کلوزاپین

دوز اولیه توصیه شده خوراکی 12.5 میلی گرم یک بار در روز یا دو بار در روز است. (2.2) در صورت تحمل خوب، دوز کل روزانه را با افزایش 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم در روز با دوز هدف 150 میلی گرم تا 225 میلی گرم دو بار در روز تا پایان دو هفته افزایش دهید (2.2). متعاقباً ممکن است دوز را با افزایش تا 100 میلی گرم در هفته، یک یا دو بار در هفته افزایش دهید. (2.2) حداکثر دوز روزانه 450 میلی گرم دو بار در روز است. (2.2) با یا بدون غذا تجویز شود. کلوزاپین ODT ممکن است اجازه تجزیه یا جویدن داده شود و ممکن است با یا بدون آب مصرف شود. دستورالعمل های تجویز اضافی را در اطلاعات کامل تجویز مشاهده کنید (2.2). به اصلاح دوز بر اساس نتایج ANC (2.3، 2.4) مراجعه کنید به توصیه‌هایی برای قطع درمان با کلوزاپین ODT (2.5)، شروع مجدد کلوزاپین ODT پس از قطع دوز (2.6)، تغییرات دوز برای تداخلات دارویی (2.7)، توصیه‌های دوز ناقص 2.2 یا 6 بیماران مبتلا به Cleatic. متابولیزورها (2.8) در اطلاعات کامل تجویز. قرص ها پس از قرار دادن در دهان به سرعت متلاشی می شوند و در صورت تمایل می توان آنها را جوید. نیازی به آب نیست (2.3).

2.1 آزمایش شمارش مطلق نوتروفیل قبل از شروع کلوزاپین ODT قبل از شروع درمان با کلوزاپین ODT، یک شمارش مطلق نوتروفیل پایه (ANC) بدست آورید. شروع کلوزاپین ODT در بیماران با ANC کمتر از 1500/µL توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به نوتروپنی خوش خیم قومی (BEN) (همچنین به عنوان تعداد نوتروفیل مرتبط با دافی-تهی شناخته می شود))، حداقل دو سطح پایه ANC را بدست آورید. شروع کلوزاپین ODT در بیماران مبتلا به BEN با ANC کمتر از 1000/μL توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای تغییرات دوز بر اساس نتایج ANC، دوز و تجویز را ببینید (2.4، 2.5).

2.2 دوز توصیه شده و تجویز دوز توصیه شده برای کاهش خطر افت فشار خون ارتواستاتیک، برادی کاردی و سنکوپ، دوز اولیه توصیه شده بسیار کمتر از دوز مورد نظر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. دوز اولیه توصیه شده خوراکی کلوزاپین ODT 12.5 میلی گرم یک یا دو بار در روز است. در صورت تحمل خوب، دوز کل روزانه را با افزایش 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم در روز افزایش دهید تا در پایان دو هفته به دوز هدف 150 میلی گرم تا 225 میلی گرم دو بار در روز برسید. پس از آن، ممکن است دوز را با افزایش تا 100 میلی گرم یک بار در هفته یا دو بار در هفته افزایش دهد. حداکثر دوز توصیه شده کلوزاپین ODT خوراکی 450 میلی گرم دو بار در روز است. دستورالعمل های مصرف کلوزاپین ODT را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد، ممکن است اجازه داده شود تجزیه شود یا جویده شود، و ممکن است با یا بدون آب مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. درست قبل از استفاده، فویل را از تاول جدا کنید و به آرامی قرص متلاشی کننده خوراکی (ODT) را بردارید. ODT را از داخل فویل فشار ندهید، زیرا ممکن است به ODT آسیب برساند. پس از خارج کردن کلوزاپین ODT از بسته یا بطری تاول، بلافاصله در دهان قرار دهید.

2.3 تغییرات دوز بر اساس نتایج ANC جدول 1 تغییرات دوز توصیه شده کلوزاپین ODT را بر اساس نتایج ANC ارائه می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای تغییرات دوز بر اساس نتایج ANC برای بیماران مبتلا به نوتروپنی خوش‌خیم قومی (BEN) (همچنین به عنوان تعداد نوتروفیل مرتبط با دافی شناخته می‌شود)، به جدول 2 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید. جدول 1: اصلاحات دوز کلوزاپین ODT بر اساس نتایج ANC و فرکانس آزمایش ANC اصلاح دوز توصیه شده فرکانس توصیه شده آزمایش ANC در طول درمان با کلوزاپین ODT ANC در محدوده نرمال (≥ 1500/μL) بدون تغییر دوز. ادامه درمان روز 1 تا ماه 6: هفتگی ماه 7 تا ماه 12: هر 2 هفته یکبار ماه سیزدهم و پس از آن: هر ماه اگر درمان با کلوزاپین ODT پس از قطع دوز مجدداً شروع شود (به عنوان مثال، بیمار دچار نوتروپنی بود که نیاز به قطع دوز داشت و اکنون سطح ANC طبیعی دارد) برای: کمتر از 30 روز، فرکانس آزمایش قبلی ANC را ≥ 30 روز ادامه دهید، آزمایش های ANC را با توجه به دفعات بیمارانی که درمان را شروع می کنند، نوتروپنی خفیف (ANC بین 1000 تا 1499/μL) دریافت کنید. ادامه درمان سه بار در هفته یک بار ANC ≥ 1500/μL، بازگشت به آخرین فرکانس آزمایش ANC در محدوده نرمال بیمار را توصیه کنید نوتروپنی متوسط (ANC بین 500 تا 999/μL) 1 درمان را قطع کنید و مشاوره هماتولوژی را توصیه کنید درمان را یک بار ANC ≥1000/≥ 0 بار در هفته یک بار ANC 1 بار در هفته از سر بگیرید. ANC ≥ 1500/µL، آزمایش هفتگی به مدت 4 هفته. اگر ANC ≥ 1500/µL پس از مانیتورینگ هفتگی به مدت 4 هفته، به آخرین فرکانس آزمایش ANC در محدوده طبیعی بیمار بازگردید نوتروپنی شدید (ANC کمتر از 500/µL) بر خطرات شروع مجدد درمان بیشتر باشد، درمان را از سر بگیرید و بر اساس آن آزمایشات ANC را دریافت کنید فرکانس برای بیمارانی که درمان را شروع می‌کنند 1 تأیید تمام گزارش‌های اولیه ANC کمتر از 1500/μL با تکرار اندازه‌گیری ANC در عرض 24 ساعت. (همچنین به عنوان شناخته شده است تعداد نوتروفیل مرتبط با دافی صفر). [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای تغییرات دوز بر اساس نتایج ANC برای بیماران بدون BEN، به جدول 1 مراجعه کنید [دوز و تجویز (2.4) را ببینید] جدول 2: تغییرات دوز کلوزاپین ODT بر اساس نتایج ANC و فرکانس آزمایش ANC در بیماران مبتلا به نوتروپنی خوش خیم قومی 1 اصلاح دوز توصیه شده فرکانس توصیه شده آزمایش ANC در طول درمان با کلوزاپین ODT در بیماران مبتلا به BEN ANC در محدوده 0 BEN با محدوده نرمال 0/L0 ) بدون تغییر دوز؛ ادامه درمان از روز 1 تا ماه 6: هفتگی ماه 7 تا ماه 12: هر 2 هفته یکبار ماه 13 و پس از آن: اگر درمان با کلوزاپین ODT پس از قطع دوز مجدداً شروع شود ماهانه (به عنوان مثال، بیمار دچار نوتروپنی بود که نیاز به قطع دوز داشت و اکنون ANC آنها (≥ 1000/μL) و ≥ درمان اولیه برای بیمار ANC: کمتر از 30 روز، تکرار آزمایش قبلی ANC ≥ 30 روز، آزمایش های ANC را با توجه به فرکانس بیماران مبتلا به BEN که درمان نوتروپنی در بیماران مبتلا به BEN را آغاز می کنند (سطح ANC بین 500 تا 999/μL) انجام دهید. 2 توصیه به مشاوره خون شناسی بدون تغییر دوز ادامه درمان سه بار در هفته یک بار ANC ≥ 1000/μL و ≥ خط پایه ANC بیمار، آزمایشات ANC را به صورت هفتگی به مدت 4 هفته انجام دهید اگر ANC ≥ 1000/μL و ≥ خط پایه بیمار پس از نظارت به مدت 4 هفته، به آخرین فرکانس نرمال ANC بیمار با تست BEN برای بیماران بازگردید. نوتروپنی شدید در بیماران مبتلا به BEN (سطح ANC کمتر از 500/µL) 2 درمان را قطع کنید و مشاوره خون‌شناسی را به صورت روزانه توصیه کنید یک بار ANC ≥ 500/µL، ANC را سه بار در هفته یک بار ANC ≥ 1000/µL دریافت کنید و ≥ ANC بیمار را مجدداً کاهش دهید، در صورتی که خطرات درمان به‌دست آمده باشد. آزمایشات بر اساس فراوانی بیماران مبتلا به BEN که شروع می کنند درمان 1 نوتروپنی خوش خیم قومی (BEN) همچنین به عنوان تعداد نوتروفیل مرتبط با دافی-تهی شناخته می شود. 2 تمام گزارش‌های اولیه ANC کمتر از 1500/µL را با تکرار اندازه‌گیری ANC در عرض 24 ساعت تأیید کنید. 2.5 قطع درمان با کلوزاپین ODT در صورت قطع درمان با کلوزاپین ODT در بیماران مبتلا به: نوتروپنی متوسط ​​یا شدید، به جدول 1 مراجعه کنید. نوتروپنی معمولی یا خفیف، دوز را به تدریج در طی یک دوره 1 تا 2 هفته ای کاهش دهید، و نظارت بر سطوح ANC را تا زمانی که ANC آنها ≥1500/μL شود ادامه دهید. در صورت قطع مصرف کلوزاپین ODT در بیماران مبتلا به نوتروپنی خوش خیم قومی (BEN) (که به عنوان تعداد نوتروفیل مرتبط با دافی نیز شناخته می شود) با موارد زیر همراه است: به جدول 2 مراجعه کنید. ANC در محدوده طبیعی ANC خود، دوز را به تدریج در طی یک دوره 1 تا 2 هفته کاهش می دهد. هنگام قطع مصرف کلوزاپین ODT، بیماران را از نظر علائم مربوط به عود سایکوتیک و بازگشت کولینرژیک (مانند تعریق زیاد، سردرد، تهوع، استفراغ، اسهال) تحت نظر بگیرید.

