کلوپیدوگرل

کلوپیدوگرل یک مهارکننده پلاکت P2Y 12 است که برای موارد زیر نشان داده شده است: سندرم حاد کرونری برای بیماران مبتلا به ACS با افزایش قطعه ST [آنژین ناپایدار (UA) / انفارکتوس میوکارد با ارتفاع غیر ST (NSTEMI)]، قرص کلوپیدوگرل نشان داده شده است که میزان انفارکتوس میوکارد (MI) را کاهش می دهد. (1.1) برای بیماران مبتلا به انفارکتوس میوکارد با ارتفاع ST (STEMI)، قرص کلوپیدوگرل نشان داده شده است که میزان MI و سکته را کاهش می دهد. (1.1) MI اخیر، سکته مغزی اخیر، یا بیماری شریانی محیطی ایجاد شده. نشان داده شده است که قرص کلوپیدوگرل میزان MI و سکته را کاهش می دهد. (1.2)

1.1 قرص کلوپیدوگرل سندرم حاد کرونری (ACS) برای کاهش میزان انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی در بیماران مبتلا به ACS (آنژین ناپایدار (UA) / انفارکتوس میوکارد با ارتفاع غیر ST (NSTEMI) که تحت درمان پزشکی قرار می‌گیرند و تحت درمان قرار می‌گیرند و سکته مغزی را کاهش می‌دهد. عروق مجدد قرص کلوپیدوگرل باید همراه با آسپرین تجویز شود. قرص کلوپیدوگرل برای کاهش میزان انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی در بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد با ارتفاع ST (STEMI) که باید به صورت پزشکی مدیریت شوند، اندیکاسیون دارد. قرص کلوپیدوگرل باید همراه با آسپرین تجویز شود.

1.2 MI اخیر، سکته مغزی اخیر، یا بیماری شریانی محیطی ایجاد شده در بیماران مبتلا به بیماری شریانی محیطی ثابت شده یا با سابقه انفارکتوس میوکارد اخیر (MI) یا سکته اخیر، قرص کلوپیدوگرل برای کاهش میزان MI و سکته نشان داده می شود.

سندرم حاد کرونری (2.1) قرص کلوپیدوگرل را با یک دوز بارگیری خوراکی 300 میلی گرم شروع کنید و سپس با 75 میلی گرم یک بار در روز ادامه دهید. شروع قرص کلوپیدوگرل بدون دوز بارگذاری، ایجاد اثر ضد پلاکتی را چندین روز به تاخیر می اندازد. MI اخیر، سکته اخیر، یا بیماری شریانی محیطی ایجاد شده: 75 میلی گرم یک بار در روز خوراکی بدون دوز بارگیری. (2.2)

2.1 سندرم حاد کرونری در بیمارانی که نیاز به اثر ضد پلاکتی در عرض چند ساعت دارند، قرص کلوپیدوگرل را با یک دوز بارگیری خوراکی 300 میلی گرم شروع کنید و سپس با 75 میلی گرم یک بار در روز ادامه دهید. شروع قرص کلوپیدوگرل بدون دوز بارگیری، ایجاد اثر ضد پلاکتی را چندین روز به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

2.2 MI اخیر، سکته اخیر، یا بیماری شریانی محیطی تثبیت شده 75 میلی گرم یک بار در روز به صورت خوراکی بدون دوز بارگیری [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

قرص کلوپیدوگرل USP، 75 میلی گرم به صورت قرص های صورتی تا صورتی روشن، گرد و روکش شده با فیلم عرضه می شود که در یک طرف با علامت "A 9" و در طرف دیگر آن ساده است. قرص: 75 میلی گرم (3)

خونریزی پاتولوژیک فعال، مانند زخم معده یا خونریزی داخل جمجمه. (4.1) حساسیت مفرط به کلوپیدوگرل یا هر جزء فرآورده. (4.2)

4.1 خونریزی فعال کلوپیدوگرل در بیماران مبتلا به خونریزی پاتولوژیک فعال مانند زخم پپتیک یا خونریزی داخل جمجمه منع مصرف دارد.

