کلونازپام

خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی: مصرف همزمان بنزودیازپین ها، از جمله قرص کلونازپام، و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. به دلیل این خطرات، تجویز همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، حفظ شود. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با مصرف داروهای مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. اگر تصمیم به تجویز همزمان قرص کلونازپام با مواد افیونی گرفته می شود، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید و از نظر علائم و نشانه های افسردگی تنفسی و آرامبخشی بیماران را از نزدیک دنبال کنید. به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از قرص های کلونازپام همراه با مواد افیونی توصیه کنید (به احتیاط ها مراجعه کنید؛ اطلاعات برای بیماران و اقدامات احتیاطی: تداخلات دارویی). سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد: استفاده از بنزودیازپین ها، از جمله قرص کلونازپام، کاربران را در معرض خطرات سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد قرار می دهد که می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها اغلب (اما نه همیشه) شامل استفاده از دوزهای بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است و معمولاً شامل مصرف همزمان سایر داروها، الکل و/یا مواد غیرقانونی می شود که با افزایش فرکانس عوارض جانبی جدی، از جمله افسردگی تنفسی، مصرف بیش از حد، یا مرگ همراه است (به DRUGEP AENDSE مراجعه کنید). قبل از تجویز قرص کلونازپام و در طول درمان، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را ارزیابی کنید (به عنوان مثال، با استفاده از یک ابزار غربالگری استاندارد). استفاده از قرص کلونازپام، به ویژه در بیماران در معرض خطر بالا، مستلزم مشاوره در مورد خطرات و استفاده صحیح از قرص کلونازپام همراه با نظارت بر علائم و نشانه های سوء مصرف، سوء استفاده و اعتیاد است. کمترین دوز موثر را تجویز کنید. اجتناب یا به حداقل رساندن مصرف همزمان داروهای مضعف CNS و سایر مواد مرتبط با سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد (مانند مسکن های مخدر، محرک ها)؛ و به بیماران در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده توصیه شود. اگر مشکوک به اختلال مصرف مواد هستید، بیمار را ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان اولیه را انجام دهید (یا به آنها ارجاع دهید). وابستگی و واکنش‌های ترک: برای کاهش خطر واکنش‌های ترک، از کاهش تدریجی قرص‌های کلونازپام یا کاهش دوز استفاده کنید (برای کاهش دوز باید از یک برنامه خاص برای بیمار استفاده شود) (دوز و نحوه مصرف: قطع یا کاهش دوز قرص کلونازپام را ببینید). بیمارانی که پس از قطع مصرف بنزودیازپین یا کاهش سریع دوز در معرض خطر افزایش عوارض جانبی ترک هستند، کسانی که دوزهای بالاتر مصرف می‌کنند و کسانی که مدت طولانی مصرف داشته‌اند. واکنش‌های قطع حاد مصرف مداوم بنزودیازپین‌ها، از جمله قرص کلونازپام، ممکن است منجر به وابستگی فیزیکی قابل توجه بالینی شود. قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز قرص کلونازپام پس از ادامه مصرف، یا تجویز فلومازنیل (آنتاگونیست بنزودیازپین) ممکن است باعث بروز واکنش های حاد قطع مصرف شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد (مانند تشنج) (به سوء مصرف دارو و وابستگی مراجعه کنید). سندرم ترک طولانی‌مدت در برخی موارد، مصرف‌کنندگان بنزودیازپین به سندرم ترک طولانی‌مدت مبتلا شده‌اند که علائم ترک آن از هفته‌ها تا بیش از 12 ماه طول می‌کشد (به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید: وابستگی). تداخل با عملکرد شناختی و حرکتی: از آنجایی که قرص‌های کلونازپام باعث ایجاد افسردگی CNS می‌شوند، بیمارانی که این دارو را دریافت می‌کنند باید از انجام مشاغل خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند، مانند کار با ماشین‌آلات یا رانندگی با وسیله نقلیه موتوری، احتیاط کنند. همچنین باید در مورد مصرف همزمان الکل یا سایر داروهای مضعف CNS در طول درمان با قرص کلونازپام به آنها هشدار داده شود (به احتیاط ها، تداخلات دارویی و اقدامات احتیاطی، اطلاعات برای بیماران مراجعه کنید). رفتار و افکار خودکشی: داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله قرص کلونازپام، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به صورت تصادفی به یکی از AEDها انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ CI: 1.2، 2.7) در مقایسه با بیمارانی که به خودکشی فکر می کردند یا به خودکشی می پردازند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما بود که نشان‌دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 1 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 1. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویداد در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی برای 1.9 خطر نسبی افکار بالینی بود نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز قرص کلونازپام یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از لزوم هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود. سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان: استفاده از قرص‌های کلونازپام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (افسردگی تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزاد شود (نگاه کنید به ECAUTIONSPR: بارداری). نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض قرص کلونازپام قرار گرفته‌اند از نظر علائم آرام‌بخشی و نوزادانی که در دوران بارداری در معرض قرص کلونازپام قرار گرفته‌اند را از نظر علائم ترک کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید.

کلی: بدتر شدن تشنج: قرص کلونازپام هنگام استفاده در بیمارانی که چندین نوع مختلف اختلالات تشنج در آنها وجود دارد ممکن است بروز تشنج را افزایش دهد یا شروع تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه (گرند مال) را تسریع کند. این ممکن است نیاز به افزودن داروهای ضد تشنج مناسب یا افزایش دوز آنها داشته باشد. مصرف همزمان والپروئیک اسید و قرص کلونازپام ممکن است وضعیت غیبت ایجاد کند. از دست دادن اثر: در برخی از مطالعات، تا 30٪ از بیمارانی که در ابتدا پاسخ دادند، از دست دادن فعالیت ضد تشنجی، اغلب در عرض 3 ماه از مصرف، نشان داده شده است. در برخی موارد، تنظیم دوز ممکن است اثربخشی را دوباره برقرار کند. تست آزمایشگاهی در طول درمان طولانی مدت: در طول درمان طولانی مدت با قرص کلونازپام، شمارش دوره ای خون و آزمایش عملکرد کبد توصیه می شود. واکنش‌های روانپزشکی و متناقض: واکنش‌های متناقض مانند بی‌قراری، تحریک‌پذیری، پرخاشگری، اضطراب، عصبانیت، کابوس‌های شبانه، توهمات و روان‌پریشی‌ها هنگام استفاده از بنزودیازپین‌ها شناخته شده‌اند (به واکنش‌های نامطلوب: روانپزشکی مراجعه کنید). در صورت وقوع، مصرف دارو باید به تدریج قطع شود (به هشدارها: وابستگی و واکنش های ترک و سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید). احتمال بروز واکنش های متناقض در کودکان و افراد مسن بیشتر است. احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: متابولیت های قرص کلونازپام از طریق کلیه ها دفع می شود. برای جلوگیری از تجمع بیش از حد آنها، باید در تجویز دارو به بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه احتیاط کرد. ترشح بیش از حد بزاق: قرص کلونازپام ممکن است باعث افزایش ترشح بزاق شود. این باید قبل از دادن دارو به بیمارانی که در مدیریت ترشحات مشکل دارند در نظر گرفته شود. افسردگی تنفسی: قرص کلونازپام ممکن است باعث افسردگی تنفسی شود و در بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها مختل شده است (مانند بیماری مزمن انسدادی ریه، آپنه خواب) باید با احتیاط استفاده شود. پورفیری: قرص کلونازپام ممکن است اثر پورفیروژیک داشته باشد و در بیماران مبتلا به پورفیری باید با احتیاط مصرف شود. اطلاعات برای بیماران: طبق قانون باید هر بار که قرص کلونازپام تجویز می شود، راهنمای دارویی قرص کلونازپام به بیمار داده شود. باید به بیماران آموزش داده شود که قرص کلونازپام را فقط طبق دستور مصرف کنند. به پزشکان توصیه می شود مسائل زیر را با بیمارانی که برای آنها قرص کلونازپام تجویز می کنند در میان بگذارند. خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که در صورت استفاده کلونازپام با مواد افیونی و عدم استفاده همزمان از این داروها، ممکن است اثرات افزایشی بالقوه کشنده ایجاد شود، مگر اینکه تحت نظارت یک ارائه دهنده خدمات بهداشتی باشد (به هشدارها مراجعه کنید: خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی و اقدامات احتیاطی): سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد: به بیماران اطلاع دهید که استفاده از قرص کلونازپام، حتی در دوزهای توصیه