کلونیدین هیدروکلراید

Duraclon در ترکیب با مواد افیونی برای درمان درد شدید در بیماران سرطانی استفاده می شود که به اندازه کافی با مسکن های مخدر به تنهایی تسکین نمی یابد. احتمالاً کلونیدین اپیدورال در بیماران مبتلا به درد نوروپاتیک مؤثرتر از دردهای جسمی یا احشایی است (به کارآزمایی های بالینی مراجعه کنید). ایمنی این فرآورده دارویی فقط در گروهی از بیماران سرطانی انتخاب شده و تنها پس از آزمایش کافی بی‌دردی مواد مخدر ثابت شده است. استفاده دیگر از ایمنی اثبات نشده است و توصیه نمی شود. در یک بیمار نادر، مزایای بالقوه ممکن است بیشتر از خطرات شناخته شده باشد (به هشدارها مراجعه کنید).

دوز شروع توصیه شده Duraclon برای انفوزیون مداوم اپیدورال 30 میکروگرم در ساعت است. اگرچه بسته به تسکین درد و بروز عوارض جانبی ممکن است دوز افزایش یا کاهش یابد، تجربه با میزان دوز بالای 40 میکروگرم در ساعت محدود است. آشنایی با دستگاه انفوزیون مداوم اپیدورال ضروری است. بیمارانی که کلونیدین اپیدورال را از دستگاه انفوزیون مداوم دریافت می کنند، باید در چند روز اول به دقت تحت نظر باشند تا پاسخ آنها ارزیابی شود. نارسایی کلیوی دوز باید با توجه به درجه نارسایی کلیوی تنظیم شود و بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. از آنجایی که تنها مقدار حداقلی از کلونیدین در طول همودیالیز معمول حذف می شود، نیازی به دادن کلونیدین مکمل پس از دیالیز نیست. Duraclon نباید با مواد نگهدارنده استفاده شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

Duraclon در بیماران با سابقه حساسیت یا واکنش های آلرژیک به کلونیدین منع مصرف دارد. تجویز اپیدورال در حضور عفونت محل تزریق، در بیماران تحت درمان ضد انعقاد و در افرادی که دارای دیاتز خونریزی دهنده هستند، منع مصرف دارد. استفاده از Duraclon در بالای درماتوم C4 منع مصرف دارد زیرا هیچ اطلاعات ایمنی کافی برای حمایت از این استفاده وجود ندارد (به هشدارها مراجعه کنید).