4.2 حساسیت مفرط قرص کلوپیدوگرل در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط (مثلاً آنافیلاکسی) به کلوپیدوگرل یا هر جزء فرآورده منع مصرف دارد [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مهارکننده های CYP2C19: از مصرف همزمان امپرازول یا اسموپرازول خودداری کنید. (5.1) خونریزی: کلوپیدوگرل خطر خونریزی را افزایش می دهد. (5.2) قطع: قطع زودهنگام خطر بروز حوادث قلبی عروقی را افزایش می دهد. 5 روز قبل از جراحی الکتیو که خطر عمده خونریزی دارد، مصرف را قطع کنید. (5.3) پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) گزارش شده است. (5.4) واکنش متقاطع در بین تینوپیریدین ها گزارش شده است. (5.5)

5.1 کاهش فعالیت ضد پلاکتی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد CYP2C19 کلوپیدوگرل یک پیش دارو است. مهار تجمع پلاکتی توسط کلوپیدوگرل از طریق یک متابولیت فعال حاصل می شود. متابولیسم کلوپیدوگرل به متابولیت فعال آن می تواند توسط تغییرات ژنتیکی در CYP2C19 مختل شود [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید]. متابولیسم کلوپیدوگرل همچنین می تواند توسط داروهایی که CYP2C19 را مهار می کنند، مانند امپرازول یا اسموپرازول، مختل شود. از مصرف همزمان کلوپیدوگرل با امپرازول یا اسومپرازول خودداری کنید زیرا هر دو به طور قابل توجهی فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل را کاهش می دهند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.2 خطر عمومی خونریزی مهارکننده‌های P2Y12 (تیانوپیریدین‌ها)، از جمله کلوپیدوگرل، خطر خونریزی را افزایش می‌دهند. مهارکننده‌های P2Y12 (تینوپیریدین‌ها)، تجمع پلاکتی را در طول عمر پلاکت (7 روز تا 10 روز) مهار می‌کنند. از آنجایی که نیمه عمر متابولیت فعال کلوپیدوگرل کوتاه است، ممکن است بتوان هموستاز را با تجویز پلاکت‌های بیرونی بازیابی کرد. با این حال، تزریق پلاکت در 4 ساعت پس از دوز بارگیری یا 2 ساعت پس از دوز نگهدارنده ممکن است کمتر موثر باشد. انتظار می رود استفاده از داروهایی که فعالیت CYP2C19 را تحریک می کنند منجر به افزایش سطح دارویی متابولیت فعال کلوپیدوگرل شود و ممکن است خطر خونریزی را تشدید کند. به عنوان یک اقدام احتیاطی، از استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP2C19 خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. عوامل خطر برای خونریزی عبارتند از مصرف همزمان سایر داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند (مانند داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی و استفاده مزمن از NSAID ها) [به تداخلات دارویی (7.4، 7.5، 7.6، 7.7) مراجعه کنید.

5.3 قطع مصرف کلوپیدوگرل قطع مصرف کلوپیدوگرل خطر بروز حوادث قلبی عروقی را افزایش می دهد. اگر کلوپیدوگرل باید به طور موقت قطع شود (مثلاً برای درمان خونریزی یا برای جراحی با خطر عمده خونریزی)، در اسرع وقت آن را مجدداً شروع کنید. در صورت امکان، درمان با کلوپیدوگرل را به مدت پنج روز قبل از چنین جراحی قطع کنید. به محض رسیدن به هموستاز کلوپیدوگرل را از سر بگیرید.

5.4 پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) TTP، گاهی کشنده، به دنبال استفاده از کلوپیدوگرل، گاهی اوقات پس از قرار گرفتن در معرض کوتاه مدت (کمتر از 2 هفته) گزارش شده است. TTP یک بیماری جدی است که نیاز به درمان فوری از جمله پلاسمافرزیس (تبادل پلاسما) دارد. این بیماری با ترومبوسیتوپنی، کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک (شیستوسیت ها [گلبول های قرمز تکه تکه شده] که در اسمیر محیطی دیده می شود)، یافته های عصبی، اختلال عملکرد کلیه و تب مشخص می شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.5 واکنش متقاطع در بین تینوپیریدین ها حساسیت مفرط از جمله بثورات، آنژیوادم یا واکنش هماتولوژیک در بیمارانی که کلوپیدوگرل دریافت می کنند گزارش شده است، از جمله بیمارانی که سابقه حساسیت مفرط یا واکنش خونی به سایر تیانوپیریدین ها دارند [به موارد منع مصرف (4.2) و عوارض جانبی مراجعه کنید] (6).