2.6 شروع مجدد درمان کلوزاپین ODT پس از قطع کلوزاپین ODT هنگام شروع مجدد کلوزاپین ODT در بیمارانی که درمان کلوزاپین ODT را قطع کرده اند، از دوز کمتری برای به حداقل رساندن خطر افت فشار خون، برادی کاردی و سنکوپ استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.3). اگر دوز یک روزه فراموش شد، درمان کلوزاپین ODT را با 40 تا 50 درصد دوز قبلی از سر بگیرید. اگر دو روز از مصرف دارو غافل شد، درمان کلوزاپین ODT را با تقریباً 25 درصد دوز قبلی از سر بگیرید. برای وقفه های طولانی تر، درمان کلوزاپین ODT را با دوز 12.5 میلی گرم یک یا دو بار در روز دوباره شروع کنید. اگر این دوز به خوبی تحمل شود، ممکن است دوز را سریعتر از مقدار توصیه شده نسبت به درمان اولیه کلوزاپین ODT به دوز قبلی افزایش دهد.

2.7 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی به جدول 3 برای اصلاحات دوز توصیه شده برای کاهش خطر عوارض جانبی مرتبط با کلوزاپین ODT یا کاهش خطر اثربخشی کمتر مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 3: تغییرات دوز کلوزاپین ODT برای تداخلات دارویی مهارکننده های قوی CYP1A2 یک سوم دوز کلوزاپین ODT را تجویز می کنند. مهارکننده های متوسط ​​یا ضعیف CYP1A2 در صورت لزوم دوز کلوزاپین ODT را کاهش دهید. مهارکننده های CYP2D6 یا CYP3A4 محرک های قوی CYP3A4 مصرف همزمان توصیه نمی شود. با این حال، اگر مصرف همزمان ضروری باشد، ممکن است لازم باشد دوز کلوزاپین ODT افزایش یابد. برای کاهش اثربخشی نظارت کنید. القاء کننده های CYP1A2 یا CYP3A4 متوسط ​​یا ضعیف در صورت لزوم دوز کلوزاپین ODT را افزایش دهید.

2.8 توصیه های دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، یا متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 ممکن است لازم باشد دوز کلوزاپین ODT در بیماران با نارسایی کلیوی یا کبدی قابل توجه یا در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 کاهش یابد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نوتروپنی شدید: به هشدار جعبه ای مراجعه کنید (5.1) کم تحرکی دستگاه گوارش با عوارض شدید: عوارض جانبی شدید گوارشی با استفاده از کلوزاپین رخ داده است. در صورت شناسایی یبوست، نظارت دقیق و درمان سریع توصیه می شود. (5.7) ائوزینوفیلی: درگیری اندام را ارزیابی کنید (مانند میوکاردیت، پانکراتیت، هپاتیت، کولیت، نفریت). در صورت بروز این موارد قطع کنید. (5.8) طولانی شدن فاصله QT: می تواند کشنده باشد. عوامل خطر اضافی برای فاصله QT طولانی مدت (اختلالات و داروها) را در نظر بگیرید. (5.9) تغییرات متابولیک: داروهای ضد روان پریشی آتیپیک با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد همراه بوده است. این تغییرات متابولیک عبارتند از (5.10): هایپرگلیسمی و دیابت شیرین: علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف را کنترل کنید. قند خون را در بیماران دیابتی یا در معرض خطر ابتلا به دیابت به طور منظم کنترل کنید. دیس لیپیدمی: تغییرات نامطلوب در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک رخ داده است. افزایش وزن: افزایش وزن قابل توجهی رخ داده است. افزایش وزن را کنترل کنید. سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS): فوراً مصرف را قطع کرده و به دقت تحت نظر قرار دهید. شرایط همراه را ارزیابی کنید. (5.11) سمیت کبدی: می تواند کشنده باشد. مانیتور برای سمیت کبدی در صورت بروز هپاتیت یا افزایش ترانس آمیناز همراه با علائم دیگر، درمان را قطع کنید (5.12). تب: برای عفونت و نوتروپنی، NMS ارزیابی شود. (5.14) آمبولی ریه (PE): اگر دیسترس تنفسی، درد قفسه سینه یا ترومبوز ورید عمقی رخ داد، PE را در نظر بگیرید. (5.15) سمیت آنتی کولینرژیک: در صورت امکان، از مصرف با سایر داروهای آنتی کولینرژیک خودداری کنید و در بیمارانی با تشخیص فعلی یا سابقه قبلی یبوست، احتباس ادرار، هیپرتروفی بالینی مهم پروستات یا سایر شرایطی که در آنها اثرات آنتی کولینرژیک می تواند منجر به عوارض جانبی قابل توجهی شود، با احتیاط مصرف شود. ( 5.15 , 7.1 ) تداخل با عملکرد شناختی و حرکتی : هنگام کار با ماشین آلات، از جمله اتومبیل، احتیاط کنید. (5.16)

5.1 نوتروپنی شدید کلوزاپین باعث نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 500/μL) شده است [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید] و با افزایش خطر عفونت های جدی و بالقوه کشنده همراه است. نوتروپنی شدید در درصد کمی از بیماران تحت درمان با کلوزاپین رخ داد. خطر نوتروپنی شدید در طول 18 هفته اول درمان با کلوزاپین ODT بیشترین میزان را دارد. مکانیسمی که در آن کلوزاپین ODT باعث نوتروپنی می شود ناشناخته است. نوتروپنی وابسته به دوز نیست. قبل از شروع درمان با کلوزاپین ODT یا در طول درمان، یک مشاوره هماتولوژی را در نظر بگیرید. مانیتورینگ ANC و تغییرات دوز قبل از شروع درمان با کلوزاپین ODT، یک ANC پایه دریافت کنید. شروع ODT با کلوزاپین در بیماران با ANC پایه کمتر از 1500/µL توصیه نمی شود. در طول درمان VERSACLOZ، ANC را به طور منظم کنترل کنید. جدول 1 توصیه هایی را برای اصلاح دوز (قطع دوز و قطع درمان)، بر اساس سطوح ANC، در طول درمان با کلوزاپین ODT و دفعات نظارت ANC ارائه می دهد [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. مانیتورینگ ANC و تغییر دوز در بیماران مبتلا به نوتروپنی خوش خیم قومی بیماران مبتلا به نوتروپنی خوش خیم قومی (BEN) (همچنین به عنوان تعداد نوتروفیل های مرتبط با دافی شناخته می شود) معمولاً تعداد نوتروفیل های پایه پایین تری دارند اما در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به عفونت نیستند و در معرض خطر ابتلا به CloueniininT نیستند. برای بیماران با BEN مستند، حداقل دو سطح پایه ANC را قبل از شروع کلوزاپین ODT بدست آورید. شروع کلوزاپین ODT در بیماران مبتلا به BEN با ANC کمتر از 1000/μL توصیه نمی شود. توصیه‌های متفاوتی برای اصلاح دوز ANC در بیماران مبتلا به BEN تحت درمان با کلوزاپین ODT وجود دارد که دلیل آن سطح پایین‌تر ANC پایه اولیه است. جدول 2 توصیه هایی را در مورد تغییرات دوز (قطع دوز و قطع درمان)، بر اساس نظارت ANC، در طول درمان با کلوزاپین ODT در بیماران مبتلا به BEN و دفعات توصیه شده آزمایش ANC ارائه می دهد [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. مدیریت بیماران تحت درمان با کلوزاپین ODT که دچار تب می شوند برای بیمارانی که در طول درمان با کلوزاپین ODT دچار تب می شوند: کلوزاپین ODT را در کسانی که دمای 101.3 درجه فارنهایت (38.5 درجه سانتیگراد) یا بیشتر دارند قطع کنید و سطح ANC را بدست آورید. اگر ANC در بیماران بدون BEN کمتر از 1000/µL باشد، کار و درمان مناسب را برای عفونت آغاز کنید. برای اصلاح دوز بر اساس نظارت ANC به جدول 1 یا جدول 2 مراجعه کنید [به دوز و تجویز (2.5) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به تب و تعداد نوتروفیل طبیعی، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) برای سندرم بدخیم نورولپتیک و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) برای تب را ببینید. شروع مجدد کلوزاپین ODT در بیمارانی که از نوتروپنی شدید بهبود یافته اند به طور کلی، بیماران مبتلا به کلوزاپین ODT را در افرادی که نوتروپنی شدید را تجربه کرده اند، مجدداً به چالش نکشید. با این حال، برای برخی از بیمارانی که پس از قطع کلوزاپین ODT نوتروپنی شدید مرتبط با کلوزاپین ODT خود را برطرف کردند، خطر تشدید اسکیزوفرنی ناشی از عدم شروع مجدد درمان با کلوزاپین ODT ممکن است بیشتر از خطر بروز مجدد نوتروپنی ناشی از شروع مجدد کلوزاپین ODT باشد. استفاده همزمان از کلوزاپین ODT با سایر داروهای شناخته شده برای ایجاد نوتروپنی اگر کلوزاپین ODT همزمان با داروی دیگری که باعث نوتروپنی می شود استفاده می شود، نظارت بر ANC را بیشتر از توصیه های ارائه شده در جداول 1 و 2 در نظر بگیرید.

