کلونیدین هیدروکلراید خوراکی

JAVADIN برای درمان فشار خون بالا در بیماران بزرگسال، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل شده ای وجود ندارد که کاهش خطر را با JAVADIN نشان دهد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. JAVADIN ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود. JAVADIN یک آگونیست مرکزی آلفا-2 آدرنرژیک است که برای درمان فشار خون بالا در بیماران بزرگسال به منظور کاهش فشار خون تجویز می شود. نشان داده شده است که کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. (1)

دوز اولیه 0.1 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا (صبح و قبل از خواب) است (2.1) در صورت لزوم با افزایش 0.1 میلی گرم در روز در فواصل هفتگی تا رسیدن به پاسخ مطلوب، تیتر کنید. (2.1) دوزهای درمانی که بیشتر مورد استفاده قرار می گیرد از 0.2 میلی گرم تا 0.6 میلی گرم در روز، در دوزهای منقسم متغیر است. (2.1) حداکثر دوز توصیه شده روزانه 2.4 میلی گرم است. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز باید بر اساس پاسخ فردی باشد. دوز اولیه توصیه شده 0.1 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (صبح و قبل از خواب) است. در صورت لزوم می توان دوز را با افزایش 0.1 میلی گرم در روز در فواصل هفتگی افزایش داد. دوزها باید دو بار در روز مصرف شوند، با دوز تقسیم مساوی یا بالاتر قبل از خواب. دوزهای درمانی که معمولاً مورد استفاده قرار می گیرند از 0.2 میلی گرم تا 0.6 میلی گرم در روز است که در دوزهای منقسم داده می شود. حداکثر دوز توصیه شده روزانه 2.4 میلی گرم است، اما دوزهای تا این حد به ندرت استفاده شده است.

2.2 دستورالعمل های تجویز یک دستگاه اندازه گیری مدرج، مانند سرنگ دوز خوراکی یا فنجان دوز خوراکی، برای اندازه گیری و تحویل دقیق دوز تجویز شده توصیه می شود. یک قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی وسیله اندازه گیری مناسبی نیست. محلول خوراکی JAVADIN (کلونیدین هیدروکلراید) را با یا بدون غذا تجویز کنید. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] JAVADIN ممکن است تا 4 ساعت قبل از جراحی تجویز شود و در اسرع وقت بعد از عمل از سر گرفته شود [به هشدار و احتیاط (5.2) مراجعه کنید].

محلول خوراکی: 0.02 میلی گرم در میلی لیتر محلول شفاف، بی رنگ، با طعم توت مخلوط.

• محلول خوراکی: 0.02 میلی گرم در میلی لیتر (3)

JAVADIN در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به کلونیدین منع مصرف دارد. [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

• JAVADIN در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به کلونیدین منع مصرف دارد (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی برادی کاردی، ناهنجاری های هدایت قلبی، و افت فشار خون علامت دار: کلونیدین ممکن است باعث برادی کاردی، ناهنجاری های هدایتی و افت فشار خون شود. در بیماران مبتلا به سنکوپ، بلوک قلبی یا بیماری عروقی به آرامی تیتر کنید. فشار خون و ضربان قلب را کنترل کنید. از داروهایی که بر عملکرد سینوس یا گره AV تأثیر می گذارند خودداری کنید. (5.1) فشار خون برگشتی: قطع ناگهانی JAVADIN ممکن است باعث افزایش فشار خون برگشتی شود، به ویژه با دوزهای بالا یا استفاده از بتابلوکرها. به تدریج طی 2 تا 4 روز کاهش یابد. مصرف را تا 4 ساعت قبل از عمل ادامه دهید و بلافاصله پس از عمل از سر بگیرید. فشار خون را از نزدیک کنترل کنید (5.2) آرام بخش و خواب آلودگی: کلونیدین ممکن است باعث آرام بخش شود. به بیمارانی که ماشین آلات کار می کنند یا رانندگی می کنند احتیاط کنید. (5.3)

