فاکتور انعقادی Ix نوترکیب، گلیکوپژیله

REBINYN، فاکتور انعقادی IX (نوترکیب)، GlycoPEGylated، کنسانتره فاکتور IX انعقادی مشتق شده از DNA نوترکیب است که برای استفاده در بزرگسالان و کودکان مبتلا به هموفیلی B (کمبود مادرزادی فاکتور IX) برای موارد زیر نشان داده شده است:

• درمان بر حسب تقاضا و کنترل اپیزودهای خونریزی
• مدیریت خونریزی بعد از عمل
• پروفیلاکسی معمول برای کاهش دفعات خونریزی محدودیت‌های استفاده: REBINYN برای القای تحمل ایمنی در بیماران مبتلا به هموفیلی B نشان داده نمی‌شود. (کمبود مادرزادی فاکتور IX) برای:
• درمان بر حسب تقاضا و کنترل اپیزودهای خونریزی
• مدیریت خونریزی بعد از عمل
• پروفیلاکسی معمول برای کاهش دفعات دوره های خونریزی محدودیت های استفاده: REBINYN برای القای تحمل ایمنی در بیماران مبتلا به هموفیلی B اندیکاسیون ندارد (1).

REBINYN به صورت پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در ویال های تک دوز حاوی اسمی 500، 1000، 2000 یا 3000 واحد بین المللی در هر ویال موجود است. هر کارتن و برچسب ویال برای REBINYN قدرت واقعی فاکتور IX را در IU بیان می کند. پس از بازسازی با 4 میلی لیتر رقیق کننده هیستیدین، محلول بازسازی شده به ترتیب حاوی 125، 250، 500 یا 750 واحد بین المللی در هر میلی لیتر REBINYN است. REBINYN به صورت پودر لیوفیلیزه در ویال های تک دوز 500، 1000، 2000 و 3000 IU موجود است (3).

REBINYN در بیمارانی که حساسیت مفرط به REBINYN یا اجزای آن (از جمله پروتئین های همستر) دارند، منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و توضیحات (11) مراجعه کنید] در بیمارانی که حساسیت مفرط به REBINYN یا اجزای آن (از جمله پروتئین همستر) دارند، استفاده نشود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های حساسیت، از جمله آنافیلاکسی، رخ داده است. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، REBINYN را قطع کرده و درمان مناسب را تجویز کنید (5.1).
• آنتی بادی های خنثی کننده (مهار کننده) فاکتور IX به دنبال تجویز REBINYN رخ داده است. در صورت عدم کنترل خونریزی با دوز توصیه شده REBINYN یا اگر سطح فعالیت فاکتور IX پلاسما طبق انتظار افزایش نیابد، سنجشی را انجام دهید که غلظت مهارکننده فاکتور IX را اندازه گیری می کند (5.2، 5.5).
• استفاده از محصولات فاکتور IX با ایجاد عوارض ترومبوآمبولیک همراه بوده است (5.3).
• سندرم نفروتیک به دنبال القای تحمل ایمنی با محصولات حاوی فاکتور IX در بیماران هموفیلی B با مهارکننده های فاکتور IX و سابقه واکنش های آلرژیک به فاکتور IX گزارش شده است. (5.4)
• نتایج سنجش فعالیت فاکتور IX ممکن است با نوع معرف زمانی ترومبوپلاستین جزئی فعال استفاده شده متفاوت باشد (5.5).

5.1 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت از نوع آلرژیک، از جمله آنافیلاکسی، با REBINYN رخ داده است. این محصول ممکن است حاوی مقادیری از پروتئین های همستر باشد که در برخی بیماران ممکن است باعث واکنش های آلرژیک شود. علائم واکنش های آلرژیک، که می تواند به آنافیلاکسی تبدیل شود، ممکن است شامل آنژیوادم، سفتی قفسه سینه، مشکل در تنفس، خس خس سینه، کهیر و خارش باشد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت حاد، به‌ویژه در مراحل اولیه قرار گرفتن در معرض فرآورده تحت نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش های آلرژیک یا آنافیلاکتیک، مصرف REBINYN را قطع کنید و درمان مناسب را شروع کنید.

