کلوفارابین

تزریق کلوفارابین برای درمان کودکان 1 تا 21 ساله مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکننده یا مقاوم پس از حداقل دو رژیم قبلی اندیکاسیون دارد. تزریق کلوفارابین یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی است که برای درمان بیماران کودکان 1 تا 21 ساله مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکننده یا مقاوم پس از حداقل دو رژیم قبلی نشان داده شده است.

دوز توصیه شده 52 میلی گرم بر متر مربع را به صورت انفوزیون داخل وریدی به مدت 2 ساعت در روز به مدت 5 روز متوالی از یک چرخه 28 روزه برای کودکان تجویز کنید. چرخه ها را هر 2 تا 6 هفته تکرار کنید. (2.1) مراقبت های حمایتی مانند مایعات انفوزیون داخل وریدی، درمان ضد هیپراوریسمیک و قلیایی کردن ادرار در طول 5 روز تزریق کلوفارابین برای کاهش خطر لیز تومور و سایر واکنش های نامطلوب ارائه دهید. (2.1) در صورت بروز افت فشار خون در طی 5 روز مصرف، تزریق کلوفارابین را قطع کنید. (2.1) دوز را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش دهید. (2.2) از اصلاح دوز برای سمیت استفاده کنید. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده 52 میلی گرم بر متر مربع را به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 2 ساعت در روز به مدت 5 روز متوالی تجویز کنید. چرخه های درمانی را پس از بهبودی یا بازگشت به عملکرد اولیه اندام، تقریباً هر 2 تا 6 هفته تکرار کنید. دوز پایه بر روی سطح بدن بیمار (BSA)، با استفاده از قد و وزن واقعی قبل از شروع هر چرخه محاسبه می شود. برای جلوگیری از ناسازگاری دارویی، سایر داروها را از طریق همان خط وریدی تجویز نکنید. سیکل های بعدی را زودتر از 14 روز از روز شروع سیکل قبلی انجام دهید و به شرطی که ANC بیمار ≥0.75 × 109 /L باشد. مراقبت های حمایتی مانند مایعات داخل وریدی، درمان ضد هیپراوریسمیک و قلیایی کردن ادرار در طول 5 روز تزریق کلوفارابین برای کاهش اثرات لیز تومور و سایر واکنش های نامطلوب ارائه دهید. در صورت بروز افت فشار خون در طی 5 روز مصرف، تزریق کلوفارابین را قطع کنید. عملکرد کلیه و کبد را در طی 5 روز تزریق کلوفارابین کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.8) مراجعه کنید. بیمارانی را که از داروهایی که بر فشار خون تأثیر می گذارند استفاده می کنند نظارت کنید. عملکرد قلب را در طول تزریق کلوفارابین کنترل کنید.

2.2 کاهش دوز توصیه شده برای نارسایی کلیوی در بیماران با کلیرانس کراتینین (CrCL) بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه دوز را تا 50 درصد کاهش دهید. اطلاعات کافی برای توصیه دوز در بیماران با CrCL کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه وجود ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.3 داروهای احتمالی همزمان و داروهایی که باید اجتناب کنید داروهای ضد استفراغ پیشگیرانه را در نظر بگیرید زیرا تزریق کلوفارابین نسبتاً رگ زا است. استفاده از استروئیدهای پیشگیرانه را برای کاهش سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS) یا سندرم نشت مویرگی (مانند افت فشار خون، تاکی کاردی، تاکی پنه و ادم ریوی) در نظر بگیرید. قرار گرفتن در معرض داروهای دارای سمیت کلیوی شناخته شده را در طی 5 روز از تزریق کلوفارابین به حداقل برسانید زیرا خطر سمیت کلیوی ممکن است افزایش یابد. از مصرف همزمان داروهای شناخته شده برای ایجاد مسمومیت کبدی خودداری کنید.

