کلوبازام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خواب آلودگی یا آرام بخش: از نظر افسردگی سیستم عصبی مرکزی (CNS) نظارت کنید. خطر ممکن است با مصرف همزمان سایر داروهای مضعف CNS (5.4، 5.5) افزایش یابد. در اولین نشانه راش، قرص کلوبازام را قطع کنید، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان: استفاده از قرص کلوبازام در دوران بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی نوزاد و/یا ترک نوزادان شود (5.9، 8.1).

5.1 خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها، از جمله کلوبازام، و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. به دلیل این خطرات، تجویز همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی را برای بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با مصرف داروهای مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. اگر تصمیم به تجویز همزمان کلوبازام با مواد افیونی گرفته می شود، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید و بیماران را از نظر علائم و نشانه های دپرسیون تنفسی و آرام بخشی از نزدیک دنبال کنید. به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از کلوبازام با مواد افیونی توصیه کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.2 سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد استفاده از بنزودیازپین ها، از جمله کلوبازام، کاربران را در معرض خطرات سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد قرار می دهد که می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها اغلب (اما نه همیشه) شامل استفاده از دوزهای بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است و معمولاً شامل مصرف همزمان سایر داروها، الکل، و/یا مواد غیرقانونی می شود که با افزایش فرکانس پیامدهای نامطلوب جدی، از جمله افسردگی تنفسی، مصرف بیش از حد، یا مرگ همراه است. قبل از تجویز کلوبازام و در طول درمان، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را ارزیابی کنید (به عنوان مثال، با استفاده از یک ابزار غربالگری استاندارد). استفاده از کلوبازام، به ویژه در بیماران در معرض خطر بالا، مستلزم مشاوره در مورد خطرات و استفاده صحیح از کلوبازام همراه با نظارت بر علائم و نشانه های سوء مصرف، سوء استفاده و اعتیاد است. کمترین دوز موثر را تجویز کنید. اجتناب یا به حداقل رساندن مصرف همزمان داروهای مضعف CNS و سایر مواد مرتبط با سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد (مانند مسکن های مخدر، محرک ها)؛ و به بیماران در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده توصیه شود. اگر مشکوک به اختلال مصرف مواد هستید، بیمار را ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان اولیه را انجام دهید (یا به آنها ارجاع دهید).

5.3 واکنش‌های وابستگی و ترک برای کاهش خطر واکنش‌های ترک، از یک کاهش تدریجی برای قطع کلوبازام یا کاهش دوز استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیمارانی که پس از قطع مصرف بنزودیازپین یا کاهش سریع دوز، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی ترک هستند، کسانی که دوزهای بالاتر مصرف می‌کنند و کسانی که مدت‌زمان مصرف طولانی‌تری داشته‌اند. واکنش‌های قطع حاد مصرف مداوم بنزودیازپین‌ها، از جمله کلوبازام، ممکن است منجر به وابستگی فیزیکی قابل توجه بالینی شود. قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز کلوبازام پس از ادامه مصرف، یا تجویز فلومازنیل (آنتاگونیست بنزودیازپین) ممکن است باعث بروز واکنش های حاد قطع مصرف شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد (مانند تشنج) [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9.3)]. سندرم ترک طولانی‌مدت در برخی موارد، مصرف‌کنندگان بنزودیازپین دچار سندرم ترک طولانی‌مدت شده‌اند که علائم ترک آن از هفته‌ها تا بیش از 12 ماه طول می‌کشد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید.

5.4 تقویت آرامبخش در اثر مصرف همزمان با داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی از آنجایی که کلوبازام دارای اثر مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) است، بیماران یا مراقبان آنها باید از مصرف همزمان با سایر داروهای مضعف CNS یا الکل احتیاط کنند و هشدار داده شود که اثرات سایر داروهای مضعف CNS (داروهای مضعف CNS) 7.2 )] .

5.5 خواب‌آلودگی یا آرام‌بخشی کلوبازام باعث خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی می‌شود. در کارآزمایی‌های بالینی، خواب‌آلودگی یا آرام‌بخشی در تمام دوزهای مؤثر گزارش شد و وابسته به دوز بود. به طور کلی، خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی در ماه اول درمان شروع می‌شود و ممکن است با ادامه درمان کاهش یابد. تجویزکنندگان باید بیماران را از نظر خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی، به‌ویژه با مصرف همزمان سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی، تحت نظر داشته باشند. تجویزکنندگان باید بیماران را از درگیر شدن در فعالیت‌های خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند، مانند کار با ماشین‌های خطرناک یا وسایل نقلیه موتوری، تا زمانی که اثر کلوبازام مشخص شود، هشدار دهند.

5.6 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، با کلوبازام در کودکان و بزرگسالان در طول دوره پس از فروش گزارش شده است. بیماران باید از نظر علائم یا نشانه‌های SJS/TEN، به‌ویژه در 8 هفته اول شروع درمان یا هنگام شروع مجدد درمان، به دقت تحت نظر باشند. مصرف کلوبازام باید با اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.7 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع، از جمله کلوبازام مصرف می کنند، گزارش شده است. این رویدادها می توانند کشنده یا تهدید کننده زندگی باشند، به ویژه اگر تشخیص و درمان در اسرع وقت انجام نشود. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها ایجاد نشود، باید مصرف کلوبازام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله کلوبازام، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به صورت تصادفی با یکی از AEDها انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، فاصله اطمینان 95٪ [CI]: 1.2، 2.7) در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کردند به خودکشی داشتند یا به طور تصادفی انجام می دادند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را با نشانه برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانگر بیماران پلاسبو با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادهای دارویی در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی برای 1.9 خطر نسبی افکار بالینی بود نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز قرص کلوبازام یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از لزوم هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.9 سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان استفاده از کلوبازام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (دپرسیون تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزاد شود. نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض کلوبازام قرار گرفته‌اند از نظر علائم آرام‌بخشی و نوزادانی که در دوران بارداری در معرض کلوبازام قرار گرفته‌اند را از نظر علائم ترک کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید.

9.1 ماده کنترل شده قرص کلوبازام حاوی کلوبازام است، یک ماده کنترل شده در جدول IV.