القا کننده های CYP2C19: سطح متابولیت فعال کلوپیدوگرل را افزایش می دهد و مهار پلاکتی را افزایش می دهد. (7.1) مواد افیونی: کاهش مواجهه با کلوپیدوگرل. استفاده از داروی ضد پلاکت تزریقی را در نظر بگیرید. (7.3) داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، وارفارین، سروتونین انتخابی و مهارکننده های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین (SSRIs، SNRIs): خطر خونریزی را افزایش می دهد. (7.4، 7.5، 7.6) سایر عوامل ضد پلاکتی: به دلیل اثر افزایشی، خطر خونریزی را افزایش می دهد. (7.7) رپاگلینید (سوبستراهای CYP2C8): غلظت پلاسمایی بستر را افزایش می دهد. (7.8)

7.1 القاء کننده های CYP2C19 از آنجایی که کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود، انتظار می رود استفاده از داروهایی که فعالیت این آنزیم را القا می کنند منجر به افزایش سطح دارویی متابولیت فعال کلوپیدوگرل شود. ریفامپین به شدت CYP2C19 را القا می کند که منجر به افزایش سطح متابولیت فعال کلوپیدوگرل و مهار پلاکت می شود که به ویژه ممکن است خطر خونریزی را تشدید کند. به عنوان یک اقدام احتیاطی، از استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP2C19 خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 مهارکننده های CYP2C19 کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود. مصرف همزمان داروهایی که فعالیت این آنزیم را مهار می کنند منجر به کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل و کاهش مهار پلاکتی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. امپرازول یا اسومپرازول از مصرف همزمان کلوپیدوگرل با امپرازول یا اسومپرازول خودداری کنید. در مطالعات بالینی، نشان داده شد که امپرازول به طور قابل توجهی فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل را در صورت مصرف همزمان یا با فاصله 12 ساعت کاهش می دهد. کاهش مشابهی در فعالیت ضد پلاکتی با اسموپرازول در صورت مصرف همزمان با کلوپیدوگرل مشاهده شد. دکسلانسوپرازول، لانسوپرازول و پانتوپرازول نسبت به امپرازول یا اسموپرازول تأثیر کمتری بر فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 مواد افیونی مانند سایر مهارکننده های خوراکی P2Y 12، تجویز همزمان آگونیست های اپیوئیدی، احتمالاً به دلیل کند شدن تخلیه معده، جذب کلوپیدوگرل را به تاخیر می اندازد و کاهش می دهد، که منجر به کاهش مواجهه با متابولیت های آن می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از یک عامل ضد پلاکت تزریقی را در بیماران مبتلا به سندرم حاد کرونری که نیاز به تجویز همزمان مورفین یا سایر آگونیست های اپیوئیدی دارند، در نظر بگیرید.

7.4 داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) مصرف همزمان کلوپیدوگرل و NSAID ها خطر خونریزی گوارشی را افزایش می دهد.

7.5 وارفارین (سوبستراهای CYP2C9) اگرچه تجویز کلوپیدوگرل 75 میلی گرم در روز فارماکوکینتیک S-وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) یا INR را در بیمارانی که درمان طولانی مدت وارفارین دریافت می کنند، تغییر نداد، اما مصرف همزمان کلوپیدوگرل با کلوپیدوگرل با اثرات مستقل وارفارین باعث افزایش خطر ابتلا به وارفارین می شود. با این حال، در غلظت های بالا در شرایط آزمایشگاهی، کلوپیدوگرل CYP2C9 را مهار می کند.

7.6 SSRI ها و SNRI ها از آنجایی که مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین (SNRIs) بر فعال شدن پلاکت ها تأثیر می گذارند، تجویز همزمان SSRI ها و SNRI ها با کلوپیدوگرل ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد.