2.4 تغییر دوز و شروع مجدد درمان پس از عوارض جانبی مسمومیت خونی اگر بیمار نوتروپنی درجه 4 (ANC <0.5 x 109 / L) را تجربه کرد که بیش از 4 هفته طول کشید، دوز را تا 25٪ برای سیکل بعدی کاهش دهید. مسمومیت غیر هماتولوژیک اگر بیمار دچار عفونت بالینی مهم شد، تزریق کلوفارابین را متوقف کنید تا زمانی که عفونت کنترل شود، سپس با دوز کامل مجدداً شروع کنید. از تزریق کلوفارابین برای سمیت غیر هماتولوژیک غیرعفونی درجه 3 خودداری کنید (به استثنای افزایش گذرا در ترانس آمینازهای سرم و/یا بیلی روبین سرم و/یا تهوع/استفراغ کنترل شده با درمان ضد استفراغ). تزریق کلوفارابین را با کاهش 25 درصدی دوز پس از بهبود یا بازگشت به حالت اولیه مجدداً شروع کنید. مصرف کلوفارابین تزریقی را به دلیل سمیت غیرعفونی غیر هماتولوژیک درجه 4 قطع کنید. اگر بیمار علائم یا علائم اولیه SIRS یا سندرم نشت مویرگی (مانند افت فشار خون، تاکی کاردی، تاکی پنه و ادم ریوی) را نشان داد، تزریق کلوفارابین را قطع کنید و اقدامات حمایتی مناسب را ارائه دهید. در صورت مشاهده افزایش درجه 3 یا بالاتر در کراتینین یا بیلی روبین، تزریق کلوفارابین را قطع کنید. هنگامی که بیمار پایدار است و عملکرد اعضای بدن به حالت اولیه بازگشته است، دوباره تزریق کلوفارابین را با کاهش 25٪ دوز انجام دهید. اگر هیپراوریسمی پیش بینی می شود (لیز تومور)، اقداماتی را برای کنترل اسید اوریک آغاز کنید.

2.5 فیلتر بازسازی/تهیه تزریق کلوفارابین از طریق فیلتر سرنگ استریل 0.2 میکرونی و سپس با تزریق دکستروز 5%، USP، یا تزریق 0.9% کلرید سدیم، USP، قبل از انفوزیون داخل وریدی تا غلظت نهایی آماده سازی 0.15 میلی گرم در لیتر در 0.15 میلی گرم در لیتر در ساعت رقیق شود. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. کلوفارابین تزریقی رقیق شده را در دمای اتاق (15 تا 30 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید. قسمت استفاده نشده را در ویال دور بریزید.

تزریق: 20 mg/20 m L (1 mg/m L) محلول بی رنگ شفاف در ویال تک دوز تزریق: 20 mg/20 m L (1 mg/m L) ویال تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

هیچ دوز بیش از حد شناخته شده ای از تزریق کلوفارابین وجود نداشت. بالاترین دوز روزانه تجویز شده به انسان تا به امروز (بر اساس mg/m2) mg/m2/day 70 x 5 روز (2 بیمار ALL اطفال) بوده است. سمیت های موجود در این 2 بیمار شامل هیپربیلی روبینمی درجه 4، استفراغ درجه 2 و 3 و راش ماکولوپاپولار درجه 3 بود. در یک مطالعه فاز 1 روی بزرگسالان مبتلا به بدخیمی های خونی مقاوم و/یا عودکننده، دوز توصیه شده 52 میلی گرم بر متر مربع در روز برای کودکان تحمل نشد.