5.2 هیپوتانسیون ارتواستاتیک، برادی کاردی و سنکوپ افت فشار خون، برادی کاردی، سنکوپ و ایست قلبی با درمان کلوزاپین رخ داده است. این خطر در طول دوره تیتراسیون اولیه، به ویژه با افزایش سریع دوز، بالاتر است. این واکنش ها می تواند با اولین دوز، در دوزهای پایین 12.5 میلی گرم رخ دهد. این واکنش ها می تواند کشنده باشد. این سندرم با برادی کاردی رفلکس با واسطه عصبی (NMRB) سازگار است. درمان کلوزاپین ODT باید با حداکثر دوز 12.5 میلی گرم یک بار در روز یا دو بار در روز شروع شود. دوز کل روزانه را می توان با افزایش 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم در روز، در صورت تحمل خوب، به دوز هدف 300 میلی گرم تا 450 میلی گرم در روز (در دوزهای منقسم) تا پایان 2 هفته افزایش داد. پس از آن، دوز را می توان به صورت هفتگی یا دو بار در هفته افزایش داد، تا 100 میلی گرم. حداکثر دوز کلوزاپین ODT 900 میلی گرم در روز است. از تیتراسیون محتاطانه و یک برنامه دوز تقسیم شده برای به حداقل رساندن خطر واکنش های قلبی عروقی جدی استفاده کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در صورت بروز افت فشار خون، دوز را کاهش دهید. هنگام شروع مجدد کلوزاپین ODT در بیمارانی که حتی یک وقفه کوتاه در درمان با کلوزاپین ODT داشته اند، دوز باید کاهش یابد. این برای به حداقل رساندن خطر افت فشار خون، برادی کاردی و سنکوپ ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی (سابقه انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی، نارسایی قلبی یا ناهنجاری های هدایت)، بیماری عروق مغزی و شرایطی که بیماران را مستعد افت فشار خون می کند (مانند مصرف همزمان داروهای ضد فشار خون، کم آبی بدن و هیپوولمی) با احتیاط از کلوزاپین ODT استفاده کنید.

5.3 سقوط کلوزاپین ODT ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی و بی ثباتی حرکتی و حسی شود که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا آسیب های دیگر شود. برای بیماران مبتلا به بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، هنگام شروع درمان ضد روان پریشی و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، ارزیابی خطر سقوط را کامل کنید.

5.4 تشنج بر اساس وقوع یک یا چند تشنج در 61 بیمار از 1743 بیمار در معرض آزمایش بالینی کلوزاپین قبل از بازاریابی داخلی (یعنی نرخ خام 5/33%) تشنج در ارتباط با مصرف کلوزاپین با بروز تجمعی در یک سال تقریباً 5 درصد تخمین زده شده است. خطر تشنج وابسته به دوز است. درمان با کلوزاپین ODT را با دوز کم (12.5 میلی گرم) شروع کنید، به آرامی تیتر کنید و از دوز تقسیم شده استفاده کنید. هنگام تجویز کلوزاپین ODT به بیماران با سابقه تشنج یا سایر عوامل خطر مستعد تشنج (مانند ضربه به سر یا سایر آسیب شناسی CNS، استفاده از داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند یا سوء مصرف الکل) احتیاط کنید. به دلیل خطر قابل توجه تشنج مرتبط با استفاده از کلوزاپین ODT، به بیماران در مورد شرکت در هر فعالیتی که از دست دادن ناگهانی هوشیاری می تواند خطرات جدی برای خود یا دیگران ایجاد کند (مانند رانندگی ماشین، کار با ماشین آلات پیچیده، شنا، کوهنوردی) احتیاط می کند.

5.5 میوکاردیت، پریکاردیت، کاردیومیوپاتی و نارسایی دریچه میترال میوکاردیت، پریکاردیت و کاردیومیوپاتی با استفاده از کلوزاپین رخ داده است. این واکنش ها می تواند کشنده باشد. در صورت مشکوک به میوکاردیت، پریکاردیت یا کاردیومیوپاتی، کلوزاپین ODT را قطع کنید و ارزیابی قلبی انجام دهید. به طور کلی، بیماران با سابقه میوکاردیت مرتبط با کلوزاپین، پریکاردیت یا کاردیومیوپاتی نباید دوباره با کلوزاپین ODT مورد چالش قرار گیرند. با این حال، اگر مزیت درمان کلوزاپین ODT بیشتر از خطرات احتمالی عود تشخیص داده شود، پزشک ممکن است با مشورت یک متخصص قلب، دوباره با کلوزاپین ODT مقابله کند. احتمال میوکاردیت یا کاردیومیوپاتی را در بیماران دریافت کننده کلوزاپین ODT که با درد قفسه سینه، تنگی نفس، تاکی کاردی مداوم در حالت استراحت، تپش قلب، تب، علائم شبه آنفولانزا، افت فشار خون، سایر علائم یا علائم نارسایی قلبی، یا یافته های الکتروکاردیوگرافی (ولتاژهای پایین، افت ولتاژ، انحراف محوری، ST-T، و غیره) در نظر بگیرید. پیشرفت ضعیف موج R). میوکاردیت و پریکاردیت اغلب در دو ماه اول درمان با کلوزاپین ظاهر می شود. علائم کاردیومیوپاتی معمولاً دیرتر از میوکاردیت مرتبط با کلوزاپین و معمولاً پس از 8 هفته از درمان رخ می دهد. با این حال، میوکاردیت، پریکاردیت، و کاردیومیوپاتی می تواند در هر دوره از درمان با کلوزاپین ODT رخ دهد. در بیمارانی که هنگام مصرف کلوزاپین، کاردیومیوپاتی تشخیص داده شده است، نارسایی دریچه میترال گزارش شده است.

5.6 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را در این جمعیت افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. کلوزاپین ODT برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

5.7 کم تحرکی دستگاه گوارش با عوارض شدید واکنش های جانبی شدید گوارشی با استفاده از کلوزاپین رخ داده است، عمدتاً به دلیل اثرات آنتی کولینرژیک قوی آن و در نتیجه کم تحرکی دستگاه گوارش. در تجربه پس از بازاریابی، اثرات گزارش شده از یبوست تا ایلئوس فلجی متغیر است. افزایش فراوانی یبوست و تاخیر در تشخیص و درمان خطر عوارض شدید کم تحرکی دستگاه گوارش را افزایش می دهد که می تواند منجر به نهفتگی مدفوع، مگاکولون و انسداد روده، ایسکمی، انفارکتوس، سوراخ شدن، زخم یا نکروز شود [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید] (6.2). این واکنش ها منجر به بستری شدن، جراحی و مرگ شده است. خطر عوارض جانبی شدید با داروهای آنتی کولینرژیک (و سایر داروهایی که پریستالسیس دستگاه گوارش را کاهش می دهند) بیشتر افزایش می یابد. بنابراین، در صورت امکان باید از مصرف همزمان خودداری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع کلوزاپین ODT، یبوست را غربال کنید و در صورت لزوم درمان کنید. علائم ذهنی یبوست ممکن است به طور دقیق میزان کم تحرکی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با کلوزاپین ODT منعکس نکند. بنابراین، عملکرد روده را مرتباً با توجه دقیق به هرگونه تغییر در دفعات یا ویژگی حرکات روده، و همچنین علائم و نشانه‌های عوارض کم‌حرکتی (مانند تهوع، استفراغ، اتساع شکم، درد شکم) ارزیابی کنید. اگر یبوست یا کم تحرکی دستگاه گوارش شناسایی شد، برای جلوگیری از عوارض شدید، به دقت تحت نظر باشید و در صورت لزوم با ملین های مناسب درمان کنید. ملین های پیشگیرانه را در بیماران پرخطر در نظر بگیرید.

