کپسول کلومیپرامین هیدروکلراید

بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه، و این خطر ممکن است تا زمانی که بهبودی قابل توجهی رخ ندهد، ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی دیرینه ای وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایرین) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار تحت درمان در مقایسه با دارونما <18 18 تا 24 14 مورد اضافی 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25 تا 64 در ≥65 مورد کم اتفاق می افتد. آزمایشات کودکان در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های کلومیپرامین هیدروکلراید باید برای کمترین مقدار کپسول مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی یک دوره افسردگی اساسی ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که کلومیپرامین هیدروکلراید برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است. سندرم سروتونین ایجاد یک سندرم سروتونین بالقوه تهدید کننده زندگی با SNRIها و SSRIها، از جمله کلومیپرامین هیدروکلراید، به تنهایی گزارش شده است، اما به ویژه با استفاده همزمان از سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، ضد افسردگی های سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، تریپتوفان، ترامادول). John's Wort) و با داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند (به ویژه، MAOIها، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و هم داروهای دیگر، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، گرگرفتگی، گرمازایی)، تغییرات عصبی-عضلانی (مانند لرزش، نارسایی ریژیکولینوس)، نارسایی ریژیکولینوس باشد. تشنج و/یا علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر باشند. مصرف همزمان کلومیپرامین با MAOIهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است منع مصرف دارد. کلومیپرامین همچنین نباید در بیمارانی که تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند شروع شود. تمام گزارش‌های مربوط به متیلن بلو که اطلاعاتی در مورد مسیر تجویز ارائه می‌کردند شامل تجویز داخل وریدی در محدوده دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه‌های دیگر (مانند قرص‌های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) یا با دوزهای پایین‌تر وجود نداشت. ممکن است شرایطی وجود داشته باشد که لازم باشد درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده کلومیپرامین هیدروکلراید آغاز شود. کلومیپرامین هیدروکلراید باید قبل از شروع درمان با MAOI قطع شود (به موارد منع مصرف و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اگر مصرف همزمان کلومیپرامین هیدروکلراید با سایر داروهای سروتونرژیک، از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، بوسپیرون، تریپتوفان و خارمریم از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید از افزایش خطر بالقوه برای افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین در طول سندرم سروتونین آگاه شوند. در صورت بروز حوادث فوق، درمان با کلومیپرامین هیدروکلراید و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان باید فوراً قطع شود و درمان علامتی حمایتی باید آغاز شود. گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله کلومیپرامین هیدروکلراید رخ می دهد، ممکن است باعث حمله زاویه بسته شدن در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی دهد. تشنج در طول ارزیابی قبل از عرضه به بازار، تشنج به عنوان مهم ترین خطر استفاده از کلومیپرامین هیدروکلراید شناسایی شد. بروز تجمعی مشاهده شده تشنج در بین بیمارانی که در معرض کلومیپرامین هیدروکلراید در دوزهای تا 300 میلی گرم در روز قرار گرفتند، 0.64٪ در 90 روز، 1.12٪ در 180 روز، و 1.45٪ در 365 روز بود. نرخ‌های تجمعی نرخ خام 0.7٪ (25 از 3519 بیمار) را برای مدت زمان متغیر قرار گرفتن در معرض در آزمایش‌های بالینی تصحیح می‌کنند. اگرچه به نظر می رسد دوز یک پیش بینی کننده تشنج است، اما دوز و مدت زمان قرار گرفتن در معرض آن مخدوش است، که ارزیابی مستقل اثر هر یک از عوامل به تنهایی را دشوار می کند. با توجه به اینکه غلظت پلاسمایی CMI ممکن است وابسته به دوز باشد و ممکن است در بین افراد با همان دوز متفاوت باشد، توانایی پیش‌بینی وقوع تشنج در افراد در معرض دوز CMI بیشتر از 250 میلی‌گرم محدود است. با این وجود، به تجویزکنندگان توصیه می شود که دوز روزانه را به حداکثر 250 میلی گرم در بزرگسالان و 3 میلی گرم بر کیلوگرم (یا 200 میلی گرم) در کودکان و نوجوانان محدود کنند (دوز و تجویز را ببینید). در تجویز کلومیپرامین هیدروکلراید به بیماران با سابقه تشنج یا سایر عوامل مستعد کننده مانند آسیب مغزی با علل مختلف، اعتیاد به الکل و مصرف همزمان با سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند، باید احتیاط کرد. گزارش‌های نادری از مرگ و میر در ارتباط با تشنج توسط نظارت‌های پس از بازاریابی خارجی گزارش شده است، اما در ایالات متحده گزارش نشده است. آزمایشات بالینی در برخی از این موارد، کلومیپرامین هیدروکلراید با سایر عوامل صرع زا تجویز شده بود. در برخی دیگر، بیماران درگیر احتمالاً شرایط پزشکی مستعد کننده ای داشتند. بنابراین ارتباط علی بین درمان با کلومیپرامین هیدروکلراید و این مرگ و میرها ثابت نشده است. پزشکان باید با بیماران در مورد خطر مصرف کلومیپرامین هیدروکلراید در هنگام درگیر شدن در فعالیت هایی که در آن از دست دادن ناگهانی هوشیاری می تواند منجر به آسیب جدی به بیمار یا دیگران شود، صحبت کنند، مانند کارکرد ماشین آلات پیچیده، رانندگی، شنا، کوهنوردی. DRESS موارد نادری از راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با استفاده از کلومیپرامین گزارش شده است. در صورت بروز واکنش‌های حاد شدید مانند DRESS، بلافاصله درمان با کلومیپرامین را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