9.2 سوء مصرف کلوبازام یک بنزودیازپین و یک مضعف CNS است که بالقوه برای سوء استفاده و اعتیاد است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. حتی مصرف بنزودیازپین ها طبق تجویز ممکن است بیماران را در معرض خطر سوء استفاده و سوء استفاده از داروهای خود قرار دهد. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها ممکن است منجر به اعتیاد شود. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها اغلب (اما نه همیشه) شامل استفاده از دوزهای بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است و معمولاً شامل مصرف همزمان سایر داروها، الکل و/یا مواد غیرقانونی است که با افزایش فرکانس پیامدهای نامطلوب جدی از جمله افسردگی تنفسی، مصرف بیش از حد یا مرگ همراه است. بنزودیازپین‌ها اغلب توسط افرادی که از مواد مخدر و سایر مواد سوء مصرف می‌کنند و افراد مبتلا به اختلالات اعتیادآور جستجو می‌کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر با سوء مصرف و/یا استفاده نادرست بنزودیازپین رخ داده است: درد شکم، فراموشی، بی اشتهایی، اضطراب، پرخاشگری، آتاکسی، تاری دید، گیجی، افسردگی، عدم مهار، بی‌حسی، سرگیجه، سرخوشی، اختلال در تمرکز و حافظه، سوء هاضمه، تحریک‌پذیری، درد عضلانی، تکلم، لرزش، و سرگیجه. عوارض جانبی شدید زیر با سوء مصرف و/یا استفاده نادرست بنزودیازپین رخ داده است: هذیان، پارانویا، افکار و رفتار خودکشی، تشنج، کما، مشکل تنفس و مرگ. مرگ بیشتر با مصرف چند ماده (به ویژه بنزودیازپین ها با سایر داروهای مضعف CNS مانند مواد افیونی و الکل) همراه است. پایگاه داده اپیدمیولوژی سازمان جهانی بهداشت شامل گزارش هایی از سوء مصرف، سوء استفاده و مصرف بیش از حد دارو در ارتباط با کلوبازام است.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی کلوبازام ممکن است از ادامه درمان وابستگی فیزیکی ایجاد کند. وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو ظاهر می شود. قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز بنزودیازپین ها یا تجویز فلومازنیل، آنتاگونیست بنزودیازپین، ممکن است باعث بروز واکنش های حاد قطع مصرف، از جمله تشنج شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. بیمارانی که پس از قطع مصرف بنزودیازپین یا کاهش سریع دوز در معرض خطر افزایش خطر عوارض جانبی ترک قرار دارند، شامل افرادی هستند که دوزهای بالاتر (یعنی دوزهای بالاتر و/یا مکررتر) و کسانی که مدت زمان مصرف طولانی تری داشته اند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]. در کارآزمایی‌های بالینی، مواردی از وابستگی به دنبال قطع ناگهانی کلوبازام گزارش شد. برای کاهش خطر واکنش‌های ترک، از کاهش تدریجی کلوبازام برای قطع مصرف کلوبازام یا کاهش دوز استفاده کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. علائم و نشانه های ترک حاد علائم و نشانه های ترک حاد مرتبط با بنزودیازپین ها شامل حرکات غیر ارادی غیرطبیعی، اضطراب، تاری دید، مسخ شخصیت، افسردگی، غیرواقعی شدن، سرگیجه، خستگی، واکنش های جانبی گوارشی (مانند، تهوع، کاهش وزن، تهوع، کاهش استفراغ)، استفراغ می باشد. سردرد، هیپراکوزیس، فشار خون بالا، تحریک پذیری، بی خوابی، اختلال حافظه، درد و سفتی عضلات، حملات پانیک، فتوفوبیا، بی قراری، تاکی کاردی و لرزش. علائم و نشانه‌های حاد ترک شدیدتر، از جمله واکنش‌های تهدیدکننده زندگی، شامل کاتاتونی، تشنج، هذیان، افسردگی، توهم، شیدایی، روان پریشی، تشنج و خودکشی است. سندرم ترک طولانی مدت سندرم محرومیت طولانی همراه با بنزودیازپین ها با اضطراب، اختلال شناختی، افسردگی، بی خوابی، شکل گیری، علائم حرکتی (مانند ضعف، لرزش، انقباضات عضلانی)، پارستزی و وزوز گوش مشخص می شود که بیش از 4 تا 6 هفته بعد از قطع اولیه قطع می شود. علائم ترک طولانی مدت ممکن است هفته ها تا بیش از 12 ماه طول بکشد. در نتیجه، ممکن است در افتراق علائم ترک از ظهور مجدد یا ادامه علائمی که بنزودیازپین برای آنها استفاده شده است، مشکل وجود داشته باشد. تحمل ممکن است در ادامه درمان تحمل به کلوبازام ایجاد شود. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). ممکن است تحمل به اثر درمانی کلوبازام ایجاد شود. با این حال، تحمل کمی نسبت به واکنش های فراموشی و سایر اختلالات شناختی ناشی از بنزودیازپین ها ایجاد می شود.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 ثبت نام حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض AED ها مانند کلوبازام قرار دارند، بررسی می کند. به ارائه دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می شود که زنان باردار مصرف کننده کلوبازام با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا به صورت آنلاین در http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر، گزارش شده است که نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین استفاده می‌کردند، علائم آرام‌بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه کرده‌اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). تجویز کلوبازام به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز یا به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی منجر به مسمومیت رشدی، از جمله افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی و مرگ‌ومیر، در مواجهه پلاسمایی با کلوبازام و متابولیت فعال اصلی آن، N-desmethylclobazam، کمتر از میزان مورد انتظار در بیماران شد. داده ها]. داده‌های مربوط به سایر بنزودیازپین‌ها احتمال اثرات طولانی‌مدت بر عملکرد عصبی-رفتاری و ایمنی در حیوانات را به دنبال مواجهه قبل از تولد با بنزودیازپین‌ها در دوزهای مرتبط بالینی نشان می‌دهد. کلوبازام فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه برای مادر خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. به زنان باردار و زنان در سنین باروری در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی: بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی که در دوران بارداری یا زایمان در معرض کلوبازام قرار گرفته اند را از نظر نشانه های آرام بخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه کنترل کنید. نوزادانی را که در دوران بارداری در معرض کلوبازام قرار گرفته اند از نظر علائم قطع مصرف کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. داده های انسانی: داده های منتشر شده از مطالعات مشاهده ای در مورد استفاده از بنزودیازپین ها در دوران بارداری ارتباط واضحی با بنزودیازپین ها و نقایص مادرزادی عمده گزارش نمی کند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، هیچ الگوی ثابتی وجود نداشت. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانات: در مطالعه‌ای که در آن کلوبازام (0، 150، 450 یا 750 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد، مرگ‌ومیر جنینی و بروز تغییرات اسکلتی جنین در تمام دوزها افزایش یافت. دوز کم اثر سمیت رشد جنینی در موش‌ها (150 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) برای کلوبازام و متابولیت فعال اصلی آن، N-desmethylclobazam، کمتر از دوز در انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 40 میلی‌گرم در روز بود. تجویز خوراکی کلوبازام (0، 10، 30 یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن بدن جنین و افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (احشایی و اسکلتی) در دوزهای متوسط ​​و بالا و افزایش مرگ و میر جنینی بالا شد. بروز تغییرات جنینی در تمام دوزها افزایش یافت. بالاترین دوز آزمایش شده با سمیت مادر (آتاکسی و کاهش فعالیت) همراه بود. دوز کم اثر برای سمیت رشد جنینی در خرگوش (10 میلی گرم/کیلوگرم در روز) با مواجهه با کلوبازام و N-desmethylclobazam کمتر از آن در انسان در MRHD همراه بود. تجویز خوراکی کلوبازام (0، 50، 350 یا 750 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی در دوز بالا، کاهش بقای نوزادان در دوزهای متوسط ​​و بالا و تغییر در رفتار فرزندان (فعالیت حرکتی) در تمام دوزها شد. دوز کم اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با مواجهه با کلوبازام و N-desmethylclobazam کمتر از آن در انسان در MRHD همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی کلوبازام در شیر انسان دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). اینها گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه ضعیف و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی است که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کلوبازام بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کلوبازام و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از کلوبازام یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی واکنش های نامطلوب مانند خواب آلودگی و مشکل در تغذیه در شیرخواران در طول شیردهی در تجربه پس از فروش کلوبازام گزارش شده است. نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض کلوبازام قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. داده ها ادبیات علمی در مورد استفاده از کلوبازام در دوران شیردهی محدود است. پس از تجویز کوتاه مدت، کلوبازام و N-desmethylclobazam به شیر مادر منتقل می شوند.

