کلوپیدوگرل بی سولفات

کلوپیدوگرل یک مهارکننده پلاکت P2Y 12 است که برای موارد زیر نشان داده شده است: سندرم حاد کرونری برای بیماران مبتلا به ACS با افزایش قطعه ST (آنژین ناپایدار [UA] / انفارکتوس میوکارد با ارتفاع غیر ST [NSTEMI])، نشان داده شده است که کلوپیدوگرل میزان سکته قلبی (MIO) را کاهش می دهد. (1.1) برای بیماران مبتلا به انفارکتوس میوکارد با ارتفاع ST (STEMI)، کلوپیدوگرل نشان داده است که میزان MI و سکته مغزی را کاهش می دهد. (1.1) MI اخیر، سکته مغزی اخیر، یا بیماری شریانی محیطی ایجاد شده. نشان داده شده است که کلوپیدوگرل میزان MI و سکته را کاهش می دهد. (1.2)

1.1 سندرم حاد کرونری (ACS) کلوپیدوگرل برای کاهش میزان انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی در بیماران مبتلا به ACS با افزایش قطعه ST (آنژین ناپایدار [UA] / انفارکتوس میوکارد با ارتفاع غیر ST [NSTEMI])، از جمله بیمارانی که تحت درمان با عروق کرونر قرار می گیرند، نشان داده می شود. کلوپیدوگرل باید همراه با آسپرین تجویز شود. کلوپیدوگرل برای کاهش میزان انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی در بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد با ارتفاع ST (STEMI) که قرار است از نظر پزشکی مدیریت شوند، اندیکاسیون دارد. کلوپیدوگرل باید همراه با آسپرین تجویز شود.

1.2 MI اخیر، سکته اخیر، یا بیماری شریانی محیطی ایجاد شده در بیماران مبتلا به بیماری شریانی محیطی ثابت شده یا با سابقه انفارکتوس میوکارد اخیر (MI) یا سکته اخیر، کلوپیدوگرل برای کاهش میزان MI و سکته اندیکاسیون دارد.

سندرم حاد کرونری (2.1) کلوپیدوگرل را با یک دوز بارگیری خوراکی 300 میلی گرم شروع کنید و سپس با 75 میلی گرم یک بار در روز ادامه دهید. شروع کلوپیدوگرل بدون دوز بارگیری، ایجاد اثر ضد پلاکتی را چندین روز به تاخیر می اندازد. MI اخیر، سکته اخیر، یا بیماری شریانی محیطی ایجاد شده: 75 میلی گرم یک بار در روز خوراکی بدون دوز بارگیری (2.2)

2.1 سندرم حاد کرونری در بیمارانی که نیاز به اثر ضد پلاکتی در عرض چند ساعت دارند، کلوپیدوگرل را با یک دوز بارگیری خوراکی 300 میلی گرمی شروع کرده و سپس با 75 میلی گرم یک بار در روز ادامه دهید. شروع کلوپیدوگرل بدون دوز بارگیری، ایجاد اثر ضد پلاکتی را چندین روز به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

2.2 MI اخیر، سکته اخیر، یا بیماری شریانی محیطی تثبیت شده 75 میلی گرم یک بار در روز به صورت خوراکی بدون دوز بارگیری [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

قرص کلوپیدوگرل، قرص 75 میلی گرمی USP: قرص های صورتی رنگ، گرد شکل، دو محدب، روکش شده با لایه ای از یک طرف با SG و 124 در طرف دیگر. قرص کلوپیدوگرل، قرص 300 میلی‌گرمی USP: قرص‌های صورتی رنگ، بیضی شکل اصلاح‌شده، روکش‌شده با فیلم که در یک طرف با SG و 121 در طرف دیگر جدا شده‌اند. قرص: 75 میلی گرم، 300 میلی گرم (3)

خونریزی پاتولوژیک فعال، مانند زخم معده یا خونریزی داخل جمجمه (4.1) حساسیت به کلوپیدوگرل یا هر جزء از محصول (4.2)

4.1 خونریزی فعال کلوپیدوگرل در بیماران مبتلا به خونریزی پاتولوژیک فعال مانند زخم پپتیک یا خونریزی داخل جمجمه منع مصرف دارد.