استفاده در بی دردی پس از عمل یا مامایی Duraclon (کلونیدین اپیدورال) برای مدیریت درد مامایی، پس از زایمان یا بعد از عمل توصیه نمی شود. خطر بی ثباتی همودینامیک، به ویژه افت فشار خون و برادی کاردی، از کلونیدین اپیدورال ممکن است در این بیماران غیرقابل قبول باشد. افت فشار خون از آنجا که ممکن است افت فشار خون شدید به دنبال مصرف کلونیدین باشد، باید در همه بیماران با احتیاط مصرف شود. در اکثر بیماران مبتلا به بیماری شدید قلبی عروقی یا در افرادی که از نظر همودینامیک ناپایدار هستند توصیه نمی شود. فواید مصرف آن در این بیماران باید به دقت در برابر خطرات احتمالی ناشی از افت فشار خون متعادل شود. علائم حیاتی باید به طور مکرر کنترل شود، به ویژه در چند روز اول درمان با کلونیدین اپیدورال. هنگامی که کلونیدین به بخش های ستون فقرات قفسه سینه تزریق می شود، کاهش شدیدتر در فشار خون ممکن است دیده شود. کلونیدین خروج سمپاتیک از سیستم عصبی مرکزی را کاهش می دهد و در نتیجه مقاومت محیطی، مقاومت عروق کلیوی، ضربان قلب و فشار خون را کاهش می دهد. با این حال، در غیاب افت فشار خون عمیق، جریان خون کلیوی و نرخ فیلتراسیون گلومرولی اساساً بدون تغییر باقی می‌مانند. در مطالعه تصادفی دوسوکور محوری بر روی بیماران سرطانی، که در آن به 38 نفر علاوه بر مورفین اپیدورال، دوراکلون اپیدورال با دوز 30 میکروگرم در ساعت تجویز شد، افت فشار خون در 45 درصد افراد مشاهده شد. اکثر اپیزودهای افت فشار خون در چهار روز اول پس از شروع کلونیدین اپیدورال رخ داده است. با این حال، اپیزودهای کاهش فشار خون در طول مدت کارآزمایی رخ داد. تمایلی برای بروز این اپیزودها در زنان و در آنهایی که سطح کلونیدین سرم بالاتری داشتند، بیشتر بود. بیمارانی که افت فشار خون را تجربه می کنند نیز نسبت به افرادی که افت فشار خون را تجربه نکرده اند، وزن کمتری دارند. افت فشار خون معمولاً به مایعات داخل وریدی و در صورت لزوم، داروهای فشار دهنده مناسب تزریق شده به صورت تزریقی پاسخ می دهد. گزارش‌های منتشر شده در مورد استفاده از کلونیدین اپیدورال برای بی‌دردی حین یا بعد از عمل نیز پاسخ کاهش فشار خون ثابت و مشخص به کلونیدین را نشان می‌دهد. افت فشار خون شدید ممکن است حتی اگر قبل از تزریق مایع داخل وریدی انجام شود. قطع قطع ناگهانی درمان با کلونیدین، صرف نظر از نحوه مصرف، در برخی موارد منجر به علائمی مانند عصبی بودن، بی قراری، سردرد و لرزش شده است که همراه یا به دنبال آن افزایش سریع فشار خون است. به نظر می رسد احتمال بروز چنین واکنش هایی پس از تجویز دوزهای بالاتر یا با درمان همزمان بتا بلاکر بیشتر باشد. بنابراین در این شرایط احتیاط ویژه توصیه می شود. موارد نادر انسفالوپاتی فشار خون بالا، حوادث عروقی مغز و مرگ پس از قطع ناگهانی کلونیدین گزارش شده است. بیماران با سابقه فشار خون بالا و/یا سایر شرایط قلبی عروقی زمینه ای ممکن است در معرض خطر عواقب قطع ناگهانی کلونیدین باشند. در مطالعه تصادفی درد سرطان محوری دوسوکور، چهار نفر از 38 نفری که 720 میکروگرم کلونیدین در روز دریافت می‌کردند، پس از قطع ناگهانی فشار خون برگشتی را تجربه کردند. یکی از این بیماران مبتلا به فشار خون برگشتی متعاقباً یک حادثه عروقی مغزی را تجربه کرد. نظارت دقیق بر عملکرد پمپ انفوزیون و بازرسی لوله کاتتر از نظر انسداد یا جابجایی می تواند به کاهش خطر قطع ناگهانی کلونیدین اپیدورال کمک کند. اگر مصرف کلونیدین به هر دلیلی به طور ناخواسته قطع شد، بیماران باید فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. همچنین باید به بیماران آموزش داده شود که بدون مشورت با پزشک خود درمان را قطع نکنند. هنگام قطع درمان با کلونیدین اپیدورال، پزشک باید دوز را به تدریج طی 2 تا 4 روز کاهش دهد تا از علائم ترک جلوگیری شود. افزایش بیش از حد فشار خون به دنبال قطع کلونیدین اپیدورال را می توان با تجویز کلونیدین یا فنتولامین داخل وریدی درمان کرد. اگر قرار است درمان در بیمارانی که همزمان بتا بلوکر و کلونیدین دریافت می کنند، قطع شود، بتا بلاکر باید چند روز قبل از قطع تدریجی کلونیدین اپیدورال قطع شود. عفونت ها عفونت های مربوط به کاتترهای اپیدورال قابل کاشت یک خطر جدی است. ارزیابی تب در بیمار دریافت کننده کلونیدین اپیدورال باید شامل احتمال عفونت مرتبط با کاتتر مانند مننژیت یا آبسه اپیدورال باشد.