خودکشی عمومی از آنجایی که افسردگی یک ویژگی مشترک OCD است، خطر خودکشی باید در نظر گرفته شود. نسخه های کلومیپرامین باید برای کمترین مقدار کپسول مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. اثرات قلبی عروقی کاهش ارتوستاتیک متوسط ​​در فشار خون و تاکی کاردی متوسط ​​هر کدام در تقریباً 20 درصد از بیمارانی که کلومیپرامین مصرف می کردند در آزمایشات بالینی مشاهده شد. اما بیماران اغلب بدون علامت بودند. در میان تقریباً 1400 بیمار تحت درمان با CMI در تجربه قبل از بازاریابی که ECG داشتند، 1.5٪ در طول درمان دچار ناهنجاری شدند، در مقایسه با 3.1٪ از بیمارانی که داروهای کنترل فعال دریافت می کردند و 0.7٪ از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند. شایع ترین تغییرات ECG عبارتند از PVC، تغییرات موج ST-T و ناهنجاری های هدایت داخل بطنی. این تغییرات به ندرت با علائم بالینی قابل توجه همراه بود. با این وجود، احتیاط در درمان بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده ضروری است و تیتراسیون تدریجی دوز توصیه می شود. روان‌پریشی، گیجی و سایر پدیده‌های عصبی روان‌پزشکی بیماران تحت درمان با کلومیپرامین، علائم و نشانه‌های عصبی روان‌پزشکی مختلفی از جمله هذیان، توهم، دوره‌های روان پریشی، گیجی و پارانویا را نشان می‌دهند. به دلیل ماهیت کنترل نشده بسیاری از مطالعات، ارائه تخمین دقیقی از میزان خطر ناشی از درمان با کلومیپرامین غیرممکن است. همانند داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای که ارتباط نزدیکی با آنها دارد، کلومیپرامین ممکن است یک دوره حاد روان پریشی را در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی ناشناخته ایجاد کند. شیدایی / هیپومانیا در طول آزمایش قبل از بازاریابی کلومیپرامین در بیماران مبتلا به اختلال عاطفی، هیپومانیا یا شیدایی در چندین بیمار ایجاد شد. فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا نیز در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلال عاطفی که با داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای به بازار عرضه شده‌اند، که ارتباط نزدیکی با کلومیپرامین هیدروکلراید دارند، گزارش شده است. تغییرات کبدی در طول آزمایش قبل از بازاریابی، کلومیپرامین گهگاه با افزایش SGOT و SGPT (بروز تلفیقی به ترتیب 1% و 3%) از اهمیت بالینی بالقوه (یعنی مقادیر بیشتر از 3 برابر حد بالای نرمال) همراه بود. در اکثریت قریب به اتفاق موارد، این افزایش آنزیم با سایر یافته‌های بالینی حاکی از آسیب کبدی مرتبط نبود. علاوه بر این، هیچ یک زردی نداشتند. گزارش‌های نادری از آسیب شدیدتر کبدی، که برخی کشنده است، در تجربه پس از بازاریابی خارجی ثبت شده است. در درمان بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده کبدی احتیاط لازم است و در چنین بیمارانی کنترل دوره ای سطح آنزیم های کبدی توصیه می شود. تغییرات هماتولوژیک اگرچه هیچ موردی از سمیت شدید خونی در تجربه قبل از بازاریابی با کلومیپرامین مشاهده نشد، اما گزارش‌هایی از لکوپنی، آگرانولوسیتوز، ترومبوسیتوپنی، کم‌خونی و پان سیتوپنی در ارتباط با مصرف کلومیپرامین پس از فروش گزارش شده است. همانطور که در مورد داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای که کلومیپرامین ارتباط نزدیکی با آنها دارد، در بیمارانی که در طول درمان با کلومیپرامین هیدروکلراید دچار تب و گلودرد می شوند، باید شمارش لکوسیت ها و خون افتراقی انجام شود. سیستم عصبی مرکزی بیش از 30 مورد هایپرترمی توسط سیستم های نظارت پس از بازاریابی غیر خانگی ثبت شده است. بیشتر موارد زمانی رخ داد که کلومیپرامین در ترکیب با سایر داروها استفاده شد. هنگامی که کلومیپرامین و یک داروی اعصاب به طور همزمان استفاده می‌شدند، گاهی اوقات موارد به عنوان نمونه‌هایی از سندرم بدخیم نورولپتیک در نظر گرفته می‌شد. اختلال عملکرد جنسی میزان اختلال عملکرد جنسی در بیماران مرد مبتلا به OCD که در تجربه قبل از بازاریابی تحت درمان با کلومیپرامین قرار گرفتند در مقایسه با گروه شاهد پلاسبو به طور قابل توجهی افزایش یافت (یعنی 42٪ نارسایی انزال و 20٪ ناتوانی جنسی را تجربه کردند، در مقایسه با 2.0٪ و 2.6٪ در گروه دارونما). تقریباً 85 درصد از مردان مبتلا به اختلال عملکرد جنسی، ادامه درمان را انتخاب کردند. هیپوناترمی هیپوناترمی در نتیجه درمان با کلومیپرامین رخ داده است. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوناترمی با داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت دچار کمبود حجم هستند، می‌توانند در معرض خطر بیشتری باشند. قطع مصرف کلومیپرامین در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار و مداخلات پزشکی مناسب باید انجام شود. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که می تواند منجر به زمین خوردن شود. موارد شدیدتر و/یا حادتر شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ بوده است. تغییرات وزن در مطالعات کنترل شده OCD، افزایش وزن در 18٪ از بیماران دریافت کننده کلومیپرامین گزارش شد، در مقایسه با 1٪ از بیماران دریافت کننده دارونما. در این مطالعات، 28 درصد از بیمارانی که کلومیپرامین دریافت می کردند، حداقل 7 درصد وزن اولیه بدنشان افزایش وزن داشت، در مقایسه با 4 درصد بیمارانی که دارونما دریافت می کردند. تعداد زیادی از بیماران بیش از 25 درصد وزن اولیه بدن خود افزایش وزن داشتند. برعکس، 5% از بیماران دریافت کننده کلومیپرامین و 1% دریافت کننده دارونما حداقل 7% وزن اولیه بدن خود را کاهش دادند. درمان با تشنج الکتریکی مانند داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای نزدیک، تجویز همزمان کلومیپرامین با درمان تشنج الکتریکی ممکن است خطرات را افزایش دهد. چنین درمانی باید محدود به بیمارانی باشد که برای آنها ضروری است، زیرا تجربه بالینی محدودی وجود دارد. جراحی قبل از جراحی انتخابی با بیهوشی عمومی، درمان با کلومیپرامین باید تا زمانی که از نظر بالینی امکان پذیر است قطع شود و باید به متخصص بیهوشی توصیه شود. استفاده در بیماری های همزمان مانند داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای نزدیک، کلومیپرامین باید با احتیاط در موارد زیر استفاده شود: بیماران پرکاری تیروئید یا بیمارانی که داروهای تیروئید دریافت می کنند، به دلیل احتمال مسمومیت قلبی؛ بیماران با افزایش فشار داخل چشم، سابقه گلوکوم با زاویه باریک یا احتباس ادرار به دلیل خواص آنتی کولینرژیک دارو؛ بیماران مبتلا به تومورهای مدولای آدرنال (به عنوان مثال، فئوکروموسیتوم، نوروبلاستوما) که در آنها دارو ممکن است باعث ایجاد بحران های فشار خون شود. بیماران با اختلال قابل توجه عملکرد کلیه. علائم ترک انواعی از علائم ترک همراه با قطع ناگهانی کلومیپرامین هیدروکلراید، از جمله سرگیجه، حالت تهوع، استفراغ، سردرد، کسالت، اختلال خواب، هیپرترمی و تحریک پذیری گزارش شده است. علاوه بر این، چنین بیمارانی ممکن است بدتر شدن وضعیت روانپزشکی را تجربه کنند. در حالی که اثرات ترک کلومیپرامین به طور سیستماتیک در کارآزمایی‌های کنترل‌شده مورد ارزیابی قرار نگرفته است، آنها به خوبی با داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای مرتبط شناخته شده‌اند، و توصیه می‌شود که دوز به تدریج کاهش یابد و بیمار در طول قطع به دقت تحت نظر باشد (به سوء مصرف دارو و وابستگی مراجعه کنید). اطلاعات برای بیماران تجویز کنندگان یا سایر متخصصان بهداشت باید بیماران، خانواده و مراقبان آنها را در مورد مزایا و خطرات مرتبط با درمان با کلومیپرامین هیدروکلراید آگاه کنند و باید آنها را در مورد استفاده مناسب از آن راهنمایی کنند. راهنمای دارویی بیمار درباره «داروهای ضد افسردگی، افسردگی و سایر بیماری های روانی جدی، و افکار یا اقدامات خودکشی» برای کلومیپرامین هیدروکلراید موجود است. تجویز کننده یا متخصص بهداشت باید به بیماران، خانواده و مراقبان آنها دستور دهد که راهنمای دارو را بخوانند و باید به آنها در درک محتوای آن کمک کند. باید به بیماران این فرصت داده شود تا در مورد محتوای راهنمای دارو بحث و گفتگو کنند و به سوالاتی که ممکن است داشته باشند پاسخ بگیرند. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این سند تجدید چاپ شده است. در صورت بروز این موارد در حین مصرف کلومیپرامین هیدروکلراید، باید به بیماران از موارد زیر اطلاع داده شود و از آنها خواسته شود که به تجویز کننده خود اطلاع دهند. بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران، خانواده‌ها و مراقبان آنها باید تشویق شوند تا نسبت به ظهور اضطراب، بی‌قراری، حملات پانیک، بی‌خوابی، تحریک‌پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (رفتار روانی حرکتی و سایر تغییرات غیرمعمول، هیپومانیا) هوشیار باشند. ایده پردازی، به ویژه در اوایل درمان ضد افسردگی و زمانی که دوز افزایش یا کاهش می یابد. باید به خانواده ها و مراقبان بیماران توصیه شود که به دنبال بروز چنین علائمی به صورت روزانه باشند، زیرا تغییرات ممکن است ناگهانی باشد. چنین علائمی باید به پزشک یا متخصص بهداشتی بیمار گزارش شود، به خصوص اگر شدید، ناگهانی شروع شده و یا جزء علائم بیمار نباشد. علائمی مانند اینها ممکن است با افزایش خطر تفکر و رفتار خودکشی همراه باشد و نشان دهنده نیاز به نظارت بسیار دقیق و احتمالاً تغییرات در دارو باشد. به پزشکان توصیه می شود مسائل زیر را با بیمارانی که برای آنها کلومیپرامین هیدروکلراید تجویز می کنند در میان بگذارند: خطر تشنج (به هشدارها مراجعه کنید). بروز نسبتاً بالای اختلال عملکرد جنسی در بین مردان (به اختلال عملکرد جنسی مراجعه کنید). از آنجایی که کلومیپرامین ممکن است توانایی