4.2 حساسیت مفرط کلوپیدوگرل در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط (مانند آنافیلاکسی) به کلوپیدوگرل یا هر یک از اجزای فرآورده منع مصرف دارد [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مهارکننده های CYP2C19: از مصرف همزمان امپرازول یا اسموپرازول خودداری کنید. (5.1) خونریزی: کلوپیدوگرل خطر خونریزی را افزایش می دهد. (5.2) قطع: قطع زودهنگام خطر بروز حوادث قلبی عروقی را افزایش می دهد. 5 روز قبل از جراحی الکتیو که خطر عمده خونریزی دارد، مصرف را قطع کنید. (5.3) پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) گزارش شده است. (5.4) واکنش متقاطع در بین تینوپیریدین ها گزارش شده است. (5.5)

5.1 کاهش فعالیت ضد پلاکتی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد CYP2C19 کلوپیدوگرل یک پیش دارو است. مهار تجمع پلاکتی توسط کلوپیدوگرل از طریق یک متابولیت فعال حاصل می شود. متابولیسم کلوپیدوگرل به متابولیت فعال آن می تواند توسط تغییرات ژنتیکی در CYP2C19 مختل شود [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید]. متابولیسم کلوپیدوگرل همچنین می تواند توسط داروهایی که CYP2C19 را مهار می کنند، مانند امپرازول یا اسموپرازول، مختل شود. از مصرف همزمان کلوپیدوگرل با امپرازول یا اسومپرازول اجتناب کنید زیرا هر دو به طور قابل توجهی فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل را کاهش می دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.2 خطر عمومی خونریزی مهارکننده های P2Y12 (تینوپیریدین ها)، از جمله کلوپیدوگرل، خطر خونریزی را افزایش می دهند. مهارکننده‌های P2Y12 (تینوپیریدین‌ها)، تجمع پلاکتی را در طول عمر پلاکت (7-10 روز) مهار می‌کنند. از آنجایی که نیمه عمر متابولیت فعال کلوپیدوگرل کوتاه است، ممکن است بتوان هموستاز را با تجویز پلاکت‌های بیرونی بازیابی کرد. با این حال، تزریق پلاکت در 4 ساعت پس از دوز بارگیری یا 2 ساعت پس از دوز نگهدارنده ممکن است کمتر موثر باشد. انتظار می رود استفاده از داروهایی که فعالیت CYP2C19 را تحریک می کنند منجر به افزایش سطح دارویی متابولیت فعال کلوپیدوگرل شود و ممکن است خطر خونریزی را تشدید کند. به عنوان یک اقدام احتیاطی، از استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP2C19 خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. عوامل خطر برای خونریزی عبارتند از مصرف همزمان سایر داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند (مانند داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی و استفاده مزمن از NSAIDs) [به تداخلات دارویی (7.4، 7.5، 7.6، 7.7) مراجعه کنید.

5.3 قطع مصرف کلوپیدوگرل قطع مصرف کلوپیدوگرل خطر بروز حوادث قلبی عروقی را افزایش می دهد. اگر کلوپیدوگرل باید به طور موقت قطع شود (مثلاً برای درمان خونریزی یا برای جراحی با خطر عمده خونریزی)، در اسرع وقت آن را مجدداً شروع کنید. در صورت امکان، درمان با کلوپیدوگرل را به مدت پنج روز قبل از چنین جراحی قطع کنید. به محض رسیدن به هموستاز کلوپیدوگرل را از سر بگیرید.

5.4 پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) TTP، گاهی کشنده، به دنبال مصرف کلوپیدوگرل، گاهی اوقات پس از قرار گرفتن در معرض کوتاه مدت (کمتر از 2 هفته) گزارش شده است. TTP یک بیماری جدی است که نیاز به درمان فوری از جمله پلاسمافرزیس (تبادل پلاسما) دارد. این بیماری با ترومبوسیتوپنی، کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک (شیستوسیت ها [گلبول های قرمز تکه تکه شده] که در اسمیر محیطی دیده می شود)، یافته های عصبی، اختلال عملکرد کلیه و تب مشخص می شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.5 واکنش متقاطع در بین تینوپیریدین ها حساسیت مفرط از جمله بثورات، آنژیوادم یا واکنش هماتولوژیک در بیمارانی که کلوپیدوگرل دریافت می کنند گزارش شده است، از جمله بیمارانی که سابقه حساسیت مفرط یا واکنش خونی به سایر تیانوپیریدین ها دارند [به موارد منع مصرف (4.2) و عوارض جانبی مراجعه کنید] (6).