اثرات کلی قلبی: کلونیدین اپیدورال اغلب باعث کاهش ضربان قلب می شود. برادی کاردی علامت دار را می توان با آتروپین درمان کرد. به ندرت بلوک دهلیزی بطنی بیشتر از درجه اول گزارش شده است. کلونیدین پاسخ همودینامیک به ورزش را تغییر نمی دهد، اما ممکن است افزایش ضربان قلب مرتبط با هیپوولمی را پنهان کند. افسردگی و آرامبخشی تنفسی: تجویز کلونیدین ممکن است از طریق فعال شدن گیرنده های آلفا آدرنرژیک در ساقه مغز منجر به آرامبخشی شود. دوزهای بالای کلونیدین باعث آرامبخشی و ناهنجاری های تهویه می شود که معمولاً خفیف هستند. تحمل این اثرات می تواند با تجویز مزمن ایجاد شود. این اثرات با دوزهای بولوس گزارش شده است که به طور قابل توجهی بیشتر از میزان تزریق توصیه شده برای درمان درد سرطان است. افسردگی: افسردگی در درصد کمی از بیماران تحت درمان با کلونیدین خوراکی یا ترانس درمال دیده شده است. افسردگی معمولا در بیماران سرطانی رخ می دهد و ممکن است با درمان با کلونیدین تشدید شود. بیماران، به ویژه آنهایی که سابقه اختلالات عاطفی شناخته شده دارند، باید از نظر علائم و نشانه های افسردگی تحت نظر باشند. درد با منشا احشایی یا جسمی: در بررسی‌های بالینی، در دوزهای آزمایش‌شده، Duraclon در دردهای «نوروپاتیک» که به‌خوبی موضع‌گیری شده و به‌عنوان ماهیت الکتریکی، سوزش یا تیراندازی مشخص می‌شد و به توزیع عصب پوستی یا محیطی مشخص می‌شد، مؤثرتر بود. دوراکلون ممکن است در درمان دردهایی که منشأ منتشر، موضعی ضعیف یا احشایی دارند، کمتر مؤثر یا احتمالاً بی‌اثر باشد.

کلونیدین ممکن است اثر افسردگی CNS الکل، باربیتورات ها یا سایر داروهای آرام بخش را تقویت کند. مسکن های مخدر ممکن است اثرات کاهش فشار خون کلونیدین را تشدید کنند. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای ممکن است با اثرات کاهش فشار خون کلونیدین مخالفت کنند. اثرات ضد افسردگی های سه حلقه ای بر اثرات ضد درد کلونیدین مشخص نیست. بتابلوکرها ممکن است پاسخ فشار خون بالا را که با ترک کلونیدین مشاهده می شود تشدید کنند. همچنین، به دلیل پتانسیل اثرات افزایشی مانند برادی کاردی و بلوک AV، در بیمارانی که کلونیدین را با داروهایی که بر عملکرد غدد سینوسی یا هدایت گره AV تأثیر می‌گذارند، مانند دیژیتال، مسدودکننده‌های کانال کلسیم و مسدودکننده‌های بتا، احتیاط لازم است. یک مورد گزارش شده از یک بیمار مبتلا به هذیان حاد همراه با مصرف همزمان فلوفنازین و کلونیدین خوراکی وجود دارد. علائم با قطع کلونیدین برطرف شد و زمانی که بیمار مجدداً با کلونیدین مورد آزمایش قرار گرفت عود کرد. کلونیدین اپیدورال ممکن است مدت اثرات فارماکولوژیک بی حس کننده های موضعی اپیدورال، از جمله انسداد حسی و حرکتی را طولانی کند.

فشار خون بالا ممکن است در مراحل اولیه ایجاد شود و به دنبال آن افت فشار خون، برادی کاردی، افسردگی تنفسی، هیپوترمی، خواب آلودگی، کاهش یا عدم وجود رفلکس، تحریک پذیری و میوز ایجاد شود. با مصرف بیش از حد خوراکی، نقایص برگشت پذیر هدایت قلبی یا آریتمی، آپنه، کما و تشنج گزارش شده است. 100 میکروگرم کلونیدین خوراکی علائم مسمومیت را در بیماران اطفال ایجاد کرده است. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد کلونیدین وجود ندارد. مراقبت‌های حمایتی ممکن است شامل آتروپین سولفات برای برادی کاردی، مایعات داخل وریدی و/یا عوامل وازوپرسور برای افت فشار خون باشد. فشار خون بالا مرتبط با مصرف بیش از حد با فوروزماید، دیازوکسید یا داروهای مسدودکننده آلفا مانند فنتولامین به صورت داخل وریدی درمان شده است. نالوکسان ممکن است یک مکمل مفید در درمان افسردگی تنفسی ناشی از کلونیدین، افت فشار خون و/یا کما باشد. فشار خون باید کنترل شود زیرا تجویز نالوکسان گهگاه منجر به فشار خون متناقض می شود. تجویز تولازولین نتایج متناقضی را به همراه داشته است و به عنوان درمان خط اول توصیه نمی شود. دیالیز احتمالاً حذف کلونیدین را به میزان قابل توجهی افزایش نمی دهد. بزرگترین اوردوز گزارش شده تا به امروز مربوط به یک مرد سفیدپوست 28 ساله است که 100 میلی گرم پودر کلونیدین هیدروکلراید مصرف کرده است. این بیمار دچار فشار خون بالا و به دنبال آن افت فشار خون، برادی کاردی، آپنه، توهم، نیمه کما و انقباضات زودرس بطنی شد. بیمار پس از درمان فشرده به طور کامل بهبود یافت. سطح کلونیدین پلاسما 60 نانوگرم در میلی لیتر پس از 1 ساعت، 190 نانوگرم در میلی لیتر پس از 1.5 ساعت، 370 نانوگرم در میلی لیتر پس از 2 ساعت و 120 نانوگرم در میلی لیتر پس از 5.5 و 6.5 ساعت بود. در موش و موش، LD50 خوراکی کلونیدین به ترتیب 206 و 465 میلی گرم بر کیلوگرم است.