5.2 مهارکننده ها تشکیل بازدارنده ها (آنتی بادی های خنثی کننده) برای فاکتور IX به دنبال REBINYN رخ داده است. اگر سطح فعالیت مورد انتظار فاکتور IX پلاسما به دست نیامد، یا اگر خونریزی آنطور که انتظار می رود با دوز تجویز شده کنترل نشد، سنجشی را انجام دهید که غلظت مهارکننده فاکتور IX را اندازه گیری می کند. همه بیماران را با استفاده از مشاهدات بالینی و تست های آزمایشگاهی برای ایجاد مهارکننده ها تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. ارتباط بین توسعه مهارکننده های فاکتور IX و واکنش های آلرژیک گزارش شده است. بیمارانی را که واکنش های آلرژیک را تجربه می کنند از نظر وجود یک مهارکننده ارزیابی کنید. بیماران مبتلا به مهارکننده های فاکتور IX ممکن است در معرض افزایش خطر واکنش های آلرژیک شدید با قرار گرفتن در معرض فاکتور IX قرار بگیرند.

5.3 رویدادهای ترومبوتیک استفاده از محصولات حاوی فاکتور IX با عوارض ترومبوآمبولیک همراه بوده است. با توجه به خطر احتمالی عوارض ترومبوآمبولی، هنگام تجویز این محصول در بیماران مبتلا به بیماری کبدی، پس از عمل، نوزادان تازه متولد شده یا بیمارانی که در معرض خطر ترومبوز یا انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC) هستند، بیماران را از نظر علائم اولیه ترومبوتیک و انعقاد مصرفی تحت نظر بگیرید. در هر یک از این شرایط، سود درمان با REBINYN باید در مقابل خطر این عوارض سنجیده شود.

5.4 سندرم نفروتیک سندرم نفروتیک به دنبال درمان القای تحمل ایمنی با محصولات فاکتور IX در بیماران هموفیلی B با مهارکننده های فاکتور IX، اغلب با سابقه واکنش های آلرژیک به فاکتور IX، گزارش شده است. ایمنی و کارایی استفاده از REBINYN برای القای تحمل ایمنی ثابت نشده است.

5.5 نظارت بر تست‌های آزمایشگاهی اگر نظارت بر فعالیت فاکتور IX انجام می‌شود، از یک روش کروموژنیک یا روش لخته‌سازی انتخابی یک مرحله‌ای که برای استفاده با REBINYN معتبر است استفاده کنید [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. نتایج سنجش لخته شدن یک مرحله‌ای می‌تواند به‌طور قابل‌توجهی تحت تأثیر نوع معرف زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) مورد استفاده قرار گیرد، که می‌تواند منجر به تخمین بیش از حد یا کمتر از حد فعالیت فاکتور IX شود. از استفاده از معرف های مبتنی بر سیلیس خودداری کنید، زیرا برخی ممکن است فعالیت REBINYN را بیش از حد تخمین بزنند. اگر یک آزمایش تایید شده انعقاد یک مرحله ای یا کروموژنیک به صورت محلی در دسترس نباشد، استفاده از آزمایشگاه مرجع توصیه می شود. اگر خونریزی با دوز توصیه شده REBINYN کنترل نشد، یا اگر سطح فعالیت فاکتور IX مورد انتظار در پلاسما به دست نیامد، برای تعیین اینکه آیا مهارکننده های فاکتور IX وجود دارند، آزمایش Bethesda را انجام دهید.

استفاده در کودکان: نیازی به تنظیم دوز نیست (8.4).