های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای پیچیده را مختل کند و از آنجایی که کلومیپرامین با خطر تشنج همراه است، بیماران باید در مورد انجام وظایف پیچیده و خطرناک هشدار داده شوند (به هشدارها مراجعه کنید). بیماران باید در مورد مصرف همزمان الکل، باربیتورات ها یا سایر داروهای مضعف CNS احتیاط کنند، زیرا کلومیپرامین ممکن است پاسخ آنها به این داروها را مبالغه کند. در صورت بارداری یا قصد بارداری در طول درمان، بیماران باید به پزشک خود اطلاع دهند. بیماران باید در صورت شیردهی به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران باید توصیه شود که مصرف کلومیپرامین می تواند باعث اتساع خفیف مردمک شود که در افراد مستعد می تواند منجر به یک دوره گلوکوم با زاویه بسته شود. گلوکوم پیش موجود تقریباً همیشه گلوکوم با زاویه باز است زیرا گلوکوم زاویه بسته در صورت تشخیص، می‌تواند به طور قطعی با ایریدکتومی درمان شود. گلوکوم زاویه باز یک عامل خطر برای آب سیاه زاویه بسته نیست. بیماران ممکن است بخواهند برای تعیین اینکه آیا مستعد ابتلا به بسته شدن زاویه هستند یا خیر، معاینه شوند و در صورت مستعد بودن، یک روش پیشگیرانه (به عنوان مثال، ایریدکتومی) انجام دهند. تداخلات دارویی خطرات استفاده از کلومیپرامین در ترکیب با سایر داروها به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. با توجه به اثرات اولیه CNS کلومیپرامین، در مصرف همزمان آن با سایر داروهای فعال CNS توصیه می شود (به اطلاعات بیماران مراجعه کنید). کلومیپرامین نباید با مهارکننده های MAO استفاده شود (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). هنگامی که کپسول کلومیپرامین هیدروکلراید همراه با داروهای آنتی کولینرژیک یا سمپاتومیمتیک تجویز می شود، نظارت دقیق و تنظیم دقیق دوز مورد نیاز است. گزارش شده است که چندین داروی ضد افسردگی سه حلقه ای اثرات دارویی گوانتیدین، کلونیدین یا عوامل مشابه را مسدود می کنند، و چنین اثری ممکن است با CMI به دلیل شباهت ساختاری آن با سایر داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای پیش بینی شود. غلظت پلاسمایی CMI گزارش شده است که با تجویز همزمان هالوپریدول افزایش می یابد. گزارش شده است که سطوح پلاسمایی چندین ضدافسردگی سه حلقه‌ای نزدیک به هم با مصرف همزمان متیل فنیدات یا مهارکننده‌های آنزیم کبدی (مانند سایمتیدین، فلوکستین) افزایش یافته و با تجویز همزمان داروهای القاء کننده آنزیم‌های کبدی (مانند باربیتوئینات‌ها، باربیتوئینات‌ها و pMI) کاهش می‌یابد. گزارش شده است که تجویز CMI باعث افزایش سطح پلاسمایی فنوباربیتال در صورت تجویز همزمان می شود (به داروسازی بالینی، تداخلات مراجعه کنید). داروهای متابولیزه شده توسط P450 2D6 فعالیت بیوشیمیایی داروی متابولیزه کننده ایزوآنزیم سیتوکروم P450 2D6 (دبریزوکین هیدروکسیلاز) در زیرمجموعه ای از جمعیت قفقازی کاهش می یابد (حدود 7 تا 10 درصد از قفقازی ها به اصطلاح «متابولیزکننده ضعیف» هستند). تخمین های قابل اعتمادی از شیوع کاهش فعالیت ایزوآنزیم P450 2D6 در میان جمعیت های آسیایی، آفریقایی و سایر جمعیت ها هنوز در دسترس نیست. متابولیزه کننده های ضعیف در صورت مصرف دوزهای معمول، غلظت پلاسمایی ضد افسردگی های سه حلقه ای (TCAs) بالاتر از حد انتظار دارند. بسته به کسری از دارو که توسط P450 2D6 متابولیزه می شود، افزایش غلظت پلاسما ممکن است کوچک یا بسیار زیاد باشد (افزایش 8 برابری در AUC پلاسما TCA). بعلاوه، برخی داروها فعالیت این ایزوآنزیم را مهار می کنند و متابولیزورهای طبیعی را شبیه متابولایزرهای ضعیف می کنند. فردی که در دوز معینی از TCA پایدار است، ممکن است زمانی که یکی از این داروهای بازدارنده را به عنوان درمان همزمان تجویز می کند، به طور ناگهانی سمی شود. داروهایی که سیتوکروم P450 2D6 را مهار می کنند شامل داروهایی هستند که توسط آنزیم متابولیزه نمی شوند (کینیدین. سایمتیدین) و بسیاری از سوبستراهای P450 2D6 (بسیاری از داروهای ضد افسردگی دیگر، فنوتیازین ها، و پروپافنون و فلکائینید ضد آریتمی نوع 1C). در حالی که تمام مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مانند فلوکستین، سرترالین، پاروکستین و فلووکسامین، P450 2D6 را مهار می‌کنند، ممکن است از نظر میزان مهار متفاوت باشند. همچنین نشان داده شده است که فلووکسامین P450 1A2 را مهار می کند، ایزوفرمی که در متابولیسم TCA نیز نقش دارد. میزانی که ممکن است تداخلات SSRI-TCA مشکلات بالینی ایجاد کند به میزان مهار و فارماکوکینتیک SSRI درگیر بستگی دارد. با این وجود، در تجویز همزمان TCAها با هر یک از SSRIها و همچنین در تغییر از یک کلاس به کلاس دیگر، احتیاط نشان داده شده است. با توجه به نیمه عمر طولانی والدین و متابولیت فعال (حداقل 5 هفته ممکن است لازم باشد) از اهمیت ویژه ای برخوردار است، قبل از شروع درمان با TCA در بیمار در حال ترک فلوکستین باید زمان کافی سپری شود. استفاده همزمان از داروهای گروه ضد افسردگی سه حلقه ای (شامل کلومیپرامین هیدروکلراید) با داروهایی که می توانند سیتوکروم P450 2D6 را مهار کنند ممکن است به دوزهای کمتری نسبت به داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای یا داروهای دیگر نیاز داشته باشد. علاوه بر این، هر