القا کننده های CYP2C19: سطح متابولیت فعال کلوپیدوگرل را افزایش می دهد و مهار پلاکتی را افزایش می دهد. (7.1) مواد افیونی: کاهش مواجهه با کلوپیدوگرل. استفاده از داروی ضد پلاکت تزریقی را در نظر بگیرید. (7.3) داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، وارفارین، سروتونین انتخابی و مهارکننده‌های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین (SSRIs، SNRIs): خطر خونریزی را افزایش می‌دهند. (7.4، 7.5، 7.6) سایر عوامل ضد پلاکتی: به دلیل اثر افزایشی، خطر خونریزی را افزایش می دهد. (7.7) رپاگلینید (سوبستراهای CYP2C8): غلظت پلاسمایی بستر را افزایش می دهد. (7.8)

7.1 القاء کننده های CYP2C19 از آنجایی که کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود، انتظار می رود استفاده از داروهایی که فعالیت این آنزیم را القا می کنند منجر به افزایش سطح دارویی متابولیت فعال کلوپیدوگرل شود. ریفامپین به شدت CYP2C19 را القا می کند که منجر به افزایش سطح متابولیت فعال کلوپیدوگرل و مهار پلاکت می شود که به ویژه ممکن است خطر خونریزی را تشدید کند. به عنوان یک اقدام احتیاطی، از استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP2C19 خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 مهارکننده های CYP2C19 کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود. مصرف همزمان داروهایی که فعالیت این آنزیم را مهار می کنند منجر به کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل و کاهش مهار پلاکتی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. امپرازول یا اسومپرازول از مصرف همزمان کلوپیدوگرل با امپرازول یا اسومپرازول خودداری کنید. در مطالعات بالینی، نشان داده شد که امپرازول به طور قابل توجهی فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل را در صورت مصرف همزمان یا با فاصله 12 ساعت کاهش می دهد. کاهش مشابهی در فعالیت ضد پلاکتی با اسموپرازول در صورت مصرف همزمان با کلوپیدوگرل مشاهده شد. دکسلانسوپرازول، لانسوپرازول و پانتوپرازول نسبت به امپرازول یا اسموپرازول تأثیر کمتری بر فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 مواد افیونی مانند سایر مهارکننده های خوراکی P2Y 12، تجویز همزمان آگونیست های اپیوئیدی، احتمالاً به دلیل کند شدن تخلیه معده، جذب کلوپیدوگرل را به تاخیر می اندازد و کاهش می دهد، که منجر به کاهش مواجهه با متابولیت های آن می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از یک عامل ضد پلاکت تزریقی را در بیماران مبتلا به سندرم حاد کرونری که نیاز به تجویز همزمان مورفین یا سایر آگونیست های اپیوئیدی دارند، در نظر بگیرید.

7.4 داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) مصرف همزمان کلوپیدوگرل و NSAID ها خطر خونریزی گوارشی را افزایش می دهد.

7.5 وارفارین (سوبستراهای CYP2C9) اگر چه تجویز کلوپیدوگرل 75 میلی گرم در روز فارماکوکینتیک S-وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) یا INR را در بیمارانی که درمان طولانی مدت وارفارین دریافت می کنند، تغییر نداد، اما مصرف همزمان کلوپیدوگرل با وارفارین به دلیل اثرات مستقل خطر ابتلا به وارفارین را افزایش می دهد. با این حال، در غلظت های بالا در شرایط آزمایشگاهی، کلوپیدوگرل CYP2C9 را مهار می کند.

7.6 SSRI ها و SNRI ها از آنجایی که مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین (SNRIs) بر فعال شدن پلاکت ها تأثیر می گذارند، تجویز همزمان SSRI ها و SNRI ها با کلوپیدوگرل ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد.

7.7 سایر عوامل ضد پلاکتی مصرف همزمان عوامل ضد پلاکتی به دلیل اثر افزایشی، خطر خونریزی را افزایش می دهد. در صورت درمان همزمان با سایر داروهای ضد پلاکتی، علائم یا علائم از دست دادن خون را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.8 رپاگلینید (سوبستراهای CYP2C8) متابولیت آسیل-β-گلوکورونید کلوپیدوگرل یک مهارکننده قوی CYP2C8 است. کلوپیدوگرل می تواند قرار گرفتن در معرض سیستمیک با داروهایی را که عمدتاً توسط CYP2C8 پاکسازی می شوند افزایش دهد، بنابراین نیاز به تنظیم دوز و نظارت مناسب دارد. کلوپیدوگرل قرار گرفتن در معرض رپاگلینید را 3.9 برابر تا 5.1 برابر افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان رپاگلینید با کلوپیدوگرل خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، رپاگلینید را با 0.5 میلی گرم قبل از هر وعده غذایی شروع کنید و از مجموع دوز روزانه 4 میلی گرم تجاوز نکنید. در طول مصرف همزمان ممکن است به افزایش دفعات نظارت بر گلوکز نیاز باشد.

