کلونیدین

سیستم ترانس درمال کلونیدین در درمان فشار خون بالا نشان داده شده است. ممکن است به تنهایی یا همزمان با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود.

سیستم ترانس درمال کلونیدین را هر 7 روز یک بار در ناحیه بدون مو از پوست دست نخورده بالای بازو یا سینه اعمال کنید. هر کاربرد جدید سیستم ترانس درمال کلونیدین باید در محل پوست متفاوت از محل قبلی باشد. اگر سیستم در طول 7 روز پوشیدن شل شود، پوشش چسب باید مستقیماً روی سیستم اعمال شود تا از چسبندگی خوب اطمینان حاصل شود. گزارش های نادری از نیاز به تغییر پچ قبل از 7 روز برای حفظ کنترل فشار خون وجود دارد. برای شروع درمان، دوز سیستم ترانس درمال کلونیدین باید با توجه به نیازهای درمانی فردی، با شروع با سیستم ترانس درمال کلونیدین 0.1 میلی گرم، تیتر شود. اگر پس از یک یا دو هفته کاهش مطلوب فشار خون حاصل نشد، دوز را با اضافه کردن یک سیستم ترانس درمال کلونیدین دیگر 0.1 میلی گرم یا تغییر به سیستم بزرگتر افزایش دهید. افزایش دوز بالای دوز کلونیدین سیستم ترانس درمال 0.3 میلی گرم معمولاً با اثربخشی اضافی همراه نیست. هنگام جایگزینی سیستم ترانس درمال کلونیدین به جای کلونیدین خوراکی یا سایر داروهای ضد فشار خون، پزشکان باید توجه داشته باشند که اثر کاهنده فشار خون سیستم ترانس درمال کلونیدین ممکن است تا 2 تا 3 روز پس از مصرف اولیه شروع نشود. بنابراین، کاهش تدریجی دوز قبلی دارو توصیه می شود. برخی یا تمام درمان های قبلی ضد فشار خون ممکن است نیاز به ادامه داشته باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به انواع شدیدتر فشار خون. نارسایی کلیه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است از دوز اولیه کمتر بهره مند شوند. بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. از آنجایی که تنها مقدار حداقلی از کلونیدین در طول همودیالیز معمول حذف می شود، نیازی به دادن کلونیدین مکمل پس از دیالیز نیست.

سیستم ترانس درمال کلونیدین نباید در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به کلونیدین یا سایر اجزای سیستم درمانی استفاده شود.

قطع مصرف باید به بیماران آموزش داده شود که بدون مشورت با پزشک خود درمان را قطع نکنند. قطع ناگهانی درمان با کلونیدین در برخی موارد منجر به علائمی مانند عصبی بودن، بی قراری، سردرد، لرزش و گیجی همراه یا به دنبال آن افزایش سریع فشار خون و افزایش غلظت کاتکول آمین در پلاسما شده است. به نظر می رسد احتمال چنین واکنش هایی در قطع درمان با کلونیدین پس از تجویز دوزهای بالاتر یا ادامه درمان همزمان با بتابلوکرها بیشتر باشد و بنابراین در این شرایط احتیاط ویژه توصیه می شود. موارد نادر انسفالوپاتی فشار خون بالا، حوادث عروقی مغز و مرگ پس از قطع مصرف کلونیدین گزارش شده است. هنگام قطع درمان با سیستم ترانس درمال کلونیدین، پزشک باید دوز را به تدریج در طی 2 تا 4 روز کاهش دهد تا از علائم ترک جلوگیری شود. افزایش بیش از حد فشار خون به دنبال قطع درمان با سیستم ترانس درمال با کلونیدین را می توان با تجویز خوراکی کلونیدین هیدروکلراید یا فنتولامین داخل وریدی معکوس کرد. اگر قرار است درمان در بیمارانی که همزمان بتا بلوکر و کلونیدین دریافت می کنند، قطع شود، بتا بلاکر باید چند روز قبل از قطع تدریجی سیستم ترانس درمال کلونیدین قطع شود.