7.7 سایر عوامل ضد پلاکتی مصرف همزمان عوامل ضد پلاکتی به دلیل اثر افزایشی، خطر خونریزی را افزایش می دهد. در صورت درمان همزمان با سایر داروهای ضد پلاکتی، علائم یا علائم از دست دادن خون را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.8 رپاگلینید (سوبستراهای CYP2C8) متابولیت آسیل-β-گلوکورونید کلوپیدوگرل یک مهارکننده قوی CYP2C8 است. کلوپیدوگرل می تواند قرار گرفتن در معرض سیستمیک با داروهایی را که عمدتاً توسط CYP2C8 پاکسازی می شوند افزایش دهد، بنابراین نیاز به تنظیم دوز و نظارت مناسب دارد. کلوپیدوگرل قرار گرفتن در معرض رپاگلینید را 3.9 برابر تا 5.1 برابر افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان رپاگلینید با کلوپیدوگرل خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، رپاگلینید را با 0.5 میلی گرم قبل از هر وعده غذایی شروع کنید و از مجموع دوز روزانه 4 میلی گرم تجاوز نکنید. در طول مصرف همزمان ممکن است به افزایش دفعات نظارت بر گلوکز نیاز باشد.

مهار پلاکت توسط کلوپیدوگرل برگشت ناپذیر است و تا پایان عمر پلاکت باقی می ماند. مصرف بیش از حد پس از مصرف کلوپیدوگرل ممکن است منجر به عوارض خونریزی شود. یک دوز خوراکی کلوپیدوگرل 1500 میلی گرم بر کیلوگرم یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم برای موش ها و موش ها و 3000 میلی گرم بر کیلوگرم برای بابون ها کشنده بود. علائم مسمومیت حاد در حیوانات استفراغ، سجده، تنفس دشوار و خونریزی گوارشی بود. بر اساس معقول بودن بیولوژیکی، انتقال پلاکت ممکن است توانایی لخته شدن را بازیابی کند.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از موارد گزارش شده در ادبیات منتشر شده و نظارت های پس از بازاریابی با استفاده از کلوپیدوگرل در زنان باردار هیچ گونه خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین شناسایی نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای زن باردار و جنین در ارتباط با انفارکتوس میوکارد و سکته وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که کلوپیدوگرل به موش های باردار و خرگوش ها در طول اندام زایی در دوزهای مربوط به 65 و 78 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان تجویز شد، شواهدی از سمیت جنینی مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین انفارکتوس میوکارد و سکته از اورژانس های پزشکی هستند. به دلیل نگرانی های احتمالی در مورد اثرات کلوپیدوگرل بر روی جنین، نباید از درمان برای زن باردار خودداری کرد. زایمان یا زایمان استفاده از کلوپیدوگرل در حین زایمان یا زایمان خطر خونریزی و خونریزی مادر را افزایش می دهد. به دلیل خطر هماتوم نخاعی، در طول مصرف کلوپیدوگرل از انسداد نوراکسیال خودداری کنید. در صورت امکان، مصرف کلوپیدوگرل را 5 روز تا 7 روز قبل از زایمان، زایمان یا انسداد نوراکسیال قطع کنید. داده‌های انسانی داده‌های موجود از گزارش‌های موردی منتشر شده در طی دو دهه مصرف پس از بازاریابی، ارتباطی با مصرف کلوپیدوگرل در بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب جنین را شناسایی نکرده‌اند. داده‌های حیوانی مطالعات سم‌شناسی رشد جنین و جنین در موش‌های باردار و خرگوش‌ها با دوزهای تا 500 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، در طول اندام‌زایی انجام شد. این دوزها، به ترتیب 65 و 78 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان، بر اساس mg/m 2، هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا سمیت جنینی ناشی از کلوپیدوگرل نشان ندادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کلوپیدوگرل در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مصرف کلوپیدوگرل مادر در دوران شیردهی در تعداد کمی از موارد پس از بازاریابی، هیچ اثر نامطلوبی بر روی نوزادانی که از شیر مادر تغذیه می کنند، مشاهده نشده است. مطالعات روی موش ها نشان داده است که کلوپیدوگرل و/یا متابولیت های آن در شیر وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کلوپیدوگرل و هرگونه عوارض جانبی بالقوه کلوپیدوگرل یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما (CLARINET) فواید بالینی کلوپیدوگرل را در نوزادان و نوزادان مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی سیانوتیک که با شنت شریانی سیستمیک به ریوی تسکین یافته بود، نشان نداد. عوامل احتمالی مؤثر در این نتیجه، دوز کلوپیدوگرل، تجویز همزمان آسپرین و شروع دیرهنگام درمان به دنبال تسکین شانت بود. نمی توان رد کرد که یک کارآزمایی با طراحی متفاوت مزایای بالینی را در این جمعیت بیمار نشان دهد.