5.8 ائوزینوفیلی ائوزینوفیلی که به عنوان تعداد ائوزینوفیل خون بیش از 700/μL تعریف می شود، با درمان کلوزاپین رخ داده است. در آزمایشات بالینی، تقریباً 1٪ از بیماران مبتلا به ائوزینوفیلی شدند. ائوزینوفیلی مرتبط با کلوزاپین معمولاً در ماه اول درمان رخ می دهد. در برخی بیماران با میوکاردیت، پانکراتیت، هپاتیت، کولیت و نفریت همراه بوده است. چنین درگیری اندامی می تواند با واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و سندرم علائم سیستمیک (DRESS)، که به عنوان سندرم حساسیت ناشی از دارو (DIHS) نیز شناخته می شود، سازگار باشد. اگر ائوزینوفیلی در طول درمان با کلوزاپین ODT ایجاد شد، فوراً علائم و نشانه‌های واکنش‌های سیستمیک مانند راش یا سایر علائم آلرژیک، میوکاردیت یا سایر بیماری‌های خاص ارگان مرتبط با ائوزینوفیلی را ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن به بیماری سیستمیک مرتبط با کلوزاپین، کلوزاپین ODT را بلافاصله قطع کنید. اگر علت ائوزینوفیلی غیرمرتبط با کلوزاپین ODT (مانند آسم، آلرژی، بیماری عروقی کلاژن، عفونت های انگلی و نئوپلاسم های خاص) شناسایی شد، علت زمینه ای را درمان کنید و کلوزاپین ODT را ادامه دهید. ائوزینوفیلی مربوط به کلوزاپین نیز در غیاب درگیری اندام رخ داده است و می تواند بدون مداخله برطرف شود. گزارش هایی از چالش مجدد موفقیت آمیز پس از قطع کلوزاپین ODT، بدون عود ائوزینوفیلی وجود دارد. در صورت عدم درگیری اندام، کلوزاپین ODT را تحت نظارت دقیق ادامه دهید. اگر تعداد کل ائوزینوفیل ها طی چند هفته در غیاب بیماری سیستمیک به افزایش ادامه یابد، تصمیم به قطع درمان با کلوزاپین ODT و چالش مجدد پس از کاهش تعداد ائوزینوفیل ها باید بر اساس ارزیابی کلی بالینی و با مشورت متخصص داخلی یا هماتولوژیست باشد.

5.9 طولانی شدن فاصله QT طولانی شدن QT، Torsades de Pointes و دیگر آریتمی های بطنی تهدید کننده زندگی، ایست قلبی و مرگ ناگهانی با درمان کلوزاپین رخ داده است. هنگام تجویز کلوزاپین ODT، وجود عوامل خطر اضافی برای طولانی شدن QT و واکنش های قلبی عروقی جدی را در نظر بگیرید. شرایطی که این خطرات را افزایش می دهد شامل موارد زیر است: سابقه طولانی شدن QT، سندرم QT طولانی، سابقه خانوادگی سندرم QT طولانی یا مرگ ناگهانی قلبی، آریتمی قلبی قابل توجه، انفارکتوس اخیر میوکارد، نارسایی قلبی جبران نشده، درمان با سایر داروهایی که باعث طولانی شدن QT می شوند، درمان با داروهایی که متابولیسم کلوزاپین را مهار می کنند و الکترولیتی. قبل از شروع درمان با کلوزاپین ODT، یک معاینه فیزیکی دقیق، سابقه پزشکی و سابقه مصرف همزمان دارو انجام دهید. دریافت ECG پایه و پانل شیمی سرم را در نظر بگیرید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیتی اگر فاصله QTc از 500 میلی‌ثانیه بیشتر شد، کلوزاپین ODT را قطع کنید. اگر بیماران علائمی مطابق با Torsades de Pointes یا سایر آریتمی ها (مانند سنکوپ، پیش سنکوپ، سرگیجه یا تپش قلب) را تجربه کردند، ارزیابی قلبی انجام دهید و کلوزاپین ODT را قطع کنید. هنگام تجویز همزمان داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند یا متابولیسم کلوزاپین را مهار می کنند، احتیاط کنید. داروهایی که باعث طولانی شدن QT می شوند عبارتند از: آنتی‌سایکوتیک‌های خاص (مانند زیپراسیدون، ایلوپریدون، کلرپرومازین، تیوریدازین، مزوریدازین، دروپریدول، پیموزید)، آنتی‌بیوتیک‌های اختصاصی (مانند اریترومایسین، گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین، اسپارفلوکساسین)، داروهای ضد آریتی کلاس 1A. پروکائین آمید) یا ضد آریتمی های کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول)، و سایرین (مانند پنتامیدین، لوومتادیل استات، متادون، هالوفانترین، مفلوکین، دولاسترون مزیلات، پروبوکول یا تاکرولیموس). کلوزاپین عمدتاً توسط ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2D6 و 3A4 متابولیزه می شود. درمان همزمان با مهارکننده های این آنزیم ها می تواند غلظت کلوزاپین را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی خطر طولانی شدن QT را افزایش می دهند. هیپوکالمی می تواند ناشی از درمان دیورتیک، اسهال و علل دیگر باشد. هنگام درمان بیمارانی که در معرض خطر اختلالات قابل توجه الکترولیت، به ویژه هیپوکالمی هستند، احتیاط کنید. اندازه گیری های پایه سطح پتاسیم و منیزیم سرم را به دست آورید و به طور دوره ای الکترولیت ها را کنترل کنید. قبل از شروع درمان با کلوزاپین ODT، ناهنجاری های الکترولیت را اصلاح کنید.

