours to 12 hours dosing, the peak steady-state concentration of 14-OH clarithromycin is slightly higher (up to 1 mcg/mL), and its elimination half-life is about 7 hours to 9 hours. With any of these dosing regimens, the steady-state concentration of this metabolite is generally attained within 3 days to 4 days. After a 250 mg tablet every 12 hours, approximately 20% of the dose is excreted in the urine as clarithromycin, while after a 500 mg tablet every 12 hours, the urinary excretion of clarithromycin is somewhat greater, approximately 30%. In comparison, after an oral dose of 250 mg (125 mg/5 mL) suspension every 12 hours, approximately 40% is excreted in urine as clarithromycin. The renal clearance of clarithromycin is, however, relatively independent of the dose size and approximates the normal glomerular filtration rate. The major metabolite found in urine is 14-OH clarithromycin, which accounts for an additional 10% to 15% of the dose with either a 250 mg or a 500 mg tablet administered every 12 hours. Specific Populations for Clarithromycin Tablets HIV Infection Steady-state concentrations of clarithromycin and 14-OH clarithromycin observed following administration of 500 mg doses of clarithromycin every 12 hours to adult patients with HIV infection were similar to those observed in healthy volunteers. In adult HIV-infected patients taking 500-mg or 1000-mg doses of clarithromycin every 12 hours, steady-state clarithromycin C max values ranged from 2 mcg/mL to 4 mcg/mL and 5 mcg/mL to 10 mcg/mL, respectively. Hepatic Impairment The steady-state concentrations of clarithromycin in subjects with impaired hepatic function did not differ from those in normal subjects; however, the 14-OH clarithromycin concentrations were lower in the hepatically impaired subjects. The decreased formation of 14-OH clarithromycin was at least partially offset by an increase in renal clearance of clarithromycin in the subjects with impaired hepatic function when compared to healthy subjects. Renal Impairment The pharmacokinetics of clarithromycin was also altered in subjects with impaired renal function [see Use in Specific Populations (8.6) and Dosage and Administration (2.5) ] . Drug Interactions Fluconazole Following administration of fluconazole 200 mg daily and clarithromycin 500 mg twice daily to 21 healthy volunteers, the steady-state clarithromycin C min and AUC increased 33% and 18%, respectively. Clarithromycin exposures were increased and steady-state concentrations of 14-OH clarithromycin were not significantly affected by concomitant administration of fluconazole. Colchicine When a single dose of colchicine 0.6 mg was administered with clarithromycin 250 mg BID for 7 days, the colchicine C max increased 197% and the AUC 0-∞ increased 239% compared to administration of colchicine alone. Atazanavir Following administration of clarithromycin (500 mg twice daily) with atazanavir (400 mg once daily), the clarithromycin AUC increased 94%, the 14-OH clarithromycin AUC decreased 70% and the atazanavir AUC increased 28%. Ritonavir Concomitant administration of clarithromycin and ritonavir (n = 22) resulted in a 77% increase in clarithromycin AUC and a 100% decrease in the AUC of 14-OH clarithromycin. Saquinavir Following administration of clarithromycin (500 mg bid) and saquinavir (soft gelatin capsules, 1200 mg tid) to 12 healthy volunteers, the steady-state saquinavir AUC and C max increased 177% and 187% respectively compared to administration of saquinavir alone. Clarithromycin AUC and C max increased 45% and 39% respectively, whereas the 14–OH clarithromycin AUC and C max decreased 24% and 34% respectively, compared to administration with clarithromycin alone. Didanosine Simultaneous administration of clarithromycin tablets and didanosine to 12 HIV-infected adult patients resulted in no statistically significant change in didanosine pharmacokinetics. Zidovudine Following administration of clarithromycin 500 mg tablets twice daily with zidovudine 100 mg every 4 hours, the steady-state zidovudine AUC decreased 12% compared to administration of zidovudine alone (n=4). Individual values ranged from a decrease of 34% to an increase of 14%. When clarithromycin tablets were administered two to four hours prior to zidovudine, the steady-state zidovudine C max increased 100% whereas the AUC was unaffected (n=24). Omeprazole Clarithromycin 500 mg every 8 hours was given in combination with omeprazole 40 mg daily to healthy adult subjects. The steady-state plasma concentrations of omeprazole were increased (C max , AUC 0-24 , and t½ increases of 30%, 89%, and 34%, respectively), by the concomitant administration of clarithromycin. The plasma levels of clarithromycin and 14–OH clarithromycin were increased by the concomitant administration of omeprazole. For clarithromycin, the mean C max was 10% greater, the mean C min was 27% greater, and the mean AUC 0-8 was 15% greater when clarithromycin was administered with omeprazole than when clarithromycin was administered alone. Similar results were seen for 14–OH clarithromycin, the mean C max was 45% greater, the mean C min was 57% greater, and the mean AUC 0-8 was 45% greater. Clarithromycin concentrations in the gastric tissue and mucus were also increased by concomitant administration of omeprazole. Clarithromycin Tissue Concentrations 2 hours after Dose (mcg/mL)/(mcg/g) Treatment N antrum fundus N Mucus Clarithromycin 5 10.48 ± 2.01 20.81 ± 7.64 4 4.15 ± 7.74 Clarithromycin + Omeprazole 5 19.96 ± 4.71 24.25 ± 6.37 4 39.29 ± 32.79 Theophylline In two studies in which theophylline was administered with clarithromycin (a theophylline sustained-release formulation was dosed at either 6.5 mg/kg or 12 mg/kg together with 250 or 500 mg q12h clarithromycin), the steady-state levels of C max , C min , and the area under the serum concentration time curve (AUC) of theophylline increased about 20%. Midazolam When a single dose of midazolam was co-administered with clarithromycin tablets (500 mg twice daily for 7 days), midazolam AUC increased 174% after intravenous administration of midazolam and 600% after oral administration. For information about other drugs indicated in combination with clarithromycin, refer to their full prescribing information, CLINICAL PHARMACOLOGY section.