خلاصه خطر در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی کلوفارابین به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 0.2 تا 1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 52 میلی‌گرم بر متر مربع بر اساس سطح بدن (BSA) منجر به مرگ و میر جنین-جنین، تغییرات ساختاری در رشد و اختلال در رشد و نمو شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. هیچ داده‌ای در مورد مصرف کلوفارابین در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. کلوفارابین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که مزایای بالقوه برای مادر بیشتر از خطرات بالقوه از جمله مزایای برای جنین باشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز داخل وریدی کلوفارابین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی (روزهای بارداری [GD] 7 تا 17) در دوزهای 1، 3 یا 9 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 6، 18، 54 میلی‌گرم بر مترمربع در روز) منجر به سمیت‌های بدن مادر در دوزهای 9، میلی‌گرم در روز شد. سمیت رشدی (به عنوان مثال، کاهش وزن بدن جنین و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی) و افزایش بروز ناهنجاری‌ها و تغییرات خارجی، بافت نرم و اسکلتی (از جمله استخوان‌سازی عقب‌افتاده) در 9 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (54 ​​میلی‌گرم بر متر مربع؛ تقریباً معادل دوز توصیه‌شده BSA) مشاهده شد. الگوهای استخوان سازی تغییر یافته (متاکارپ اضافی یا استخوان سازی متاتارسال) در جنین های تک در دوزهای پایین تر کلوفارابین (1 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ 0.1- و 0.3 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس BSA) مشاهده شد. هنگامی که کلوفارابین به صورت داخل وریدی در خرگوش های باردار در طول اندام زایی (GD 6 تا 18) در دوزهای 0.1، 0.3، یا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 1.2، 3.6، 12 میلی گرم بر متر مربع در روز) تجویز شد، سمیت رشدی و کاهش وزن بدن افزایش یافت (یعنی کاهش وزن پس از برنامه ریزی). بروز ناهنجاری ها و تغییرات خارجی، بافت نرم و اسکلتی (از جمله عقب ماندگی) استخوان سازی) در دوز mg/kg/day 1 (12 mg/m2؛ 0.2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس BSA) مشاهده شد. تغییرات در الگوهای استخوان‌سازی (افزایش میانگین تعداد مهره‌های سینه‌ای استخوانی شده و جفت‌های دنده، و کاهش میانگین تعداد متاکارپ جلوی پا) و نقص دیواره شکم در mg/kg 0.3 در روز (3.6 mg/m2) مشاهده شد. 0.1 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس BSA).

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری کلوفارابین می تواند باعث آسیب جنین-جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع کلوفارابین توصیه می شود. زنان پیشگیری از بارداری به بیماران زن توصیه کنید که در طول درمان با کلوفارابین و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته‌های سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با کلوفارابین و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از روش‌های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری زنان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، کلوفارابین ممکن است باروری زنان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. برگشت پذیری اثر بر باروری ناشناخته است. مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، کلوفارابین ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. برگشت پذیری اثر بر باروری ناشناخته است.

ایمنی و اثربخشی در کودکان 1 تا 21 ساله مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکننده یا مقاوم به اثبات رسیده است.

ایمنی و اثربخشی تزریق کلوفارابین در بیماران سالمند 65 سال و بالاتر ثابت نشده است.

کلوفارابین تزریقی حاوی کلوفارابین، یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی پورین است. نام شیمیایی کلوفارابین 2-chloro-9-(2'-deoxy-2'-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purine-6-amine است. فرمول مولکولی آن C 10 H 11 Cl FN 5 O 3 با وزن مولکولی 303.68 دالتون است. ساختار مولکولی کلوفارابین به شرح زیر است: کلوفارابین کلوفارابین تزریقی (1 میلی گرم بر متر لیتر) در یک ویال 20 میلی لیتری تک دوز عرضه می شود. ویال 20 میلی لیتری حاوی 20 میلی گرم کلوفارابین است که در 20 میلی لیتر نرمال سالین بافر نشده (شامل آب برای تزریق، USP، و کلرید سدیم، USP) فرموله شده است. محدوده pH محلول 4.5 تا 7.5 است. محلول استریل، شفاف و عملاً بی رنگ و بدون مواد نگهدارنده است. ساختار کلوفارابین

12.1 مکانیسم اثر کلوفارابین به طور متوالی در داخل سلولی به متابولیت 5-مونوفسفات توسط دئوکسی سیتیدین کیناز و مونو و دی-فسفو-کیناز به متابولیت فعال 5-تری فسفات متابولیزه می شود. کلوفارابین میل ترکیبی با آنزیم فسفریله کننده فعال کننده، دئوکسی سیتیدین کیناز، برابر یا بیشتر از سوبسترای طبیعی، دئوکسی سیتیدین دارد. کلوفارابین با کاهش استخرهای تری فسفات دئوکسی نوکلئوتید سلولی از طریق یک اثر مهاری روی ردوکتاز ریبونوکلئوتید، و با پایان دادن به طولانی شدن زنجیره DNA و مهار ترمیم از طریق ادغام در زنجیره DNA توسط مهار رقابتی DNA پلیمرازها، سنتز DNA را مهار می کند. میل ترکیبی کلوفارابین تری فسفات برای این آنزیم ها مشابه یا بیشتر از دئوکسی آدنوزین تری فسفات است. در مدل های پیش بالینی، کلوفارابین توانایی مهار ترمیم DNA را با الحاق به زنجیره DNA در طول فرآیند ترمیم نشان داده است. کلوفارابین 5-تری فسفات همچنین یکپارچگی غشای میتوکندری را مختل می کند و منجر به آزاد شدن پروتئین های میتوکندری پرو آپوپتوز، سیتوکروم C و عامل القا کننده آپوپتوز می شود که منجر به مرگ برنامه ریزی شده سلولی می شود. کلوفارابین برای انواع سلول های سرطانی که به سرعت تکثیر می شوند و در شرایط آزمایشگاهی ساکن هستند، سیتوتوکسیک است.