زمان که یکی از این داروها از درمان مشترک کنار گذاشته شود، ممکن است به افزایش دوز داروی ضد افسردگی سه حلقه ای نیاز باشد. هر زمان که یک عامل از کلاس ضد افسردگی های سه حلقه ای از جمله کلومیپرامین هیدروکلراید قرار است با داروی دیگری که به عنوان مهارکننده P450 2D6 شناخته می شود (و/یا P450 1A2) به طور همزمان تجویز شود، نظارت بر سطوح پلاسمایی TCA مطلوب است. از آنجایی که کلومیپرامین هیدروکلراید به میزان زیادی به پروتئین سرم متصل است، تجویز کلومیپرامین هیدروکلراید در بیمارانی که داروهای دیگری که به پروتئین پیوند بالایی دارند (مانند وارفارین، دیگوکسین) مصرف می کنند، ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شود که به طور بالقوه منجر به عوارض جانبی می شود. برعکس، اثرات نامطلوب ممکن است از جابجایی کلومیپرامین متصل به پروتئین توسط سایر داروهای با پیوند بالا ایجاد شود (به داروسازی بالینی، توزیع مراجعه کنید). مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) (به موارد منع مصرف، هشدارها، و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.) داروهای سروتونرژیک (به موارد منع مصرف، هشدارها، و دوز و تجویز مراجعه کنید.) عدم وجود سرطان‌زایی سرطان زایی در دو زیست سنجی 2 ساله در موش‌ها با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم یافت شد که 24 و 4 برابر حداکثر توصیه شده است. دوز روزانه انسان (MRHD) به ترتیب بر اساس mg/kg و mg/m 2، یا در یک سنجش زیستی 2 ساله در موش با دوزهای تا 80 mg/kg، که به ترتیب 20 و 1.5 برابر MRHD بر اساس mg/kg و mg/m2 است. در مطالعات تولیدمثلی، هیچ اثری بر باروری در موش‌هایی که تا 24 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 6 برابر و تقریباً برابر با MRHD بر اساس mg/kg و mg/m2 به‌ترتیب داده شده است، مشاهده نشد. رده C بارداری در مطالعات انجام شده بر روی موش‌ها و موش‌ها با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم، که 24 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه (MRHD) بر اساس mg/kg و 4 برابر (موش) و 2 برابر (موش) MRHD بر اساس mg/m2 است، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. اثرات جزئی غیراختصاصی جنین/جنین در فرزندان موشهای تحت درمان با 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم و موشهای تیمار شده 100 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی یا به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. علائم ترک، از جمله لرزش، لرزش و تشنج، در نوزادانی که مادرانشان تا زمان زایمان کلومیپرامین مصرف کرده بودند، گزارش شده است. کلومیپرامین فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. کلومیپرامین مادران شیرده در شیر انسان یافت شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان به غیر از بیماران کودکان مبتلا به OCD ثابت نشده است (به جعبه هشدار و هشدارها، بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی مراجعه کنید). هر کسی که استفاده از کلومیپرامین را در یک کودک یا نوجوان در نظر دارد باید خطرات بالقوه را با نیاز بالینی متعادل کند. در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال)، 46 بیمار سرپایی کلومیپرامین را تا 8 هفته دریافت کردند. علاوه بر این، 150 بیمار نوجوان کلومیپرامین را در پروتکل های برچسب باز برای دوره های چند ماهه تا چند ساله دریافت کرده اند. از 196 نوجوان مورد مطالعه، 50 نفر 13 سال یا کمتر و 146 نفر 14 تا 17 سال سن داشتند. مشخصات واکنش های جانبی در این گروه سنی (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید) مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود، است. خطراتی که ممکن است با استفاده طولانی مدت کلومیپرامین در کودکان و نوجوانان مبتلا به OCD مرتبط باشد، به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. شواهدی که از این نتیجه گیری حمایت می کند که کلومیپرامین برای استفاده در کودکان و نوجوانان بی خطر است، از مطالعات بالینی نسبتاً کوتاه مدت و از برون یابی تجربیات به دست آمده با بیماران بزرگسال به دست آمده است. به طور خاص، هیچ مطالعه ای وجود ندارد که به طور مستقیم اثرات استفاده طولانی مدت کلومیپرامین را بر رشد، رشد و بلوغ کودکان و نوجوانان ارزیابی کند. اگرچه شواهدی وجود ندارد که نشان دهد کلومیپرامین بر رشد، رشد یا بلوغ تأثیر منفی می‌گذارد، فقدان چنین یافته‌هایی برای رد احتمال وجود چنین اثراتی در مصرف مزمن کافی نیست. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 10 سال ثابت نشده است. بنابراین، نمی‌توان توصیه‌های خاصی برای استفاده از کلومیپرامین در بیماران کودکان زیر 10 سال ارائه داد. 152 بیمار حداقل 60 سال که در ایالات مختلف شرکت داشتند. آزمایشات بالینی کلومیپرامین را برای دوره های چند ماهه تا چند ساله دریافت کردند. هیچ عارضه نامطلوب مرتبط با سن در این جمعیت شناسایی نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. کلومیپرامین با موارد هیپوناترمی بالینی قابل توجه همراه است. بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این واکنش نامطلوب باشند (به احتیاط ها، هیپوناترمی مراجعه کنید).