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی کنترل شده CAPRIE و CURE، تقریباً 50٪ از بیماران تحت درمان با کلوپیدوگرل 65 سال و بالاتر و 15٪ 75 سال و بالاتر بودند. در COMMIT، تقریباً 58٪ از بیماران تحت درمان با کلوپیدوگرل 60 سال و بالاتر بودند که 26٪ از آنها 70 سال و بالاتر بودند. خطر مشاهده شده خونریزی با کلوپیدوگرل به همراه آسپرین در مقابل دارونما به علاوه آسپرین بر اساس رده سنی در جدول 1 و جدول 2 به ترتیب برای کارآزمایی های CURE و COMMIT ارائه شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.6 نارسایی کلیوی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی شدید و متوسط ​​کلیوی محدود است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تنظیم دوز لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده های موجود از موارد گزارش شده در ادبیات منتشر شده و نظارت پس از بازاریابی با استفاده از کلوپیدوگرل در زنان باردار هیچ گونه خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین شناسایی نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای زن باردار و جنین در ارتباط با انفارکتوس میوکارد و سکته وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که کلوپیدوگرل به موش های باردار و خرگوش ها در طول اندام زایی در دوزهای مربوط به 65 و 78 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان تجویز شد، شواهدی از سمیت جنینی مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین انفارکتوس میوکارد و سکته از اورژانس های پزشکی هستند. به دلیل نگرانی های احتمالی در مورد اثرات کلوپیدوگرل بر روی جنین، نباید از درمان برای زن باردار خودداری کرد. زایمان یا زایمان استفاده از کلوپیدوگرل در حین زایمان یا زایمان خطر خونریزی و خونریزی مادر را افزایش می دهد. به دلیل خطر هماتوم نخاعی، در طول مصرف کلوپیدوگرل از انسداد نوراکسیال خودداری کنید. در صورت امکان، مصرف کلوپیدوگرل را 5 روز تا 7 روز قبل از زایمان، زایمان یا انسداد نوراکسیال قطع کنید. داده‌های انسانی داده‌های موجود از گزارش‌های موردی منتشر شده در طی دو دهه مصرف پس از بازاریابی، ارتباطی با مصرف کلوپیدوگرل در بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب جنین را شناسایی نکرده‌اند. داده‌های حیوانی مطالعات سم‌شناسی رشد جنین و جنین در موش‌های باردار و خرگوش‌ها با دوزهای تا 500 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، در طول اندام‌زایی انجام شد. این دوزها، به ترتیب 65 و 78 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان، بر اساس mg/m 2، هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا سمیت جنینی ناشی از کلوپیدوگرل نشان ندادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کلوپیدوگرل در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مصرف کلوپیدوگرل مادر در دوران شیردهی در تعداد کمی از موارد پس از بازاریابی، هیچ اثر نامطلوبی بر روی نوزادانی که از شیر مادر تغذیه می کنند، مشاهده نشده است. مطالعات روی موش ها نشان داده است که کلوپیدوگرل و/یا متابولیت های آن در شیر وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کلوپیدوگرل و هرگونه عوارض جانبی بالقوه کلوپیدوگرل یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما (CLARINET) فواید بالینی کلوپیدوگرل را در نوزادان و نوزادان مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی سیانوتیک که با شنت شریانی سیستمیک به ریوی تسکین یافته بود، نشان نداد. عوامل احتمالی مؤثر در این نتیجه، دوز کلوپیدوگرل، تجویز همزمان آسپرین و شروع دیرهنگام درمان به دنبال تسکین شانت بود. نمی توان رد کرد که یک کارآزمایی با طراحی متفاوت مزایای بالینی را در این جمعیت بیمار نشان دهد.