5.1 برادی کاردی، ناهنجاری های هدایت قلبی و فشار خون علامت دار درمان با کلونیدین می تواند باعث برادی کاردی، ناهنجاری های هدایت قلبی و افت فشار خون علامتی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اثر سمپاتولیتیک کلونیدین ممکن است اختلال عملکرد غدد سینوسی و بلوک دهلیزی بطنی (AV) را بدتر کند، به ویژه در بیمارانی که سایر داروهای سمپاتولیتیک مصرف می کنند. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از بیمارانی با ناهنجاری‌های هدایتی و/یا مصرف سایر داروهای سمپاتولیتیک گزارش شده است که در حین مصرف کلونیدین، برادی کاردی شدیدی که نیاز به آتروپین داخل وریدی (IV)، ایزوپروترنول وریدی، و ضربان قلب موقت دارند، داشته‌اند. در بیمارانی که سابقه سنکوپ، ناهنجاری‌های هدایت قلبی، و کسانی که شرایط زمینه‌ای دارند که ممکن است با افت فشار خون و برادی کاردی بدتر شوند، JAVADIN را به آهستگی تیتر کنید. به عنوان مثال، بلوک قلبی، برادی کاردی، بیماری قلبی عروقی، بیماری عروقی، بیماری عروق مغزی، یا نارسایی مزمن کلیه. در بیمارانی که همزمان با داروهای ضد فشار خون یا سایر داروهایی که می‌توانند فشار خون یا ضربان قلب را کاهش دهند یا خطر سنکوپ را افزایش دهند، فشار خون و ضربان قلب را کنترل کنید و دوزها را بر اساس آن تنظیم کنید. در بیمارانی که سابقه سنکوپ دارند یا ممکن است شرایطی داشته باشند که آنها را مستعد سنکوپ کند، مانند افت فشار خون علامت دار، برادی کاردی یا کم آبی بدن، به بیماران توصیه کنید که از کم آبی یا گرمازدگی خودداری کنند.

5.2 پرفشاری خون برگشتی قطع ناگهانی JAVADIN می تواند باعث افزایش فشار خون برگشتی با افزایش کاتکول آمین های پلاسما شود، به خصوص با دوزهای بالاتر یا استفاده همزمان از بتابلوکرها. علائم قطع ناگهانی مصرف شامل تاکی کاردی، افزایش سریع فشار خون، سردرد، عصبی بودن و بی قراری است. موارد جدی آنسفالوپاتی فشار خون بالا، سکته مغزی و مرگ پس از قطع ناگهانی کلونیدین گزارش شده است. برای کاهش خطر پرفشاری خون برگشتی، کلونیدین را به تدریج در طی 2-4 روز کاهش دهید. اگر فشار خون برگشتی رخ داد، بحران فشار خون بالا را با کلونیدین خوراکی یا فنتولامین IV معکوس کنید. در صورت قطع درمان همزمان بتا بلاکر، چند روز قبل از شروع کاهش کلونیدین، بتا بلاکر را قطع کنید. تجویز JAVADIN باید تا 4 ساعت قبل از عمل ادامه یابد و پس از آن در اسرع وقت از سر گرفته شود. فشار خون باید در حین جراحی به دقت کنترل شود و در صورت نیاز اقدامات اضافی برای کنترل فشار خون باید در دسترس باشد.

5.3 آرام‌بخشی و خواب‌آلودگی کلونیدین ممکن است باعث آرام‌بخشی شود. بیمارانی که در فعالیت های بالقوه خطرناک مانند کار با ماشین آلات یا رانندگی شرکت می کنند، باید از اثرات آرام بخش احتمالی کلونیدین مطلع شوند. از مصرف با سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) خودداری کنید، زیرا این ترکیب ممکن است باعث خواب‌آلودگی یا آرام‌بخشی بیش از حد شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