عمومی در بیمارانی که حساسیت تماس موضعی به سیستم ترانس درمال کلونیدین ایجاد کرده اند، ادامه سیستم ترانس درمال کلونیدین یا جایگزینی درمان خوراکی کلونیدین هیدروکلراید ممکن است با ایجاد بثورات پوستی عمومی همراه باشد. در بیمارانی که به سیستم ترانس درمال کلونیدین واکنش آلرژیک نشان می دهند، جایگزینی کلونیدین هیدروکلراید خوراکی نیز ممکن است باعث واکنش آلرژیک (از جمله بثورات پوستی، کهیر یا آنژیوادم) شود. اثر سمپاتولیتیک کلونیدین ممکن است اختلال عملکرد غدد سینوسی و بلوک دهلیزی بطنی (AV) را بدتر کند، به ویژه در بیمارانی که سایر داروهای سمپاتولیتیک مصرف می کنند. گزارش‌های پس از بازاریابی از بیمارانی با ناهنجاری‌های هدایتی و/یا مصرف سایر داروهای سمپاتولیتیک وجود دارد که در حین مصرف کلونیدین، برادی کاردی شدیدی که نیاز به آتروپین وریدی، ایزوپروترنول وریدی و ضربان قلب موقت دارند، ایجاد کرده‌اند. در پرفشاری خون ناشی از فئوکروموسیتوم، هیچ اثر درمانی سیستم ترانس درمال کلونیدین قابل انتظار نیست. در موارد نادر، از دست دادن کنترل فشار خون در بیمارانی که از سیستم ترانس درمال کلونیدین استفاده می کنند، طبق دستورالعمل استفاده گزارش شده است.

کلونیدین ممکن است اثرات افسردگی CNS الکل، باربیتورات ها یا سایر داروهای آرام بخش را تشدید کند. اگر بیمار دریافت کننده کلونیدین از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای نیز استفاده کند، ممکن است اثر کاهش فشار خون کلونیدین کاهش یابد و افزایش دوز کلونیدین را ضروری کند. اگر بیمار دریافت کننده کلونیدین از داروهای اعصاب نیز استفاده کند، ممکن است اختلالات تنظیم ارتواستاتیک (مانند افت فشار خون ارتواستاتیک، سرگیجه، خستگی) ایجاد یا تشدید شود. ضربان قلب در بیمارانی که کلونیدین را همزمان با داروهایی که بر عملکرد غدد سینوسی یا هدایت گرهی AV تأثیر می‌گذارند، مانند دیژیتال، مسدودکننده‌های کانال کلسیم و مسدودکننده‌های بتا پایش کنید. برادی کاردی سینوسی که منجر به بستری شدن در بیمارستان و قرار دادن پیس میکر می شود، در ارتباط با مصرف همزمان کلونیدین با دیلتیازم یا وراپامیل گزارش شده است. آمی تریپتیلین در ترکیب با کلونیدین تظاهرات ضایعات قرنیه را در موش ها افزایش می دهد (به سم شناسی مراجعه کنید).

فشار خون بالا ممکن است در مراحل اولیه ایجاد شود و به دنبال آن افت فشار خون، برادی کاردی، افسردگی تنفسی، هیپوترمی، خواب آلودگی، کاهش یا عدم وجود رفلکس، ضعف، تحریک پذیری و میوز ایجاد شود. فراوانی افسردگی CNS ممکن است در کودکان بیشتر از بزرگسالان باشد. مصرف بیش از حد زیاد ممکن است منجر به نقص های برگشت پذیر هدایت قلبی یا اختلالات ریتمی، آپنه، کما و تشنج شود. علائم و نشانه های مصرف بیش از حد معمولا در عرض 30 دقیقه تا دو ساعت پس از قرار گرفتن در معرض ظاهر می شود. تنها 0.1 میلی گرم کلونیدین علائم سمیت را در کودکان ایجاد کرده است. اگر علائم مسمومیت پس از قرار گرفتن در معرض پوست رخ داد، تمام سیستم های ترانس درمال کلونیدین را بردارید. پس از حذف آنها، سطح کلونیدین پلاسما حدود 8 ساعت باقی می ماند، سپس در طی چند روز به آرامی کاهش می یابد. موارد نادری از مسمومیت سیستم ترانس درمال با کلونیدین در اثر دهان یا بلع تصادفی یا عمدی پچ گزارش شده است که بسیاری از آنها مربوط به کودکان است. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد کلونیدین وجود ندارد. انتظار نمی رود استفراغ و شستشوی معده ناشی از شربت ایپکاک مقادیر قابل توجهی از کلونیدین را پس از مواجهه پوستی از بین ببرد. اگر پچ بلعیده شود، ممکن است آبیاری کامل روده در نظر گرفته شود و تجویز زغال فعال و/یا کاتارتیک ممکن است مفید باشد. مراقبت های حمایتی ممکن است شامل آتروپین سولفات برای برادی کاردی، مایعات داخل وریدی و/یا عوامل فشار دهنده عروق برای افت فشار خون و گشادکننده عروق برای فشار خون بالا باشد. نالوکسان ممکن است یک مکمل مفید برای مدیریت افسردگی تنفسی ناشی از کلونیدین، افت فشار خون و/یا کما باشد. فشار خون باید کنترل شود زیرا تجویز نالوکسان گهگاه منجر به فشار خون متناقض می شود. تجویز تولازولین نتایج متناقضی را به همراه داشته است و به عنوان درمان خط اول توصیه نمی شود. دیالیز احتمالاً حذف کلونیدین را به میزان قابل توجهی افزایش نمی دهد. بزرگترین اوردوز گزارش شده تا به امروز مربوط به یک مرد 28 ساله است که 100 میلی گرم پودر کلونیدین هیدروکلراید مصرف کرده است. این بیمار دچار پرفشاری خون و به دنبال آن افت فشار خون، برادی کاردی، آپنه، توهم، سمیکوم و انقباضات زودرس بطنی شد. بیمار پس از درمان فشرده به طور کامل بهبود یافت. سطح کلونیدین پلاسما 60 نانوگرم در میلی لیتر پس از 1 ساعت، 190 نانوگرم در میلی لیتر پس از 1.5 ساعت، 370 نانوگرم در میلی لیتر پس از 2 ساعت و 120 نانوگرم در میلی لیتر پس از 5.5 و 6.5 ساعت بود. در موش ها و موش ها، LD 50 خوراکی کلونیدین به ترتیب 206 و 465 میلی گرم بر کیلوگرم است.