Commonly Observed The most commonly observed adverse events associated with the use of clomipramine and not seen at an equivalent incidence among placebo-treated patients were gastrointestinal complaints, including dry mouth, constipation, nausea, dyspepsia, and anorexia; nervous system complaints, including somnolence, tremor, dizziness, nervousness, and myoclonus; genitourinary complaints, including changed libido, ejaculatory failure, impotence, and micturition disorder; and other miscellaneous complaints, including fatigue, sweating, increased appetite, weight gain, and visual changes. Leading to Discontinuation of Treatment Approximately 20% of 3,616 patients who received clomipramine hydrochloride in U.S. premarketing clinical trials discontinued treatment because of an adverse event. Approximately one- half of the patients who discontinued (9% of the total) had multiple complaints, none of which could be classified as primary. Where a primary reason for discontinuation could be identified, most patients discontinued because of nervous system complaints (5.4%), primarily somnolence. The second-most-frequent reason for discontinuation was digestive system complaints (1.3%), primarily vomiting and nausea. There was no apparent relationship between the adverse events and elevated plasma drug concentrations. Incidence in Controlled Clinical Trials The following table enumerates adverse events that occurred at an incidence of 1% or greater among patients with OCD who received clomipramine hydrochloride in adult or pediatric placebo- controlled clinical trials. The frequencies were obtained from pooled data of clinical trials involving either adults receiving clomipramine hydrochloride (N=322) or placebo (N=319) or children treated with clomipramine hydrochloride (N=46) or placebo (N=44). The prescriber should be aware that these figures cannot be used to predict the incidence of side effects in the course of usual medical practice, in which patient characteristics and other factors differ from those that prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, and investigators. The cited figures, however, provide the physician with a basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug factors to the incidence of side effects in the populations studied. Incidence of Treatment-Emergent Adverse Experience in Placebo-Controlled Clinical Trials (Percentage of Patients Reporting Event) *Events reported by at least 1% of clomipramine hydrochloride patients are included. Adults Children and Adolescents Body System/ Adverse Event* Clomipramine hydrochloride (N=322) Placebo (N=319) Clomipramine hydrochloride (N=46) Placebo (N=44) Nervous System Somnolence 54 16 46 11 Tremor 54 2 33 2 Dizziness 54 14 41 14 Headache 52 41 28 34 Insomnia 25 15 11 7 Libido change 21 3 - - Nervousness 18 2 4 2 Myoclonus 13 - 2 - Increased appetite 11 2 - 2 Paresthesia 9 3 2 2 Memory impairment 9 1 7 2 Anxiety 9 4 2 - Twitching 7 1 4 5 Impaired concentration 5 2 - - Depression 5 1 - - Hypertonia 4 1 2 - Sleep disorder 4 - 9 5 Psychosomatic disorder 3 - - - Yawning 3 - - - Confusion 3 - 2 - Speech disorder 3 - - - Abnormal dreaming 3 - - 2 Agitation 3 - - - Migraine 3 - - - Depersonalization 2 - 2 - Irritability 2 2 2 - Emotional lability 2 - - 2 Panic reaction 1 - 2 - Aggressive reaction - - 2 - Paresis - - 2 - Skin and Appendages Increased sweating 29 3 9 - Rash 8 1 4 2 Pruritus 6 - 2 2 Dermatitis 2 - - 2 Acne 2 2 - 5 Dry skin 2 - - 5 Urticaria 1 - - - Abnormal skin odor - - 2 - Digestive System Dry mouth 84 17 63 16 Constipation 47 11 22 9 Nausea 33 14 9 11 Dyspepsia 22 10 13 2 Diarrhea 13 9 7 5 Anorexia 12 - 22 2 Abdominal pain 11 9 13 16 Vomiting 7 2 7 - Flatulence 6 3 - 2 Tooth disorder 5 - - - Gastrointestinal disorder 2 - - 2 Dysphagia 2 - - - Esophagitis 1 - - - Eructation - - 2 2 Ulcerative stomatitis - - 2 - Body as a Whole Fatigue 39 18 35 9 Weight increase 18 1 2 - Flushing 8 - 7 - Hot flushes 5 - 2 - Chest pain 4 4 7 - Fever 4 - 2 7 Allergy 3 3 7 5 Pain 3 2 4 2 Local edema 2 4 - - Chills 2 1 - - Weight decrease - - 7 - Otitis media - - 4 5 Asthenia - - 2 - Halitosis - - 2 - Cardiovascular System Postural hypotension 6 - 4 - Palpitation 4 2 4 - Tachycardia 4 - 2 - Syncope - - 2 - Respiratory System Pharyngitis 14 9 - 5 Rhinitis 12 10 7 9 Sinusitis 6 4 2 5 Coughing 6 6 4 5 Bronchospasm 2 - 7 2 Epistaxis 2 - - 2 Dyspnea - - 2 - Laryngitis - 1 2 - Urogenital System M ale and Female Patients Combined Micturition disorder 14 2 4 2 Urinary tract infection 6 1 - - Micturition frequency 5 3 - - Urinary retention 2 - 7 - Dysuria 2 2 - - Cystitis 2 - - - Female Patients Only Dysmenorrhea (N=182) 12 (N=167) 14 (N=10) 10 (N=21) 10 Lactation (nonpuerperal) 4 - - - Menstrual disorder 4 2 - - Vaginitis 2 - - - Leukorrhea 2 - - - Breast enlargement 2 - - - Breast pain 1 - - - Amenorrhea 1 - - - M ale Patients Only Ejaculation failure (N=140) 42 (N=152) 2 (N=36) 6 (N=23) - Impotence 20 3 - - Special Senses Abnormal vision 18 4 7 2 Taste perversion 8 - 4 - Tinnitus 6 - 4 - Abnormal lacrimation 3 2 - - Mydriasis 2 - - - Conjunctivitis 1 - - - Anisocoria - - 2 - Blepharospasm - - 2 - Ocular allergy - - 2 - Vestibular disorder - - 2 2 Musculoskeletal Myalgia 13 9 - - Back pain 6 6 - - Arthralgia 3 5 - - Muscle weakness 1 - 2 - Hemic and Lymphatic Purpura 3 - - - Anemia - - 2 2 Metabolic and Nutritional Thirst 2 2 - 2 Other Events Observed During the Premarketing Evaluation of Clomipramine During clinical testing in the U.S., multiple doses of clomipramine were administered