از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی کنترل شده CAPRIE و CURE، تقریباً 50٪ از بیماران تحت درمان با کلوپیدوگرل 65 سال و بالاتر و 15٪ 75 سال و بالاتر بودند. در COMMIT، تقریباً 58٪ از بیماران تحت درمان با کلوپیدوگرل 60 سال و بالاتر بودند که 26٪ از آنها 70 سال و بالاتر بودند. خطر مشاهده شده خونریزی با کلوپیدوگرل به همراه آسپرین در مقابل دارونما به علاوه آسپرین بر اساس رده سنی در جدول 1 و جدول 2 به ترتیب برای کارآزمایی های CURE و COMMIT ارائه شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست.

قرص های کلوپیدوگرل، USP مهارکننده کلاس تینوپیریدین گیرنده های پلاکتی P2Y 12 ADP هستند. از نظر شیمیایی متیل (+)-(S)-α-(2-کلروفنیل)-6،7-دی هیدروتینو[3،2-c] پیریدین-5(4H)-استات سولفات است (1:1). فرمول مولکولی کلوپیدوگرل بی سولفات C 16 H 16 ClNO 2 S است.

• H 2 SO 4 و وزن مولکولی آن 419.9 گرم بر مول است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: کلوپیدوگرل بی سولفات، USP یک پودر سفید تا مایل به سفید است. در pH خنثی عملاً در آب نامحلول است اما در pH 1 آزادانه محلول است. همچنین آزادانه در متانول حل می شود، به مقدار کم در متیلن کلرید حل می شود و عملاً در اتیل اتر نامحلول است. دارای چرخش نوری خاص در حدود +56 درجه است. قرص کلوپیدوگرل، USP برای تجویز خوراکی به صورت قرص های صورتی تا صورتی روشن، گرد و روکش شده با فیلم با علامت A 9 در یک طرف و ساده در طرف دیگر، حاوی 97.875 میلی گرم کلوپیدوگرل بی سولفات، USP معادل 75 میلی گرم پایه کلوپیدوگرل ارائه می شود. هر قرص حاوی لاکتوز بی آب، روغن کرچک هیدروژنه، هیپروملوز، اکسید آهن قرمز، اکسید آهن زرد، سلولز هیدروکسیل پروپیل کم جانشین، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل، دی اکسید سیلیکون، تالک و دی اکسید تیتانیوم به عنوان مواد غیر فعال است. g

کلوپیدوگرل یک مهارکننده فعال شدن و تجمع پلاکتی از طریق اتصال برگشت ناپذیر متابولیت فعال خود به کلاس P2Y 12 گیرنده های ADP روی پلاکت ها است.

کلوپیدوگرل باید توسط آنزیم های CYP450 متابولیزه شود تا متابولیت فعالی را تولید کند که تجمع پلاکتی را مهار می کند. متابولیت فعال کلوپیدوگرل به طور انتخابی اتصال آدنوزین دی فسفات (ADP) به گیرنده پلاکتی P2Y 12 و متعاقب آن فعال سازی کمپلکس گلیکوپروتئین GPIIb/IIIa را با واسطه ADP مهار می کند و در نتیجه تجمع پلاکتی را مهار می کند. این عمل برگشت ناپذیر است. در نتیجه، پلاکت‌هایی که در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل قرار می‌گیرند تا پایان عمرشان (حدود 7 روز تا 10 روز) تحت تأثیر قرار می‌گیرند. تجمع پلاکتی ناشی از آگونیست های غیر از ADP نیز با مسدود کردن تقویت فعال سازی پلاکتی توسط ADP آزاد شده مهار می شود. مهار تجمع پلاکتی وابسته به دوز را می توان 2 ساعت پس از مصرف تک دوز خوراکی کلوپیدوگرل مشاهده کرد. دوزهای مکرر 75 میلی گرم کلوپیدوگرل در روز، تجمع پلاکتی ناشی از ADP را در روز اول مهار می کند و مهار بین روز 3 و روز 7 به حالت پایدار می رسد. در حالت پایدار، متوسط ​​سطح مهار مشاهده شده با دوز 75 میلی گرم کلوپیدوگرل بین 60٪ و 60٪ در روز بود. تجمع پلاکتی و زمان خونریزی پس از قطع درمان به تدریج به مقادیر اولیه باز می گردد، معمولاً در حدود 5 روز. بیماران سالمند سالمندان (≥ 75 سال) و افراد سالم جوان اثرات مشابهی بر تجمع پلاکت داشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از دوزهای مکرر 75 میلی گرم کلوپیدوگرل در روز، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین از 5 میلی لیتر در دقیقه تا 15 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی متوسط کلیوی (کلیرانس کراتینین از 30 میلی لیتر در دقیقه تا 60 میلی لیتر در دقیقه کاهش پلاکت در دقیقه) کاهش یافت. تجمع بیماران مبتلا به اختلال کبدی پس از دوزهای مکرر 75 میلی گرم کلوپیدوگرل در روز به مدت 10 روز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، مهار تجمع پلاکتی ناشی از ADP مشابه آنچه در افراد سالم مشاهده شد بود. جنسیت در یک مطالعه کوچک که مردان و زنان را با هم مقایسه کرد، مهار کمتری از تجمع پلاکتی ناشی از ADP در زنان مشاهده شد.