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از REBINYN در زنان باردار وجود ندارد تا مشخص شود که آیا خطر مرتبط با دارو وجود دارد یا خیر. مطالعات تولید مثل حیوانی با REBINYN انجام نشده است. ناشناخته است که آیا REBINYN می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر باروری تأثیر بگذارد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود REBINYN در شیر انسان، تأثیر بر روی شیرخوار شیرده و اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به REBINYN و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از REBINYN یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی REBINYN در چهار کارآزمایی بالینی که شامل 43 PTP بود و در یک کارآزمایی بالینی که شامل 50 PUP کودکان بود، مورد ارزیابی قرار گرفت [به واکنش‌های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. دوازده نفر از این افراد ≤ 6 سال سن داشتند. 13 نفر 7 تا 12 ساله بودند. و 18 نفر 13 تا 17 ساله بودند. پارامترهای فارماکوکینتیک برای 28 PTP اطفال که با REBINYN 40 IU/kg تحت درمان قرار گرفتند، ارزیابی شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مشاهده شد که ترخیص کالا از گمرک تنظیم شده با وزن بدن برای افراد اطفال بیشتر از افراد بالغ است. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی، در کودکانی که دوز ثابت IU/kg 40 را هر هفته برای پروفیلاکسی معمول دریافت می‌کردند، نیازی به تنظیم دوز نبود. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان یک مطالعه سمیت عصبی در حیوانات نوجوان برای ارزیابی سمیت عصبی بالقوه REBINYN در هنگام تجویز داخل وریدی 120-1200 IU/kg/2 بار در هفته در موش‌های صحرایی نر نابالغ از سن 3 تا 13 هفتگی انجام شد و پس از آن یک دوره درمان 13 هفته‌ای انجام شد. تجمع PEG در شبکه مشیمیه، هیپوفیز، اندام های دور بطنی و نورون های حرکتی جمجمه مشاهده شد. سطوح PEG در این بافت ها با دوز و مدت دوز (10 هفته) افزایش یافت و پس از دوره 13 هفته ای بدون درمان قابل تشخیص باقی ماند. ماکروفاژهای واکوئله PEG مثبت مرتبط با درمان در هیپوفیز مشاهده شد. تجمع PEG با تغییرات عصبی رفتاری، باروری یا اثرات عملکردی مرتبط نبود.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی REBINYN شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا نه، را شامل نشد. حیواناتی که دوزهای مکرر REBINYN را تجویز کردند، تجمع PEG را در شبکه مشیمیه، هیپوفیز، اندام‌های دور بطنی و نورون‌های حرکتی جمجمه نشان دادند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و سم شناسی و/یا فارماکولوژی حیوانات (13.2) مراجعه کنید]. پیامدهای بالینی بالقوه این یافته های حیوانی ناشناخته است. هیچ اثر نامطلوب عصبی PEG در بزرگسالانی که در طول کارآزمایی های بالینی در معرض REBINYN قرار گرفته اند گزارش نشده است، با این حال، استفاده در افراد مسن با اختلال عملکرد شناختی پایه به طور کامل ارزیابی نشده است [به ملاحظات عصبی (6.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر اطلاعاتی در مورد مصرف REBINYN در زنان باردار وجود ندارد تا مشخص شود که آیا خطر مرتبط با دارو وجود دارد یا خیر. مطالعات تولید مثل حیوانی با REBINYN انجام نشده است. ناشناخته است که آیا REBINYN می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر باروری تأثیر بگذارد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

ایمنی و اثربخشی REBINYN در چهار کارآزمایی بالینی که شامل 43 PTP و در یک کارآزمایی بالینی شامل 50 PUP کودکان بود [به واکنش‌های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] مورد ارزیابی قرار گرفت. دوازده نفر از این افراد ≤ 6 سال سن داشتند. 13 نفر 7 تا 12 ساله بودند. و 18 نفر 13 تا 17 ساله بودند. پارامترهای فارماکوکینتیک برای 28 PTP اطفال که با REBINYN 40 IU/kg تحت درمان قرار گرفتند، ارزیابی شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مشاهده شد که ترخیص کالا از گمرک تنظیم شده با وزن بدن برای افراد اطفال بیشتر از افراد بالغ است. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی، در کودکانی که دوز ثابت IU/kg 40 را هر هفته برای پروفیلاکسی معمول دریافت می‌کردند، نیازی به تنظیم دوز نبود. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان یک مطالعه سمیت عصبی در حیوانات نوجوان برای ارزیابی سمیت عصبی بالقوه REBINYN در هنگام تجویز داخل وریدی 120-1200 IU/kg/2 بار در هفته در موش‌های صحرایی نر نابالغ از سن 3 تا 13 هفتگی انجام شد و پس از آن یک دوره درمان 13 هفته‌ای انجام شد. تجمع PEG در شبکه مشیمیه، هیپوفیز، اندام های دور بطنی و نورون های حرکتی جمجمه مشاهده شد. سطوح PEG در این بافت ها با دوز و مدت دوز (10 هفته) افزایش یافت و پس از دوره 13 هفته ای بدون درمان قابل تشخیص باقی ماند. ماکروفاژهای واکوئله PEG مثبت مرتبط با درمان در هیپوفیز مشاهده شد. تجمع PEG با تغییرات عصبی رفتاری، باروری یا اثرات عملکردی مرتبط نبود.