تداخلات JAVADIN با مصرف همزمان سایر داروها مورد مطالعه قرار نگرفته است. داده های تداخل دارویی ارائه شده در این بخش بر اساس فرمولاسیون خوراکی کلونیدین رهش فوری است. جدول 1 تداخلات دارویی مهم بالینی با JAVADIN را نشان می دهد. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با JAVADIN. داروهای ضد فشار خون پیامد بالینی مصرف همزمان داروهای ضد فشار خون با کلونیدین اثرات کاهش فشار خون کلونیدین را تقویت می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مداخله فشار خون و ضربان قلب را کنترل کنید و دوز JAVADIN را در بیمارانی که همزمان با داروهای ضد فشار خون مضعف‌کننده‌های CNS درمان می‌شوند، تنظیم کنید. مداخله از مصرف همزمان داروهای مضعف CNS با JAVADIN خودداری کنید. داروهایی که بر عملکرد گره سینوسی یا هدایت گره AV تأثیر می‌گذارند (مانند دیژیتال، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های بتا) پیامدهای بالینی مصرف همزمان داروهایی که بر عملکرد گره سینوسی یا هدایت گره AV تأثیر می‌گذارند با کلونیدین، برادی کاردی و خطر بلوک AV را تقویت می‌کند. مداخله از مصرف همزمان داروهایی که بر عملکرد گره سینوسی یا هدایت گره AV تاثیر می گذارند با JAVADIN خودداری کنید. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای کاربرد بالینی مصرف همزمان داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای با کلونیدین می تواند فشار خون را افزایش دهد و ممکن است با اثرات کاهش فشار خون کلونیدین مقابله کند. مداخله فشار خون را کنترل کرده و دوز JAVADIN را در صورت نیاز تنظیم کنید. داروهای آرام بخش: کلونیدین ممکن است اثرات افسردگی CNS الکل، باربیتورات ها یا سایر داروهای آرام بخش را تشدید کند. ( 7 ) ضد افسردگی های سه حلقه ای: ممکن است اثر کاهش فشار خون کلونیدین را کاهش دهد. (7) نورولپتیک ها: ممکن است باعث ایجاد یا تشدید اختلالات تنظیم ارتواستاتیک (مانند افت فشار خون ارتواستاتیک، سرگیجه، خستگی) شوند. ( 7 ) داروهای شناخته شده برای تأثیر بر عملکرد گره سینوسی یا هدایت گره AV: در بیمارانی که کلونیدین را همزمان با داروهایی که بر عملکرد غدد سینوسی یا هدایت گرهی AV تأثیر می‌گذارند (مانند دیژیتال، مسدودکننده‌های کانال کلسیم و مسدودکننده‌های بتا) احتیاط لازم است، زیرا احتمال اثرات افزایشی مانند برادی کاردی و بلوک AV وجود دارد. (7)

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: برادی کاردی، ناهنجاری‌های هدایت قلبی، و فشار خون علامت‌دار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] فشار خون برگشتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] آرام‌بخشی و خواب‌آلودگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. سرگیجه، یبوست و آرام بخش. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Azurity Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-461-7449 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیشتر عوارض جانبی خفیف هستند و با ادامه درمان کاهش می یابند. شایع ترین (که به نظر می رسد وابسته به دوز باشد) خشکی دهان (40%)، خواب آلودگی (33%) است. سرگیجه (16٪)؛ یبوست و آرام بخش (به ترتیب 10٪). تجارب نامطلوب کمتر زیر نیز در بیمارانی که قرص کلونیدین هیدروکلراید دریافت می کردند گزارش شده است، اما در بسیاری از موارد بیماران داروی همزمان دریافت می کردند و رابطه علت و معلولی ثابت نشده است. بدن به طور کلی: خستگی، سردرد، رنگ پریدگی، ضعف، ضعف و سندرم ترک. قلبی عروقی: برادی کاردی، نارسایی احتقانی قلب، ناهنجاری های الکتروکاردیوگرافی (به عنوان مثال، ایست گره سینوسی، برادی کاردی جانکشنال، بلوک AV درجه بالا و آریتمی)، علائم ارتواستاتیک، تپش قلب، سنکوپ و تاکی کاردی. سیستم عصبی مرکزی: بی قراری، اضطراب، هذیان، توهمات (شامل بینایی و شنوایی)، بی خوابی، افسردگی ذهنی، تغییرات رفتاری، پارستزی، اختلال خواب، و رویاهای واضح یا کابوس. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، حالت تهوع و استفراغ. هماتولوژیک: ترومبوسیتوپنی. کبد صفراوی: هپاتیت و ترانس آمینیت. حساسیت مفرط: آنژیوادم، کهیر، خارش، بثورات و کهیر. متابولیک: افزایش گذرا گلوکز خون یا کراتین فسفوکیناز سرم و افزایش وزن. عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات پا و درد عضلانی یا مفصلی. چشمی: اختلال در انطباق، تاری دید، سوزش چشم، کاهش اشک ریزش و خشکی چشم. کلیه و ادرار: مشکل در دفع ادرار، شب ادراری و احتباس ادرار. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: ژنیکوماستی. اختلال نعوظ و از دست دادن میل جنسی. عروقی: پدیده رینود.