غلظت کلونیدین در شیر مادر تقریباً دو برابر غلظت پلاسمای مادر است. هنگام تجویز کلونیدین به یک زن شیرده باید احتیاط کرد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی شدید در نوزادان شیرده، باید تصمیم به قطع شیردهی یا قطع کلونیدین گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی Duraclon در این اندیکاسیون محدود و جمعیت بالینی، بر اساس شواهد حاصل از مطالعات کافی و کنترل‌شده در بزرگسالان و تجربه استفاده از کلونیدین در گروه سنی کودکان برای سایر اندیکاسیون‌ها، در بیمارانی که به اندازه کافی مسن برای تحمل قرار دادن و مدیریت کاتتر اپیدورال هستند، ثابت شده است. استفاده از Duraclon باید محدود به بیماران اطفال با درد شدید غیرقابل درمان ناشی از بدخیمی باشد که به مواد افیونی اپیدورال یا نخاعی یا سایر تکنیک های ضد درد معمولی پاسخ نمی دهد. دوز شروع Duraclon باید بر اساس هر کیلوگرم (0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت) انتخاب شود و بر اساس پاسخ بالینی با احتیاط تنظیم شود.

Duraclon (تزریق کلونیدین هیدروکلراید، USP) یک محلول ضد درد با اثر مرکزی برای استفاده در دستگاه های تزریق مداوم اپیدورال است. کلونیدین هیدروکلراید، USP، یک مشتق از ایمیدازولین است و به عنوان یک ترکیب مزومری وجود دارد. نام های شیمیایی عبارتند از Benzenamine، 2،6-dichloro-N-2-imidazolidinylidene-، monohydrochloride و 2-[(2،6-dichlorophenyl)imino]imidazolidine monohydrochloride. فرمول ساختاری زیر است: دوراکلون (تزریق کلونیدین هیدروکلراید، USP) به عنوان محلول استریل آبی شفاف، بی رنگ، بدون مواد نگهدارنده، بدون تب زا (pH 5 تا 7) در ویال های 10 میلی لیتری تک دوز عرضه می شود. هر میلی‌لیتر از غلظت 100 میکروگرم در میلی‌لیتر (0.1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) حاوی 100 میکروگرم کلونیدین هیدروکلراید، USP و 9 میلی‌گرم کلرید سدیم، USP در آب برای تزریق، USP است. ممکن است اسید کلریدریک و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH اضافه شده باشد. هر ویال 10 میلی لیتری حاوی 1 میلی گرم (1000 میکروگرم) کلونیدین هیدروکلراید است. فرمول ساختاری کلونیدین هیدروکلراید