شده، کاربران را در معرض خطرات سوء مصرف، سوء استفاده و اعتیاد قرار می دهد که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود، به ویژه هنگامی که در ترکیب با سایر داروها (مانند مسکن های مخدر)، الکل و/یا مواد غیرقانونی استفاده شود. به بیماران در مورد علائم و نشانه های سوء مصرف، سوء استفاده و اعتیاد بنزودیازپین ها اطلاع دهید. در صورت بروز این علائم و/یا علائم، به دنبال کمک پزشکی باشند. و در مورد دفع مناسب داروی استفاده نشده (به هشدارها: سوء استفاده، سوء استفاده، و اعتیاد و سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید) واکنش های ترک: به بیماران اطلاع دهید که استفاده مداوم از قرص کلونازپام ممکن است به وابستگی فیزیکی قابل توجه بالینی منجر شود و قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز قرص کلونازپام ممکن است باعث بروز واکنش‌های حاد قطع مصرف شود که می‌تواند تهدید کننده زندگی باشد. به بیماران اطلاع دهید که در برخی موارد، بیمارانی که بنزودیازپین مصرف می کنند، دچار سندرم ترک طولانی مدت با علائم ترک شده اند که از هفته ها تا بیش از 12 ماه طول می کشد. به بیماران آموزش دهید که قطع یا کاهش دوز قرص‌های کلونازپام ممکن است نیاز به کاهش آهسته داشته باشد (به هشدارها مراجعه کنید: وابستگی و واکنش‌های ترک و سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر). تداخل با عملکرد شناختی و حرکتی: از آنجایی که بنزودیازپین‌ها می‌توانند قضاوت، تفکر یا مهارت‌های حرکتی را مختل کنند، بیماران باید در مورد کار با ماشین‌های خطرناک، از جمله خودرو، احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با قرص کلونازپام تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد. تفکر و رفتار خودکشی: به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید توصیه شود که داروهای AED، از جمله قرص کلونازپام، ممکن است خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش دهند و باید در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار خودکشی، رفتار، یا افکار خودکشی توصیه شود. رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود. بارداری: به خانم‌های باردار توصیه کنید که استفاده از قرص کلونازپام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (افسردگی تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزادان شود (به هشدارها مراجعه کنید: سندرم آرام بخش و ترک نوزادان و اقدامات احتیاطی: بارداری ) . به بیماران آموزش دهید که در صورت بارداری به پزشک خود اطلاع دهند. بیماران را تشویق کنید تا در صورت باردار شدن در حین مصرف قرص کلونازپام، در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این رجیستری اطلاعاتی در مورد بی خطر بودن داروهای ضد صرع در دوران بارداری جمع آوری می کند (به موارد احتیاطی: بارداری مراجعه کنید). پرستاری: به بیماران آموزش دهید که در صورت شیردهی یا قصد شیردهی به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران شیردهی که قرص کلونازپام مصرف می‌کنند دستور دهید تا نوزادان خود را از نظر آرام‌بخشی بیش از حد، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر داشته باشند و در صورت مشاهده این علائم به پزشک مراجعه کنند (به موارد احتیاطی: مادران شیرده مراجعه کنید) داروی همزمان: به بیماران توصیه می شود که در صورت مصرف یا برنامه ریزی برای مصرف هر گونه داروی نسخه ای یا بدون نسخه، به پزشک خود اطلاع دهند، زیرا احتمال بروز تداخلات وجود دارد. الکل: بیماران باید از مصرف الکل در حین مصرف قرص کلونازپام خودداری کنند. بسته بندی مجدد توسط / توزیع شده توسط: RemedyRepack Inc. 625 Kolter Drive, Indiana, PA 15701 (724) 465-8762 تداخلات دارویی: اثر مصرف همزمان بنزودیازپین و مواد افیونی: مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی خطر ابتلا به افسردگی تنفسی را به دلیل اعمال در مکان های گیرنده مختلف در CNS که تنفس را کنترل می کنند، افزایش می دهد. بنزودیازپین ها در سایت های گاباآ و مواد افیونی عمدتاً در گیرنده های مو برهمکنش دارند. هنگامی که بنزودیازپین ها و مواد افیونی با هم ترکیب می شوند، پتانسیل بنزودیازپین ها برای تشدید قابل توجه افسردگی تنفسی مرتبط با مواد افیونی وجود دارد. دوز و مدت مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی را محدود کنید و بیماران را از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی از نزدیک دنبال کنید. اثر کلونازپام بر فارماکوکینتیک سایر داروها: به نظر نمی رسد که کلونازپام فارماکوکینتیک کاربامازپین یا فنوباربیتال را تغییر دهد. کلونازپام پتانسیل تأثیرگذاری بر غلظت فنی توئین را دارد. در صورت مصرف همزمان کلونازپام با فنی توئین، نظارت بر غلظت فنی توئین توصیه می شود. اثر کلونازپام بر متابولیسم سایر داروها بررسی نشده است. اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک کلونازپام: گزارش های متون نشان می دهد که رانیتیدین، عاملی که اسیدیته معده را کاهش می دهد، فارماکوکینتیک کلونازپام را تا حد زیادی تغییر نمی دهد. در مطالعه ای که در آن قرص متلاشی کننده خوراکی 2 میلی گرمی کلونازپام با و بدون پروپانتلین (یک عامل آنتی کولینرژیک با اثرات متعدد بر دستگاه گوارش) به داوطلبان سالم تجویز شد، AUC کلونازپام در مقایسه با قرص پروپان به تنهایی 20 درصد کمتر بود. مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین سرترالین (القاء کننده ضعیف CYP3A4) و فلوکستین (مهارکننده CYP2D6) و داروی ضد صرع فلبامات (مهارکننده CYP2C19 و القاء کننده CYP3A4) بر فارماکوکونازامک تأثیری ندارند. القا کننده های سیتوکروم P450 مانند فنی توئین، کاربامازپین، لاموتریژین و فنوباربیتال متابولیسم کلونازپام را القا می کنند و باعث کاهش تقریباً 38 درصدی سطح کلونازپام پلاسما می شوند. اگرچه مطالعات بالینی بر اساس دخالت خانواده سیتوکروم P-450 3A در متابولیسم کلونازپام انجام نشده است، مهارکننده‌های این سیستم آنزیمی، به‌ویژه داروهای ضد قارچ خوراکی (مانند فلوکونازول)، باید با احتیاط در بیمارانی که کلونازپام دریافت می‌کنند استفاده شوند، زیرا ممکن است اثرات متابولیسم کلونازپام را مختل کنند. تداخلات فارماکودینامیک: اثر مضعف CNS کلاس داروهای بنزودیازپین ممکن است توسط الکل، مواد مخدر، باربیتورات ها، خواب آورهای غیر باربیتورات، عوامل ضد اضطراب، فنوتیازین ها، تیوکسانتن و بوتیروفنون تری اکسیداز، مونو سیکلیکومیتیک ها و گروه های آنتی سایکوتیک آمیخته تقویت شود. داروهای ضد افسردگی و سایر داروهای ضد تشنج. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری: سرطان زایی مطالعات سرطان زایی با کلونازپام انجام نشده است. جهش زایی داده های موجود در حال حاضر برای تعیین پتانسیل ژنوتوکسیک کلونازپام کافی نیست. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری دو نسل که در آن کلونازپام به صورت خوراکی با دوز 10 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها داده شد، در تعداد حاملگی ها و تعداد فرزندان زنده مانده تا زمان از شیر گرفتن کاهش یافت. کمترین دوز آزمایش شده تقریباً 5 و 24 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم در روز برای اختلالات تشنج و 4 میلی گرم در روز برای اختلال هراس به ترتیب بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. بارداری: ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای AED قرار گرفته اند، مانند قرص کلونازپام، کنترل می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که به زنان باردار که قرص های کلونازپام مصرف می کنند توصیه کنند با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا آنلاین در http://www.aedpregnancyregistry.org/ در دفتر ثبت بارداری NAAED ثبت نام کنند. خلاصه خطر نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین استفاده می کردند، گزارش شده است که علائم آرام بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه می کنند (به هشدارها مراجعه کنید: سندرم آرام بخشی و ترک نوزادان، و ملاحظات بالینی). داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). تجویز کلونازپام به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مسمومیت رشدی، از جمله افزایش بروز ناهنجاری های جنینی، در دوزهای مشابه یا کمتر از دوزهای درمانی در بیماران شد (به داده های حیوانی مراجعه کنید). داده‌های مربوط به سایر بنزودیازپین‌ها احتمال اثرات طولانی‌مدت بر عملکرد عصبی-رفتاری و ایمنی در حیوانات را به دنبال مواجهه قبل از تولد با بنزودیازپین‌ها در دوزهای مرتبط بالینی نشان می‌دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی که در دوران بارداری یا زایمان در معرض قرص کلونازپام قرار گرفته اند را از نظر علائم آرام بخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه تحت نظر بگیرید. نوزادانی را که در دوران بارداری در معرض قرص کلونازپام قرار گرفته اند از نظر علائم قطع مصرف کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید (به هشدارها: آرام بخش نوزادان و سندرم ترک مراجعه کنید). داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی در سه مطالعه که در آنها کلونازپام به صورت خوراکی در خرگوش های باردار با دوزهای 0.2، 1، 5، یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی تجویز شد، الگوی مشابهی از ناهنجاری ها (شکاف کام، پلک باز، استخوان جناغی به هم چسبیده و نقایص اندام با دوز کم، با دوز کم) مشاهده شد. کمترین دوز آزمایش شده کمتر از حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 20 میلی گرم در روز برای اختلالات تشنج و مشابه MRHD 4 میلی گرم در روز برای اختلال هراس، بر اساس mg/m2 است. کاهش افزایش وزن مادر در دوزهای mg/kg/day 5 یا بیشتر و کاهش رشد جنینی در یک مطالعه با دوز mg/kg/day 10 رخ داد. پس از تجویز خوراکی کلونازپام در طول ارگانوژنز دوزهای تا 15 یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ گونه اثر نامطلوب مادری یا جنینی در موش ها یا موش ها مشاهده نشد (4 و 20 برابر MRHD 20 میلی گرم در روز برای اختلالات تشنج و 20 و 100 برابر mg/mg در روز برای اختلال MRHD به ترتیب mg/m4، 100 برابر). 