مطالعات بالینی REBINYN شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. حیواناتی که دوزهای مکرر REBINYN را تجویز کردند، تجمع PEG را در شبکه مشیمیه، هیپوفیز، اندام‌های دور بطنی و نورون‌های حرکتی جمجمه نشان دادند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و سم شناسی و/یا فارماکولوژی حیوانات (13.2) مراجعه کنید]. پیامدهای بالینی بالقوه این یافته های حیوانی ناشناخته است. هیچ اثر نامطلوب عصبی PEG در بزرگسالانی که در طول کارآزمایی های بالینی در معرض REBINYN قرار گرفته اند گزارش نشده است، با این حال، استفاده در افراد مسن با اختلال عملکرد شناختی پایه به طور کامل ارزیابی نشده است [به ملاحظات عصبی (6.3) مراجعه کنید.

REBINYN یک پودر لیوفیلیزه استریل، غیر تب زا، سفید تا مایل به سفید برای بازسازی با رقیق کننده هیستیدین ارائه شده برای انفوزیون داخل وریدی است. پس از بازسازی، محلول به صورت مایعی شفاف و بی رنگ تا کمی زرد، عاری از ذرات قابل مشاهده است و حاوی مواد کمکی زیر در هر میلی لیتر است: کلرید سدیم، 2.34 میلی گرم. هیستیدین، 3.10 میلی گرم؛ ساکارز 10 میلی گرم؛ مانیتول، 25 میلی گرم؛ پلی سوربات 80، 0.05 میلی گرم. REBINYN در ویال های تک دوز حاوی مقدار مشخص شده فعالیت فاکتور IX، بیان شده بر حسب IU موجود است. هر ویال به طور اسمی حاوی 500 IU، 1000 IU، 2000 یا 3000 IU است. قدرت REBINYN با استفاده از روش انعقاد یک مرحله ای مبتنی بر زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده (aPTT) بر اساس استاندارد بین المللی سازمان بهداشت جهانی (WHO) برای کنسانتره فاکتور IX کالیبره شده است. REBINYN فاقد مواد نگهدارنده است. REBINYN یک فاکتور IX انسانی نوترکیب خالص شده (rFIX) با 40 کیلودالتون (kDa) پلی اتیلن گلیکول (PEG) کونژوگه به ​​پروتئین است. گروه PEG 40 کیلو دالتون به طور انتخابی به گلیکان‌های مرتبط با -N در پپتید فعال‌سازی rFIX، با rFIX مونو-PEGylated به عنوان شکل غالب REBINYN متصل می‌شود. پروتئین rFIX در REBINYN شامل یک دامنه گاما کربوکسیله (Gla)، دو حوزه شبه EGF (فاکتور رشد اپیدرمی)، یک پپتید فعال‌سازی (که با فعال‌سازی جدا می‌شود) و یک دامنه پروتئاز است. پس از فعال شدن، rFIX به دست آمده دارای خواص ساختاری و عملکردی مشابه با فاکتور IX فعال درون زا است. توالی اسید آمینه اولیه در REBINYN با فرم آللی Thr148 فاکتور IX مشتق از پلاسمای انسانی یکسان است و از 415 اسید آمینه تشکیل شده است. میانگین وزن مولکولی REBINYN تقریباً 98 کیلو دالتون و وزن مولکولی بخش پروتئین به تنهایی 56 کیلو دالتون است. فعالیت ویژه اسمی REBINYN 144 IU/mg پروتئین است. REBINYN با فناوری DNA نوترکیب در سلول های تخمدان همستر چینی (CHO) تولید می شود. هیچ افزودنی با منشاء انسانی یا حیوانی در کشت سلولی، خالص سازی، کونژوگاسیون یا فرمولاسیون REBINYN استفاده نمی شود. پروتئین rFIX با یک سری مراحل کروماتوگرافی، از جمله مرحله کروماتوگرافی میل ترکیبی با استفاده از یک آنتی بادی مونوکلونال (تولید شده در سلول‌های CHO) خالص می‌شود تا rFIX به طور انتخابی از محیط کشت سلولی جدا شود. فرآیند تولید شامل دو مرحله پاکسازی ویروسی اختصاصی است، یعنی یک مرحله تصفیه با مواد شوینده برای غیرفعال کردن و یک مرحله فیلتراسیون 20 نانومتری برای حذف ویروس ها. کونژوگه گروه PEG توسط یک واکنش آنزیمی در طول فرآیند خالص سازی و به دنبال آن خالص سازی نهایی REBINYN انجام می شود.