مکانیسم اثر مصرف اپیدورال کلونیدین باعث ایجاد بی دردی وابسته به دوز می شود که توسط آنتاگونیست های مواد افیونی آنتاگونیست نمی شود. بی‌دردی محدود به نواحی بدن است که توسط بخش‌های ستون فقرات عصب‌بندی می‌شوند، جایی که غلظت‌های ضددرد کلونیدین وجود دارد. تصور می‌شود که کلونیدین با جلوگیری از انتقال سیگنال درد به مغز، باعث ایجاد بی‌دردی در گیرنده‌های آلفا-۲ آدرنرژیک پیش سیناپسی و پس از اتصال در نخاع می‌شود. فارماکوکینتیک به دنبال انفوزیون داخل وریدی 10 دقیقه ای 300 میکروگرم کلونیدین HCl به پنج مرد داوطلب، سطوح کلونیدین پلاسما فاز توزیع سریع اولیه را نشان داد (میانگین ± انحراف معیار t 1 ⁄ 2 = 11 ± 9 دقیقه) و به دنبال آن یک مرحله حذف آهسته تر 2/2 ± 2 ساعت در طول 21 ± 2 ساعت. کلیرانس کل بدن کلونیدین (CL) 92±219 میلی لیتر در دقیقه بود. پس از دوز اپیدورال 700 میکروگرم کلونیدین HCl که طی پنج دقیقه به چهار داوطلب مرد و پنج زن داوطلب داده شد، حداکثر سطح پلاسمایی کلونیدین (4.4±1.4 نانوگرم در میلی لیتر) در 27±19 دقیقه به دست آمد. نیمه عمر حذف پلاسما پس از جمع آوری نمونه به مدت 24 ساعت 15±22 ساعت تعیین شد. CL 70±190 میلی لیتر در دقیقه بود. در مایع مغزی نخاعی (CSF)، حداکثر سطح کلونیدین (255±418 نانوگرم در میلی لیتر) در 11±26 دقیقه به دست آمد. نیمه عمر حذف کلونیدین CSF 0.5±1.3 ساعت بود که نمونه ها به مدت 6 ساعت جمع آوری شدند. در مقایسه با مردان، زنان دارای میانگین کلیرانس پلاسمایی کمتر، میانگین نیمه عمر پلاسمایی طولانی‌تر و میانگین حداکثر سطح کلونیدین در پلاسما و CSF بودند. در بیماران سرطانی که 14 روز انفوزیون اپیدورال کلونیدین HCl (میزان 30 میکروگرم در ساعت) به همراه مورفین با بی‌دردی کنترل‌شده توسط بیمار (PCA) دریافت کردند، غلظت‌های پلاسمایی کلونیدین در حالت پایدار 1.1±2.2 و 2.4±1.4 نانوگرم در میلی‌لیتر به ترتیب در روز 7 و 4 روزانه به دست آمد. CL در این روزها 184±279 و mL/min 163±272 بود. غلظت CSF در این بیماران تعیین نشد. توزیع کلونیدین بسیار محلول در چربی است و به آسانی در نقاط خارج عروقی از جمله سیستم عصبی مرکزی توزیع می شود. حجم توزیع کلونیدین 0.4±2.1 لیتر بر کیلوگرم است. اتصال کلونیدین به پروتئین پلاسما در درجه اول به آلبومین است و بین 20 تا 40 درصد در شرایط آزمایشگاهی متغیر است. کلونیدین تجویز شده به صورت اپیدورال به راحتی از طریق وریدهای اپیدورال به پلاسما تقسیم می شود و به غلظت های سیستمیک (0.5-2.0 نانوگرم در میلی لیتر) می رسد که با اثر کاهش فشار خون به واسطه سیستم عصبی مرکزی مرتبط است. دفع پس از دوز وریدی 14 C-clonidine، 72٪ از دوز تجویز شده در ادرار در 96 ساعت دفع شد که 40-50٪ آن کلونیدین بدون تغییر بود. کلیرانس کلیوی برای کلونیدین 66±133 میلی لیتر در دقیقه تعیین شد. در مطالعه ای که در آن 14 C-clonidine به افراد با درجات مختلف عملکرد کلیه داده شد، نیمه عمر حذف (17.5 تا 41 ساعت) به عنوان تابعی از کلیرانس کراتینین متفاوت بود. در افراد تحت همودیالیز تنها 5 درصد از ذخایر کلونیدین بدن حذف شد. متابولیسم در انسان، متابولیسم کلونیدین مسیرهای کوچکی را دنبال می کند که متابولیت اصلی، p-hydroxy-clonidine، در کمتر از 10٪ غلظت داروی تغییر نیافته در ادرار وجود دارد. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک کلونیدین اپیدورال تجویز شده در جمعیت کودکان یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کارآزمایی‌های بالینی در یک مطالعه تصادفی دوسوکور روی بیماران سرطانی با درد غیرقابل درمان شدید زیر درماتوم C4 که توسط مورفین کنترل نمی‌شود، 38 بیمار به‌طور تصادفی به انفوزیون اپیدورال دوراکلون به همراه مورفین اپیدورال تقسیم شدند، در حالی که 47 نفر دارونما اپیدورال به همراه مورفین اپیدورال دریافت کردند. هر دو گروه مجاز به دریافت دوزهای نجات مورفین اپیدورال بودند. بی‌دردی موفقیت‌آمیز، که به‌عنوان کاهش مصرف مرفین یا درد ویژوال آنالوگ (VAS) تعریف می‌شود، با کلونیدین اپیدورال به طور قابل‌توجهی شایع‌تر از دارونما بود (45٪ در مقابل 21٪، p=0.016). فقط زیر گروه 36 بیمار مبتلا به درد "نوروپاتیک" که توسط محقق به عنوان درد موضعی، سوزش، تیراندازی یا الکتریکی در توزیع اعصاب پوستی یا محیطی مشخص می‌شود، اثرات ضددردی قابل‌توجهی نسبت به دارونما در این مطالعه داشتند. شایع ترین عوارض جانبی با کلونیدین افت فشار خون (45% در مقابل 11% برای دارونما، 001/0p<)، افت فشار خون وضعیتی (32% در مقابل 0%، 0.001>p)، سرگیجه (13% در مقابل 4%، 234/0=p)، اضطراب (11% در مقابل خشکی دهان 16% و 3% در مقابل 12% خشکی دهان) بود. p=0.505). میانگین فشار خون و ضربان قلب در گروه کلونیدین کاهش یافت. در پایان دوره دو هفته ای مطالعه در کارآزمایی بالینی، همه بیماران به طور ناگهانی از داروی مورد مطالعه یا دارونما کنار گذاشته شدند. چهار بیمار از گروه کلونیدین پس از قطع کلونیدین دچار فشار خون برگشتی شدند. یکی از این بیماران دچار سانحه عروقی مغزی شد. برادی کاردی بدون علامت در یک بیمار کلونیدین مشاهده شد.