فشار خون بالا ممکن است در مراحل اولیه ایجاد شود و به دنبال آن افت فشار خون، برادی کاردی، افسردگی تنفسی، هیپوترمی، خواب آلودگی، کاهش یا عدم وجود رفلکس، ضعف، تحریک پذیری و میوز ایجاد شود. فراوانی افسردگی CNS ممکن است در کودکان کودکان بیشتر از بزرگسالان باشد. مصرف بیش از حد زیاد ممکن است منجر به نقص های برگشت پذیر هدایت قلبی یا اختلالات ریتمی، آپنه، کما و تشنج شود. علائم و نشانه های مصرف بیش از حد معمولا در عرض 30 دقیقه تا دو ساعت پس از قرار گرفتن در معرض ظاهر می شود. دیالیز احتمالاً حذف کلونیدین را به میزان قابل توجهی افزایش نمی دهد.

نارسایی کلیوی: بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است به دوز اولیه کمتری نیاز داشته باشند و باید به دقت تحت نظر باشند. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری تجربه طولانی مدت با کلونیدین در زنان باردار در طول چندین دهه، بر اساس ادبیات منتشر شده، از جمله کارآزمایی های کنترل شده، یک مطالعه کوهورت گذشته نگر و گزارش های موردی، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات جنینی حیوانی، افزایش جذب در موش‌ها و موش‌ها مشاهده شد که کلونیدین هیدروکلراید خوراکی را از لانه‌گزینی از طریق اندام‌زایی تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) تجویز کردند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی تجویز خوراکی کلونیدین هیدروکلراید به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی جنین/جنین با دوزهای حداکثر 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.6 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان [MRHD] 2.4 میلی گرم در روز) هیچ اثر رشدی نداشت. با این حال، در موش‌های باردار، دوزهای کمتر از 0.015 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (16/1 MRHD خوراکی بر اساس میلی‌گرم/کیلوگرم) با افزایش تحلیل‌ها در مطالعه‌ای که در آن دام‌ها از 2 ماه قبل از جفت‌گیری و در تمام دوران بارداری درمان می‌شد، همراه بود. هنگامی که درمان سدها به روزهای 6-15 حاملگی محدود شد، افزایش جذب با درمان در سطوح دوز یکسان یا بالاتر همراه نبود. در موش‌ها و موش‌ها با دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 2 و 1 برابر MRHD در موش‌ها و موش‌ها) یا بیشتر در زمانی که حیوانات در روزهای بارداری 1-14 تحت درمان قرار گرفتند، افزایش جذب مشاهده شد. 0.5 mg/kg/day کمترین دوز مصرفی در این مطالعه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس مطالعات منتشر شده درباره شیردهی، کلونیدین هیدروکلراید در شیر انسان در دوزهای نسبی شیرخوار از 4.1 تا 8.4 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر وجود دارد. اگرچه در بیشتر موارد، هیچ گونه عوارض جانبی در نوزادانی که با شیر مادر در معرض کلونیدین قرار گرفته اند گزارش نشده است، اما یک مورد از آرامبخشی، هیپوتونی و آپنه در شیرخواری که از طریق شیر مادر در معرض کلونیدین قرار گرفته است، گزارش شده است. اگر نوزاد از طریق شیر مادر در معرض کلونیدین هیدروکلراید قرار گرفت، علائم افت فشار خون و برادی کاردی مانند آرام‌بخشی، بی‌حالی، تاکی پنه و تغذیه ضعیف را کنترل کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به JAVADIN و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از کلونیدین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. هنگام تجویز JAVADIN به یک زن شیرده، احتیاط کنید. ملاحظات بالینی نوزادان شیردهی را که از طریق شیر مادر در معرض جاوادین قرار می گیرند از نظر علائم افت فشار خون و/یا برادی کاردی مانند آرام بخشی، بی حالی، تاکی پنه و تغذیه نامناسب کنترل کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.6 نارسایی کلیه نیمه عمر کلونیدین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است از دوز کمتر شروع کنند. از آنجایی که تنها مقدار حداقلی از کلونیدین در طول همودیالیز معمول حذف می شود، نیازی به تجویز مکمل JAVADIN پس از دیالیز نیست.