اثرات تراتوژنیک مطالعات تولید مثل در خرگوش ها در دوزهای تقریباً 3 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه (MRDHD) کلونیدین هیدروکلراید برای انسان، هیچ مدرکی دال بر پتانسیل تراتوژنیک یا جنینی در خرگوش ها نشان نداد. با این حال، در موش‌ها، دوزهای کمتر از 1/3 MRDHD خوراکی (15/1 MRDHD بر اساس mg/m2) کلونیدین با افزایش تحلیل‌ها در مطالعه‌ای که در آن سدها از 2 ماه قبل از جفت‌گیری به‌طور مداوم درمان شدند، همراه بود. افزایش جذب با درمان در سطوح دوز یکسان یا بالاتر (تا 3 برابر MRDHD خوراکی) در زمانی که سدها در روزهای 6 تا 15 بارداری تحت درمان قرار گرفتند، همراه نبود. 4 تا 8 برابر MRDHD بر اساس mg/m2) در موش‌ها و موش‌های تحت درمان در روزهای بارداری 1 تا 14 (کمترین دوز مورد استفاده در مطالعه 500 میکروگرم بر کیلوگرم بود). هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار انجام نشده است. کلونیدین از سد جفت عبور می کند (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید). از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

از آنجایی که کلونیدین در شیر انسان دفع می شود، هنگام تجویز سیستم ترانس درمال کلونیدین به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال در کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است.