مهار پلاکت توسط کلوپیدوگرل برگشت ناپذیر است و تا پایان عمر پلاکت باقی می ماند. مصرف بیش از حد پس از مصرف کلوپیدوگرل ممکن است منجر به عوارض خونریزی شود. یک دوز خوراکی کلوپیدوگرل 1500 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم برای موش ها و موش ها و 3000 میلی گرم بر کیلوگرم برای بابون ها کشنده بود. علائم مسمومیت حاد در حیوانات استفراغ، سجده، تنفس دشوار و خونریزی گوارشی بود. بر اساس معقول بودن بیولوژیکی، انتقال پلاکت ممکن است توانایی لخته شدن را بازیابی کند.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از موارد گزارش شده در ادبیات منتشر شده و نظارت های پس از بازاریابی با استفاده از کلوپیدوگرل در زنان باردار هیچ گونه خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین شناسایی نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای زن باردار و جنین در ارتباط با انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که کلوپیدوگرل در طول اندام زایی به موش های باردار و خرگوش ها در دوزهای مربوط به 65 و 78 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان تجویز شد، شواهدی از سمیت جنینی مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین انفارکتوس میوکارد و سکته از اورژانس های پزشکی هستند. به دلیل نگرانی های احتمالی در مورد اثرات کلوپیدوگرل بر روی جنین، نباید از درمان برای زن باردار خودداری کرد. زایمان یا زایمان استفاده از کلوپیدوگرل در حین زایمان یا زایمان خطر خونریزی و خونریزی مادر را افزایش می دهد. به دلیل خطر هماتوم نخاعی، در طول مصرف کلوپیدوگرل از انسداد نوراکسیال خودداری کنید. در صورت امکان، مصرف کلوپیدوگرل را 5 تا 7 روز قبل از زایمان، زایمان یا انسداد نوراکسیال قطع کنید. داده‌های انسانی داده‌های موجود از گزارش‌های موردی منتشر شده در طی دو دهه استفاده پس از بازاریابی، ارتباطی با مصرف کلوپیدوگرل در بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب جنین را شناسایی نکرده‌اند. داده‌های حیوانی مطالعات سم‌شناسی رشد جنین و جنین در موش‌های باردار و خرگوش‌ها با دوزهای تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، در طول اندام‌زایی انجام شد. این دوزها، به ترتیب 65 و 78 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان، بر اساس mg/m 2، هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا سمیت جنینی ناشی از کلوپیدوگرل نشان ندادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کلوپیدوگرل در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مصرف کلوپیدوگرل مادر در دوران شیردهی در تعداد کمی از موارد پس از فروش، هیچ اثر نامطلوبی بر روی نوزادانی که از شیر مادر تغذیه می کنند، مشاهده نشده است. مطالعات روی موش ها نشان داده است که کلوپیدوگرل و/یا متابولیت های آن در شیر وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کلوپیدوگرل و هرگونه عوارض جانبی بالقوه کلوپیدوگرل یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما (CLARINET) فواید بالینی کلوپیدوگرل را در نوزادان و نوزادان مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی سیانوتیک که با شنت شریانی سیستمیک به ریوی تسکین یافته بود، نشان نداد. عوامل احتمالی مؤثر در این نتیجه، دوز کلوپیدوگرل، تجویز همزمان آسپرین، و شروع دیرهنگام درمان به دنبال تسکین شانت بود. نمی توان رد کرد که یک کارآزمایی با طراحی متفاوت مزایای بالینی را در این جمعیت بیمار نشان دهد.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی کنترل شده CAPRIE و CURE، تقریباً 50٪ از بیماران تحت درمان با کلوپیدوگرل 65 سال و بالاتر و 15٪ 75 سال و بالاتر بودند. در COMMIT، تقریباً 58٪ از بیماران تحت درمان با کلوپیدوگرل 60 سال و بالاتر بودند که 26٪ از آنها 70 سال و بالاتر بودند. خطر مشاهده شده خونریزی با کلوپیدوگرل به همراه آسپرین در مقابل دارونما به علاوه آسپرین بر اساس رده سنی در جدول 1 و جدول 2 به ترتیب برای کارآزمایی های CURE و COMMIT ارائه شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.6 نارسایی کلیوی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی شدید و متوسط ​​کلیوی محدود است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تنظیم دوز لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده های موجود از موارد گزارش شده در ادبیات منتشر شده و نظارت پس از بازاریابی با استفاده از کلوپیدوگرل در زنان باردار هیچ گونه خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین شناسایی نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای زن باردار و جنین در ارتباط با انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که کلوپیدوگرل در طول اندام زایی به موش های باردار و خرگوش ها در دوزهای مربوط به 65 و 78 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان تجویز شد، شواهدی از سمیت جنینی مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین انفارکتوس میوکارد و سکته از اورژانس های پزشکی هستند. به دلیل نگرانی های احتمالی در مورد اثرات کلوپیدوگرل بر روی جنین، نباید از درمان برای زن باردار خودداری کرد. زایمان یا زایمان استفاده از کلوپیدوگرل در حین زایمان یا زایمان خطر خونریزی و خونریزی مادر را افزایش می دهد. به دلیل خطر هماتوم نخاعی، در طول مصرف کلوپیدوگرل از انسداد نوراکسیال خودداری کنید. در صورت امکان، مصرف کلوپیدوگرل را 5 تا 7 روز قبل از زایمان، زایمان یا انسداد نوراکسیال قطع کنید. داده‌های انسانی داده‌های موجود از گزارش‌های موردی منتشر شده در طی دو دهه استفاده پس از بازاریابی، ارتباطی با مصرف کلوپیدوگرل در بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب جنین را شناسایی نکرده‌اند. داده‌های حیوانی مطالعات سم‌شناسی رشد جنین و جنین در موش‌های باردار و خرگوش‌ها با دوزهای تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، در طول اندام‌زایی انجام شد. این دوزها، به ترتیب 65 و 78 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان، بر اساس mg/m 2، هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا سمیت جنینی ناشی از کلوپیدوگرل نشان ندادند.

ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما (CLARINET) فواید بالینی کلوپیدوگرل را در نوزادان و نوزادان مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی سیانوتیک که با شنت شریانی سیستمیک به ریوی تسکین یافته بود، نشان نداد. عوامل احتمالی مؤثر در این نتیجه، دوز کلوپیدوگرل، تجویز همزمان آسپرین، و شروع دیرهنگام درمان به دنبال تسکین شانت بود. نمی توان رد کرد که یک کارآزمایی با طراحی متفاوت مزایای بالینی را در این جمعیت بیمار نشان دهد.

از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی کنترل شده CAPRIE و CURE، تقریباً 50٪ از بیماران تحت درمان با کلوپیدوگرل 65 سال و بالاتر و 15٪ 75 سال و بالاتر بودند. در COMMIT، تقریباً 58٪ از بیماران تحت درمان با کلوپیدوگرل 60 سال و بالاتر بودند که 26٪ از آنها 70 سال و بالاتر بودند. خطر مشاهده شده خونریزی با کلوپیدوگرل به همراه آسپرین در مقابل دارونما به علاوه آسپرین بر اساس رده سنی در جدول 1 و جدول 2 به ترتیب برای کارآزمایی های CURE و COMMIT ارائه شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست.

کلوپیدوگرل بی سولفات یک مهارکننده کلاس تینوپیریدین گیرنده های پلاکتی P2Y 12 ADP است. از نظر شیمیایی متیل (+)-(S)-α-(2-کلروفنیل)-6،7-دی هیدروتینو[3،2-c] پیریدین-5(4H)-استات سولفات است (1:1). فرمول تجربی کلوپیدوگرل بی سولفات C 16 H 16 ClNO 2 S است.