خلاصه خطر تجربه طولانی مدت با کلونیدین در زنان باردار طی چندین دهه، بر اساس ادبیات منتشر شده، از جمله کارآزمایی‌های کنترل‌شده، یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر و گزارش‌های موردی، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات جنینی حیوانی، افزایش جذب در موش‌ها و موش‌ها مشاهده شد که کلونیدین هیدروکلراید خوراکی را از لانه‌گزینی از طریق اندام‌زایی تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) تجویز کردند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی تجویز خوراکی کلونیدین هیدروکلراید به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی جنین/جنین با دوزهای حداکثر 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.6 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان [MRHD] 2.4 میلی گرم در روز) هیچ اثر رشدی نداشت. با این حال، در موش‌های باردار، دوزهای کمتر از 0.015 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (16/1 MRHD خوراکی بر اساس میلی‌گرم/کیلوگرم) با افزایش تحلیل‌ها در مطالعه‌ای که در آن دام‌ها از 2 ماه قبل از جفت‌گیری و در تمام دوران بارداری درمان می‌شد، همراه بود. هنگامی که درمان سدها به روزهای 6-15 حاملگی محدود شد، افزایش جذب با درمان در سطوح دوز یکسان یا بالاتر همراه نبود. در موش‌ها و موش‌ها با دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 2 و 1 برابر MRHD در موش‌ها و موش‌ها) یا بیشتر در زمانی که حیوانات در روزهای بارداری 1-14 تحت درمان قرار گرفتند، افزایش جذب مشاهده شد. 0.5 mg/kg/day کمترین دوز مصرفی در این مطالعه بود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

محلول خوراکی JAVADIN (کلونیدین هیدروکلراید) یک عامل کاهش دهنده فشار خون آگونیست آلفا-2 آدرنرژیک مرکزی است که به صورت محلول 0.02 میلی گرم در میلی لیتر برای تجویز خوراکی موجود است. کلونیدین هیدروکلراید یک مشتق از ایمیدازولین است و به عنوان یک ترکیب مزومری وجود دارد. نام شیمیایی 2-(2،6-دی کلروفنیلامینو)-2-ایمیدازولین هیدروکلراید است. فرمول مولکولی آن C 9 H 9 Cl 2 N 3 ، HCl است که مربوط به وزن مولکولی 266.5 است. فرمول ساختاری زیر است: کلونیدین هیدروکلراید USP یک پودر کریستالی سفید یا تقریباً سفید است. محلول در آب و اتانول و کمی محلول در کلروفرم است. JAVADIN یک محلول خوراکی شفاف بی رنگ است. هر میلی لیتر حاوی 0.02 میلی گرم کلونیدین هیدروکلراید (معادل 0.0173 میلی گرم کلونیدین) است. مواد غیر فعال عبارتند از: طعم توت مخلوط، آب تصفیه شده، کلرید سدیم، پروپیونات سدیم، سوکرالوز. ساختار کلونیدین