کلوپیدوگرل یک پیش دارو است و به یک متابولیت فعال دارویی و متابولیت های غیر فعال متابولیزه می شود. جذب پس از دوزهای خوراکی منفرد و مکرر 75 میلی گرم در روز، کلوپیدوگرل به سرعت جذب می شود. بر اساس دفع ادراری متابولیت های کلوپیدوگرل، جذب حداقل 50 درصد است. اثر غذا کلوپیدوگرل را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. در یک مطالعه بر روی افراد سالم مرد که کلوپیدوگرل 75 میلی گرم در روز همراه با یک صبحانه استاندارد داده شد، میانگین مهار تجمع پلاکتی ناشی از ADP کمتر از 9٪ کاهش یافت. متابولیت فعال AUC 0-24 در حضور غذا بدون تغییر بود، در حالی که کاهش 57 درصدی در متابولیت فعال C max وجود داشت. نتایج مشابهی زمانی مشاهده شد که دوز بارگیری 300 میلی گرم کلوپیدوگرل همراه با صبحانه پرچرب تجویز شد. متابولیسم کلوپیدوگرل به طور گسترده توسط دو مسیر متابولیکی اصلی متابولیزه می شود: یکی با واسطه استرازها و منجر به هیدرولیز به مشتق اسید کربوکسیلیک غیرفعال (85٪ از متابولیت های در گردش) و دیگری با واسطه آنزیم های متعدد سیتوکروم P450 می شود. سیتوکروم ها ابتدا کلوپیدوگرل را به یک متابولیت میانی 2-oxo-clopidogrel اکسید می کنند. متابولیسم بعدی متابولیت میانی 2-oxo-clopidogrel منجر به تشکیل متابولیت فعال، مشتق تیول کلوپیدوگرل می شود. متابولیت فعال بیشتر توسط CYP2C19 با کمک چندین آنزیم CYP دیگر، از جمله CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A تشکیل می‌شود. متابولیت تیول فعال به سرعت و برگشت ناپذیر به گیرنده های پلاکتی متصل می شود، بنابراین تجمع پلاکتی را برای طول عمر پلاکت مهار می کند. C max متابولیت فعال پس از یک دوز بارگیری کلوپیدوگرل 300 میلی گرم، دو برابر بیشتر از چهار روز دوز نگهدارنده 75 میلی گرم است. C max تقریباً 30 دقیقه تا 60 دقیقه پس از دوز ایجاد می شود. در محدوده دوز 75 میلی گرم تا 300 میلی گرم، فارماکوکینتیک متابولیت فعال از تناسب دوز منحرف می شود: 4 برابر دوز به ترتیب Cmax و AUC را 2.0 برابر و 2.7 برابر می کند. دفع پس از دوز خوراکی کلوپیدوگرل نشاندار شده با 14 C در انسان، تقریباً 50٪ از کل رادیواکتیویته در ادرار و تقریباً 46٪ در مدفوع طی 5 روز پس از مصرف دفع شد. پس از یک دوز خوراکی 75 میلی گرم، نیمه عمر کلوپیدوگرل تقریباً 6 ساعت است. نیمه عمر متابولیت فعال حدود 30 دقیقه است. تداخلات دارویی اثر سایر داروها بر کلوپیدوگرل کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود. القا کننده های CYP2C19 استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP2C19 منجر به افزایش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل و افزایش مهار پلاکتی می شود. ریفامپین: تجویز همزمان ریفامپین 300 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز با دوز بارگیری 600 میلی گرم کلوپیدوگرل در بزرگسالان سالم، میانگین AUC و C max متابولیت های تیول کلوپیدوگرل را 3.8 برابر افزایش داد. میانگین مهار تجمع پلاکتی در 4 ساعت پس از مصرف در حضور ریفامپین 34 درصد بیشتر از کلوپیدوگرل بود که به تنهایی تجویز می شد. مهارکننده های CYP2C19 مصرف همزمان برخی مهارکننده های این آنزیم باعث کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل و کاهش مهار پلاکتی می شود. مهارکننده های پمپ پروتون (PPI) اثر مهارکننده های پمپ پروتون (PPI) بر مواجهه سیستمیک با متابولیت فعال کلوپیدوگرل به دنبال دوزهای متعدد کلوپیدوگرل 75 میلی گرم که در مطالعات تداخل دارویی اختصاصی ارزیابی شده است در شکل 1 ارائه شده است. شکل 1: قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل به دنبال دوزهای متعدد کلوپیدوگرل 75 میلی گرم به تنهایی یا با مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) پارامترهای فارماکودینامیکی و فارماکوکینتیک اندازه گیری شده در این مطالعات نشان داد که تعامل با امپرازول بالاترین و با دکسلانسوپرازول کمترین بود. مصرف همزمان 5 میلی گرم مورفین داخل وریدی با دوز بارگیری 600 میلی گرم کلوپیدوگرل در بزرگسالان سالم، AUC و C max متابولیت های تیول کلوپیدوگرل را تا 34 درصد کاهش داد. میانگین تجمع پلاکتی با تجویز همزمان مورفین تا 2 تا 4 ساعت بیشتر بود. اثر کلوپیدوگرل بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که متابولیت گلوکورونید کلوپیدوگرل یک مهارکننده قوی CYP2C8 است. تجویز همزمان رپاگلینید با کلوپیدوگرل، قرار گرفتن در معرض سیستمیک با رپاگلینید (AUC 0-∞) را 5.1 برابر پس از دوز بارگیری (300 میلی گرم) و 3.9 برابر در روز 3 از دوز نگهدارنده (75 میلی گرم) کلوپیدوگرل افزایش داد. 10