2 اساس). داده‌های مربوط به سایر بنزودیازپین‌ها احتمال اثرات نامطلوب رشدی (اثرات بلندمدت بر عملکرد عصبی-رفتاری و ایمنی) را در حیوانات به دنبال مواجهه قبل از تولد با بنزودیازپین‌ها نشان می‌دهد. مادران شیرده: خلاصه خطر کلونازپام در شیر انسان دفع می شود. گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه ضعیف و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند، وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کلونازپام بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص کلونازپام و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض قرص کلونازپام قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. استفاده در کودکان: از آنجایی که این احتمال وجود دارد که اثرات نامطلوب بر رشد جسمی یا ذهنی تنها پس از سال‌ها آشکار شود، در نظر گرفتن سود و خطر مصرف طولانی‌مدت قرص کلونازپام در بیماران اطفال تحت درمان برای اختلال تشنج مهم است (به موارد مصرف و مصرف و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). ایمنی و اثربخشی در کودکان مبتلا به اختلال پانیک زیر 18 سال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان: مطالعات بالینی قرص‌های کلونازپام شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. از آنجایی که کلونازپام تحت متابولیسم کبدی است، ممکن است بیماری کبدی دفع قرص کلونازپام را مختل کند. متابولیت های قرص کلونازپام از طریق کلیه ها دفع می شود. برای جلوگیری از تجمع بیش از حد آنها، باید در تجویز دارو به بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه احتیاط کرد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کبدی و/یا کلیوی در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است ارزیابی عملکرد کبد و/یا کلیه در زمان انتخاب دوز مفید باشد. داروهای آرام بخش ممکن است باعث گیجی و آرامبخشی بیش از حد در سالمندان شود. بیماران مسن به طور کلی باید با دوزهای پایین قرص کلونازپام شروع و از نزدیک تحت نظر باشند.

اثر مصرف همزمان بنزودیازپین و مواد افیونی: مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی خطر ابتلا به افسردگی تنفسی را به دلیل اعمال در مکان های گیرنده مختلف در CNS که تنفس را کنترل می کنند، افزایش می دهد. بنزودیازپین ها در سایت های گاباآ و مواد افیونی عمدتاً در گیرنده های مو برهمکنش دارند. هنگامی که بنزودیازپین ها و مواد افیونی با هم ترکیب می شوند، پتانسیل بنزودیازپین ها برای تشدید قابل توجه افسردگی تنفسی مرتبط با مواد افیونی وجود دارد. دوز و مدت مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی را محدود کنید و بیماران را از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی از نزدیک دنبال کنید. اثر کلونازپام بر فارماکوکینتیک سایر داروها: به نظر نمی رسد که کلونازپام فارماکوکینتیک کاربامازپین یا فنوباربیتال را تغییر دهد. کلونازپام پتانسیل تأثیرگذاری بر غلظت فنی توئین را دارد. در صورت مصرف همزمان کلونازپام با فنی توئین، نظارت بر غلظت فنی توئین توصیه می شود. اثر کلونازپام بر متابولیسم سایر داروها بررسی نشده است. اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک کلونازپام: گزارش های متون نشان می دهد که رانیتیدین، عاملی که اسیدیته معده را کاهش می دهد، فارماکوکینتیک کلونازپام را تا حد زیادی تغییر نمی دهد. در مطالعه ای که در آن قرص متلاشی کننده خوراکی 2 میلی گرمی کلونازپام با و بدون پروپانتلین (یک عامل آنتی کولینرژیک با اثرات متعدد بر دستگاه گوارش) به داوطلبان سالم تجویز شد، AUC کلونازپام در مقایسه با قرص پروپان به تنهایی 20 درصد کمتر بود. مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین سرترالین (القاء کننده ضعیف CYP3A4) و فلوکستین (مهارکننده CYP2D6) و داروی ضد صرع فلبامات (مهارکننده CYP2C19 و القاء کننده CYP3A4) بر فارماکوکونازامک تأثیری ندارند. القا کننده های سیتوکروم P450 مانند فنی توئین، کاربامازپین، لاموتریژین و فنوباربیتال متابولیسم کلونازپام را القا می کنند و باعث کاهش تقریباً 38 درصدی سطح کلونازپام پلاسما می شوند. اگرچه مطالعات بالینی بر اساس دخالت خانواده سیتوکروم P-450 3A در متابولیسم کلونازپام انجام نشده است، مهارکننده‌های این سیستم آنزیمی، به‌ویژه داروهای ضد قارچ خوراکی (مانند فلوکونازول)، باید با احتیاط در بیمارانی که کلونازپام دریافت می‌کنند استفاده شوند، زیرا ممکن است اثرات متابولیسم کلونازپام را مختل کنند. تداخلات فارماکودینامیک: اثر مضعف CNS کلاس داروهای بنزودیازپین ممکن است توسط الکل، مواد مخدر، باربیتورات ها، خواب آورهای غیر باربیتورات، عوامل ضد اضطراب، فنوتیازین ها، تیوکسانتن و بوتیروفنون تری اکسیداز، مونو سیکلیکومیتیک ها و گروه های آنتی سایکوتیک آمیخته تقویت شود. داروهای ضد افسردگی و سایر داروهای ضد تشنج. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری: سرطان زایی مطالعات سرطان زایی با کلونازپام انجام نشده است. جهش زایی داده های موجود در حال حاضر برای تعیین پتانسیل ژنوتوکسیک کلونازپام کافی نیست. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری دو نسل که در آن کلونازپام به صورت خوراکی با دوز 10 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها داده شد، در تعداد حاملگی ها و تعداد فرزندان زنده مانده تا زمان از شیر گرفتن کاهش یافت. کمترین دوز آزمایش شده تقریباً 5 و 24 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم در روز برای اختلالات تشنج و 4 میلی گرم در روز برای اختلال هراس به ترتیب بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. بارداری: ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای AED قرار گرفته اند، مانند قرص کلونازپام، کنترل می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که به زنان باردار که قرص های کلونازپام مصرف می کنند توصیه کنند با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا آنلاین در http://www.aedpregnancyregistry.org/ در دفتر ثبت بارداری NAAED ثبت نام کنند. خلاصه خطر نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین استفاده می کردند، گزارش شده است که علائم آرام بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه می کنند (به هشدارها مراجعه کنید: سندرم آرام بخشی و ترک نوزادان، و ملاحظات بالینی). داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). تجویز کلونازپام به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مسمومیت رشدی، از جمله افزایش بروز ناهنجاری های جنینی، در دوزهای مشابه یا کمتر از دوزهای درمانی در بیماران شد (به داده های حیوانی مراجعه کنید). داده‌های مربوط به سایر بنزودیازپین‌ها احتمال اثرات طولانی‌مدت بر عملکرد عصبی-رفتاری و ایمنی در حیوانات را به دنبال مواجهه قبل از تولد با بنزودیازپین‌ها در دوزهای مرتبط بالینی نشان می‌دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی که در دوران بارداری یا زایمان در معرض قرص کلونازپام قرار گرفته اند را از نظر علائم آرام بخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه تحت نظر بگیرید. نوزادانی را که در دوران بارداری در معرض قرص کلونازپام قرار گرفته اند از نظر علائم قطع مصرف کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید (به هشدارها مراجعه کنید: آرام بخش و سندرم ترک نوزادان). داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی در سه مطالعه که در آنها کلونازپام به صورت خوراکی در خرگوش های باردار با دوزهای 0.2، 1، 5، یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی تجویز شد، الگوی مشابهی از ناهنجاری ها (شکاف کام، پلک باز، استخوان جناغی به هم چسبیده و نقایص اندام با دوز کم، با دوز کم) مشاهده شد. کمترین دوز آزمایش شده کمتر از حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 20 میلی گرم در روز برای اختلالات تشنج و مشابه MRHD 4 میلی گرم در روز برای اختلال هراس، بر اساس mg/m2 است. کاهش افزایش وزن مادر در دوزهای mg/kg/day 5 یا بیشتر و کاهش رشد جنینی در یک مطالعه با دوز mg/kg/day 10 رخ داد. پس از تجویز خوراکی کلونازپام در طول ارگانوژنز دوزهای تا 15 یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ گونه اثر نامطلوب مادری یا جنینی در موش ها یا موش ها مشاهده نشد (4 و 20 برابر MRHD 20 میلی گرم در روز برای اختلالات تشنج و 20 و 100 برابر mg/mg در روز برای اختلال MRHD به ترتیب mg/m4، 100 برابر). 