12.1 مکانیسم اثر کلونیدین گیرنده های آلفا آدرنرژیک را در مغز تحریک می کند. کلونیدین یک محرک سیستم عصبی مرکزی نیست. کلونیدین یک داروی ضد فشار خون شناخته شده است. کلونیدین با تحریک گیرنده های آلفا آدرنرژیک در ساقه مغز، خروج سمپاتیک از سیستم عصبی مرکزی را کاهش می دهد و مقاومت محیطی، مقاومت عروق کلیوی، ضربان قلب و فشار خون را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک فشار خون بیمار در عرض 30 تا 60 دقیقه پس از دوز خوراکی کاهش می یابد، حداکثر کاهش در طی 2 تا 4 ساعت رخ می دهد. جریان خون کلیوی و نرخ فیلتراسیون گلومرولی اساساً بدون تغییر باقی می مانند. رفلکس های وضعیتی طبیعی دست نخورده هستند. بنابراین، علائم ارتواستاتیک خفیف و نادر است. اثر کاهنده فشار خون در غلظت‌های پلاسمایی بین 0.2 تا 2.0 نانوگرم در میلی‌لیتر در بیماران با عملکرد دفعی طبیعی حاصل می‌شود. افزایش بیشتر در سطح پلاسما اثر ضد فشار خون را افزایش نمی دهد. کلونیدین هیدروکلراید در انسان کاهش متوسط ​​(15% تا 20%) برون ده قلبی را در وضعیت خوابیده بدون تغییر در مقاومت محیطی نشان داده است: در شیب 45 درجه کاهش کمتری در برون ده قلبی و کاهش مقاومت محیطی وجود دارد. در طول درمان طولانی مدت، برون ده قلبی تمایل به بازگشت به مقادیر کنترل دارد، در حالی که مقاومت محیطی کاهش یافته است. کاهش سرعت نبض در اکثر بیمارانی که کلونیدین دریافت کرده اند مشاهده شده است، اما این دارو پاسخ همودینامیک طبیعی به ورزش را تغییر نمی دهد. تحمل اثر ضد فشار خون ممکن است در برخی بیماران ایجاد شود که نیاز به ارزیابی مجدد درمان دارد. مطالعات دیگر در بیماران شواهدی مبنی بر کاهش فعالیت رنین پلاسما و دفع آلدوسترون و کاتکول آمین ها ارائه کرده است. ارتباط دقیق این اقدامات دارویی با اثر ضد فشار خون کلونیدین به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت کلونیدین پلاسما (Cmax) تقریباً 2.8 ساعت (محدوده: 1 تا 6 ساعت) پس از 0.3 میلی گرم دوز خوراکی JAVADIN در افراد بالغ سالم در شرایط ناشتا رخ داد. فارماکوکینتیک کلونیدین متناسب با دوز در محدوده 0.1 تا 0.6 میلی گرم است. جذب فراهمی زیستی مطلق کلونیدین در مصرف خوراکی 70 تا 80 درصد است. اثر غذا پس از تجویز JAVADIN بر مواجهه با کلونیدین پلاسما تأثیری نداشت. توزیع پس از تزریق داخل وریدی، کلونیدین حالت دوفازی را با نیمه عمر توزیع حدود 20 دقیقه نشان می دهد. کلونیدین از سد جفت عبور می کند. حذف نیمه عمر حذف بین 12 تا 16 ساعت است. متابولیسم حدود 50 درصد از دوز جذب شده در کبد متابولیزه می شود. دفع پس از مصرف خوراکی، حدود 40 تا 60 درصد از دوز جذب شده به صورت داروی بدون تغییر در 24 ساعت از ادرار بازیابی می شود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیمه عمر در بیماران با اختلال شدید عملکرد کلیوی تا 41 ساعت افزایش می یابد. کلونیدین در طول همودیالیز به حداقل می رسد.

کلونیدین گیرنده های آلفا آدرنرژیک را در مغز تحریک می کند. کلونیدین یک محرک سیستم عصبی مرکزی نیست. کلونیدین یک داروی ضد فشار خون شناخته شده است. کلونیدین با تحریک گیرنده های آلفا آدرنرژیک در ساقه مغز، خروج سمپاتیک از سیستم عصبی مرکزی را کاهش می دهد و مقاومت محیطی، مقاومت عروق کلیوی، ضربان قلب و فشار خون را کاهش می دهد.

فشار خون بیمار در عرض 30 تا 60 دقیقه پس از دوز خوراکی کاهش می یابد، حداکثر کاهش در طی 2 تا 4 ساعت رخ می دهد. جریان خون کلیوی و نرخ فیلتراسیون گلومرولی اساساً بدون تغییر باقی می مانند. رفلکس های وضعیتی طبیعی دست نخورده هستند. بنابراین، علائم ارتواستاتیک خفیف و نادر است. اثر کاهنده فشار خون در غلظت‌های پلاسمایی بین 0.2 تا 2.0 نانوگرم در میلی‌لیتر در بیماران با عملکرد دفعی طبیعی حاصل می‌شود. افزایش بیشتر در سطح پلاسما اثر ضد فشار خون را افزایش نمی دهد. کلونیدین هیدروکلراید در انسان کاهش متوسط ​​(15% تا 20%) برون ده قلبی را در وضعیت خوابیده بدون تغییر در مقاومت محیطی نشان داده است: در شیب 45 درجه کاهش کمتری در برون ده قلبی و کاهش مقاومت محیطی وجود دارد. در طول درمان طولانی مدت، برون ده قلبی تمایل به بازگشت به مقادیر کنترل دارد، در حالی که مقاومت محیطی کاهش یافته است. کاهش سرعت نبض در اکثر بیمارانی که کلونیدین دریافت کرده اند مشاهده شده است، اما این دارو پاسخ همودینامیک طبیعی به ورزش را تغییر نمی دهد. تحمل اثر ضد فشار خون ممکن است در برخی بیماران ایجاد شود که نیاز به ارزیابی مجدد درمان دارد. مطالعات دیگر در بیماران شواهدی مبنی بر کاهش فعالیت رنین پلاسما و دفع آلدوسترون و کاتکول آمین ها ارائه کرده است. ارتباط دقیق این اقدامات دارویی با اثر ضد فشار خون کلونیدین به طور کامل مشخص نشده است.