12.3 Pharmacokinetics The population pharmacokinetics of clofarabine injection were studied in 40 pediatric patients aged 2 to 19 years (21 males/19 females) with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL) or acute myelogenous leukemia (AML). At the given 52 mg/m 2 dose, similar concentrations were obtained over a wide range of body surface areas (BSAs). Clofarabine was 47% bound to plasma proteins, predominantly to albumin. Based on non-compartmental analysis, systemic clearance and volume of distribution at steady-state were 28.8 L/h/m 2 and 172 L/m 2 , respectively. The terminal half-life was 5.2 hours. No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL and AML or between males and females. No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and toxicity or response was found in this population. Based on 24-hour urine collections in the pediatric studies, 49% to 60% of the dose is excreted in the urine unchanged. Invitro studies using isolated human hepatocytes indicate very limited metabolism (0.2%). The pathways of non-hepatic elimination remain unknown. Clofarabine has not been studied in patients with hepatic impairment. Drug-Drug Interactions In vitro studies suggested that clofarabine undergoes limited metabolism and does not inhibit or induce major CYP enzymes. CYP inhibitors and inducers are unlikely to affect the metabolism of clofarabine. Clofarabine is unlikely to affect the metabolism of CYP substrates. However, no in vivo drug interaction studies have been conducted. An in vitro transporter study suggested that clofarabine is a substrate of human transporters OAT1, OAT3, and OCT1. A preclinical study using perfused rat kidney demonstrated that the renal excretion of clofarabine was decreased by cimetidine, an inhibitor of the h OCT2. Although the clinical implications of this finding have not been determined, signs of clofarabine injection toxicity should be monitored when administered with other h OAT1, h OAT3, h OCT1 and h OCT2 substrates or inhibitors.

Clofarabine is sequentially metabolized intracellularly to the 5’-monophosphate metabolite by deoxycytidine kinase and mono- and di-phospho-kinases to the active 5’-triphosphate metabolite. Clofarabine has affinity for the activating phosphorylating enzyme, deoxycytidine kinase, equal to or greater than that of the natural substrate, deoxycytidine. Clofarabine inhibits DNA synthesis by decreasing cellular deoxynucleotide triphosphate pools through an inhibitory action on ribonucleotide reductase, and by terminating DNA chain elongation and inhibiting repair through incorporation into the DNA chain by competitive inhibition of DNA polymerases. The affinity of clofarabine triphosphate for these enzymes is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate. In preclinical models, clofarabine has demonstrated the ability to inhibit DNA repair by incorporation into the DNA chain during the repair process. Clofarabine 5’ -­triphosphate also disrupts the integrity of mitochondrial membrane, leading to the release of the pro-apoptotic mitochondrial proteins, cytochrome C and apoptosis-inducing factor, leading to programmed cell death. Clofarabine is cytotoxic to rapidly proliferating and quiescent cancer cell types in vitro .