2 اساس). داده‌های مربوط به سایر بنزودیازپین‌ها احتمال اثرات نامطلوب رشدی (اثرات بلندمدت بر عملکرد عصبی-رفتاری و ایمنی) را در حیوانات به دنبال مواجهه قبل از تولد با بنزودیازپین‌ها نشان می‌دهد. مادران شیرده: خلاصه خطر کلونازپام در شیر انسان دفع می شود. گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه ضعیف و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند، وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کلونازپام بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص کلونازپام و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض قرص کلونازپام قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. استفاده در کودکان: از آنجایی که این احتمال وجود دارد که اثرات نامطلوب بر رشد جسمی یا ذهنی تنها پس از سال‌ها آشکار شود، در نظر گرفتن سود و خطر مصرف طولانی‌مدت قرص کلونازپام در بیماران اطفال تحت درمان برای اختلال تشنج مهم است (به موارد مصرف و مصرف و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). ایمنی و اثربخشی در کودکان مبتلا به اختلال پانیک زیر 18 سال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان: مطالعات بالینی قرص‌های کلونازپام شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. از آنجایی که کلونازپام تحت متابولیسم کبدی است، ممکن است بیماری کبدی دفع قرص کلونازپام را مختل کند. متابولیت های قرص کلونازپام از طریق کلیه ها دفع می شود. برای جلوگیری از تجمع بیش از حد آنها، باید در تجویز دارو به بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه احتیاط کرد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کبدی و/یا کلیوی در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است ارزیابی عملکرد کبد و/یا کلیه در زمان انتخاب دوز مفید باشد. داروهای آرام بخش ممکن است باعث گیجی و آرامبخشی بیش از حد در سالمندان شود. بیماران مسن به طور کلی باید با دوزهای پایین قرص کلونازپام شروع و از نزدیک تحت نظر باشند.

The adverse experiences for clonazepam tablets are provided separately for patients with seizure disorders and with panic disorder. Seizure Disorders: The most frequently occurring side effects of clonazepam tablets are referable to CNS depression. Experience in treatment of seizures has shown that drowsiness has occurred in approximately 50% of patients and ataxia in approximately 30%. In some cases, these may diminish with time; behavior problems have been noted in approximately 25% of patients. Others, listed by system, including those identified during postapproval use of clonazepam tablets are: Cardiovascular: Palpitations Dermatologic: Hair loss, hirsutism, skin rash, ankle and facial edema Gastrointestinal: Anorexia, coated tongue, constipation, diarrhea, dry mouth, encopresis, gastritis, increased appetite, nausea, sore gums Genitourinary: Dysuria, enuresis, nocturia, urinary retention Hematopoietic: Anemia, leukopenia, thrombocytopenia, eosinophilia Hepatic: Hepatomegaly, transient elevations of serum transaminases and alkaline phosphatase Musculoskeletal: Muscle weakness, pains Miscellaneous: Dehydration, general deterioration, fever, lymphadenopathy, weight loss or gain Neurologic: Abnormal eye movements, aphonia, choreiform movements, coma, diplopia, dysarthria, dysdiadochokinesis, “glassy-eyed” appearance, headache, hemiparesis, hypotonia, nystagmus, respiratory depression, slurred speech, tremor, vertigo Psychiatric: Confusion, depression, amnesia, hysteria, increased libido, insomnia, psychosis (the behavior effects are more likely to occur in patients with a history of psychiatric disturbances). The following paradoxical reactions have been observed: irritability, aggression, agitation, nervousness, hostility, anxiety, sleep disturbances, nightmares and abnormal dreams, hallucinations. Respiratory : Chest congestion, rhinorrhea, shortness of breath, hypersecretion in upper respiratory passages Panic Disorder: Adverse events during exposure to clonazepam tablets were obtained by spontaneous report and recorded by clinical investigators using terminology of their own choosing. Consequently, it is not possible to provide a meaningful estimate of the proportion of individuals experiencing adverse events without first grouping similar types of events into a smaller number of standardized event categories. In the tables and tabulations that follow, CIGY dictionary terminology has been used to classify reported adverse events, except in certain cases in which redundant terms were collapsed into more meaningful terms, as noted below. The stated frequencies of adverse events represent the proportion of individuals who experienced, at least once, a treatment-emergent adverse event of the type listed. An event was considered treatment- emergent if it occurred for the first time or worsened while receiving therapy following baseline evaluation. Adverse Findings Observed in Short-Term, Placebo-Controlled Trials: Adverse Events Associated With Discontinuation of Treatment: Overall, the incidence of discontinuation due to adverse events was 17% in clonazepam tablets compared to 9% for placebo in the combined data of two 6- to 9-week trials. The most common events (≥1%) associated with discontinuation and a dropout rate twice or greater for clonazepam tablets than that of placebo included the following: Table 2 Most Common Adverse Events (≥1%) Associated with Discontinuation of Treatment Adverse Event Clonazepam Tablets (N=574) Placebo (N=294) Somnolence 7% 1% Depression 4% 1% Dizziness 1% <1% Nervousness 1% 0% Ataxia 1% 0% Intellectual Ability Reduced 1% 0% Adverse Events Occurring at an Incidence of 1% or More Among Clonazepam Tablets-Treated Patients : Table 3 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse events that occurred during acute therapy of panic disorder from a pool of two 6- to 9-week trials. Events reported in 1% or more of patients treated with clonazepam tablets (doses ranging from 0.5 to 4 mg/day) and for which the incidence was greater than that in placebo-treated patients are included. The prescriber should be aware that the figures in Table 3 cannot be used to predict the incidence of side effects in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors differ from those that prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses and investigators. The cited figures, however, do provide the prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug factors to the side effect incidence in the population studied. Table 3 Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in 6- to 9- Week Placebo-Controlled Clinical Trials* Clonazepam Maximum Daily Dose Adverse Event by Body System <1mg 1- <2mg 2- <3mg ≥3mg All Clonazepam Tablets Groups Placebo n=96 n=129 n=113 n=235 N=574 N=294 % % % % % % Central & Peripheral Nervous System Somnolence† 26 35 50 36 37 10 Dizziness 5 5 12 8 8 4 Coordination Abnormal† 1 2 7 9 6 0 Ataxia† 2 1 8 8 5 0 Dysarthria† 0 0 4 3 2 0 Psychiatric Depression 7 6 8 8 7 1 Memory Disturbance 2 5 2 5 4 2 Nervousness 1 4 3 4 3 2 Intellectual Ability Reduced 0 2 4 3 2 0 Emotional Lability 0 1 2 2 1 1 Libido Decreased 0 1 3 1 1 0 Confusion 0 2 2 1 1 0 Respiratory System Upper Respiratory Tract Infection † 10 10 7 6 8 4 Sinusitis 4 2 8 4 4 3 Rhinitis 3 2 4 2 2 1 Coughing 2 2 4 0 2 0 Pharyngitis 1 1 3 2 2 1 Bronchitis 1 0 2 2 1 1 Gastrointestinal System Constipation† 0 1 5 3 2 2 Appetite Decreased 1 1 0 3 1 1 Abdominal Pain† 2 2 2 0 1 1 Body as a Whole Fatigue 9 6 7 7 7 4 Allergic Reaction 3 1 4 2 2 1 Musculoskeletal Myalgia 2 1 4 0 1 1 Resistance Mechanism Disorders Influenza 3 2 5 5 4 3 Urinary System Micturition Frequency 1 2 2 1 1 0 Urinary Tract Infection† 0 0 2 2 1 0 Vision Disorders Blurred Vision 1 2 3 0 1 1 Reproductive Disorders‡ Female Dysmenorrhea 0 6 5 2 3 2 Colpitis 4 0 2 1 1 1 Male Ejaculation Delayed 0 0 2 2 1 0 Impotence 3 0 2 1 1 0 * Events reported by at least 1% of patients treated with clonazepam tablets and for which the incidence was greater than that for placebo. † Indicates that the p-value for the dose-trend test (Cochran-Mantel-Haenszel) for adverse event incidence was ≤0.10. ‡ Denominators for events in gender-specific systems are: n=240 (clonazepam), 102 (placebo) for male, and 334 (clonazepam), 192 (placebo) for female. Commonly Observed Adverse Events: Table 4. Incidence of Most Commonly Observed Adverse Events* in Acute Therapy in Pool of 6 to 9-Week Trials Adverse Event Clonazepam (N=574) Placebo (N=294) Somnolence 37% 10% Depression 7% 1% Coordination Abnormal 6% 0% Ataxia 5% 0% * Treatment-emergent events for which the incidence in the clonazepam patients was ≥5% and at least twice that in the placebo patients. Treatment-Emergent Depressive Symptoms: In the pool of two short-term placebo-controlled trials, adverse events classified under the preferred term “depression” were reported in 7% of clonazepam tablets-treated patients compared to 1% of placebo-treated patients, without any clear pattern of dose relatedness. In these same trials, adverse events classified under the preferred term “depression” were reported as leading to discontinuation in 4% of clonazepam tablets-treated patients compared to 1% of placebo-treated patients. While these findings are noteworthy, Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) data collected in these trials revealed a larger decline in HAM-D scores in the clonazepam group than the placebo group suggesting that clonazepam-treated patients were not experiencing a worsening or emergence of clinical depression. Other Adverse Events Observed During the Premarketing Evaluation of Clonazepam Tablets in Panic Disorder: Following is a list of modified CIGY terms that reflect treatment-emergent adverse events reported by patients treated with clonazepam tablets at multiple doses during clinical trials. All reported events are included except those already listed in Table 3 or elsewhere in labeling, those events for which a drug cause was remote, those event terms which were so general as to be uninformative, and events reported only once and which did not have a substantial probability of being acutely life-threatening. It is important to emphasize that, although the events occurred during treatment with clonazepam tablets, they were not necessarily caused by it. Events are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency. These adverse events were reported infrequently, which is defined as occurring in 1/100 to 1/1000 patients. Body as a Whole: weight increase, accident, weight decrease, wound, edema, fever, shivering, abrasions, ankle edema, edema foot, edema periorbital, injury, malaise, pain, cellulitis, inflammation localized Cardiovascular Disorders: chest pain, hypotension postural Central and Peripheral Nervous System Disorders: migraine, paresthesia, drunkenness, feeling of enuresis, paresis, tremor, burning skin, falling, head fullness, hoarseness, hyperactivity, hypoesthesia, tongue thick, twitching Gastrointestinal System Disorders: abdominal discomfort, gastrointestinal inflammation, stomach upset, toothache, flatulence, pyrosis, saliva increased, tooth disorder, bowel movements frequent, pain pelvic, dyspepsia, hemorrhoids Hearing and Vestibular Disorders: vertigo, otitis, earache, motion sickness Heart Rate and Rhythm Disorders: palpitation Metabolic and Nutritional Disorders: thirst, gout Musculoskeletal System Disorders: back pain, fracture traumatic, sprains and strains, pain leg, pain nape, cramps muscle, cramps leg, pain ankle, pain shoulder, tendinitis, arthralgia, hypertonia, lumbago, pain feet, pain jaw, pain knee, swelling knee Platelet, Bleeding and Clotting Disorders: bleeding dermal Psychiatric Disorders: insomnia, organic disinhibition, anxiety, depersonalization, dreaming excessive, libido loss, appetite increased, libido increased, reactions decreased, aggression, apathy, disturbance in attention, excitement, anger, hunger abnormal, illusion, nightmares, sleep disorder, suicide ideation, yawning Reproductive Disorders, Female: breast pain, menstrual irregularity Reproductive Disorders, Male: ejaculation decreased Resistance Mechanism Disorders: infection mycotic, infection viral, infection streptococcal, herpes simplex infection, infectious mononucleosis, moniliasis Respiratory System Disorders: sneezing excessive, asthmatic attack, dyspnea, nosebleed, pneumonia, pleurisy Skin and Appendages Disorders: acne flare, alopecia, xeroderma, dermatitis contact, flushing, pruritus, pustular reaction, skin burns, skin disorder Special Senses Other, Disorders: taste loss Urinary System Disorders: dysuria, cystitis, polyuria, urinary incontinence, bladder dysfunction, urinary retention, urinary tract bleeding, urine discoloration Vascular (Extracardiac) Disorders: thrombophlebitis leg Vision Disorders: eye irritation, visual disturbance, diplopia, eye twitching, styes, visual field defect, xerophthalmia

Controlled Substance Class: Clonazepam tablets contain clonazepam, a Schedule IV controlled substance. Abuse: Clonazepam tablet is a benzodiazepine and a CNS depressant with a potential for abuse and addiction. Abuse is the intentional, non-therapeutic use of a drug, even once, for its desirable psychological or physiological effects. Misuse is the intentional use, for therapeutic purposes, of a drug by an individual in a way other than prescribed by a health care provider or for whom it was not prescribed. Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that may include a strong desire to take the drug, difficulties in controlling drug use (e.g., continuing drug use despite harmful consequences, giving a higher priority to drug use than other activities and obligations), and possible tolerance or physical dependence. Even taking benzodiazepines as prescribed may put patients at risk for abuse and misuse of their medication. Abuse and misuse of benzodiazepines may lead to addiction. Abuse and misuse of benzodiazepines often (but not always) involve the use of doses greater than the maximum recommended dosage and commonly involve concomitant use of other medications, alcohol, and/or illicit substances, which is associated with an increased frequency of serious adverse outcomes, including respiratory depression, overdose, or death. Benzodiazepines are often sought by individuals who abuse drugs and other substances, and by individuals with addictive disorders (see WARNINGS: Abuse, Misuse, and Addiction ). The following adverse reactions have occurred with benzodiazepine abuse and/or misuse: abdominal pain, amnesia, anorexia, anxiety, aggression, ataxia, blurred vision, confusion, depression, disinhibition, disorientation, dizziness, euphoria, impaired concentration and memory, indigestion, irritability, muscle pain, slurred speech, tremors, and vertigo. The following severe adverse reactions have occurred with benzodiazepine