8.3 ماده‌ها و نرهای دارای پتانسیل باروری تجویز کلوبازام به موش‌ها قبل و در طول جفت‌گیری و اوایل بارداری منجر به اثرات نامطلوب بر باروری و رشد اولیه جنینی در مواجهه با کلوبازام و متابولیت فعال اصلی آن، N-desmethylclobazam، کمتر از اثرات نامطلوب در انسان در Nonclininical (MRHD13xe) شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است. در مطالعه‌ای که در آن کلوبازام (0، 4، 36، یا 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره جوانی رشد (روزهای 14 تا 48 پس از زایمان) به موش‌ها تجویز شد، اثرات نامطلوب بر رشد (کاهش تراکم استخوان و طول استخوان) و رفتار (تغییر فعالیت حرکتی و استارت شنوایی؛ تغییر فعالیت حرکتی و استارت شنوایی). نقص یادگیری) در دوز بالا مشاهده شد. اثر بر تراکم استخوان، اما نه بر رفتار، پس از قطع دارو برگشت پذیر بود. سطح بدون اثر برای سمیت نوجوانان (36 میلی گرم / کیلوگرم / روز) با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) به کلوبازام و متابولیت فعال اصلی آن، N-desmethylclobazam، کمتر از میزان مورد انتظار در دوزهای درمانی در بیماران اطفال بود.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کلوبازام شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. با این حال، افراد مسن بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، به نظر می رسد کلوبازام را کندتر از افراد جوان تر حذف می کنند. به این دلایل، دوز اولیه در بیماران مسن باید 5 میلی گرم در روز باشد. بیماران باید در ابتدا به 10 تا 20 میلی گرم در روز تیتر شوند. در صورت تحمل ممکن است بیماران تا حداکثر دوز روزانه 40 میلی گرم تیتر شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 غلظت متابولیت فعال کلوبازام، N-desmethylclobazam، در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 بیشتر از متابولیسم های گسترده است. به همین دلیل، اصلاح دوز توصیه می شود [به دوز و تجویز (2.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک کلوبازام در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​مورد ارزیابی قرار گرفت. تفاوت معنی داری در مواجهه سیستمیک (AUC و Cmax) بین بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​و افراد سالم وجود نداشت. برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. اساساً هیچ تجربه ای با کلوبازام در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD وجود ندارد. مشخص نیست که کلوبازام یا متابولیت فعال آن، N-desmethylclobazam، قابل دیالیز است [دوز و نحوه تجویز (2.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.8 نارسایی کبدی کلوبازام از طریق کبد متابولیزه می شود. با این حال، داده های محدودی برای توصیف اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک کلوبازام وجود دارد. به همین دلیل، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​توصیه می شود (نمره Child-Pugh 5 تا 9). اطلاعات ناکافی در مورد متابولیسم کلوبازام در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی وجود دارد [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3)].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیق اثر کلوبازام، یک بنزودیازپین 1،5، به طور کامل شناخته نشده است، اما تصور می شود که شامل تقویت انتقال عصبی GABAergic ناشی از اتصال در محل بنزودیازپین گیرنده GABA A است.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر الکتروکاردیوگرام اثر قرص کلوبازام 20 میلی گرم و 80 میلی گرم دو بار در روز بر فاصله QTc در یک مطالعه موازی تصادفی، کور ارزیاب، دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) در افراد سالم QT2 به طور کامل بررسی شد. در یک مطالعه با توانایی اثبات شده برای تشخیص اثرات کوچک، حد بالایی فاصله اطمینان 95٪ یک طرفه برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با خط پایه بر اساس روش تصحیح Fridericia زیر 10 میلی ثانیه بود، آستانه نگرانی نظارتی. بنابراین، در دوز دو برابر حداکثر دوز توصیه شده، کلوبازام فاصله QTc را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک حداکثر سطوح پلاسمایی (Cmax) و ناحیه زیر منحنی (AUC) کلوبازام متناسب با دوز در محدوده دوز 10 تا 80 میلی گرم پس از تجویز تک یا چند دوز قرص کلوبازام است. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک کلوبازام از 5 تا 160 میلی گرم در روز خطی است. کلوبازام به Ndesmethylclobazam تبدیل می شود که حدود 1/5 فعالیت کلوبازام دارد. میانگین نیمه عمر حذفی (t½) کلوبازام و N-desmethylclobazam به ترتیب 36 تا 42 ساعت و 71 تا 82 ساعت بود. جذب کلوبازام پس از مصرف خوراکی به سرعت و به طور گسترده جذب می شود. زمان رسیدن به حداکثر غلظت (T max) قرص کلوبازام در شرایط ناشتا از 0.5 تا 4 ساعت پس از تجویز تک دوز یا چند دوز متغیر بود. فراهمی زیستی نسبی قرص کلوبازام در مقایسه با محلول خوراکی تقریباً 100 درصد است. پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون خوراکی در شرایط ناشتا، T max از 0.5 تا 2 ساعت متغیر بود. بر اساس قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) کلوبازام، قرص ها و سوسپانسیون کلوبازام در شرایط ناشتا فراهمی زیستی مشابهی دارند. مصرف قرص کلوبازام همراه با غذا یا له شده در سس سیب بر جذب تاثیری ندارد. اگر چه مطالعه نشده است، اما بعید است که دسترسی زیستی خوراکی سوسپانسیون خوراکی تحت شرایط تغذیه تحت تأثیر قرار گیرد. توزیع کلوبازام چربی دوست است و به سرعت در سراسر بدن پخش می شود. حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار تقریباً 100 لیتر بود. اتصال به پروتئین پلاسما در شرایط آزمایشگاهی کلبازام و N-desmethylclobazam به ترتیب تقریباً 80 تا 90 درصد و 70 درصد است. متابولیسم و ​​دفع کلوبازام به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود و تقریباً 2٪ از دوز آن در ادرار و 1٪ در مدفوع به عنوان داروی بدون تغییر بازیابی می شود. مسیر متابولیک اصلی کلوبازام شامل N-demethylation، عمدتا توسط CYP3A4 و به میزان کمتر توسط CYP2C19 و CYP2B6 است. Ndesmethylclobazam، یک متابولیت فعال، متابولیت اصلی در گردش در انسان است و در دوزهای درمانی، غلظت پلاسمایی آن 3 تا 5 برابر بیشتر از ترکیب اصلی است. بر اساس داده‌های اتصال گیرنده حیوانی و آزمایشگاهی، تخمین‌هایی از قدرت نسبی N-desmethylclobazam در مقایسه با ترکیب اصلی از 1/5 تا قدرت برابر است. Ndesmethylclobazam به طور گسترده توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. N-desmethylclobazam و متابولیت های آن 94٪ از کل اجزای مربوط به دارو در ادرار را تشکیل می دهند. پس از یک دوز خوراکی داروی نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 11٪ از دوز از طریق مدفوع و تقریباً 82٪ از طریق ادرار دفع می شود. CYP2C19 چند شکلی عامل اصلی متابولیسم N-desmethylclobazam فعال دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. در متابولایزرهای ضعیف CYP2C19، سطح N-desmethylclobazam در پلاسما 5 برابر و در ادرار 2 تا 3 برابر بیشتر از متابولیسم های گسترده CYP2C19 بود. فارماکوکینتیک در سن جمعیت خاص: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس کلوبازام در افراد مسن در مقایسه با سایر گروه های سنی (سنین 2 تا 64 سال) کمتر است. دوز باید در افراد مسن تنظیم شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. جنس: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت تفاوتی در کلیرانس کلوبازام بین زنان و مردان نشان نداد. نژاد: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شامل افراد قفقازی (75%)، آمریکایی آفریقایی تبار (15%) و آسیایی (9%) نشان داد که هیچ شواهدی مبنی بر اثر بالینی معنی دار نژاد بر کلیرانس کلوبازام وجود ندارد. نارسایی کلیوی: تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک کلوبازام در بیماران با کلیرانس خفیف کراتینین [CLCR] > 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه، ارزیابی شد. N=6) و متوسط ​​(CLCR=30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه؛ N=6) اختلال عملکرد کلیوی، با افراد سالم همسان (N=6)، پس از تجویز دوزهای متعدد کلوبازام 20 میلی‌گرم در روز. تغییرات ناچیز در Cmax (3 تا 24٪) و AUC (≤13٪) برای کلوبازام یا N-desmethylclobazam در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی وجود داشت. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD در این مطالعه وارد نشدند. نارسایی کبدی: اطلاعات محدودی برای توصیف اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک کلوبازام وجود دارد. در یک مطالعه کوچک، فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی 20 میلی گرمی کلوبازام در 9 بیمار مبتلا به نارسایی کبدی با افراد سالم مقایسه شد (N=6). Cmax و میانگین کلیرانس پلاسمایی کلوبازام و همچنین Cmax N-desmethylclobazam در مقایسه با گروه کنترل سالم تغییر معنی داری نشان ندادند. مقادیر AUC N-desmethylclobazam در این بیماران در دسترس نبود. دوز را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: کلوبازام CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A4، UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، یا UGT2B4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. N-desmethylclobazam مهار ضعیفی از CYP2C9، UGT1A4، UGT1A6 و UGT2B4 نشان داد. کلوبازام و N-desmethylclobazam به طور قابل توجهی فعالیت های CYP1A2 یا CYP2C19 را افزایش ندادند، اما فعالیت CYP3A4 را به صورت وابسته به غلظت القا کردند. کلوبازام و N-desmethylclobazam نیز mRNA ژن UGT1A1 را افزایش دادند اما در غلظت های بسیار بالاتر از سطوح درمانی. پتانسیل کلوبازام یا N-desmethylclobazam برای القای CYP2B6 و CYP2C8 ارزیابی نشده است. کلوبازام و N-desmethylclobazam P-glycoprotein (P-gp) را مهار نمی کنند، اما سوبستراهای P-gp هستند. مطالعات in vivo: احتمال تأثیر کلوبازام بر سایر داروها اثر دوزهای مکرر 40 میلی گرم کلوبازام یک بار در روز بر پروفایل فارماکوکینتیک دکسترومتورفان تک دوز (سوبسترای CYP2D6)، میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، کافئین (CYP1A2 substrateCYP1A2) هنگامی که این بسترهای پروب به عنوان کوکتل دارویی داده شد مورد مطالعه قرار گرفت (N = 18). کلوبازام AUC و Cmax دکسترومتورفان را به ترتیب 90% و 59% افزایش داد که نشان دهنده مهار CYP2D6 در داخل بدن است. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 ممکن است در صورت استفاده با کلوبازام نیاز به تنظیم دوز داشته باشند. کلوبازام AUC و C max میدازولام را به ترتیب 27% و 24% کاهش داد و AUC و Cmax متابولیت 1-hydroxymidazolam را به ترتیب 4 و 2 برابر افزایش داد. این سطح از القاء نیازی به تنظیم دوز داروهایی ندارد که در درجه اول توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند هنگام استفاده همزمان با کلوبازام. برخی از داروهای ضد بارداری هورمونی توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند و اثربخشی آنها ممکن است در صورت تجویز با کلوبازام کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. دوزهای مکرر کلوبازام تأثیری بر کافئین و تولبوتامید نداشت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلوبازام بر قرار گرفتن در معرض اسید والپروئیک (یک سوبسترای CYP2C9/2C19) یا لاموتریژین (یک سوبسترای UGT) تأثیری ندارد. احتمال تأثیر سایر داروها بر کلوبازام تجویز همزمان کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، AUC کلوبازام را تا 54 درصد افزایش داد و تأثیر ناچیزی بر کلوبازام C max داشت. تغییر معنی داری در AUC و Cmax N-desmethylclobazam مشاهده نشد (N=18). مهارکننده‌های قوی (مانند فلوکونازول، فلووکسامین، تیکلوپیدین) و متوسط (مثلاً امپرازول) CYP2C19 ممکن است منجر به افزایش 5 برابری در مواجهه با N-desmethylclobazam، متابولیت فعال کلوبازام شود 12.5)]. تنظیم دوز کلوبازام ممکن است در صورت مصرف همزمان با مهارکننده های CYP2C19 قوی یا متوسط ​​ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. اثرات داروهای ضد صرع همزمان که القاکننده‌های CYP3A4 (فنوباربیتال، فنی توئین و کاربامازپین)، القاکننده‌های CYP2C19 (والپروئیک اسید، فنوباربیتال، فنی‌توئین و کاربامازپین) و مهارکننده‌های CYP2C19 با استفاده از داده‌های بالینی تری بازپازین و کاربامازپین هستند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که این داروهای ضد صرع همزمان به طور قابل توجهی فارماکوکینتیک کلوبازام یا N-desmethylclobazam را در حالت پایدار تغییر ندادند. گزارش شده است که الکل حداکثر قرار گرفتن در معرض پلاسمایی کلوبازام را تقریباً 50٪ افزایش می دهد. وقتی با کلوبازام مصرف شود، الکل ممکن است اثرات مضعف CNS را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. جذب کلوبازام پس از مصرف خوراکی به سرعت و به طور گسترده جذب می شود. زمان رسیدن به حداکثر غلظت (T max) قرص کلوبازام در شرایط ناشتا از 0.5 تا 4 ساعت پس از تجویز تک دوز یا چند دوز متغیر بود. فراهمی زیستی نسبی قرص کلوبازام در مقایسه با محلول خوراکی تقریباً 100 درصد است. پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون خوراکی در شرایط ناشتا، T max از 0.5 تا 2 ساعت متغیر بود. بر اساس قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) کلوبازام، قرص ها و سوسپانسیون کلوبازام در شرایط ناشتا فراهمی زیستی مشابهی دارند. مصرف قرص کلوبازام همراه با غذا یا له شده در سس سیب بر جذب تاثیری ندارد. اگر چه مطالعه نشده است، اما بعید است که دسترسی زیستی خوراکی سوسپانسیون خوراکی تحت شرایط تغذیه تحت تأثیر قرار گیرد. توزیع کلوبازام چربی دوست است و به سرعت در سراسر بدن پخش می شود. حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار تقریباً 100 لیتر بود. اتصال به پروتئین پلاسما در شرایط آزمایشگاهی کلبازام و N-desmethylclobazam به ترتیب تقریباً 80 تا 90 درصد و 70 درصد است. متابولیسم و ​​دفع کلوبازام به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود و تقریباً 2٪ از دوز آن در ادرار و 1٪ در مدفوع به عنوان داروی بدون تغییر بازیابی می شود. مسیر متابولیک اصلی کلوبازام شامل N-demethylation، عمدتا توسط CYP3A4 و به میزان کمتر توسط CYP2C19 و CYP2B6 است. N-desmethylclobazam، یک متابولیت فعال، متابولیت اصلی در گردش در انسان است، و در دوزهای درمانی، غلظت پلاسما 3 تا 5 برابر بیشتر از غلظت های ترکیب اصلی است. بر اساس داده‌های اتصال گیرنده حیوانی و آزمایشگاهی، تخمین‌هایی از قدرت نسبی N-desmethylclobazam در مقایسه با ترکیب اصلی از 1/5 تا قدرت برابر است. N-desmethylclobazam به طور گسترده توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. N-desmethylclobazam و متابولیت های آن 94٪ از کل اجزای مربوط به دارو در ادرار را تشکیل می دهند. پس از یک دوز خوراکی داروی نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 11٪ از دوز از طریق مدفوع و تقریباً 82٪ از طریق ادرار دفع می شود. CYP2C19 چند شکلی عامل اصلی متابولیسم N-desmethylclobazam فعال دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. در متابولایزرهای ضعیف CYP2C19، سطح N-desmethylclobazam در پلاسما 5 برابر و در ادرار 2 تا 3 برابر بیشتر از متابولیسم های گسترده CYP2C19 بود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص سن: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس کلوبازام در افراد مسن در مقایسه با سایر گروه های سنی (سنین 2 تا 64 سال) کمتر است. دوز باید در افراد مسن تنظیم شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. جنس: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت تفاوتی در کلیرانس کلوبازام بین زنان و مردان نشان نداد. نژاد: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شامل افراد قفقازی (75%)، آمریکایی آفریقایی تبار (15%) و آسیایی (9%) نشان داد که هیچ شواهدی مبنی بر اثر بالینی معنی دار نژاد بر کلیرانس کلوبازام وجود ندارد. نارسایی کلیوی: تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک کلوبازام در بیمارانی با کلیرانس خفیف (کلیرانس کراتینین [CL CR]> 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) ارزیابی شد. N=6) و متوسط ​​(CL CR = 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه؛ N=6) اختلال عملکرد کلیه، با افراد سالم همسان (N=6)، پس از تجویز دوزهای متعدد کلوبازام 20 میلی‌گرم در روز. تغییرات ناچیز در Cmax (3 تا 24٪) و AUC (≤13٪) برای کلوبازام یا N-desmethylclobazam در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی وجود داشت. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD در این مطالعه وارد نشدند. نارسایی کبدی: اطلاعات محدودی برای توصیف اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک کلوبازام وجود دارد. در یک مطالعه کوچک، فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی 20 میلی گرمی کلوبازام در 9 بیمار مبتلا به نارسایی کبدی با افراد سالم مقایسه شد (N=6). Cmax و میانگین کلیرانس پلاسمایی کلوبازام و همچنین Cmax N-desmethylclobazam در مقایسه با گروه کنترل سالم تغییر معنی داری نشان ندادند. مقادیر AUC N-desmethylclobazam در این بیماران در دسترس نبود. دوز را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: کلوبازام CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A4، UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، یا UGT2B4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. N-desmethylclobazam مهار ضعیفی از CYP2C9، UGT1A4، UGT1A6 و UGT2B4 نشان داد. کلوبازام و N-desmethylclobazam به طور قابل توجهی فعالیت های CYP1A2 یا CYP2C19 را افزایش ندادند، اما فعالیت CYP3A4 را به صورت وابسته به غلظت القا کردند. کلوبازام و N-desmethylclobazam نیز mRNA ژن UGT1A1 را افزایش دادند اما در غلظت های بسیار بالاتر از سطوح درمانی. پتانسیل کلوبازام یا N-desmethylclobazam برای القای CYP2B6 و CYP2C8 ارزیابی نشده است. کلوبازام و N-desmethylclobazam P-glycoprotein (P-gp) را مهار نمی کنند، اما سوبستراهای P-gp هستند. مطالعات in vivo: احتمال تأثیر کلوبازام بر سایر داروها اثر دوزهای مکرر 40 میلی گرم کلوبازام یک بار در روز بر پروفایل فارماکوکینتیک دکسترومتورفان تک دوز (سوبسترای CYP2D6)، میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، کافئین (CYP1A2 substrateCYP1A2) هنگامی که این بسترهای پروب به عنوان کوکتل دارویی داده شد مورد مطالعه قرار گرفت (N = 18). کلوبازام AUC و Cmax دکسترومتورفان را به ترتیب 90% و 59% افزایش داد که نشان دهنده مهار CYP2D6 در داخل بدن است. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 ممکن است در صورت استفاده با کلوبازام نیاز به تنظیم دوز داشته باشند. کلوبازام AUC و C max میدازولام را به ترتیب 27% و 24% کاهش داد و AUC و Cmax متابولیت 1-hydroxymidazolam را به ترتیب 4 و 2 برابر افزایش داد. این سطح از القاء نیازی به تنظیم دوز داروهایی ندارد که در درجه اول توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند هنگام استفاده همزمان با کلوبازام. برخی از داروهای ضد بارداری هورمونی توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند و اثربخشی آنها ممکن است در صورت تجویز با کلوبازام کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. دوزهای مکرر کلوبازام تأثیری بر کافئین و تولبوتامید نداشت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلوبازام بر قرار گرفتن در معرض اسید والپروئیک (یک سوبسترای CYP2C9/2C19) یا لاموتریژین (یک سوبسترای UGT) تأثیری ندارد. احتمال تأثیر سایر داروها بر کلوبازام تجویز همزمان کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، AUC کلوبازام را تا 54 درصد افزایش داد و تأثیر ناچیزی بر کلوبازام C max داشت. تغییر معنی داری در AUC و Cmax N-desmethylclobazam مشاهده نشد (N=18). مهارکننده‌های قوی (مانند فلوکونازول، فلووکسامین، تیکلوپیدین) و متوسط (مثلاً امپرازول) CYP2C19 ممکن است منجر به افزایش 5 برابری در مواجهه با N-desmethylclobazam، متابولیت فعال کلوبازام شود 12.5)]. تنظیم دوز کلوبازام ممکن است در صورت مصرف همزمان با مهارکننده های CYP2C19 قوی یا متوسط ​​ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. اثرات داروهای ضد صرع همزمان که القاکننده‌های CYP3A4 (فنوباربیتال، فنی توئین و کاربامازپین)، القاکننده‌های CYP2C19 (والپروئیک اسید، فنوباربیتال، فنی‌توئین و کاربامازپین) و مهارکننده‌های CYP2C19 با استفاده از داده‌های بالینی تری بازپازین و کاربامازپین هستند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که این داروهای ضد صرع همزمان به طور قابل توجهی فارماکوکینتیک کلوبازام یا N-desmethylclobazam را در حالت پایدار تغییر ندادند. گزارش شده است که الکل حداکثر قرار گرفتن در معرض پلاسمایی کلوبازام را تقریباً 50٪ افزایش می دهد. وقتی با کلوبازام مصرف شود، الکل ممکن است اثرات مضعف CNS را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

12.5 فارماکوژنومیک CYP2C19 چند شکلی آنزیم اصلی است که N-desmethylclobazam فعال دارویی را متابولیزه می کند. در مقایسه با متابولیسم‌های گسترده CYP2C19، N-desmethylclobazam AUC و Cmax تقریباً 3 تا 5 برابر در متابولیسم‌های ضعیف (به عنوان مثال، افراد دارای ژنوتیپ *2/*2) و در متابولیسم‌های متوسط ​​(به عنوان مثال، افراد با ژنوتیپ *1/*2) 2 برابر بیشتر است. شیوع متابولیسم ضعیف CYP2C19 بسته به پیشینه نژادی/قومی متفاوت است. دوز در بیمارانی که متابولیسم های ضعیف CYP2C19 شناخته شده اند ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. قرار گرفتن در معرض سیستمیک کلوبازام برای متابولیسم های ضعیف و گسترده CYP2C19 مشابه است.

The peak plasma levels (C max ) and the area under the curve (AUC) of clobazam are doseproportional over the dose range of 10 to 80 mg following single- or multiple-dose administration of clobazam tablets. Based on a population pharmacokinetic analysis, the pharmacokinetics of clobazam are linear from 5 to 160 mg/day. Clobazam is converted to Ndesmethylclobazam which has about 1/5 the activity of clobazam. The estimated mean elimination half-lives (t½) of clobazam and N-desmethylclobazam were 36 to 42 hours and 71 to 82 hours, respectively. Absorption Clobazam is rapidly and extensively absorbed following oral administration. The time to peak concentrations (T max ) of clobazam tablets under fasted conditions ranged from 0.5 to 4 hours after single- or multiple-dose administrations. The relative bioavailability of clobazam tablets compared to an oral solution is approximately 100%. After single dose administration of the oral suspension under fasted conditions, the T max ranged from 0.5 to 2 hours. Based on exposure (C max and AUC) of clobazam, clobazam tablets and suspension were shown to have similar bioavailability under fasted conditions. The administration of clobazam tablets with food or when crushed in applesauce does not affect absorption. Although not studied, the oral bioavailability of the oral suspension is unlikely to be