12.1 مکانیسم عمل بیماران مبتلا به هموفیلی B دچار کمبود فاکتور انعقادی IX هستند که برای هموستاز مؤثر لازم است. درمان با REBINYN به طور موقت فاکتور IX از دست رفته انعقادی را جایگزین می کند. فاکتور IX موجود در REBINYN به یک مولکول پلی اتیلن گلیکول 40 کیلو دالتون کونژوگه می شود که سرعت حذف آن از گردش خون را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک تجویز REBINYN سطوح فاکتور IX پلاسما را افزایش می دهد و می تواند به طور موقت نقص انعقادی را در بیماران هموفیلی B اصلاح کند، همانطور که با کاهش aPTT منعکس می شود.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) REBINYN در افراد تحت درمان قبلی، از جمله زیرمجموعه ای از افراد در کارآزمایی بزرگسالان/نوجوانان و همه افراد در فاز اصلی کارآزمایی اطفال [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14)] مورد ارزیابی قرار گرفت. نمونه‌های PK قبل از دوز و در نقاط زمانی متعدد تا 168 ساعت پس از دوز جمع‌آوری شدند. تجزیه و تحلیل نمونه های پلاسما با استفاده از روش لخته شدن یک مرحله ای انجام شد. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار برای نوجوانان و بزرگسالان پس از درمان پیشگیرانه یک بار در هفته REBINYN 40 IU/kg در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار REBINYN (40 IU/kg) در نوجوانان و بزرگسالان (میانگین هندسی (CV)) پارامتر PK 13-17 سال N = 3 ≥ 18 سال N = 6 نیمه عمر (ساعت) 103.1 (114.29 درصد افزایش) 30 دقیقه (IU/dL در هر واحد IU/kg) 1.82 (28.2) 1.92 (19.6) AUC 0-168 (IU*hours/dL) 9072 (22) 9280 (15) Clearance (mL/hour/kg) 0.4 Mean. (ساعت) 144.4 (15.3) 158.1 (9.6) Vss (mL/kg) 60.5 (31.1) 65.8 (11.9) فعالیت فاکتور IX 168 ساعت پس از دوز (%) 28.9 (18.6) 32.4 (17.1) اختصارات: AUC = ناحیه زیر منحنی غلظت- پلاسما Vss= حجم توزیع در حالت پایدار. CV=ضریب تغییرات. میانگین سطوح پایین قبل از دوز و سطوح پیک پس از دوز در سراسر کارآزمایی‌های بالینی برای همه افراد تحت درمان قبلی در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6: فاکتور IX اوج و سطوح پایین REBINYN (IU/kg 40) بر اساس سن در حالت پایدار ≤ 6 سال N=19-12 N=19 N=19 ≥18 سال N=20 میانگین سطح اوج فاکتور IX (%) (95% فاصله اطمینان (CI) 65.5 (60.6؛ 70.7) 71.4 (66.3؛ 77.0) 82.8 (70.7; 96.9) 97.9 (87.7؛ 109.3) میانگین فاکتور IX سطح پایین* (%) (95% فاصله اطمینان) حداقل، حداکثر** 