abuse and/or misuse: delirium, paranoia, suicidal ideation and behavior, seizures, coma, breathing difficulty, and death. Death is more often associated with polysubstance use (especially benzodiazepines with other CNS depressants such as opioids and alcohol). Dependence: Physical Dependence Clonazepam tablets may produce physical dependence from continued therapy. Physical dependence is a state that develops as a result of physiological adaptation in response to repeated drug use, manifested by withdrawal signs and symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose reduction of a drug. Abrupt discontinuation or rapid dosage reduction of benzodiazepines or administration of flumazenil, a benzodiazepine antagonist, may precipitate acute withdrawal reactions, including seizures, which can be life-threatening. Patients at an increased risk of withdrawal adverse reactions after benzodiazepine discontinuation or rapid dosage reduction include those who take higher dosages (i.e., higher and/or more frequent doses) and those who have had longer durations of use (see WARNINGS: Dependence and Withdrawal Reactions ) To reduce the risk of withdrawal reactions, use a gradual taper to discontinue clonazepam tablets or reduce the dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION: Discontinuation or Dosage Reduction of Clonazepam tablets and WARNINGS: Dependence and Withdrawal Reactions ). Acute Withdrawal Signs and Symptoms Acute withdrawal signs and symptoms associated with benzodiazepines have included abnormal involuntary movements, anxiety, blurred vision, depersonalization, depression, derealization, dizziness, fatigue, gastrointestinal adverse reactions (e.g., nausea, vomiting, diarrhea, weight loss, decreased appetite), headache, hyperacusis, hypertension, irritability, insomnia, memory impairment, muscle pain and stiffness, panic attacks, photophobia, restlessness, tachycardia, and tremor. More severe acute withdrawal signs and symptoms, including life-threatening reactions, have included catatonia, convulsions, delirium tremens, depression, hallucinations, mania, psychosis, seizures and suicidality. Protracted Withdrawal Syndrome Protracted withdrawal syndrome associated with benzodiazepines is characterized by anxiety, cognitive impairment, depression, insomnia, formication, motor symptoms (e.g., weakness, tremor, muscle twitches), paresthesia, and tinnitus that persists beyond 4 to 6 weeks after initial benzodiazepine withdrawal. Protracted withdrawal symptoms may last weeks to more than 12 months. As a result, there may be difficulty in differentiating withdrawal symptoms from potential re-emergence or continuation of symptoms for which the benzodiazepine was being used. Tolerance Tolerance to clonazepam tablets may develop from continued therapy. Tolerance is a physiological state characterized by a reduced response to a drug after repeated administration (i.e., a higher dose of a drug is required to produce the same effect that was once obtained at a lower dose). Tolerance to the therapeutic effect of clonazepam tablets may develop; however, little tolerance develops to the amnestic reactions and other cognitive impairments caused by benzodiazepines. Following the short-term treatment of patients with panic disorder in Studies 1 and 2 (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Clinical Trials ) , patients were gradually withdrawn during a 7-week downward- titration (discontinuance) period. Overall, the discontinuance period was associated with good tolerability and a very modest clinical deterioration, without evidence of a significant rebound phenomenon. However, there are not sufficient data from adequate and well-controlled long-term clonazepam studies in patients with panic disorder to accurately estimate the risks of withdrawal symptoms and dependence that may be associated with such use.

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to AEDs, such as Clonazepam Tablets, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to recommend that pregnant women taking Clonazepam Tablets enroll in the NAAED Pregnancy Registry by calling 1-888-233-2334 or online at http://www.aedpregnancyregistry.org/. Risk Summary Neonates born to mothers using benzodiazepines late in pregnancy have been reported to experience symptoms of sedation and/or neonatal withdrawal (see WARNINGS: Neonatal Sedation and Withdrawal Syndrome , and Clinical Considerations ). Available data from published observational studies of pregnant women exposed to benzodiazepines do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects (see Data). Administration of clonazepam to pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in developmental toxicity, including increased incidences of fetal malformations, at doses similar to or below therapeutic doses in patients (see Animal Data). Data for other benzodiazepines suggest the possibility of long-term effects on neurobehavioral and immunological function in animals following prenatal exposure to benzodiazepines at clinically relevant doses. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated risk of major birth defects and of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Benzodiazepines cross the placenta and may produce respiratory depression, hypotonia and sedation in neonates. Monitor neonates exposed to Clonazepam Tablets during pregnancy or labor for signs of sedation, respiratory depression, hypotonia, and feeding problems. Monitor neonates exposed to Clonazepam Tablets during pregnancy for signs of withdrawal. Manage these neonates accordingly (see WARNINGS: Neonatal Sedation and Withdrawal Syndrome ). Data Human Data Published data from observational studies on the use of benzodiazepines during pregnancy do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects. Although early studies reported an increased risk of congenital malformations with diazepam and chlordiazepoxide, there was no consistent pattern noted. In addition, the majority of more recent case-control and cohort studies of benzodiazepine use during pregnancy, which were adjusted for confounding exposures to alcohol, tobacco and other medications, have not confirmed these findings. Animal Data In three studies in which clonazepam was administered orally to pregnant rabbits at doses of 0.2, 1, 5, or 10 mg/kg/day during the period of organogenesis, a similar pattern of malformations (cleft palate, open eyelid, fused sternebrae and limb defects) was observed at all doses, in a low, non-dose-related incidence. The lowest dose tested is less than the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg/day for seizure disorders and similar to the MRHD of 4 mg/day for panic disorder, on a mg/m 2 basis. Reductions in maternal weight gain occurred at doses of 5 mg/kg/day or greater and reduction in embryofetal growth occurred in one study at a dose of 10 mg/kg/day. No adverse maternal or embryofetal effects were observed in mice or rats following oral administration of clonazepam during organogenesis of doses up to 15 or 40 mg/kg/day, respectively (4 and 20 times the MRHD of 20 mg/day for seizure disorders and 20 and 100 times the MRHD of 4 mg/day for panic disorder, respectively, on a mg/m 2 basis). Data for other benzodiazepines suggest the possibility of adverse developmental effects (long-term effects on neurobehavioral and immunological function) in animals following prenatal exposure to benzodiazepines. Nursing Mothers: Risk Summary Clonazepam is excreted in human milk. There are reports of sedation, poor feeding and poor weight gain in infants exposed to benzodiazepines through breast milk. There