affected under fed conditions. Distribution Clobazam is lipophilic and distributes rapidly throughout the body. The apparent volume of distribution at steady state was approximately 100 L. The in vitro plasma protein binding of clobazam and N-desmethylclobazam is approximately 80 to 90% and 70%, respectively. Metabolism and Excretion Clobazam is extensively metabolized in the liver, with approximately 2% of the dose recovered in urine and 1% in feces as unchanged drug. The major metabolic pathway of clobazam involves N-demethylation, primarily by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C19 and CYP2B6. Ndesmethylclobazam, an active metabolite, is the major circulating metabolite in humans, and at therapeutic doses, plasma concentrations are 3 to 5 times higher than those of the parent compound. Based on animal and in vitro receptor binding data, estimates of the relative potency of N-desmethylclobazam compared to parent compound range from 1/5 to equal potency. Ndesmethylclobazam is extensively metabolized, mainly by CYP2C19. N-desmethylclobazam and its metabolites comprise ~94% of the total drug-related components in urine. Following a single oral dose of radiolabeled drug, approximately 11% of the dose was excreted in the feces and approximately 82% was excreted in the urine. The polymorphic CYP2C19 is the major contributor to the metabolism of the pharmacologically active N - desmethylclobazam [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . In CYP2C19 poor metabolizers, levels of N-desmethylclobazam were 5-fold higher in plasma and 2- to 3-fold higher in the urine than in CYP2C19 extensive metabolizers. Pharmacokinetics in Specific Populations Age: Population pharmacokinetic analyses showed that the clearance of clobazam is lower in elderly subjects compared to other age groups (ages 2 to 64). Dosing should be adjusted in the elderly [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Sex: Population pharmacokinetic analyses showed no difference in the clearance of clobazam between women and men. Race: Population pharmacokinetic analyses including Caucasian (75%), African American (15%), and Asian (9%) subjects showed that there is no evidence of clinically significant effect of race on the clearance of clobazam. Renal Impairment: The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of clobazam was evaluated in patients with mild (creatinine clearance [CLCR] >50 to 80 mL/min; N=6) and moderate (CLCR=30 to 50 mL/min; N=6) renal dysfunction, with matching healthy controls (N=6), following administration of multiple doses of clobazam 20 mg/day. There were insignificant changes in C max (3 to 24%) and AUC (≤13%) for clobazam or N-desmethylclobazam in patients with mild or moderate renal impairment compared to patients with normal renal function. Patients with severe renal impairment or ESRD were not included in this study. Hepatic Impairment: There are limited data to characterize the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of clobazam. In a small study, the pharmacokinetics of a 20 mg single oral dose of clobazam in 9 patients with liver impairment were compared to healthy controls (N=6). The C max and the mean plasma clearance of clobazam, as well as the C max of N-desmethylclobazam, showed no significant change compared to the healthy controls. The AUC values of N-desmethylclobazam in these patients were not available. Adjust dosage in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.7 )] . Drug Interaction Studies In vitro studies: Clobazam did not inhibit CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, or UGT2B4 in vitro . N-desmethylclobazam showed weak inhibition of CYP2C9, UGT1A4, UGT1A6 and UGT2B4. Clobazam and N-desmethylclobazam did not significantly increase CYP1A2 or CYP2C19 activities, but did induce CYP3A4 activity in a concentration-dependent manner. Clobazam andN-desmethylclobazam also increased UGT1A1 mRNA but at concentrations much higher than therapeutic levels. The potential for clobazam or N-desmethylclobazam to induce CYP2B6 and CYP2C8 has not been evaluated. Clobazam and N-desmethylclobazam do not inhibit P-glycoprotein (P-gp), but are P-gp substrates. In vivo studies: Potential for clobazam to Affect Other Drugs The effect of repeated 40 mg once-daily doses of clobazam on the pharmacokinetic profiles of single-dose dextromethorphan (CYP2D6 substrate), midazolam (CYP3A4 substrate), caffeine (CYP1A2 substrate), and tolbutamide (CYP2C9 substrate), was studied when these probe substrates were given as a drug cocktail (N=18). Clobazam increased AUC and C max of dextromethorphan by 90% and 59%, respectively, reflecting its inhibition of CYP2D6 in vivo . Drugs metabolized by CYP2D6 may require dose adjustment when used with clobazam. Clobazam decreased the AUC and C max of midazolam by 27% and 24%, respectively, and increased the AUC and C max of the metabolite 1-hydroxymidazolam by 4-fold and 2-fold, respectively. This level of induction does not call for dosage adjustment of drugs that are primarily metabolized by CYP3A4 when used concomitantly with clobazam. Some hormonal contraceptives are metabolized by CYP3A4 and their effectiveness may be diminished when given with clobazam [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Repeated clobazam doses had no effect on caffeine and tolbutamide. A population pharmacokinetic analysis indicated clobazam did not affect the exposure of valproic acid (a CYP2C9/2C19 substrate) or lamotrigine (a UGT substrate). Potential for Other Drugs to Affect Clobazam Co-administration of ketoconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) 400 mg once-daily for 5 days increased clobazam AUC by 54%, with an insignificant effect on clobazam C max . There was no significant change in AUC and C max of N-desmethylclobazam (N=18). Strong (e.g., fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) and moderate (e.g., omeprazole) inhibitors of CYP2C19 may result in up to a 5-fold increase in exposure to N-desmethylclobazam, the active metabolite of clobazam, based on extrapolation from pharmacogenomic data [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . Dosage adjustment of clobazam may be necessary when co-administered with strong or moderate CYP2C19 inhibitors [see Drug Interactions ( 7.4 )] . The effects of concomitant antiepileptic drugs that are CYP3A4 inducers (phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine), CYP2C19 inducers (valproic acid, phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine), and CYP2C19 inhibitors (felbamate and oxcarbazepine) were evaluated using data from clinical trials. Results of population pharmacokinetic analysis show that these concomitant antiepileptic drugs