کلونیدین که به صورت اپیدورال تجویز می شود، بی دردی وابسته به دوز ایجاد می کند که با آنتاگونیست های مواد افیونی مخالفت نمی کند. بی‌دردی محدود به نواحی بدن است که توسط بخش‌های ستون فقرات عصب‌بندی می‌شوند، جایی که غلظت‌های ضددرد کلونیدین وجود دارد. تصور می‌شود که کلونیدین با جلوگیری از انتقال سیگنال درد به مغز، باعث ایجاد بی‌دردی در گیرنده‌های آلفا-۲ آدرنرژیک پیش سیناپسی و پس از اتصال در نخاع می‌شود.

Following a 10 minute intravenous infusion of 300 mcg clonidine HCl to five male volunteers, plasma clonidine levels showed an initial rapid distribution phase (mean±SD t 1 ⁄ 2 =11±9 minutes) followed by a slower elimination phase (t 1 ⁄ 2 =9±2 hours) over 24 hours. Clonidine’s total body clearance (CL) was 219±92 mL/min. Following a 700 mcg clonidine HCl epidural dose given over five minutes to four male and five female volunteers, peak clonidine plasma levels (4.4±1.4 ng/mL) were obtained in 19±27 minutes. The plasma elimination half-life was determined to be 22±15 hours following sample collection for 24 hours. CL was 190±70 mL/min. In cerebral spinal fluid (CSF), peak clonidine levels (418±255 ng/mL) were achieved in 26±11 minutes. The clonidine CSF elimination half-life was 1.3±0.5 hours when samples were collected for 6 hours. Compared to men, women had a lower mean plasma clearance, longer mean plasma half-life, and higher mean peak level of clonidine in both plasma and CSF. In cancer patients who received 14 days of clonidine HCl epidural infusion (rate=30 mcg/hr) plus morphine by patient-controlled analgesia (PCA), steady state clonidine plasma concentrations of 2.2±1.1 and 2.4±1.4 ng/mL were obtained on dosing days 7 and 14, respectively. CL was 279±184 and 272±163 mL/min on these days. CSF concentrations were not determined in these patients.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a 132-week study in rats, clonidine hydrochloride administered as a dietary admixture at 5-8 times (based on body surface area) the 50 mcg/kg maximum recommended daily human dose (MRDHD) for hypertension did not show any carcinogenic potential. Clonidine was inactive in the Ames test of mutagenicity. Fertility of male or female rats was unaffected by oral clonidine hydrochloride doses as high as 150 mcg/kg, or about 0.5 times the MRDHD. Fertility of female rats did, however, appear to be affected in another experiment at oral dose levels of 500-2000 mcg/kg, or 2-7 times the MRDHD.

Patients should be instructed about the risks of rebound hypertension and warned not to discontinue clonidine except under the supervision of a physician. Patients should notify their physician immediately if clonidine administration is inadvertently interrupted for any reason. Patients who engage in potentially hazardous activities, such as operating machinery or driving, should be advised of the potential sedative and hypotensive effects of epidural clonidine. They should also be informed that sedative effects may be increased by CNS-depressing drugs such as alcohol and barbiturates, and that hypotensive effects may be increased by opiates.