15.4 (13.2؛ 17.9) 9.2; 24.5 18.7 (16.2; 21.6) 8.3; 28.3 23.7 (19.9; 28.2) 18.6; 34.6 29.3 (26.0; 33.0) 21.3; 42.2 * فعالیت فاکتور IX از نمونه های جمع آوری شده در بازدیدهای بالینی درست قبل از تجویز دوز هفتگی بعدی ** مقادیر متوسط ​​هندسی فردی پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز REBINYN در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان در جدول 7 فهرست شده است. جدول 7: پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز REBINYN (IU/kg 40) در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان (میانگین هندسی (CV)) پارامتر PK ≤ 6 سال N=12 7-12 سال N=13 13-17 سال N=3 ≥ 18 سال N.6-60urf=N.6. 76.3 (25.5) 89.4 (24.1) 83.0 (22.5) ریکاوری افزایشی 30 دقیقه (IU/dL به ازای IU/kg) 1.51 (7.31) 1.59 (16.2) 1.96 (14.7) 2.34 UC 2.34 4617 (14) 5618 (19) 7986 (35) 9063 (16) ترخیص (mL/hour/kg) 0.8 (13.0) 0.6 (21.9) 0.5 (30.4) 0.4 (14.7) میانگین زمان اقامت (ساعت) 95.4 (15.3) 105.2 (15.3) 105.2 (105.2) 115.5 (21.8) در مقابل (mL/kg) 72.3 (14.8) 68.3 (21.7) 58.6 (7.8) 47.0 (15.9) فعالیت فاکتور IX 168 ساعت پس از دوز (%) 8.4 (16.3) 8.6 (16.3) 10.9 (10.6) (30.6) اختصارات: AUC = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. Vss = حجم توزیع در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات. فارماکوکینتیک در 9 نفر در کارآزمایی بزرگسالان/نوجوانان مورد بررسی قرار گرفت که 5 نفر دارای وزن طبیعی (شاخص توده بدنی (BMI) 18.5 تا 24.9 کیلوگرم بر متر مربع) و 4 نفر دارای اضافه وزن (BMI 25 تا <29.9 کیلوگرم بر متر مربع) بودند. پارامترهای فارماکوکینتیک تحت تاثیر BMI قرار نگرفت. فعالیت فاکتور IX پس از انفوزیون 80 IU/kg در جراحی بزرگ در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: فعالیت فاکتور IX به دنبال بولوس IU/kg 80 برای جراحی بزرگ 30 دقیقه 8 ساعت 1 24 ساعت 1 48 ساعت 2 N=13 N=12 N=12 N=7 N=7 فاکتور 1-24 (231% Media) 138 (101-175) 112 (62-146) 73 (40-110) 1 یک آزمودنی را بدون اندازه گیری فعالیت عامل IX به دست نمی آورد. 2 شامل دو مورد بدون اندازه‌گیری فعالیت فاکتور IX و همچنین 4 نفر قبل از روز دوم پس از جراحی که فعالیت فاکتور IX در 24 ساعت 84، 112، 131 درصد و 134 درصد بود، مجدداً دوز دریافت کردند. اندازه گیری 48 ساعت منعکس کننده اندازه گیری در روز دوم پس از عمل است (محدوده 47-57 ساعت).