to approximately 3,600 subjects. Untoward events associated with this exposure were recorded by clinical investigators using terminology of their own choosing. Consequently, it is not possible to provide a meaningful estimate of the proportion of individuals experiencing adverse events without first grouping similar types of untoward events into a smaller number of standardized event categories. In the tabulations that follow, a modified World Health Organization dictionary of terminology has been used to classify reported adverse events. The frequencies presented, therefore, represent the proportion of the 3,525 individuals exposed to clomipramine who experienced an event of the type cited on at least one occasion while receiving clomipramine. All events are included except those already listed in the previous table, those reported in terms so general as to be uninformative, and those in which an association with the drug was remote. It is important to emphasize that although the events reported occurred during treatment with clomipramine, they were not necessarily caused by it. Events are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: frequent adverse events are those occurring on one or more occasions in at least 1/100 patients; infrequent adverse events are those occurring in 1/100 to 1/1,000 patients; rare events are those occurring in less than 1/1,000 patients. Body as a Whole Infrequent - general edema, increased susceptibility to infection, malaise. Rare - dependent edema, withdrawal syndrome. Cardiovascular System Infrequent - abnormal ECG, arrhythmia, bradycardia, cardiac arrest, extrasystoles, pallor. Rare - aneurysm, atrial flutter, bundle branch block, cardiac failure, cerebral hemorrhage, heart block, myocardial infarction, myocardial ischemia, peripheral ischemia, thrombophlebitis, vasospasm, ventricular tachycardia. Digestive System Infrequent - abnormal hepatic function, blood in stool, colitis, duodenitis, gastric ulcer, gastritis, gastroesophageal reflux, gingivitis, glossitis, hemorrhoids, hepatitis, increased saliva, irritable bowel syndrome, peptic ulcer, rectal hemorrhage, tongue ulceration, tooth caries. Rare - cheilitis, chronic enteritis, discolored feces, gastric dilatation, gingival bleeding, hiccup, intestinal obstruction, oral/pharyngeal edema, paralytic ileus, salivary gland enlargement. Endocrine System Infrequent - hypothyroidism. Rare - goiter, gynecomastia, hyperthyroidism. Hemic and Lymphatic System Infrequent - lymphadenopathy. Rare - leukemoid reaction, lymphoma-like disorder, marrow depression. Metabolic and Nutritional Disorder Infrequent - dehydration, diabetes mellitus, gout, hypercholesterolemia, hyperglycemia, hyperuricemia, hypokalemia. Rare - fat intolerance, glycosuria. Musculoskeletal System Infrequent - arthrosis. Rare - dystonia, exostosis, lupus erythematosus rash, bruising, myopathy, myositis, polyarteritis nodosa, torticollis. Nervous System Frequent - abnormal thinking, vertigo. Infrequent - abnormal coordination, abnormal EEG, abnormal gait, apathy, ataxia, coma, convulsions, delirium, delusion, dyskinesia, dysphonia, encephalopathy, euphoria, extrapyramidal disorder, hallucinations, hostility, hyperkinesia, hypnagogic hallucinations, hypokinesia, leg cramps, manic reaction, neuralgia, paranoia, phobic disorder, psychosis, sensory disturbance, somnambulism, stimulation, suicidal ideation, suicide attempt, teeth- grinding. Rare - anticholinergic syndrome, aphasia, apraxia, catalepsy, cholinergic syndrome, choreoathetosis, generalized spasm, hemiparesis, hyperesthesia, hyperreflexia, hypoesthesia, illusion, impaired impulse control, indecisiveness, mutism, neuropathy, nystagmus, oculogyric crisis, oculomotor nerve paralysis, schizophrenic reaction, stupor, suicide. Respiratory System Infrequent - bronchitis, hyperventilation, increased sputum, pneumonia. Rare - cyanosis, hemoptysis, hypoventilation, laryngismus. Skin and Appendages Infrequent - alopecia, cellulitis, cyst, eczema, erythematous rash, genital pruritus, maculopapular rash, photosensitivity reaction, psoriasis, pustular rash, skin discoloration. Rare - chloasma, folliculitis, hypertrichosis, piloerection, seborrhea, skin hypertrophy, skin ulceration. Special Senses Infrequent - abnormal accommodation, deafness, diplopia, earache, eye pain, foreign body sensation, hyperacusis, parosmia, photophobia, scleritis, taste loss. Rare - blepharitis, chromatopsia, conjunctival hemorrhage, exophthalmos, glaucoma, keratitis, labyrinth disorder, night blindness, retinal disorder, strabismus, visual field defect. Urogenital System Infrequent - endometriosis, epididymitis, hematuria, nocturia, oliguria, ovarian cyst, perineal pain, polyuria, prostatic disorder, renal calculus, renal pain, urethral disorder, urinary incontinence, uterine hemorrhage, vaginal hemorrhage. Rare - albuminuria, anorgasmy, breast engorgement, breast fibroadenosis, cervical dysplasia, endometrial hyperplasia, premature ejaculation, pyelonephritis, pyuria, renal cyst, uterine inflammation, vulvar disorder. Postmarketing Experience The following adverse drug reaction has been reported during post-approval use of clomipramine. Because this reaction is reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate frequency. Eye Disorders Angle-closure glaucoma. Immune System Disorders Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Metabolism and Nutrition Disorders Hyponatremia. Endocrine Disorders Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH).