did not significantly alter the pharmacokinetics of clobazam or N-desmethylclobazam at steady-state. Alcohol has been reported to increase the maximum plasma exposure of clobazam by approximately 50%. Alcohol may have additive CNS depressant effects when taken with clobazam [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Drug Interactions ( 7.2 )] . Absorption Clobazam is rapidly and extensively absorbed following oral administration. The time to peak concentrations (T max ) of clobazam tablets under fasted conditions ranged from 0.5 to 4 hours after single- or multiple-dose administrations. The relative bioavailability of clobazam tablets compared to an oral solution is approximately 100%. After single dose administration of the oral suspension under fasted conditions, the T max ranged from 0.5 to 2 hours. Based on exposure (C max and AUC) of clobazam, clobazam tablets and suspension were shown to have similar bioavailability under fasted conditions. The administration of clobazam tablets with food or when crushed in applesauce does not affect absorption. Although not studied, the oral bioavailability of the oral suspension is unlikely to be affected under fed conditions. Distribution Clobazam is lipophilic and distributes rapidly throughout the body. The apparent volume of distribution at steady state was approximately 100 L. The in vitro plasma protein binding of clobazam and N-desmethylclobazam is approximately 80 to 90% and 70%, respectively. Metabolism and Excretion Clobazam is extensively metabolized in the liver, with approximately 2% of the dose recovered in urine and 1% in feces as unchanged drug. The major metabolic pathway of clobazam involves N-demethylation, primarily by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C19 and CYP2B6. N-desmethylclobazam, an active metabolite, is the major circulating metabolite in humans, and at therapeutic doses, plasma concentrations are 3 to 5 times higher than those of the parent compound. Based on animal and in vitro receptor binding data, estimates of the relative potency of N-desmethylclobazam compared to parent compound range from 1/5 to equal potency. N-desmethylclobazam is extensively metabolized, mainly by CYP2C19. N-desmethylclobazam and its metabolites comprise ~94% of the total drug-related components in urine. Following a single oral dose of radiolabeled drug, approximately 11% of the dose was excreted in the feces and approximately 82% was excreted in the urine. The polymorphic CYP2C19 is the major contributor to the metabolism of the pharmacologically active N - desmethylclobazam [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . In CYP2C19 poor metabolizers, levels of N-desmethylclobazam were 5-fold higher in plasma and 2- to 3-fold higher in the urine than in CYP2C19 extensive metabolizers. Pharmacokinetics in Specific Populations Age: Population pharmacokinetic analyses showed that the clearance of clobazam is lower in elderly subjects compared to other age groups (ages 2 to 64). Dosing should be adjusted in the elderly [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Sex: Population pharmacokinetic analyses showed no difference in the clearance of clobazam between women and men. Race: Population pharmacokinetic analyses including Caucasian (75%), African American (15%), and Asian (9%) subjects showed that there is no evidence of clinically significant effect of race on the clearance of clobazam. Renal Impairment: The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of clobazam was evaluated in patients with mild (creatinine clearance [CL CR ] >50 to 80 mL/min; N=6) and moderate (CL CR =30 to 50 mL/min; N=6) renal dysfunction, with matching healthy controls (N=6), following administration of multiple doses of clobazam 20 mg/day. There were insignificant changes in C max (3 to 24%) and AUC (≤13%) for clobazam or N-desmethylclobazam in patients with mild or moderate renal impairment compared to patients with normal renal function. Patients with severe renal impairment or ESRD were not included in this study. Hepatic Impairment: There are limited data to characterize the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of clobazam. In a small study, the pharmacokinetics of a 20 mg single oral dose of clobazam in 9 patients with liver impairment were compared to healthy controls (N=6). The C max and the mean plasma clearance of clobazam, as well as the C max of N-desmethylclobazam, showed no significant change compared to the healthy controls. The AUC values of N-desmethylclobazam in these patients were not available. Adjust dosage in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.7 )] . Drug Interaction Studies In vitro studies : Clobazam did not inhibit CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, or UGT2B4 in vitro . N-desmethylclobazam showed weak inhibition of CYP2C9, UGT1A4, UGT1A6 and UGT2B4. Clobazam and N-desmethylclobazam did not significantly increase CYP1A2 or CYP2C19 activities, but did induce CYP3A4 activity in a concentration-dependent manner. Clobazam and N-desmethylclobazam also increased UGT1A1 mRNA but at concentrations much higher than therapeutic levels. The potential for clobazam or N-desmethylclobazam to induce CYP2B6 and CYP2C8 has not been evaluated. Clobazam and N-desmethylclobazam do not inhibit P-glycoprotein (P-gp), but are P-gp substrates. In vivo studies : Potential for clobazam to Affect Other Drugs The effect of repeated 40 mg once-daily doses of clobazam on the pharmacokinetic profiles of single-dose dextromethorphan (CYP2D6 substrate), midazolam (CYP3A4 substrate), caffeine (CYP1A2 substrate), and tolbutamide (CYP2C9 substrate), was studied when these probe substrates were given as a drug cocktail (N=18). Clobazam increased AUC and C max of dextromethorphan by 90% and 59%, respectively, reflecting its inhibition of CYP2D6 in vivo . Drugs metabolized by CYP2D6 may require dose adjustment when used with clobazam. Clobazam decreased the AUC and C max of midazolam by 27% and 24%, respectively, and increased the AUC and C max of the metabolite 1-hydroxymidazolam by 4-fold and 2-fold, respectively. This level of induction does not call for dosage adjustment of drugs that are primarily metabolized by CYP3A4 when used concomitantly with clobazam. Some hormonal contraceptives are metabolized by CYP3A4 and their effectiveness may be diminished when given with clobazam [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Repeated clobazam doses had no effect on caffeine and tolbutamide. A population pharmacokinetic analysis indicated clobazam did not affect the exposure of valproic acid (a CYP2C9/2C19 substrate) or lamotrigine (a UGT substrate). Potential for Other Drugs to Affect Clobazam