میانه زمان رسیدن به حداکثر غلظت کلونیدین پلاسما (Cmax) تقریباً 2.8 ساعت (محدوده: 1 تا 6 ساعت) پس از 0.3 میلی گرم دوز خوراکی JAVADIN در افراد بالغ سالم در شرایط ناشتا رخ داد. فارماکوکینتیک کلونیدین متناسب با دوز در محدوده 0.1 تا 0.6 میلی گرم است. جذب فراهمی زیستی مطلق کلونیدین در مصرف خوراکی 70 تا 80 درصد است. اثر غذا پس از تجویز JAVADIN بر مواجهه با کلونیدین پلاسما تأثیری نداشت. توزیع پس از تزریق داخل وریدی، کلونیدین حالت دوفازی را با نیمه عمر توزیع حدود 20 دقیقه نشان می دهد. کلونیدین از سد جفت عبور می کند. حذف نیمه عمر حذف بین 12 تا 16 ساعت است. متابولیسم حدود 50 درصد از دوز جذب شده در کبد متابولیزه می شود. دفع پس از مصرف خوراکی، حدود 40 تا 60 درصد از دوز جذب شده به صورت داروی بدون تغییر در 24 ساعت از ادرار بازیابی می شود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیمه عمر در بیماران با اختلال شدید عملکرد کلیوی تا 41 ساعت افزایش می یابد. کلونیدین در طول همودیالیز به حداقل می رسد.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری تجویز رژیم غذایی مزمن کلونیدین برای موشهای صحرایی (132 هفته) یا موشها (78 هفته) سرطان زا نبود، به ترتیب تا 10 یا 15 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان به عنوان mg/kg (2 یا 1 برابر mg/mHD2 بر اساس MRD2). جهش زایی هیچ مدرکی مبنی بر سمیت ژنتیکی در تست ایمز برای جهش زایی یا تست میکرونوکلئوس موش برای clastogenicity وجود نداشت. اختلال باروری در یک مطالعه تولیدمثلی، باروری موش‌های ماده در سطوح دوز 0.5 و 2.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (2 و 8 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) تأثیر نامطلوبی داشت. دوزهای پایین تر به اندازه کافی ارزیابی نشده است و سطح بدون عوارض جانبی را نمی توان تعیین کرد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار آرامبخشی و خواب آلودگی به بیماران توصیه کنید که بدون مشورت با پزشک خود، درمان با جاوادین را قطع نکنند. آنها باید مراقب اثرات آرام بخش احتمالی، سرگیجه یا مسائل مربوط به اقامت باشند و از فعالیت هایی مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات اجتناب کنند. علاوه بر این، به بیماران توصیه کنید که اثرات آرام بخش ممکن است با استفاده از الکل، باربیتورات ها یا سایر داروهای آرام بخش افزایش یابد. [به تداخلات دارویی (7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فشار خون برگشتی به بیماران توصیه کنید که درمان با کلونیدین را بدون مشورت با پزشک خود قطع نکنند، زیرا قطع ناگهانی آن می تواند علائمی مانند تاکی کاردی، افزایش سریع فشار خون، سردرد، عصبی بودن و بی قراری ایجاد کند. این خطر با دوزهای بالاتر یا استفاده مداوم از بتا بلاکرها بیشتر است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. برادی کاردی، ناهنجاری های هدایت قلبی و افت فشار خون علامت دار به بیمارانی که سابقه سنکوپ دارند یا ممکن است شرایطی داشته باشند که آنها را مستعد سنکوپ می کند، مانند افت فشار خون علامت دار، برادی کاردی یا کم آبی بدن توصیه کنید تا از کم آبی یا گرمازدگی بیش از حد خودداری کنند. اطلاعات تجویز به بیماران یا مراقبان دستور دهید که از سرنگ خوراکی یا فنجان دوز خوراکی برای اندازه گیری صحیح مقدار تجویز شده دارو استفاده کنند. به بیماران اطلاع دهید که سرنگ های دوز خوراکی را می توان از داروخانه آنها تهیه کرد. تولید شده برای: Azurity Pharmaceuticals, Inc. Woburn, MA 01801