بیماران مبتلا به هموفیلی B دچار کمبود فاکتور 9 انعقادی هستند که برای هموستاز مؤثر لازم است. درمان با REBINYN به طور موقت فاکتور IX از دست رفته انعقادی را جایگزین می کند. فاکتور IX موجود در REBINYN به یک مولکول پلی اتیلن گلیکول 40 کیلو دالتون کونژوگه می شود که سرعت حذف آن از گردش خون را کاهش می دهد.

تجویز REBINYN باعث افزایش سطح فاکتور IX پلاسما می شود و می تواند به طور موقت نقص انعقادی را در بیماران هموفیلی B اصلاح کند، همانطور که با کاهش aPTT منعکس می شود.

پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) REBINYN در افراد تحت درمان قبلی، از جمله زیرمجموعه ای از افراد در کارآزمایی بزرگسالان/نوجوانان و همه افراد در فاز اصلی کارآزمایی اطفال [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] ارزیابی شد. نمونه‌های PK قبل از دوز و در نقاط زمانی متعدد تا 168 ساعت پس از دوز جمع‌آوری شدند. تجزیه و تحلیل نمونه های پلاسما با استفاده از روش لخته شدن یک مرحله ای انجام شد. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار برای نوجوانان و بزرگسالان پس از درمان پیشگیرانه یک بار در هفته REBINYN 40 IU/kg در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار REBINYN (40 IU/kg) در نوجوانان و بزرگسالان (میانگین هندسی (CV)) پارامتر PK 13-17 سال N = 3 ≥ 18 سال N = 6 نیمه عمر (ساعت) 103.1 (114.29 درصد افزایش) 30 دقیقه (IU/dL در هر واحد IU/kg) 1.82 (28.2) 1.92 (19.6) AUC 0-168 (IU*hours/dL) 9072 (22) 9280 (15) Clearance (mL/hour/kg) 0.4 Mean. (ساعت) 144.4 (15.3) 158.1 (9.6) Vss (mL/kg) 60.5 (31.1) 65.8 (11.9) فعالیت فاکتور IX 168 ساعت پس از دوز (%) 28.9 (18.6) 32.4 (17.1) اختصارات: AUC = ناحیه زیر منحنی غلظت- پلاسما Vss= حجم توزیع در حالت پایدار. CV=ضریب تغییرات. میانگین سطوح پایین قبل از دوز و سطوح پیک پس از دوز در سراسر کارآزمایی‌های بالینی برای همه افراد تحت درمان قبلی در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6: فاکتور IX اوج و سطوح پایین REBINYN (IU/kg 40) بر اساس سن در حالت پایدار ≤ 6 سال N=19-12 N=19 N=19 ≥18 سال N=20 میانگین سطح اوج فاکتور IX (%) (95% فاصله اطمینان (CI) 65.5 (60.6؛ 70.7) 71.4 (66.3؛ 77.0) 82.8 (70.7; 96.9) 97.9 (87.7؛ 109.3) میانگین فاکتور IX سطح پایین* (%) (95% فاصله اطمینان) حداقل، حداکثر** 15.4 (13.2؛ 17.9) 9.2; 24.5 18.7 (16.2; 21.6) 8.3; 28.3 23.7 (19.9; 28.2) 18.6; 34.6 29.3 (26.0; 33.0) 21.3; 42.2 * فعالیت فاکتور IX از نمونه های جمع آوری شده در بازدیدهای بالینی درست قبل از تجویز دوز هفتگی بعدی ** مقادیر متوسط ​​هندسی فردی پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز REBINYN در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان در جدول 7 فهرست شده است. جدول 7: پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز REBINYN (IU/kg 40) در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان (میانگین هندسی (CV)) پارامتر PK ≤ 6 سال N=12 7-12 سال N=13 13-17 سال N=3 ≥ 18 سال N.6-60urf=N.6. 76.3 (25.5) 89.4 (24.1) 83.0 (22.5) ریکاوری افزایشی 30 دقیقه (IU/dL به ازای IU/kg) 1.51 (7.31) 1.59 (16.2) 1.96 (14.7) 2.34 UC 2.34 4617 (14) 5618 (19) 7986 (35) 9063 (16) ترخیص (mL/hour/kg) 0.8 (13.0) 0.6 (21.9) 0.5 (30.4) 0.4 (14.7) میانگین زمان اقامت (ساعت) 95.4 (15.3) 105.2 (15.3) 105.2 (105.2) 115.5 (21.8) در مقابل (mL/kg) 72.3 (14.8) 68.3 (21.7) 58.6 (7.8) 47.0 (15.9) فعالیت فاکتور IX 168 ساعت پس از دوز (%) 8.4 (16.3) 8.6 (16.3) 10.9 (10.6) (30.6) اختصارات: AUC = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. Vss = حجم توزیع در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات. فارماکوکینتیک در 9 نفر در کارآزمایی بزرگسالان/نوجوانان مورد بررسی قرار گرفت که 5 نفر دارای وزن طبیعی (شاخص توده بدنی (BMI) 18.5 تا 24.9 کیلوگرم بر متر مربع) و 4 نفر دارای اضافه وزن (BMI 25 تا <29.9 کیلوگرم بر متر مربع) بودند. پارامترهای فارماکوکینتیک تحت تاثیر BMI قرار نگرفت. فعالیت فاکتور IX پس از انفوزیون 80 IU/kg در جراحی بزرگ در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: فعالیت فاکتور IX به دنبال بولوس IU/kg 80 برای جراحی بزرگ 30 دقیقه 8 ساعت 1 24 ساعت 1 48 ساعت 2 N=13 N=12 N=12 N=7 N=7 فاکتور 1-24 (231% Media) 138 (101-175) 112 (62-146) 73 (40-110) 1 یک آزمودنی را بدون اندازه گیری فعالیت عامل IX به دست نمی آورد. 2 شامل دو مورد بدون اندازه‌گیری فعالیت فاکتور IX و همچنین 4 نفر قبل از روز دوم پس از جراحی که فعالیت فاکتور IX در 24 ساعت 84، 112، 131 درصد و 134 درصد بود، مجدداً دوز دریافت کردند. اندازه گیری 48 ساعت منعکس کننده اندازه گیری در روز دوم پس از عمل است (محدوده 47-57 ساعت).