Pharmacodynamics Clomipramine (CMI) is presumed to influence obsessive and compulsive behaviors through its effects on serotonergic neuronal transmission. The actual neurochemical mechanism is unknown, but CMI's capacity to inhibit the reuptake of serotonin (5-HT) is thought to be important. Pharmacokinetics Absorption/Bioavailability CMI from clomipramine hydrochloride capsules is as bioavailable as CMI from a solution. The bioavailability of CMI from capsules is not significantly affected by food. In a dose proportionality study involving multiple CMI doses, steady-state plasma concentrations (Css) and area-under-plasma-concentration-time curves (AUC) of CMI and CMI's major active metabolite, desmethylclomipramine (DMI), were not proportional to dose over the ranges evaluated, i.e., between 25 to 100 mg/day and between 25 to 150 mg/day, although Css and AUC are approximately linearly related to dose between 100 to 150 mg/day. The relationship between dose and CMI/DMI concentrations at higher daily doses has not been systematically assessed, but if there is significant dose dependency at doses above 150 mg/day, there is the potential for dramatically higher Css and AUC even for patients dosed within the recommended range. This may pose a potential risk to some patients ( see WARNINGS and PRECAUTIONS, Drug Interactions ). After a single 50 mg oral dose, maximum plasma concentrations of CMI occur within 2 to 6 hours (mean, 4.7 hr) and range from 56 ng/mL to 154 ng/mL (mean, 92 ng/mL). After multiple daily doses of 150 mg of clomipramine hydrochloride capsules, steady-state maximum plasma concentrations range from 94 ng/mL to 339 ng/mL (mean, 218 ng/mL) for CMI and from 134 ng/mL to 532 ng/mL (mean, 274 ng/mL) for DMI. Additional information from a rising dose study of doses up to 250 mg suggests that DMI may exhibit nonlinear pharmacokinetics over the usual dosing range. At a dose of clomipramine hydrochloride capsules 200 mg, subjects who had a single blood sample taken approximately 9 to 22 hours, (median 16 hours), after the dose had plasma concentrations of up to 605 ng/mL for CMI, 781 ng/mL for DMI, and 1386 ng/mL for both. Distribution CMI distributes into cerebrospinal fluid (CSF) and brain and into breast milk. DMI also distributes into CSF, with a mean CSF/plasma ratio of 2.6. The protein binding of CMI is approximately 97%, principally to albumin, and is independent of CMI concentration. The interaction between CMI and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated, but may be important ( see PRECAUTIONS, Drug Interactions ). Metabolism CMI is extensively biotransformed to DMI and other metabolites and their glucuronide conjugates. DMI is pharmacologically active, but its effects on OCD behaviors are unknown. These metabolites are excreted in urine and feces, following biliary elimination. After a 25 mg radiolabeled dose of CMI in two subjects, 60% and 51%, respectively, of the dose were recovered in the urine and 32% and 24%, respectively, in feces. In the same study, the combined urinary recoveries of CMI and DMI were only about 0.8% to 1.3% of the dose administered. CMI does not induce drug- metabolizing enzymes, as measured by antipyrine half-life. Elimination Evidence that the Css and AUC for CMI and DMI may increase disproportionately with increasing oral doses suggests that the metabolism of CMI and DMI may be capacity limited. This fact must be considered in assessing the estimates of the pharmacokinetic parameters presented below, as these were obtained in individuals exposed to doses of 150 mg. If the pharmacokinetics of CMI and DMI are nonlinear at doses above 150 mg, their elimination half-lives may be considerably lengthened at doses near the upper end of the recommended dosing range (i.e., 200 mg/day to 250 mg/day). Consequently, CMI and DMI may accumulate, and this accumulation may increase the incidence of any dose- or plasma-concentration-dependent adverse reactions, in particular seizures ( se e WARNINGS ). After a 150 mg dose, the half-life of CMI ranges from 19 hours to 37 hours (mean, 32 hr) and that of DMI ranges from 54 hours to 77 hours (mean, 69 hr). Steady-state levels after multiple dosing are typically reached within 7 to 14 days for CMI. Plasma concentrations of the metabolite exceed the parent drug on multiple dosing. After multiple dosing with 150 mg/day, the accumulation factor for CMI is approximately 2.5 and for DMI is 4.6. Importantly, it may take two weeks or longer to achieve this extent of accumulation at constant dosing because of the relatively long elimination half- lives of CMI and DMI ( see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). The effects of hepatic and renal impairment on the disposition of clomipramine hydrochloride have not been determined. Interactions Co-administration of haloperidol with CMI increases plasma concentrations of CMI. Co-administration of CMI with phenobarbital increases plasma concentrations of phenobarbital ( see PRECAUTIONS, Drug Interactions ). Younger subjects (18 to 40 years of age) tolerated CMI better and had significantly lower steady- state plasma concentrations, compared with subjects over 65 years of age. Children under 15 years of age had significantly lower plasma concentration/dose ratios, compared with adults. Plasma concentrations of CMI were significantly lower in smokers than in nonsmokers.