5.10 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله کلوزاپین با تغییرات متابولیکی که می تواند خطر قلبی عروقی و عروق مغزی را افزایش دهد، مرتبط است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن است. در حالی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول ممکن است برخی تغییرات متابولیک ایجاد کنند، هر دارو در این کلاس پروفایل خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک از جمله کلوزاپین گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. تخمین خطر دقیقی برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت دیابت شیرین که با کلوزاپین ODT شروع شده اند باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به ادامه درمان ضد دیابت داشتند. در یک تجزیه و تحلیل داده های تلفیقی از 8 مطالعه در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییرات در غلظت گلوکز ناشتا در گروه کلوزاپین و کلرپرومازین به ترتیب +11 mg/dL و +4 mg/dL بود. نسبت بیشتری از گروه کلوزاپین در مقایسه با گروه کلرپرومازین، افزایش شدید غلظت گلوکز ناشتا را از ابتدا نشان دادند (جدول 4). دوزهای کلوزاپین 100 تا 900 میلی گرم در روز بود (میانگین دوز معین: 512 میلی گرم در روز). حداکثر دوز کلرپرومازین 1800 میلی گرم در روز (میانگین دوز مودال: 1029 میلی گرم در روز) بود. میانگین مدت مواجهه برای کلوزاپین و کلرپرومازین 42 روز بود. جدول 4: تغییرات طبقه بندی شده در سطح گلوکز ناشتا در مطالعات در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر دسته پارامتر آزمایشگاهی (حداقل یک بار) از بازوی درمان اولیه N n (%) نرمال (<100 میلی گرم در دسی لیتر) کلوزاپین 198 53 (27) به ناشتا (27) به گلوکز ناشتا 12 126 بالا 14 (10) مرزی (100 تا 125 میلی گرم در دسی لیتر) کلوزاپین 57 24 (42) تا بالا (≥126 میلی گرم در دسی لیتر) کلرپرومازین 43 12 (28) دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوب در لیپیدها در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله کلوزاپین رخ داده است. نظارت بالینی، شامل ارزیابی‌های پایه و پیگیری دوره‌ای لیپید در بیمارانی که از کلوزاپین ODT استفاده می‌کنند، توصیه می‌شود. در تجزیه و تحلیل داده های تلفیقی از 10 مطالعه در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی، درمان کلوزاپین با افزایش کلسترول تام سرم همراه بود. هیچ اطلاعاتی در مورد کلسترول LDL و HDL جمع آوری نشد. میانگین افزایش کلسترول تام در گروه کلوزاپین 13 میلی گرم در دسی لیتر و در گروه کلرپرومازین 15 میلی گرم در دسی لیتر بود. در تجزیه و تحلیل داده های تلفیقی از 2 مطالعه در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی، درمان کلوزاپین با افزایش تری گلیسیرید سرم ناشتا همراه بود. میانگین افزایش تری گلیسیرید ناشتا 71 میلی گرم در دسی لیتر (54 درصد) در گروه کلوزاپین و 39 میلی گرم در دسی لیتر (35 درصد) در گروه کلرپرومازین بود (جدول 5). علاوه بر این، درمان با کلوزاپین با افزایش شدید کلسترول تام و تری گلیسیرید سرم همراه بود، همانطور که در جدول 6 نشان داده شده است. نسبت بیماران با افزایش شدید کلسترول تام یا تری گلیسیرید ناشتا با طول مدت قرار گرفتن در معرض افزایش یافت. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض کلوزاپین و کلرپرومازین به ترتیب 45 روز و 38 روز بود. محدوده دوز کلوزاپین 100 تا 900 میلی گرم در روز بود. حداکثر دوز کلرپرومازین 1800 میلی گرم در روز بود. جدول 5: میانگین تغییرات در غلظت کلسترول تام و تری گلیسیرید در مطالعات در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، بازو غلظت کلسترول تام پایه (mg/dL) تغییر از سطح اولیه mg/dL (%) کلوزاپین (N=334) 184 +13 (7) کلرپرومازین (7) 18+15 (1=N) غلظت تری گلیسیرید (mg/dL) تغییر از سطح اولیه mg/dL (%) کلوزاپین (N=6) 130 +71 (54) کلرپرومازین (N=7) 110 +39 (35) جدول 6: تغییرات طبقه بندی شده در غلظت لیپید در مطالعات در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر دسته پارامتر آزمایشگاهی (حداقل یک بار) از بازوی درمان پایه N n (%) کلسترول تام (تصادفی یا ناشتا) افزایش ≥40 میلی گرم در دسی لیتر کلوزاپین 334 1853 کلورمازین (253 1113) (<200 mg/dL) تا زیاد (≥240 mg/dL) کلوزاپین 222 18 (8) کلرپرومازین 132 3 (2) مرزی (200 تا 239 میلی گرم در دسی لیتر) تا زیاد (≥240 میلی گرم در دسی لیتر) کلوزاپین 79 30 (38) کلرپرومازین 34 14 (41) تری گلیسیرید (ناشتا) افزایش ≥50 میلی گرم در دسی لیتر کلوزاپین 6 3 (50) کلروپرومازین 3 (50) کلرپرومازین 7 تا 1<3 (≥200 میلی گرم در دسی لیتر) کلوزاپین 4 0 (0) کلرپرومازین 6 2 (33) مرزی (≥150 میلی گرم در دسی لیتر و <200 میلی گرم در دسی لیتر) تا بالا (200 میلی گرم در دسی لیتر) کلوزاپین 1 1 (100) کلرپرومازین با افزایش وزن کلرپرومازین 1 0 رخ می دهد استفاده از داروهای ضد روان پریشی، از جمله کلوزاپین. وزن را در طول درمان با کلوزاپین ODT کنترل کنید. جدول 7 داده های مربوط به افزایش وزن را بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض 11 مطالعه با کلوزاپین و مقایسه کننده های فعال خلاصه می کند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض در گروه کلوزاپین، اولانزاپین و کلرپرومازین به ترتیب 609، 728 و 42 روز بود. جدول 7: میانگین تغییر در وزن بدن (کیلوگرم) بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض از مطالعات در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی پارامتر متابولیک مدت زمان قرار گرفتن در معرض کلوزاپین (N=669) اولانزاپین (N=442) کلرپرومازین (N=155) n میانگین n میانگین n میانگین n میانگین وزن 12 هفته به 16 روز تغییر کرد. +0.9 + 0.7 2 -0.5 4 هفته (روز 21 تا 35) 23 + 0.7 8 + 0.8 17 + 0.6 8 هفته (روز 49 تا 63) 12 + 1.9 13 +1.8 16 + 0.9 12 هفته (روز 70 تا 98) 17 + 2.8 5 + 3.1 0 0 24 هفته (روز 154 تا 182) 42 -0.6 12 + 5.7 0 0 48 هفته (روز 322 تا 350) 3 + 3.7 3 3 + 13.7 0 0 افراد مبتلا به اسکیزوفرنی افزایش وزن ≥7٪ وزن بدن را نسبت به سطح پایه نشان دادند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض در گروه کلوزاپین، اولانزاپین و کلرپرومازین به ترتیب 609، 728 و 42 روز بود. جدول 8: نسبت افراد بالغ در مطالعات اسکیزوفرنی با افزایش وزن ≥7% نسبت به تغییر وزن اولیه بدن کلوزاپین اولانزاپین کلرپرومازین N 669 442 155 ≥7% (شامل) 236 (34%) 236 (34%) 2

5.11 سندرم بدخیم نورولپتیک داروهای ضد روان پریشی از جمله کلوزاپین ODT می توانند یک مجموعه علائم بالقوه کشنده به نام سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) ایجاد کنند. تظاهرات بالینی NMS شامل هیپرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی و بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی) است. یافته های مرتبط می تواند شامل افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK)، میوگلوبینوری، رابدومیولیز و نارسایی حاد کلیه باشد. ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. مهم است که وجود سایر شرایط پزشکی جدی را در نظر بگیرید (مانند نوتروپنی شدید، عفونت، گرمازدگی، آسیب شناسی اولیه CNS، سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، علائم خارج هرمی، و تب دارویی). مدیریت NMS باید شامل (1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهای غیر ضروری برای درمان همزمان، (2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی، و (3) درمان شرایط پزشکی همراه باشد. هیچ توافق کلی در مورد درمان های دارویی خاص برای NMS وجود ندارد. اگر بیمار پس از بهبودی از NMS به درمان با داروهای ضد روان پریشی نیاز داشته باشد، شروع مجدد احتمالی درمان دارویی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد. NMS می تواند عود کند. در صورت شروع مجدد درمان با داروهای ضد روان پریشی به دقت تحت نظر باشید. NMS با تک درمانی کلوزاپین و با داروهای همزمان فعال CNS، از جمله لیتیوم، رخ داده است.

5.12 سمیت کبدی در بیماران تحت درمان با کلوزاپین سمیت کبدی شدید، تهدید کننده زندگی و در برخی موارد کشنده از جمله نارسایی کبدی، نکروز کبدی و هپاتیت گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. علائم و نشانه‌های سمیت کبدی مانند خستگی، ضعف، بی‌اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، بیلی روبینمی، انعقاد خون و آنسفالوپاتی کبدی را کنترل کنید. آزمایشات سرمی را برای آسیب کبدی انجام دهید و اگر افزایش هپاتیت یا ترانس آمیناز همراه با سایر علائم سیستمیک ناشی از کلوزاپین ODT باشد، درمان را به طور دائم قطع کنید.

5.13 تب در طول درمان با کلوزاپین، بیماران تب گذرا و مرتبط با کلوزاپین را تجربه کردند. اوج بروز در 3 هفته اول درمان است. در حالی که این تب به طور کلی خوش خیم و خود محدود شونده است، ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشد. تب می تواند با افزایش یا کاهش تعداد WBC همراه باشد. بیماران مبتلا به تب را به دقت ارزیابی کنید تا نوتروپنی یا عفونت شدید را رد کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. احتمال NMS را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید].

5.14 آمبولی ریه آمبولی ریه و ترومبوز ورید عمقی در بیماران تحت درمان با کلوزاپین رخ داده است. احتمال آمبولی ریه را در بیمارانی که با ترومبوز ورید عمقی، تنگی نفس حاد، درد قفسه سینه یا سایر علائم و نشانه های تنفسی مراجعه می کنند، در نظر بگیرید. اینکه آیا آمبولی ریوی و ترومبوز ورید عمقی را می توان به کلوزاپین نسبت داد یا برخی از خصوصیات بیماران مشخص نیست.

5.15 سمیت آنتی کولینرژیک کلوزاپین ODT دارای اثرات آنتی کولینرژیک قوی است. درمان با کلوزاپین ODT می تواند منجر به سمیت CNS و آنتی کولینرژیک محیطی شود، به ویژه در دوزهای بالاتر، یا در موقعیت های مصرف بیش از حد [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]. در بیمارانی با تشخیص فعلی یا سابقه قبلی یبوست، احتباس ادرار، هیپرتروفی بالینی مهم پروستات، یا سایر شرایطی که در آن اثرات آنتی کولینرژیک می تواند منجر به عوارض جانبی قابل توجهی شود، با احتیاط مصرف شود. در صورت امکان، از مصرف همزمان با سایر داروهای آنتی کولینرژیک خودداری کنید زیرا خطر سمیت آنتی کولینرژیک یا عوارض جانبی شدید گوارشی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.16 تداخل با عملکرد شناختی و حرکتی کلوزاپین ODT می تواند باعث آرامبخشی و اختلال در عملکرد شناختی و حرکتی شود. به بیماران در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، احتیاط کنید تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که کلوزاپین ODT بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد. این واکنش ها ممکن است وابسته به دوز باشد. در صورت بروز، دوز را کاهش دهید.