• H 2 SO 4 و وزن مولکولی آن 419.9 است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: کلوپیدوگرل بی سولفات، USP یک پودر سفید تا مایل به سفید است. آزادانه در متانول محلول است و عملاً در اتر نامحلول است. دارای چرخش نوری خاص در حدود +56 درجه است. کلوپیدوگرل برای تجویز خوراکی به صورت قرص‌های صورتی رنگ، گرد، دوقطب، بدون غلاف، روکش‌دار حاوی 97.875 میلی‌گرم کلوپیدوگرل بی سولفات که معادل مولی 75 میلی‌گرم پایه کلوپیدوگرل است یا صورتی رنگی، حاوی فیلم بیضی شکل اصلاح‌شده، حاوی 5 قرص بیضی شکل، 5 قرص جدا شده از 97 میلی‌گرم ارائه می‌شود. کلوپیدوگرل بی سولفات که معادل مولی 300 میلی گرم است پایه کلوپیدوگرل هر قرص حاوی سلولز میکروکریستالی، مانیتول، سدیم کراسکارملوز، هیدروکسی پروپیل سلولز، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز و روغن کرچک هیدروژنه به عنوان مواد غیر فعال است. پوشش فیلم حاوی هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم، پلی اتیلن گلیکول، اکسید آهن قرمز و اکسید آهن زرد است. ساختار

Clopidogrel is an inhibitor of platelet activation and aggregation through the irreversible binding of its active metabolite to the P2Y 12 class of ADP receptors on platelets.

Clopidogrel must be metabolized by CYP450 enzymes to produce the active metabolite that inhibits platelet aggregation. The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to its platelet P2Y 12 receptor and the subsequent ADP-mediated activation of the glycoprotein GPIIb/IIIa complex, thereby inhibiting platelet aggregation. This action is irreversible. Consequently, platelets exposed to clopidogrel’s active metabolite are affected for the remainder of their lifespan (about 7 to 10 days). Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited by blocking the amplification of platelet activation by released ADP. Dose-dependent inhibition of platelet aggregation can be seen 2 hours after single oral doses of clopidogrel. Repeated doses of 75 mg clopidogrel per day inhibit ADP-induced platelet aggregation on the first day, and inhibition reaches steady state between Day 3 and Day 7. At steady state, the average inhibition level observed with a dose of 75 mg clopidogrel per day was between 40% and 60%. Platelet aggregation and bleeding time gradually return to baseline values after treatment is discontinued, generally in about 5 days. Geriatric Patients Elderly (≥75 years) and young healthy subjects had similar effects on platelet aggregation. Renally Impaired Patients After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 to 15 mL/min) and moderate renal impairment (creatinine clearance from 30 to 60 mL/min) showed low (25%) inhibition of ADP-induced platelet aggregation. Hepatically Impaired Patients After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day for 10 days in patients with severe hepatic impairment, inhibition of ADP-induced platelet aggregation was similar to that observed in healthy subjects. Gender In a small study comparing men and women, less inhibition of ADP-induced platelet aggregation was observed in women.