سیستم ترانس درمال کلونیدین USP تحویل سیستمیک مستمر کلونیدین USP را به مدت 7 روز با سرعت تقریباً ثابتی ارائه می دهد. کلونیدین USP یک عامل کاهش دهنده فشار خون آلفا آگونیست با اثر مرکزی است. این یک مشتق از ایمیدازولین با نام شیمیایی 2، 6-dichloro-N-2-imidazolidinylidenebenzenamine است و دارای ساختار شیمیایی زیر است: C 9 H 9 Cl 2 N 3 M.W. 230.10 ساختار و اجزای سیستم کلونیدین Transdermal System USP یک فیلم چند لایه به ضخامت 0.2 میلی متر است که حاوی کلونیدین USP به عنوان عامل فعال است. نواحی سیستم 4.33 سانتی متر مربع (کلونیدین USP 0.1 میلی گرم در روز)، 8.67 سانتی متر مربع (کلونیدین USP 0.2 میلی گرم در روز) و 13 سانتی متر مربع (کلونیدین USP 0.3 میلی گرم در روز) است و مقدار داروی آزاد شده با منطقه نسبت مستقیم دارد (به مفهوم نرخ انتشار مراجعه کنید). ترکیب در واحد سطح برای هر سه دوز یکسان است. مواد غیر فعال عبارتند از: آلومینیوم، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کوپلیمر اتیلن وینیل استات، روغن معدنی سبک، غشای پلی پروپیلن ریز متخلخل، فیلم پلی اتیلن رنگدانه ای پلی استر، پلی ایزوبوتیلن و فیلم پلی استر با پوشش سیلیکونی. با حرکت از سطح قابل مشاهده به سمت سطح چسبیده به پوست، چهار لایه متوالی وجود دارد: 1) لایه پشتی فیلم پلی استر. 2) مخزن دارو؛ 3) یک غشای پلی پروپیلن ریز متخلخل که سرعت انتقال کلونیدین USP را از سیستم به سطح پوست کنترل می کند. 4) فرمول چسب. قبل از استفاده، یک لایه محافظ از لایه پلی استر با روکش سیلیکونی که لایه چسب را می پوشاند، برداشته می شود. بخش متقاطع سیستم: مفهوم نرخ رهاسازی سیستم ترانس درمال کلونیدین USP طوری برنامه ریزی شده است که کلونیدین USP را با سرعت تقریباً ثابتی به مدت 7 روز آزاد کند. انرژی برای آزادسازی دارو از گرادیان غلظت موجود بین محلول اشباع دارو در سیستم و غلظت بسیار پایین‌تر موجود در پوست به دست می‌آید. کلونیدین USP در جهت غلظت کمتر با سرعت ثابتی جریان دارد که توسط غشای کنترل کننده سرعت محدود می شود، تا زمانی که یک محلول اشباع در مخزن دارو نگهداری شود. پس از اعمال سیستم بر روی پوست دست نخورده، کلونیدین USP در لایه چسب، محل پوست زیر سیستم را اشباع می کند. کلونیدین USP از مخزن دارو سپس از طریق غشای کنترل کننده سرعت و لایه چسبنده سیستم به گردش خون سیستمیک از طریق مویرگ های زیر پوست شروع می شود. سطح درمانی کلونیدین USP پلاسما 2 تا 3 روز پس از استفاده اولیه از کلونیدین سیستم ترانس درمال USP حاصل می شود. سیستم های 4.33، 8.67 و 13 cm2 به ترتیب 0.1، 0.2 و 0.3 میلی گرم کلونیدین USP در روز را تحویل می دهند. برای اطمینان از آزادسازی ثابت دارو به مدت 7 روز، کل محتوای داروی سیستم بیشتر از مقدار کل داروی تحویلی است. استفاده از یک سیستم جدید در یک محل پوست تازه در فواصل هفتگی به طور مداوم غلظت های پلاسمایی کلونیدین USP را حفظ می کند. اگر USP سیستم ترانس درمال کلونیدین برداشته شود و با سیستم جدیدی جایگزین نشود، سطح کلونیدین پلاسما USP درمانی حدود 8 ساعت باقی می ماند و سپس طی چند روز به آرامی کاهش می یابد. در طی این مدت، فشار خون به تدریج به سطح قبل از درمان باز می گردد.

Clonidine stimulates alpha-adrenoreceptors in the brain stem. This action results in reduced sympathetic outflow from the central nervous system and in decreases in peripheral resistance, renal vascular resistance, heart rate, and blood pressure. Renal blood flow and glomerular filtration rate remain essentially unchanged. Normal postural reflexes are intact; therefore, orthostatic symptoms are mild and infrequent. Acute studies with clonidine hydrochloride in humans have demonstrated a moderate reduction (15% to 20%) of cardiac output in the supine position with no change in the peripheral resistance; at a 45° tilt there is a smaller reduction in cardiac output and a decrease of peripheral resistance. During long-term therapy, cardiac output tends to return to control values, while peripheral resistance remains decreased. Slowing of the pulse rate has been observed in most patients given clonidine, but the drug does not alter normal hemodynamic responses to exercise. Tolerance to the antihypertensive effect may develop in some patients, necessitating a reevaluation of therapy. Other studies in patients have provided evidence of a reduction in plasma renin activity and in the excretion of aldosterone and catecholamines. The exact relationship of these pharmacologic actions to the antihypertensive effect of clonidine has not been fully elucidated. Clonidine acutely stimulates the release of growth hormone in children as well as adults but does not produce a chronic elevation of growth hormone with long-term use. Pharmacokinetics Clonidine transdermal system delivers clonidine at an approximately constant rate for 7 days. The absolute bioavailability of clonidine from the clonidine transdermal system dosage form is approximately 60%. Steady-state clonidine plasma levels are obtained within 3 days after transdermal application to the upper outer arm and increase linearly with increasing size of the transdermal patch. Mean steady-state plasma concentrations with the 4.33 cm 2 , 8.67 cm 2 and 13 cm 2 systems are approximately 0.4 ng/mL, 0.8 ng/mL, and 1.1 ng/mL, respectively. Similar clonidine steady-state concentrations are reached after application to the chest. Steady-state clonidine plasma levels remain constant after removal of one system and application of a new system of the same size. Following intravenous administration, clonidine displays biphasic disposition with a distribution half-life of about 20 minutes and an elimination half-life ranging from 12 to 16 hours. The half-life increases up to 41 hours in patients with severe impairment of renal function. Clonidine has a total clearance of 177 mL/min and a renal clearance of 102 mL/min. The apparent volume of distribution (V z ) of clonidine is 197 L (2.9 L/kg). Clonidine crosses the placental barrier. It has been shown to cross the blood brain barrier in rats. Following oral administration, about 40% to 60% of the absorbed dose is recovered in the urine as unchanged drug within 24 hours. About 50% of the absorbed dose is metabolized in the liver. After removal of the clonidine transdermal system, clonidine plasma concentrations decline slowly with a half-life of approximately 20 hours.

Clonidine transdermal system delivers clonidine at an approximately constant rate for 7 days. The absolute bioavailability of clonidine from the clonidine transdermal system dosage form is approximately 60%. Steady-state clonidine plasma levels are obtained within 3 days after transdermal application to the upper outer arm and increase linearly with increasing size of the transdermal patch. Mean steady-state plasma concentrations with the 4.33 cm 2 , 8.67 cm 2 and 13 cm 2 systems are approximately 0.4 ng/mL, 0.8 ng/mL, and 1.1 ng/mL, respectively. Similar clonidine steady-state concentrations are reached after application to the chest. Steady-state clonidine plasma levels remain constant after removal of one system and application of a new system of the same size. Following intravenous administration, clonidine displays biphasic disposition with a distribution half-life of about 20 minutes and an elimination half-life ranging from 12 to 16 hours. The half-life increases up to 41 hours in patients with severe impairment of renal function. Clonidine has a total clearance of 177 mL/min and a renal clearance of 102 mL/min. The apparent volume of distribution (V z ) of clonidine is 197 L (2.9 L/kg). Clonidine crosses the placental barrier. It has been shown to cross the blood brain barrier in rats. Following oral administration, about 40% to 60% of the absorbed dose is recovered in the urine as unchanged drug within 24 hours. About 50% of the absorbed dose is metabolized in the liver. After removal of the clonidine transdermal system, clonidine plasma concentrations decline slowly with a half-life of approximately 20 hours.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Chronic dietary administration of clonidine was not carcinogenic to rats (132 weeks) or mice (78 weeks) dosed, respectively, at up to 46 to 70 times the maximum recommended daily human dose as mg/kg (9 or 6 times the MRDHD on a mg/m 2 basis). There was no evidence of genotoxicity in the Ames test for mutagenicity or mouse micronucleus test for clastogenicity. Fertility of male and female rats was unaffected by clonidine doses as high as 150 mcg/kg (approximately 3 times the MRDHD). In a separate experiment, fertility of female rats appeared to be affected at dose levels of 500 to 2000 mcg/kg (10 to 40 times the oral MRDHD on a mg/kg basis; 2 to 8 times the MRDHD on a mg/m 2 basis).

Patients should be cautioned against interruption of clonidine transdermal system therapy without their physician's advice. Since patients may experience a possible sedative effect, dizziness, or accommodation disorder with use of clonidine, caution patients about engaging in activities such as driving a vehicle or operating appliances or machinery. Also, inform patients that this sedative effect may be increased by concomitant use of alcohol, barbiturates, or other sedating drugs. Patients who wear contact lenses should be cautioned that treatment with clonidine transdermal system may cause dryness of eyes. Patients should be instructed to consult their physicians promptly about the possible need to remove the patch if they observe moderate to severe localized erythema and/or vesicle formation at the site of application or generalized skin rash. If a patient experiences isolated, mild localized skin irritation before completing 7 days of use, the system may be removed and replaced with a new system applied to a fresh skin site. If the system should begin to loosen from the skin after application, the patient should be instructed to place the adhesive cover directly over the system to ensure adhesion during its 7 day use. Used clonidine transdermal system patches contain a substantial amount of their initial drug content which may be harmful to infants and children if accidentally applied or ingested. THEREFORE, PATIENTS SHOULD BE CAUTIONED TO KEEP BOTH USED AND UNUSED CLONIDINE TRANSDERMAL SYSTEM PATCHES OUT OF THE REACH OF CHILDREN. After use, clonidine transdermal system should be folded in half with the adhesive sides together and discarded away from children's reach. Instructions for use, storage and disposal of the system are provided at the end of this brochure. These instructions are also included in each box of clonidine transdermal system.

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F) [See USP Controlled Room Temperature]. KEEP THIS AND ALL MEDICATIONS OUT OF THE REACH OF CHILDREN.