5.17 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس (TD) در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی از جمله کلوزاپین رخ داده است. این سندرم شامل حرکات بالقوه برگشت ناپذیر، غیرارادی و دیسکینتیک است. اعتقاد بر این است که خطر TD و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با مدت زمان بیشتر درمان و دوزهای تجمعی بالاتر افزایش می یابد. با این حال، این سندرم می تواند پس از دوره های درمانی نسبتا کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود. کلوزاپین ODT را به روشی تجویز کنید که به احتمال زیاد خطر ابتلا به TD را به حداقل برساند. از کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت لازم برای کنترل علائم استفاده کنید. به صورت دوره ای نیاز به ادامه درمان را ارزیابی کنید. در صورت بروز TD، درمان را قطع کنید. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با کلوزاپین ODT داشته باشند. در صورت قطع درمان، TD ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. …

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نوتروپنی شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] هیپوتانسیون ارتواستاتیک، برادی کاردی، و سنکوپ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سقوط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] تشنج [نگاه کنید به هشدارها و احتیاطات (5.3)] پریکاردیت، کاردیومیوپاتی و ناتوانی دریچه میترال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] مرگ و میر را در بیماران مسن با سایکوز مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] کم تحرکی دستگاه گوارش با عوارض شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] ائوزینوفیلی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] )] تغییرات متابولیک (هیپرگلیسمی و دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید ( 5.10)] سندرم بدخیم نورولپتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]] تب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]] آمبولی ریوی و 5.14 هشدار سمیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] تداخل با عملکرد شناختی و حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]] دیسکینزی دیررس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)] بیماران مبتلا به فنیل کتونوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18)] واکنش‌های نامطلوب عروق مغزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19)] ابهام و عود مجدد اختلالات روانی هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20)] شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) عبارت بودند از: واکنش های CNS (آرامش، سرگیجه/سرگیجه، سردرد و لرزش)؛ واکنش های قلبی عروقی (تاکی کاردی، افت فشار خون و سنکوپ)؛ واکنش های سیستم عصبی خودمختار (بیش از حد بزاق، تعریق، خشکی دهان و اختلالات بینایی)؛ واکنش های گوارشی (یبوست و حالت تهوع)؛ و تب (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. The most commonly reported adverse reactions (≥5%) across clozapine clinical trials were: CNS reactions, including sedation, dizziness/vertigo, headache, and tremor; cardiovascular reactions, including tachycardia, hypotension, and syncope; autonomic nervous system reactions, including hypersalivation, sweating, dry mouth, and visual disturbances; gastrointestinal reactions, including constipation and nausea; and fever. Table 9 summarizes the most commonly reported adverse reactions (≥5%) in clozapine-treated patients (compared to chlorpromazine-treated patients) in the pivotal, 6-week, controlled trial in treatment-resistant schizophrenia. Table 9: Common Adverse Reactions (≥5%) in the 6-Week, Randomized, Chlorpromazine-Controlled Trial in Treatment-Resistant Schizophrenia Clozapine Chlorpromazine Adverse Reaction (N=126) (N=142) (%) (%) Sedation 21 13 Tachycardia 17 11 Constipation 16 12 Dizziness 14 16 Hypotension 13 38 Fever (hyperthermia) 13 4 Hypersalivation 13 1 Hypertension 12 5 Headache 10 10 Nausea/vomiting 10 12 Dry mouth 5 20 Table 10 summarizes the adverse reactions reported in clozapine-treated patients at a frequency of 2% or greater across all clozapine studies (excluding the 2 year InterSePT™ Study). These rates are not adjusted for duration of exposure. Table 10: Adverse Reactions (≥2%) Reported in Clozapine-treated Patients (N=842) Across all Clozapine Studies (excluding the 2 year InterSePT™ Study) Body System Clozapine Adverse Reaction N=842 Percentage of Patients Central Nervous System Drowsiness/Sedation 39 Dizziness/Vertigo 19 Headache 7 Tremor 6 Syncope 6 Disturbed Sleep/Nightmares 4 Restlessness 4 Hypokinesia/Akinesia 4 Agitation 4 Seizures (convulsions) 3 † Rigidity 3 Akathisia 3 Confusion 3 Fatigue 2 Insomnia 2 Cardiovascular Tachycardia 25 † Hypotension 9 Hypertension 4 Gastrointestinal Constipation 14 Nausea 5 Abdominal Discomfort/Heartburn 4 Nausea/Vomiting 3 Vomiting 3 Diarrhea 2 Urogenital Urinary abnormalities 2 Autonomic Nervous System Salivation 31 Sweating 6 Dry mouth 6 Visual disturbances 5 Skin Rash 2 Hemic/Lymphatic Leukopenia/Decreased WBC/Neutropenia 3 Miscellaneous Fever 5 Weight Gain 4 † Rate based on population of approximately 1700 exposed during premarket clinical evaluation of clozapine. Table 11 summarizes the most commonly reported adverse reactions (≥10% of the clozapine or olanzapine group) in the InterSePT™ Study. This was an adequate and well-controlled, two-year study evaluating the efficacy of clozapine relative to olanzapine in reducing the risk of suicidal behavior in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. The rates are not adjusted for duration of exposure. Table 11: Incidence of Adverse Reactions in Patients Treated with Clozapine or Olanzapine in the InterSePT™ Study (≥10% in the clozapine or olanzapine group) Clozapine Olanzapine N=479 N=477 Adverse Reactions % Reporting % Reporting Salivary hypersecretion 48% 6% Somnolence 46% 25% Weight increased 31% 56% Dizziness (excluding vertigo) 27% 12% Constipation 25% 10% Insomnia 20% 33% Nausea 17% 10% Vomiting 17% 9% Dyspepsia 14% 8% Dystonia Class effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of clozapine. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Central Nervous System Delirium, EEG abnormal, myoclonus, paresthesia, possible cataplexy, status epilepticus, obsessive compulsive symptoms, and post-discontinuation cholinergic rebound adverse reactions. Cardiovascular System Atrial or ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, QT interval prolongation, Torsades de Pointes, myocardial infarction, cardiac arrest, pericarditis, and periorbital edema. Endocrine System Pseudopheochromocytoma. Gastrointestinal System Acute pancreatitis, dysphagia, salivary gland swelling, megacolon, fecal incontinence, and intestinal ischemia, infarction, perforation, ulceration or necrosis. Hepatobiliary System Cholestasis, hepatitis, jaundice, hepatotoxicity, hepatic steatosis, hepatic necrosis, hepatic fibrosis, hepatic cirrhosis, liver injury (hepatic, cholestatic, and mixed), and liver failure. Immune System Disorders Angioedema, leukocytoclastic vasculitis. Urogenital System Acute interstitial nephritis, nocturnal enuresis, priapism, and renal failure. Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Hypersensitivity reactions: photosensitivity, vasculitis, erythema multiforme, skin pigmentation disorder, and Stevens-Johnson Syndrome. Musculoskeletal System and Connective Tissue Disorders Myasthenic syndrome, rhabdomyolysis, and systemic lupus erythematosus. Respiratory System Aspiration, pleural effusion, pneumonia, lower respiratory tract infection. Hemic and Lymphatic System Mild, moderate, or severe leukopenia, agranulocytosis, granulocytopenia, WBC decreased, deep-vein thrombosis, elevated hemoglobin/hematocrit, erythrocyte sedimentation rate (ESR) increased, sepsis, thrombocytosis, and thrombocytopenia. Vision Disorders Narrow-angle glaucoma. Miscellaneous Creatine phosphokinase elevation, hyperuricemia, hyponatremia, and weight loss.

Lactation : Infants exposed to Clozapine ODT through breast milk should be monitored for excess sedation and neutropenia. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including Clozapine ODT, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to advise patients to register by calling the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at1-866-961-2388 or visiting http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including Clozapine ODT, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery ( see Clinical Considerations ). Available data from published epidemiologic studies over decades of use with clozapine during pregnancy have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes ( see Data ). There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia and with exposure to antipsychotics, including Clozapine ODT, during pregnancy ( see Clinical Considerations ). In animal reproduction studies, no adverse developmental effects were observed when clozapine was administered orally to pregnant rats or rabbits during the period of organogenesis, or to pregnant rats during pregnancy and lactation, at doses up to approximately 0.4 and 0.9 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 900 mg/day, for rats and rabbits respectively, based on mg/m 2 body surface area ( see Data ). The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defects, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk There is a risk to the mother from untreated schizophrenia, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia is associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. Fetal/Neonatal adverse reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who have been exposed to antipsychotic drugs, including Clozapine ODT, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Animal Data In embryofetal developmental studies, clozapine had no effects on maternal parameters, litter sizes, or fetal parameters when administered orally to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis at doses up to 0.4 and 0.9 times, respectively, the MRHD of 900 mg/day on a mg/m 2 body surface area basis. In peri/postnatal developmental studies, pregnant female rats were administered clozapine over the last third of pregnancy and until day 21 postpartum. Observations were made on fetuses at birth and during the postnatal period; the offspring were allowed to reach sexual maturity and mated. Clozapine caused a decrease in maternal body weight but had no effects on litter size or body weights of either F1 or F2 generations at doses up to 0.4 times the MRHD of 900 mg/day on a mg/m 2 body surface area basis.