The population pharmacokinetics of clofarabine injection were studied in 40 pediatric patients aged 2 to 19 years (21 males/19 females) with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL) or acute myelogenous leukemia (AML). At the given 52 mg/m 2 dose, similar concentrations were obtained over a wide range of body surface areas (BSAs). Clofarabine was 47% bound to plasma proteins, predominantly to albumin. Based on non-compartmental analysis, systemic clearance and volume of distribution at steady-state were 28.8 L/h/m 2 and 172 L/m 2 , respectively. The terminal half-life was 5.2 hours. No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL and AML or between males and females. No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and toxicity or response was found in this population. Based on 24-hour urine collections in the pediatric studies, 49% to 60% of the dose is excreted in the urine unchanged. Invitro studies using isolated human hepatocytes indicate very limited metabolism (0.2%). The pathways of non-hepatic elimination remain unknown. Clofarabine has not been studied in patients with hepatic impairment. Drug-Drug Interactions In vitro studies suggested that clofarabine undergoes limited metabolism and does not inhibit or induce major CYP enzymes. CYP inhibitors and inducers are unlikely to affect the metabolism of clofarabine. Clofarabine is unlikely to affect the metabolism of CYP substrates. However, no in vivo drug interaction studies have been conducted. An in vitro transporter study suggested that clofarabine is a substrate of human transporters OAT1, OAT3, and OCT1. A preclinical study using perfused rat kidney demonstrated that the renal excretion of clofarabine was decreased by cimetidine, an inhibitor of the h OCT2. Although the clinical implications of this finding have not been determined, signs of clofarabine injection toxicity should be monitored when administered with other h OAT1, h OAT3, h OCT1 and h OCT2 substrates or inhibitors.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Clofarabine has not been tested for carcinogenic potential. Clofarabine was clastogenic in the in vitro mammalian cell chromosome aberration assay (CHO cells) and in the invivo rat micronucleus assay. Clofarabine was not mutagenic in the bacterial mutation assay (Ames test). Studies in mice, rats, and dogs have demonstrated dose-related adverse effects on male reproductive organs. Seminiferous tubule and testicular degeneration and atrophy were reported in male mice receiving intraperitoneal doses of 3 mg/kg/day (approximately 0.2-times the recommended human dose based on body surface area [BSA]). Rats receiving 25 mg/kg/day (approximately 3-times the recommended human dose based on BSA) in a 6-month intravenous study had testicular findings of bilateral degeneration of the seminiferous epithelium with retained spermatids and atrophy of interstitial cells. In a 6-month intravenous dog study, cell degeneration of the epididymis and degeneration of the seminiferous epithelium in the testes were observed at 0.375 mg/kg/day (approximately 0.1-times the recommended human dose on a BSA basis). Ovarian atrophy or degeneration and uterine mucosal apoptosis were observed in female mice at 75 mg/kg/day (approximately 4-times the recommended human dose on a mg/m 2 basis), the only dose administered to female mice.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Hematologic Toxicity Advise patients to return for regular blood counts and to report any symptoms associated with hematologic toxicity (such as weakness, fatigue, pallor, shortness of breath, easy bruising, petechiae, purpura, fever) to their physician [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Infection Advise patients of the signs or symptoms of infection (e.g., fever) and report to the physician immediately if any occur [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Hepatic and Renal Toxicity Advise patients to avoid medications including over the counter and herbal medications, which may be hepatotoxic or nephrotoxic, during the 5 days of clofarabine injection administration. Also, advise patients of the possibility of developing liver function abnormalities and to immediately report signs or symptoms of jaundice. Advise patients of the signs or symptoms of renal failure/acute renal failure [see Warnings and Precautions ( 5.7 , 5.8 )] . Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)/Capillary Leak Syndrome Advise patients of the signs or symptoms of SIRS, such as fever, tachycardia, tachypnea, dyspnea and symptoms suggestive of hypotension [see Warnings and Precautions( 5.5 )]. Pregnancy Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.11) , Use in Specific Populations( 8.3 )] . Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with clofarabine injection and for 6 months after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with clofarabine injection and for 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] . Lactation Advise females not to breastfeed during treatment with clofarabine injection and for 2 weeks after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Gastrointestinal Disorders Advise patients that they may experience nausea, vomiting, and/or diarrhea with clofarabine injection. If these symptoms are significant, they should seek medical attention [ see Warnings and Precautions ( 5.9) ]. Rash Advise patients that they may experience skin rash with clofarabine injection. If this symptom is significant, they should seek medical attention. Manufactured by: MSN Laboratories Private Limited Telangana - 509 228, INDIA Distributed by: Novadoz Pharmaceuticals LLC Piscataway, NJ 06854-3714 Issued on: 05/2025