are no data on the effects of clonazepam on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for clonazepam tablets and any potential adverse effects on the breastfed infant from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Infants exposed to Clonazepam Tablets through breast milk should be monitored for sedation, poor feeding and poor weight gain. Pediatric Use: Because of the possibility that adverse effects on physical or mental development could become apparent only after many years, a benefit-risk consideration of the long-term use of clonazepam tablet is important in pediatric patients being treated for seizure disorder (see INDICATIONS AND USAGE and DOSAGE AND ADMINISTRATION ) . Safety and effectiveness in pediatric patients with panic disorder below the age of 18 have not been established. Geriatric Use: Clinical studies of clonazepam tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Because clonazepam undergoes hepatic metabolism, it is possible that liver disease will impair clonazepam tablets elimination. Metabolites of clonazepam tablets are excreted by the kidneys; to avoid their excess accumulation, caution should be exercised in the administration of the drug to patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased hepatic and/or renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to assess hepatic and/or renal function at the time of dose selection. Sedating drugs may cause confusion and over-sedation in the elderly; elderly patients generally should be started on low doses of clonazepam tablets and observed closely.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility: Carcinogenesis Carcinogenicity studies have not been conducted with clonazepam. Mutagenesis The data currently available are not sufficient to determine the genotoxic potential of clonazepam. Impairment of Fertility In a two-generation fertility study in which clonazepam was given orally to rats at 10 and 100 mg/kg/day, there was a decrease in the number of pregnancies and in the number of offspring surviving until weaning. The lowest dose tested is approximately 5 and 24 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg/day for seizure disorders and 4 mg/day for panic disorder, respectively, on a body surface area (mg/m 2 ) basis. Pregnancy: Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to AEDs, such as Clonazepam Tablets, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to recommend that pregnant women taking Clonazepam Tablets enroll in the NAAED Pregnancy Registry by calling 1-888-233-2334 or online at http://www.aedpregnancyregistry.org/. Risk Summary Neonates born to mothers using benzodiazepines late in pregnancy have been reported to experience symptoms of sedation and/or neonatal withdrawal (see WARNINGS: Neonatal Sedation and Withdrawal Syndrome , and Clinical Considerations ). Available data from published observational studies of pregnant women exposed to benzodiazepines do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects (see Data). Administration of clonazepam to pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in developmental toxicity, including increased incidences of fetal malformations, at doses similar to or below therapeutic doses in patients (see Animal Data). Data for other benzodiazepines suggest the possibility of long-term effects on neurobehavioral and immunological function in animals following prenatal exposure to benzodiazepines at clinically relevant doses. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated risk of major birth defects and of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Benzodiazepines cross the placenta and may produce respiratory depression, hypotonia and sedation in neonates. Monitor neonates exposed to Clonazepam Tablets during pregnancy or labor for signs of sedation, respiratory depression, hypotonia, and feeding problems. Monitor neonates exposed to Clonazepam Tablets during pregnancy for signs of withdrawal. Manage these neonates accordingly (see WARNINGS: Neonatal Sedation and Withdrawal Syndrome ). Data Human Data Published data from observational studies on the use of benzodiazepines during pregnancy do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects. Although early studies reported an increased risk of congenital malformations with diazepam and chlordiazepoxide, there was no consistent pattern noted. In addition, the majority of more recent case-control and cohort studies of benzodiazepine use during pregnancy, which were adjusted for confounding exposures to alcohol, tobacco and other medications, have not confirmed these findings. Animal Data In three studies in which clonazepam was administered orally to pregnant rabbits at doses of 0.2, 1, 5, or 10 mg/kg/day during the period of organogenesis, a similar pattern of malformations (cleft palate, open eyelid, fused sternebrae and limb defects) was observed at all doses, in a low, non-dose-related incidence. The lowest dose tested is less than the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg/day for seizure disorders and similar to the MRHD of 4 mg/day for panic disorder, on a mg/m 2 basis. Reductions in maternal weight gain occurred at doses of 5 mg/kg/day or greater and reduction in embryofetal growth occurred in one study at a dose of 10 mg/kg/day. No adverse maternal or embryofetal effects were observed in mice or rats following oral administration of clonazepam during organogenesis of doses up to 15 or 40 mg/kg/day, respectively (4 and 20 times the MRHD of 20 mg/day for seizure disorders and 20 and 100 times the MRHD of 4 mg/day for panic disorder, respectively, on a mg/m 2 basis). Data for other benzodiazepines suggest the possibility of adverse developmental effects (long-term effects on neurobehavioral and immunological function) in animals following prenatal exposure to benzodiazepines. Nursing Mothers: Risk Summary Clonazepam is excreted in human milk. There are reports of sedation, poor feeding and poor weight gain in infants exposed to benzodiazepines through breast milk. There are no data on the effects of clonazepam on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for clonazepam tablets and any potential adverse effects on the breastfed infant from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Infants exposed to Clonazepam Tablets through breast milk should be monitored for sedation, poor feeding and poor weight gain. Pediatric Use: Because of the possibility that adverse effects on physical or mental development could become apparent only after many years, a benefit-risk consideration of the long-term use of clonazepam tablet is important in pediatric patients being treated for seizure disorder (see INDICATIONS AND USAGE and DOSAGE AND ADMINISTRATION ) . Safety and effectiveness in pediatric patients with panic disorder below the age of 18 have not been established. Geriatric Use: Clinical studies of clonazepam tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Because clonazepam undergoes hepatic metabolism, it is possible that liver disease will impair clonazepam tablets elimination. Metabolites of clonazepam tablets are excreted by the kidneys; to avoid their excess accumulation, caution should be exercised in the administration of the drug to patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased hepatic and/or renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to assess hepatic and/or renal function at the time of dose selection. Sedating drugs may cause confusion and over-sedation in the elderly; elderly patients generally should be started on low doses of clonazepam tablets and observed closely.