8.2 Lactation Risk Summary Clozapine is present in human milk. There is one case report of sedation and a report of agranulocytosis in an infant exposed to clozapine through human milk (see Clinical Considerations) . There is no information on the effects of clozapine on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Clozapine ODT and any potential adverse effects on the breastfed child from Clozapine ODT or from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Infants exposed to Clozapine ODT should be monitored for excess sedation and neutropenia.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of clozapine in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use There have not been sufficient numbers of geriatric patients in clinical studies utilizing clozapine to determine whether those over 65 years of age differ from younger subjects in their response to clozapine. Orthostatic hypotension and tachycardia can occur with Clozapine ODT treatment [see Boxed Warning and Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Elderly patients, particularly those with compromised cardiovascular functioning, may be more susceptible to these effects. Elderly patients may be particularly susceptible to the anticholinergic effects of Clozapine ODT, such as urinary retention and constipation [see Warnings and Precautions ( 5.15 )]. Carefully select Clozapine ODT doses in elderly patients, taking into consideration their greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, as well as other concomitant disease and other drug therapy. Clinical experience suggests that the prevalence of tardive dyskinesia appears to be highest among the elderly; especially elderly women [see Warnings and Precautions ( 5.17 )].

8.6 Patients with Renal or Hepatic Impairment Dose reduction may be necessary in patients with significant impairment of renal or hepatic function. Clozapine concentrations may be increased in these patients, because clozapine is almost completely metabolized and then excreted [see Dosage and Administration ( 2.8 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.7 CYP2D6 Poor Metabolizers Dose reduction may be necessary in patients who are CYP2D6 poor metabolizers. Clozapine concentrations may be increased in these patients, because clozapine is almost completely metabolized and then excreted [see Dosage and Administration ( 2.8 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of clozapine is unknown. However, it has been proposed that the therapeutic efficacy of Clozapine ODT in schizophrenia is mediated through antagonism of the dopamine type 2 (D 2 ) and the serotonin type 2A (5-HT 2A ) receptors. Clozapine also acts as an antagonist at adrenergic, cholinergic, histaminergic and other dopaminergic and serotonergic receptors.

12.2 Pharmacodynamics Clozapine demonstrated binding affinity to the following receptors: histamine H 1 (K i 1.1 nM), adrenergic α 1A (K i 1.6 nM), serotonin 5-HT 6 (K i 4 nM ) , serotonin 5-HT 2A (K i 5.4 nM), muscarinic M 1 (K i 6.2 nM), serotonin 5-HT 7 (K i 6.3 nM), serotonin 5-HT 2C (K i 9.4 nM), dopamine D 4 (K i 24 nM), adrenergic α 2A (K i 90 nM), serotonin 5-HT 3 (K i 95 nM), serotonin 5-HT 1A (K i 120 nM), dopamine D 2 (K i 160 nM), dopamine D 1 (K i 270 nM), dopamine D 5 (K i 454 nM), and dopamine D 3 (K i 555 nM). Clozapine causes little or no prolactin elevation. Clinical electroencephalogram (EEG) studies demonstrated that clozapine increases delta and theta activity and slows dominant alpha frequencies. Enhanced synchronization occurs. Sharp wave activity and spike and wave complexes may also develop. Patients have reported an intensification of dream activity during clozapine therapy. REM sleep was found to be increased to 85% of the total sleep time. In these patients, the onset of REM sleep occurred almost immediately after falling asleep.

12.3 Pharmacokinetics Absorption In humans Clozapine ODT (25 mg and 100 mg) is equally bioavailable relative to a clozapine oral solution. Clozapine ODT is bioequivalent to Clozaril ® (clozapine) tablets, a registered trademark of Novartis Pharmaceuticals Corporation. Following a dosage of 100 mg twice daily, the average steady-state peak plasma concentration was 413 ng/mL (range: 132 to 854 ng/mL), occurring at the average of 2.3 hours (range: 1 to 6 hours) after dosing. The average minimum concentration at steady-state was 168 ng/mL (range: 45 to 574 ng/mL), after 100 mg b.i.d. dosing. A comparative bioequivalence/bioavailability study was conducted in 32 patients (with schizophrenia or schizoaffective disorder) comparing Clozapine ODT 200 mg to 2 × Clozapine ODT 100 mg (the approved reference product) under fasted conditions. The study also evaluated the effect of food and chewing on the pharmacokinetics of the 200 mg tablet. Under fasted conditions, the mean AUC ss and C min,ss of clozapine for the 200 mg oral disintegrating tablets were equivalent to those of the 2 x 100 mg tablets. The mean C max,ss of clozapine for Clozapine ODT 200 mg was 85% that for 2 x 100 mg Clozapine ODT. This decrease in C max,ss for Clozapine ODT 200 mg is not clinically significant. For Clozapine ODT 200 mg, food significantly increased the C min,ss of clozapine by 21%. However, this increase is not clinically significant. The mean AUC ss and C max,ss of clozapine under fed conditions were equivalent to those under fasted conditions. Food delayed clozapine absorption by 1.5 hours, from a median T max of 2.5 hours under fasted conditions to 4 hours under fed conditions. The mean C max,ss of clozapine under chewed conditions for Clozapine ODT 200 mg was about 86% that for 2 x 100 mg Clozapine ODT under non-chewed conditions, while the AUC ss and C min,ss values were similar between the chewed and non-chewed conditions. In a food-effect study, a single dose of Clozapine ODT 12.5 mg was administered to healthy volunteers under fasting conditions and after a high-fat meal. When Clozapine ODT were administered after a high-fat meal, the C max of both clozapine and its active metabolite, desmethylclozapine, were decreased by approximately 20%, compared to administration under fasting conditions, while the AUC values were unchanged. This decrease in C max is not clinically significant. Therefore, Clozapine ODT can be taken without regard to meals. Distribution Clozapine is approximately 97% bound to serum proteins. The interaction between clozapine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated but may be important [see Drug Interactions ( 7 )]. Metabolism and Excretion Clozapine is almost completely metabolized prior to excretion, and only trace amounts of unchanged drug are detected in the urine and feces. Clozapine is a substrate for many cytochrome P450 isozymes, in particular CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4. Approximately 50% of the administered dose is excreted in the urine and 30% in the feces. The demethylated, hydroxylated, and N -oxide derivatives are components in both urine and feces. Pharmacological testing has shown the desmethyl metabolite (norclozapine) to have only limited activity, while the hydroxylated and N -oxide derivatives were inactive. The mean elimination half-life of clozapine after a single 75 mg dose was 8 hours (range: 4 to 12 hours), compared to a mean elimination half-life of 12 hours (range: 4 to 66 hours), after achieving steady state with 100 mg twice daily dosing. A comparison of single-dose and multiple-dose administration of Clozapine ODT demonstrated that the elimination half-life increased significantly after multiple dosing relative to that after single-dose administration, suggesting the possibility of concentration-dependent pharmacokinetics. However, at steady state, approximately dose-proportional changes with respect to AUC (area under the curve), peak, and minimum clozapine plasma concentrations were observed after administration of 37.5, 75, and 150 mg twice daily. Drug-Drug Interaction Studies Fluvoxamine: A pharmacokinetic study was conducted in 16 patients with schizophrenia who received clozapine under steady-state conditions. After coadministration of fluvoxamine for 14 days, mean trough concentrations of clozapine and its metabolites, N -desmethylclozapine and clozapine N -oxide, were elevated about three-fold compared to baseline steady state concentrations. Paroxetine, Fluoxetine, and Sertraline: In a study of patients with schizophrenia (n=14) who received clozapine under steady-state conditions, coadministration of paroxetine produced only minor changes in the levels of clozapine and its metabolites. However, other published reports describe modest elevations (less than two-fold) of clozapine and metabolite concentrations when clozapine was taken with paroxetine, fluoxetine, and sertraline. Specific Population Studies Renal or Hepatic Impairment: No specific pharmacokinetic studies were conducted to investigate the effects of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of clozapine. Higher clozapine plasma concentrations are likely in patients with significant renal or hepatic impairment when given usual doses. CYP2D6 Poor Metabolizers: A subset (3% to 10%) of the population has reduced activity of CYP2D6 (CYP2D6 poor metabolizers). These individuals may develop higher than expected plasma concentrations of clozapine when given usual doses. Patients with Pneumonia and Other Inflammatory Conditions: Published case reports describe examples where pneumonia or other inflammatory conditions may increase clozapine concentrations. The clinical significance, the impact of treatments to modulate this inflammation, and mechanism of this potential increase in clozapine concentrations have not been fully characterized but may involve reduced cytochrome P450 1A2 activity.