Clopidogrel is a prodrug and is metabolized to a pharmacologically active metabolite and inactive metabolites. Absorption After single and repeated oral doses of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. Absorption is at least 50%, based on urinary excretion of clopidogrel metabolites. Effect of Food Clopidogrel can be administered with or without food. In a study in healthy male subjects when clopidogrel 75 mg per day was given with a standard breakfast, mean inhibition of ADP-induced platelet aggregation was reduced by less than 9%. The active metabolite AUC 0-24 was unchanged in the presence of food, while there was a 57% decrease in active metabolite C max . Similar results were observed when a clopidogrel 300 mg loading dose was administered with a high-fat breakfast. Metabolism Clopidogrel is extensively metabolized by two main metabolic pathways: one mediated by esterases and leading to hydrolysis into an inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites) and one mediated by multiple cytochrome P450 enzymes. Cytochromes first oxidize clopidogrel to a 2-oxo-clopidogrel intermediate metabolite. Subsequent metabolism of the 2-oxo-clopidogrel intermediate metabolite results in formation of the active metabolite, a thiol derivative of clopidogrel. The active metabolite is formed mostly by CYP2C19 with contribution from several other CYP enzymes, including CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A. The active thiol metabolite binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation for the lifespan of the platelet. The C max of the active metabolite is twice as high following a single 300 mg clopidogrel loading dose as it is after four days of 75 mg maintenance dose. C max occurs approximately 30 to 60 minutes after dosing. In the 75 to 300 mg dose range, the pharmacokinetics of the active metabolite deviates from dose proportionality: 4-fold the dose results in 2.0-fold and 2.7-fold the C max and AUC, respectively. Elimination Following an oral dose of 14 C-labeled clopidogrel in humans, approximately 50% of total radioactivity was excreted in urine and approximately 46% in feces over the 5 days post dosing. After a single, oral dose of 75 mg, clopidogrel has a half-life of approximately 6 hours. The half-life of the active metabolite is about 30 minutes. Drug Interactions Effect of other drugs on Clopidogrel Clopidogrel is metabolized to its active metabolite in part by CYP2C19. CYP2C19 inducers Concomitant use of strong inducers of CYP2C19 results in increased plasma concentration of the active metabolite of clopidogrel and an increase in platelet inhibition. Rifampin: Coadministration of rifampin 300 mg twice daily for 7 days with 600 mg loading dose of clopidogrel in healthy adults increased the mean AUC and C max of clopidogrel’s thiol metabolites by 3.8-fold. Mean inhibition of platelet aggregation at 4 hours post dose was 34% higher in the presence of rifampin compared to clopidogrel administered alone. CYP2C19 inhibitors Concomitant use of certain inhibitors of this enzyme results in reduced plasma concentrations of the active metabolite of clopidogrel and a reduction in platelet inhibition. Proton pump inhibitors (PPI) The effect of proton pump inhibitors (PPI) on the systemic exposure to the clopidogrel active metabolite following multiple doses of clopidogrel 75 mg evaluated in dedicated drug interaction studies is presented in Figure 1. Figure 1: Exposure to Clopidogrel Active Metabolite Following Multiple Doses of Clopidogrel 75 mg Alone or with Proton Pump Inhibitors (PPIs) Pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters measured in these studies showed that the interaction was highest with omeprazole and least with dexlansoprazole. Opioids Co-administration of 5 mg intravenous morphine with 600 mg loading dose of clopidogrel in healthy adults decreased the AUC and C max of clopidogrel’s thiol metabolites by 34%. Mean platelet aggregation was higher up to 2 to 4 hours with morphine co-administration. Effect of clopidogrel on other drugs In vitro studies have shown that the glucuronide metabolite of clopidogrel is a strong inhibitor of CYP2C8. Concomitant administration of repaglinide with clopidogrel increased the systemic exposure to repaglinide (AUC 0-∞ ) by 5.1-fold following the loading dose (300 mg) and by 3.9-fold on day 3 of the maintenance dose (75 mg) of clopidogrel [see Drug Interactions (7.6 )] . figure1

, Mutagenesis, Impairment of Fertility There was no evidence of tumorigenicity when clopidogrel was administered for 78 weeks to mice and 104 weeks to rats at dosages up to 77 mg/kg per day, which afforded plasma exposures >25 times that in humans at the recommended daily dose of 75 mg. Clopidogrel was not genotoxic in four in vitro tests (Ames test, DNA-repair test in rat hepatocytes, gene mutation assay in Chinese hamster fibroblasts, and metaphase chromosome analysis of human lymphocytes) and in one in vivo test (micronucleus test by oral route in mice). Clopidogrel was found to have no effect on fertility of male and female rats treated prior to pairing and throughout gestation at oral doses up to 400 mg/kg per day (52 times the recommended human dose on a mg/m 2 basis).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to read FDA approved patient labeling ( Medication Guide ). Discontinuation Advise patients not to discontinue clopidogrel without first discussing it with the healthcare provider who prescribed it [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Bleeding Advise patients that they: will bruise and bleed more easily. will take longer than usual to stop bleeding. must report any unanticipated, prolonged, or excessive bleeding, or blood in their stool or urine [see Warnings and Precautions (5.2) ] Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Instruct patients to get prompt medical attention if they experience symptoms of TTP that cannot otherwise be explained [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Invasive Procedures Advise patients to inform physicians and dentists that they are taking clopidogrel before any surgery or dental procedure [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.3) ] . Proton Pump Inhibitors Advise patients not to take omeprazole or esomeprazole while taking clopidogrel. Dexlansoprazole, lansoprazole and pantoprazole had less pronounced effects on the antiplatelet activity of clopidogrel than did omeprazole or esomeprazole [see Drug Interactions (7.1) ] . The brands listed are trademarks of their respective owners and are not trademarks of ScieGen Pharmaceuticals, Inc. The makers of these brands are not affiliated with and do not endorse ScieGen Pharmaceuticals, Inc., or its products. Manufactured by: ScieGen Pharmaceuticals, Inc. Hauppauge, NY 11788 USA Distributed by: Radha Pharmaceuticals, Inc. Hauppauge, NY 11788 USA Dispense the Medication Guide available at: https://radhapharm.com/medication-guide/ Rev. 8/2023