A clonazepam tablets Medication Guide must be given to the patient each time clonazepam tablets are dispensed, as required by law. Patients should be instructed to take clonazepam tablets only as prescribed. Physicians are advised to discuss the following issues with patients for whom they prescribe clonazepam tablets. Risks from Concomitant Use With Opioids Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if clonazepam is used with opioids and not to use such drugs concomitantly unless supervised by a health care provider (see WARNINGS: Risks from Concomitant Use With Opioids and PRECAUTIONS: Drug Interactions ) . Abuse, Misuse, and Addiction: Inform patients that the use of clonazepam tablets, even at recommended dosages, exposes users to risks of abuse, misuse, and addiction, which can lead to overdose and death, especially when used in combination with other medications (e.g., opioid analgesics), alcohol, and/or illicit substances. Inform patients about the signs and symptoms of benzodiazepine abuse, misuse, and addiction; to seek medical help if they develop these signs and/or symptoms; and on the proper disposal of unused drug (see WARNINGS: Abuse, Misuse, and Addiction and DRUG ABUSE AND DEPENDENCE ) Withdrawal Reactions: Inform patients that the continued use of clonazepam tablets may lead to clinically significant physical dependence and that abrupt discontinuation or rapid dosage reduction of clonazepam tablets may precipitate acute withdrawal reactions, which can be life-threatening. Inform patients that in some cases, patients taking benzodiazepines have developed a protracted withdrawal syndrome with withdrawal symptoms lasting weeks to more than 12 months. Instruct patients that discontinuation or dosage reduction of clonazepam tablets may require a slow taper (see WARNINGS: Dependence and Withdrawal Reactions and DRUG ABUSE AND DEPENDENCE ). Interference With Cognitive and Motor Performance : Because benzodiazepines have the potential to impair judgment, thinking or motor skills, patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that clonazepam tablets therapy does not affect them adversely. Suicidal Thinking and Behavior: Patients, their caregivers, and families should be counseled that AEDs, including clonazepam tablet, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers. Pregnancy: Advise pregnant females that use of clonazepam tablets late in pregnancy can result in sedation (respiratory depression, lethargy, hypotonia) and/or withdrawal symptoms (hyperreflexia, irritability, restlessness, tremors, inconsolable crying, and feeding difficulties) in newborns (see WARNINGS: Neonatal Sedation and Withdrawal Syndrome and PRECAUTIONS: Pregnancy ) . Instruct patients to inform their healthcare provider if they are pregnant. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant while taking clonazepam tablets. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy (see PRECAUTIONS: Pregnancy ) . Nursing : Instruct patients to inform their healthcare provider if they are breastfeeding or intend to breastfeed. Instruct breastfeeding patients who take clonazepam tablets to monitor their infants for excessive sedation, poor feeding and poor weight gain, and to seek medical attention if they notice these signs (see PRECAUTIONS: Nursing Mothers ) Concomitant Medication: Patients should be advised to inform their physicians if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs, since there is a potential for interactions. Alcohol: Patients should be advised to avoid alcohol while taking clonazepam tablets. Repackaged By / Distributed By: RemedyRepack Inc. 625 Kolter Drive, Indiana, PA 15701 (724) 465-8762 Drug Interactions: Effect of Concomitant Use of Benzodiazepine and Opioids: The concomitant use of benzodiazepines and opioids increases the risk of respiratory depression because of actions at different receptor sites in the CNS that control respiration. Benzodiazepines interact at GABAA sites, and opioids interact primarily at mu receptors. When benzodiazepines and opioids are combined, the potential for benzodiazepines to significantly worsen opioid-related respiratory depression exists. Limit dosage and duration of concomitant use of benzodiazepines and opioids, and follow patients closely for respiratory depression and sedation. Effect of Clonazepam on the Pharmacokinetics of Other Drugs: Clonazepam does not appear to alter the pharmacokinetics of carbamazepine or phenobarbital. Clonazepam has the potential to influence concentrations of phenytoin. Monitoring of phenytoin concentration is recommended when clonazepam is co-administrated with phenytoin. The effect of clonazepam on the metabolism of other drugs has not been investigated. Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Clonazepam: Literature reports suggest that ranitidine, an agent that decreases stomach acidity, does not greatly alter clonazepam pharmacokinetics. In a study in which the 2 mg clonazepam orally disintegrating tablet was administered with and without propantheline (an anticholinergic agent with multiple effects on the GI tract) to healthy volunteers, the AUC of clonazepam was 10% lower and the C max of clonazepam was 20% lower when the tablet was given with propantheline compared to when it was given alone. The selective serotonin reuptake inhibitors sertraline (weak CYP3A4 inducer) and fluoxetine (CYP2D6 inhibitor), and the anti-epileptic drug felbamate (CYP2C19 inhibitor and CYP3A4 inducer) do not affect the pharmacokinetics of clonazepam. Cytochrome P450 inducers, such as phenytoin, carbamazepine, lamotrigine, and phenobarbital induce clonazepam metabolism, causing an approximately 38% decrease in plasma clonazepam levels. Although clinical studies have not been performed, based on the involvement of the cytochrome P-450 3A family in clonazepam metabolism, inhibitors of this enzyme system, notably oral antifungal agents (e.g., fluconazole), should be used cautiously in patients receiving clonazepam because they may impair the metabolism of clonazepam leading to exaggerated concentrations and effects. Pharmacodynamic Interactions: The CNS-depressant action of the benzodiazepine class of drugs may be potentiated by alcohol, narcotics, barbiturates, nonbarbiturate hypnotics, antianxiety agents, the phenothiazines, thioxanthene and butyrophenone classes of antipsychotic agents, monoamine oxidase inhibitors and the tricyclic antidepressants, and by other anticonvulsant drugs. Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility: Carcinogenesis Carcinogenicity studies have not been conducted with clonazepam. Mutagenesis The data currently available are not sufficient to determine the genotoxic potential of clonazepam. Impairment of Fertility In a two-generation fertility study in which clonazepam was given orally to rats at 10 and 100 mg/kg/day, there was a decrease in the number of pregnancies and in the number of offspring surviving until weaning. The lowest dose tested is approximately 5 and 24 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg/day for seizure disorders and 4 mg/day for panic disorder, respectively, on a body surface area (mg/m 2 ) basis. Pregnancy: Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to AEDs, such as Clonazepam Tablets, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to recommend that pregnant women taking Clonazepam Tablets enroll in the NAAED Pregnancy Registry by calling 1-888-233-2334 or online at http://www.aedpregnancyregistry.org/. Risk Summary Neonates born to mothers using benzodiazepines late in pregnancy have been reported to experience symptoms of sedation and/or neonatal withdrawal (see WARNINGS: Neonatal Sedation and Withdrawal Syndrome , and Clinical Considerations ). Available data from published observational studies of pregnant women exposed to benzodiazepines do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects (see Data). Administration of clonazepam to pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in developmental toxicity, including increased incidences of fetal malformations, at doses similar to or below therapeutic doses in patients (see Animal Data). Data for other benzodiazepines suggest the possibility of long-term effects on neurobehavioral and immunological function in animals following prenatal exposure to benzodiazepines at clinically relevant doses. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated risk of major birth defects and of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Benzodiazepines cross the placenta and may produce respiratory depression, hypotonia and sedation in neonates. Monitor neonates exposed to Clonazepam Tablets during pregnancy or labor for signs of sedation, respiratory depression, hypotonia, and feeding problems. Monitor neonates exposed to Clonazepam Tablets during pregnancy for signs of withdrawal. Manage these neonates accordingly (see WARNINGS: Neonatal Sedation and Withdrawal Syndrome ). Data Human Data Published data from observational studies on the use of benzodiazepines during pregnancy do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects. Although early studies reported an increased risk of congenital malformations with diazepam and chlordiazepoxide, there was no consistent pattern noted. In addition, the majority of more recent case-control and cohort studies of benzodiazepine use during pregnancy, which were adjusted for confounding exposures to alcohol, tobacco and other medications, have not confirmed these findings. Animal Data In three studies in which clonazepam was administered orally to pregnant rabbits at doses of 0.2, 1, 5, or 10 mg/kg/day during the period of organogenesis, a similar pattern of malformations (cleft palate, open eyelid, fused sternebrae and limb defects) was observed at all doses, in a low, non-dose-related incidence. The lowest dose tested is less than the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg/day for seizure disorders and similar to the MRHD of 4 mg/day for panic disorder, on a mg/m 2 basis. Reductions in maternal weight gain occurred at doses of 5 mg/kg/day or greater and reduction in embryofetal growth occurred in one study at a dose of 10 mg/kg/day. No adverse maternal or embryofetal effects were observed in mice or rats following oral administration of clonazepam during organogenesis of doses up to 15 or 40 mg/kg/day, respectively (4 and 20 times the MRHD of 20 mg/day for seizure disorders and 20 and 100 times the MRHD of 4 mg/day for panic disorder, respectively, on a mg/m 2 basis). Data for other benzodiazepines suggest the possibility of adverse developmental effects (long-term effects on neurobehavioral and immunological function) in animals following prenatal exposure to benzodiazepines. Nursing Mothers: Risk Summary Clonazepam is excreted in human milk. There are reports of sedation, poor feeding and poor weight gain in infants exposed to benzodiazepines through breast milk. There are no data on the effects of clonazepam on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for clonazepam tablets and any potential adverse effects on the breastfed infant from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Infants exposed to Clonazepam Tablets through breast milk should be monitored for sedation, poor feeding and poor weight gain. Pediatric Use: Because of the possibility that adverse effects on physical or mental development could become apparent only after many years, a benefit-risk consideration of the long-term use of clonazepam tablet is important in pediatric patients being treated for seizure disorder (see INDICATIONS AND USAGE and DOSAGE AND ADMINISTRATION ) . Safety and effectiveness in pediatric patients with panic disorder below the age of 18 have not been established. Geriatric Use: Clinical studies of clonazepam tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Because clonazepam undergoes hepatic metabolism, it is possible that liver disease will impair clonazepam tablets elimination. Metabolites of clonazepam tablets are excreted by the kidneys; to avoid their excess accumulation, caution should be exercised in the administration of the drug to patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased hepatic and/or renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to assess hepatic and/or renal function at the time of dose selection. Sedating drugs may cause confusion and over-sedation in the elderly; elderly patients generally should be started on low doses of clonazepam tablets and observed closely.