Absorption In humans Clozapine ODT (25 mg and 100 mg) is equally bioavailable relative to a clozapine oral solution. Clozapine ODT is bioequivalent to Clozaril ® (clozapine) tablets, a registered trademark of Novartis Pharmaceuticals Corporation. Following a dosage of 100 mg twice daily, the average steady-state peak plasma concentration was 413 ng/mL (range: 132 to 854 ng/mL), occurring at the average of 2.3 hours (range: 1 to 6 hours) after dosing. The average minimum concentration at steady-state was 168 ng/mL (range: 45 to 574 ng/mL), after 100 mg b.i.d. dosing. A comparative bioequivalence/bioavailability study was conducted in 32 patients (with schizophrenia or schizoaffective disorder) comparing Clozapine ODT 200 mg to 2 × Clozapine ODT 100 mg (the approved reference product) under fasted conditions. The study also evaluated the effect of food and chewing on the pharmacokinetics of the 200 mg tablet. Under fasted conditions, the mean AUC ss and C min,ss of clozapine for the 200 mg oral disintegrating tablets were equivalent to those of the 2 x 100 mg tablets. The mean C max,ss of clozapine for Clozapine ODT 200 mg was 85% that for 2 x 100 mg Clozapine ODT. This decrease in C max,ss for Clozapine ODT 200 mg is not clinically significant. For Clozapine ODT 200 mg, food significantly increased the C min,ss of clozapine by 21%. However, this increase is not clinically significant. The mean AUC ss and C max,ss of clozapine under fed conditions were equivalent to those under fasted conditions. Food delayed clozapine absorption by 1.5 hours, from a median T max of 2.5 hours under fasted conditions to 4 hours under fed conditions. The mean C max,ss of clozapine under chewed conditions for Clozapine ODT 200 mg was about 86% that for 2 x 100 mg Clozapine ODT under non-chewed conditions, while the AUC ss and C min,ss values were similar between the chewed and non-chewed conditions. In a food-effect study, a single dose of Clozapine ODT 12.5 mg was administered to healthy volunteers under fasting conditions and after a high-fat meal. When Clozapine ODT were administered after a high-fat meal, the C max of both clozapine and its active metabolite, desmethylclozapine, were decreased by approximately 20%, compared to administration under fasting conditions, while the AUC values were unchanged. This decrease in C max is not clinically significant. Therefore, Clozapine ODT can be taken without regard to meals. Distribution Clozapine is approximately 97% bound to serum proteins. The interaction between clozapine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated but may be important [see Drug Interactions ( 7 )]. Metabolism and Excretion Clozapine is almost completely metabolized prior to excretion, and only trace amounts of unchanged drug are detected in the urine and feces. Clozapine is a substrate for many cytochrome P450 isozymes, in particular CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4. Approximately 50% of the administered dose is excreted in the urine and 30% in the feces. The demethylated, hydroxylated, and N -oxide derivatives are components in both urine and feces. Pharmacological testing has shown the desmethyl metabolite (norclozapine) to have only limited activity, while the hydroxylated and N -oxide derivatives were inactive. The mean elimination half-life of clozapine after a single 75 mg dose was 8 hours (range: 4 to 12 hours), compared to a mean elimination half-life of 12 hours (range: 4 to 66 hours), after achieving steady state with 100 mg twice daily dosing. A comparison of single-dose and multiple-dose administration of Clozapine ODT demonstrated that the elimination half-life increased significantly after multiple dosing relative to that after single-dose administration, suggesting the possibility of concentration-dependent pharmacokinetics. However, at steady state, approximately dose-proportional changes with respect to AUC (area under the curve), peak, and minimum clozapine plasma concentrations were observed after administration of 37.5, 75, and 150 mg twice daily. Drug-Drug Interaction Studies Fluvoxamine: A pharmacokinetic study was conducted in 16 patients with schizophrenia who received clozapine under steady-state conditions. After coadministration of fluvoxamine for 14 days, mean trough concentrations of clozapine and its metabolites, N -desmethylclozapine and clozapine N -oxide, were elevated about three-fold compared to baseline steady state concentrations. Paroxetine, Fluoxetine, and Sertraline: In a study of patients with schizophrenia (n=14) who received clozapine under steady-state conditions, coadministration of paroxetine produced only minor changes in the levels of clozapine and its metabolites. However, other published reports describe modest elevations (less than two-fold) of clozapine and metabolite concentrations when clozapine was taken with paroxetine, fluoxetine, and sertraline. Specific Population Studies Renal or Hepatic Impairment: No specific pharmacokinetic studies were conducted to investigate the effects of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of clozapine. Higher clozapine plasma concentrations are likely in patients with significant renal or hepatic impairment when given usual doses. CYP2D6 Poor Metabolizers: A subset (3% to 10%) of the population has reduced activity of CYP2D6 (CYP2D6 poor metabolizers). These individuals may develop higher than expected plasma concentrations of clozapine when given usual doses. Patients with Pneumonia and Other Inflammatory Conditions: Published case reports describe examples where pneumonia or other inflammatory conditions may increase clozapine concentrations. The clinical significance, the impact of treatments to modulate this inflammation, and mechanism of this potential increase in clozapine concentrations have not been fully characterized but may involve reduced cytochrome P450 1A2 activity.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Discuss the following issues with patients and caregivers: Severe Neutropenia: Instruct patients (and caregivers) [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]: - About the risk of developing severe neutropenia and infection with Clozapine ODT treatment. - To immediately report to their health care provider any symptom or sign of infection during Clozapine ODT treatment - About the importance of having frequent ANC testing Orthostatic Hypotension, Bradycardia, and Syncope: Inform patients and caregivers about the risk of orthostatic hypotension and syncope, especially during the period of initial dose titration. Instruct them to strictly follow the clinician’s instructions for dosage and administration [see Dosage and Administration ( 2.3 , 2.6 )] . Advise patients to consult their clinician immediately if they feel faint, lose consciousness, or have signs or symptoms suggestive of bradycardia or arrhythmia [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Falls: Inform patients of the risk of falls, which may lead to fractures or other injuries [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Seizures: Inform patients and caregivers about the significant risk of seizure during Clozapine ODT treatment. Caution them about driving and any other potentially hazardous activity while taking Clozapine ODT [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Gastrointestinal Hypomotility with Severe Complications: Educate patients and caregivers on the risks, prevention, and treatment of Clozapine ODT-induced constipation, including medications to avoid when possible (e.g., drugs with anticholinergic activity). Encourage appropriate hydration, physical activity, and fiber intake and emphasize that prompt attention and treatment to the development of constipation or other gastrointestinal symptoms is critical in preventing severe complications. Advise patients and caregivers to contact their health care provider if they experience symptoms of constipation (e.g., difficulty passing stools, incomplete passage of stool, decreased bowel movement frequency) or other symptoms associated with gastrointestinal hypomotility (e.g., nausea, abdominal distension or pain, vomiting) [see Warnings and Precautions ( 5.8 ), Drug Interactions ( 7.1 )] . QT Interval Prolongation : Advise patients to consult their clinician immediately if they feel faint, lose consciousness or have signs or symptoms suggestive of arrhythmia. Instruct patients to not take Clozapine ODT with other drugs that cause QT interval prolongation. Instruct patients to inform their clinicians that they are taking Clozapine ODT before any new drug [see Warnings and Precautions ( 5.9 ) and Drug Interactions ( 7.1 )]. Metabolic Changes (hyperglycemia and diabetes mellitus, dyslipidemia, weight gain): Educate patients and caregivers about the risk of metabolic changes and the need for specific monitoring. The risks include hyperglycemia and diabetes mellitus, dyslipidemia, weight gain, and cardiovascular reactions. Educate patients and caregivers about the symptoms of hyperglycemia (high blood sugar) and diabetes mellitus (e.g., polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness). Monitor all patients for these symptoms. Patients who are diagnosed with diabetes or have risk factors for diabetes (obesity, family history of diabetes) should have their fasting blood glucose monitored before beginning treatment and periodically during treatment. Patients who develop symptoms of hyperglycemia should have assessments of fasting glucose. Clinical monitoring of weight is recommended [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Patients with Phenylketonuria: Inform patients and caregivers that Clozapine ODT contain phenylalanine (a component of aspartame) [see Warnings and Precautions ( 5.18 )]. Interference with Cognitive and Motor Performance: Because Clozapine ODT may have the potential to impair judgment, thinking, or motor skills, patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that Clozapine ODT therapy does not affect them adversely [see Warnings and Precautions ( 5.16 )] . Hepatotoxicity: Instruct patients to immediately report to their physician any symptom or sign of potential liver injury (e.g fatigue, malaise, anorexia, nausea, jaundice, bilirubinemia, coagulopathy, and hepatic encephalopathy) [see Warnings and Precautions ( 5.12 )]. Missed Doses and Re-Initiating Treatment: Inform patients and caregivers that if the patient misses taking Clozapine ODT for 1 day or more, they should not restart their medication at the same dosage but should contact their physician for dosing instructions [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 )]. Pregnancy: Patients and caregivers should notify the clinician if the patient becomes pregnant or intends to become pregnant during therapy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Nursing: Advise patients and caregivers that the patient should not breast feed an infant if they are taking Clozapine ODT [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Concomitant Medication: Advise patients to inform their healthcare provider if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs; there is a potential for significant drug-drug interactions [see Dosage and Administration ( 2.6 ), Drug Interactions ( 7.1 )] . Administration: Patients should be advised that Clozapine ODT should remain in the original package until immediately before use [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Brands listed are the trademarks of their respective owners. Manufactured For: Teva Pharmaceuticals Parsippany, NJ 07054 Rev. I 6/2025