Co-administration of ketoconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) 400 mg once-daily for 5 days increased clobazam AUC by 54%, with an insignificant effect on clobazam C max. There was no significant change in AUC and C max of N-desmethylclobazam (N=18). Strong (e.g., fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) and moderate (e.g., omeprazole) inhibitors of CYP2C19 may result in up to a 5-fold increase in exposure to N-desmethylclobazam, the active metabolite of clobazam, based on extrapolation from pharmacogenomic data [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . Dosage adjustment of clobazam may be necessary when co-administered with strong or moderate CYP2C19 inhibitors [see Drug Interactions ( 7.4 )] . The effects of concomitant antiepileptic drugs that are CYP3A4 inducers (phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine), CYP2C19 inducers (valproic acid, phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine), and CYP2C19 inhibitors (felbamate and oxcarbazepine) were evaluated using data from clinical trials. Results of population pharmacokinetic analysis show that these concomitant antiepileptic drugs did not significantly alter the pharmacokinetics of clobazam or N-desmethylclobazam at steady-state. Alcohol has been reported to increase the maximum plasma exposure of clobazam by approximately 50%. Alcohol may have additive CNS depressant effects when taken with clobazam [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Drug Interactions ( 7.2 )] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Risks from Concomitant Use with Opioids Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if clobazam is used with opioids and not to use such drugs concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Drug Interactions ( 7.1 )]. Abuse, Misuse, and Addiction Inform patients that the use of Clobazam, even at recommended dosages, exposes users to risks of abuse, misuse, and addiction, which can lead to overdose and death, especially when used in combination with other medications (e.g., opioid analgesics), alcohol, and/or illicit substances . Inform patients about the signs and symptoms of benzodiazepine abuse, misuse, and addiction; to seek medical help if they develop these signs and/or symptoms; and on the proper disposal of unused drug [see Warnings and Precautions (5.2) and Drug Abuse and Dependence ( 9.2 )]. Withdrawal Reactions Advise patients or caregivers that abrupt withdrawal of AEDs may increase their risk of seizure. Inform patients that the continued use of Clobazam may lead to clinically significant physical dependence and that abrupt discontinuation or rapid dosage reduction of Clobazam may precipitate acute withdrawal reactions, which can be life-threatening. Inform patients that in some cases, patients taking benzodiazepines have developed a protracted withdrawal syndrome with withdrawal symptoms lasting weeks to more than 12 months. Instruct patients that discontinuation or dosage reduction of Clobazam may require a slow taper [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) and Drug Abuse and Dependence ( 9.3 )]. Somnolence or Sedation Advise patients or caregivers to check with their healthcare provider before clobazam is taken with other CNS depressants such as other benzodiazepines, opioids, tricyclic antidepressants, sedating antihistamines, or alcohol [see Warnings and Precautions ( 5.4 , 5.5 )]. If applicable, caution patients about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that clobazam does not affect them adversely (e.g., impair judgment, thinking or motor skills). Hypersensitivity Inform patients or caregivers that clobazam is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to the drug or its ingredients [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Interactions with Hormonal Contraceptives Counsel women to also use non-hormonal methods of contraception when clobazam is used with hormonal contraceptives and to continue these alternative methods for 28 days after discontinuing clobazam to ensure contraceptive reliability [see Drug Interactions ( 7.3 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Serious Dermatological Reactions Advise patients or caregivers that serious skin reactions have been reported in patients taking clobazam. Serious skin reactions, including SJS/TEN, may need to be treated in a hospital and may be life-threatening. If a skin reaction occurs while taking clobazam, patients or caregivers should consult with healthcare providers immediately [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. DRESS/Multiorgan Hypersensitivity Instruct patients and caregivers that a fever or rash associated with signs of other organ system involvement (e.g., lymphadenopathy, hepatic dysfunction) may be drug-related and should be reported to their healthcare provider immediately. Clobazam should be discontinued immediately if a serious hypersensitivity reaction is suspected [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Suicidal Thinking and Behavior Counsel patients, their caregivers, and their families that AEDs, including clobazam, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and advise them of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts of self-harm. Patients should report behaviors of concern immediately to healthcare providers [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Pregnancy Advise pregnant females that the use of Clobazam tablets late in pregnancy can result in sedation (respiratory depression, lethargy, hypotonia) and/or withdrawal symptoms (hyperreflexia, irritability, restlessness, tremors, inconsolable crying, and feeding difficulties) in newborns [see Warnings and Precautions ( 5.9 ) and Use in Specific Populations (8.1)] . Instruct patients to notify their healthcare provider if they are pregnant. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant while taking Clobazam tablets. The registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Counsel patients that clobazam tablets, the active ingredient in Clobazam, is excreted in breast milk. Instruct patients to notify their healthcare provider if they are breastfeeding or intend to breastfeed. Instruct breastfeeding patients who have been administered clobazam tablets to observe their infants for sedation, poor feeding and poor weight gain, and to seek medical attention if they notice these signs [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. LUPIN and the are registered trademarks of Lupin Pharmaceuticals, Inc. Manufactured for: Lupin Pharmaceuticals, Inc. Naples, FL 34108 United States Manufactured by: Lupin Limited Nagpur 441 108 India. Revised: December 2024 ID#: 277354 Image