جهش زایی، اختلال باروری وقتی کلوپیدوگرل به مدت 78 هفته در موش ها و 104 هفته در موش ها با دوزهای حداکثر 77 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، که 25 برابر بیشتر از 7 میلی گرم دوز توصیه شده در روز در معرض پلاسما قرار گرفت، هیچ شواهدی دال بر تومورزایی وجود نداشت. کلوپیدوگرل در چهار آزمایش آزمایشگاهی (آزمون ایمز، آزمایش ترمیم DNA در سلول‌های کبدی موش صحرایی، سنجش جهش ژنی در فیبروبلاست‌های همستر چینی، و آنالیز کروموزوم متافاز لنفوسیت‌های انسانی) و در یک آزمایش in vivo (آزمایش میکرونوکلئوس از راه دهانی در موش) ژنوتوکسیک نبود. مشخص شد که کلوپیدوگرل بر باروری موش‌های نر و ماده تحت درمان با دوز خوراکی تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (52 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m 2) قبل از جفت شدن و در طول بارداری، تأثیری بر باروری ندارد.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to read FDA approved patient labeling (Medication Guide). Discontinuation Advise patients not to discontinue clopidogrel without first discussing it with the healthcare provider who prescribed it [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Bleeding Advise patients that they: will bruise and bleed more easily will take longer than usual to stop bleeding must report any unanticipated, prolonged, or excessive bleeding, or blood in their stool or urine [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Instruct patients to get prompt medical attention if they experience symptoms of TTP that cannot otherwise be explained [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Invasive Procedures Advise patients to inform physicians and dentists that they are taking clopidogrel before any surgery or dental procedure [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.3) ] . Proton Pump Inhibitors Advise patients not to take omeprazole or esomeprazole while taking clopidogrel. Dexlansoprazole, lansoprazole and pantoprazole had less pronounced effects on the antiplatelet activity of clopidogrel than did omeprazole or esomeprazole [see Drug Interactions (7.2) ] . Manufactured by: Amneal Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Ahmedabad 382220, INDIA Distributed by: Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater, NJ 08807 Rev. 07-2025-09