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی یا ژنوتوکسیک REBINYN یا مطالعات اختصاصی برای تعیین اثرات REBINYN بر باروری انجام نشده است. در یک مطالعه موش های صحرایی جوان (موش های صحرایی نر 3 تا 13 هفته)، باروری پس از 9 هفته تجویز دو بار در هفته تا 1200 واحد بین المللی بر کیلوگرم تأثیری نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)].

17 اطلاعات مشاوره بیمار

• به بیماران توصیه کنید که برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کنند.
• بیماران را از علائم اولیه واکنش های حساسیت از جمله بثورات پوستی، کهیر، خارش، تورم صورت، سفتی قفسه سینه و خس خس سینه آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید که استفاده از محصول را قطع کنند و در صورت بروز این علائم با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند.
• به بیماران توصیه کنید در صورت عدم پاسخ بالینی به درمان با فاکتور IX، برای درمان و/یا ارزیابی بیشتر با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند، زیرا در برخی موارد این ممکن است تظاهر یک مهارکننده باشد.
• به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده هر گونه عارضه ترومبوتیک با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند.
• به بیماران توصیه کنید که از توصیه‌های مربوط به دفع مناسب وسایل تیز ارائه شده در دستورالعمل‌های استفاده مورد تایید FDA پیروی کنند. نسخه: 4 شماره مجوز: 1261 REBINYN ® و MixPro ® علائم تجاری Novo Nordisk A/S هستند. برای اطلاعات ثبت اختراع، به آدرس زیر مراجعه کنید: http://novonordisk-us.com/patients/products/product-patents.html Clave® و MicroClave® علائم تجاری ثبت شده ICU Medical Inc. InVision-Plus®، InVision-Plus CS®، Invision-Plus® Junior® علائم تجاری ثبت شده RyMed Technologies, Inc. Bionector® یک علامت تجاری ثبت شده Vygon است. © 2022 Novo Nordisk برای اطلاعات تماس بگیرید: Novo Nordisk Inc. 800 Scudders Mill Road Plainsboro, NJ 08536, USA 1-844-REB-INYN سازنده: Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd