Cobicistat

TYBOST باید همزمان با آتازاناویر یا داروناویر، همراه با غذا و همراه با سایر عوامل ضد رتروویروسی HIV-1 تجویز شود. (2.1، 2.2) دوز توصیه شده در بزرگسالان: ( 2.1 ) جمعیت بیماران بزرگسال تجویز شده همزمان دوز دارو TYBOST دوز TYBOST آتازاناویر 300 میلی گرم خوراکی خوراکی یک بار در روز 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. بیماران اطفال: TYBOST 150 میلی گرم یا TYBOST 90 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بر اساس وزن بدن. برای توصیه های دوز برای TYBOST و مهارکننده پروتئاز تجویز شده همزمان آتازاناویر یا داروناویر در بیماران اطفال، به ترتیب به جدول 2 و جدول 3 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2) قبل از شروع TYBOST، کلیرانس تخمینی کراتینین را ارزیابی کنید. (2.3) تجویز همزمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF): ارزیابی کلیرانس کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار در ابتدا. (2.3) TYBOST همراه با TDF در بیمارانی که کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه دارند توصیه نمی شود زیرا تنظیم دوز TDF کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه لازم است و چنین تنظیماتی برای تجویز همزمان با TYBOST ایجاد نشده است. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان در درمان بزرگسالان مبتلا به عفونت HIV-1، TYBOST را همراه با آتازاناویر یا داروناویر و سایر عوامل ضد رتروویروسی تجویز کنید. دوزهای توصیه شده TYBOST و آتازاناویر یا داروناویر داده شده همراه با غذا در جدول 1 ارائه شده است. TYBOST باید همزمان با آتازاناویر یا داروناویر تجویز شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. با اطلاعات مربوط به تجویز آتازاناویر یا داروناویر مشورت کنید. جدول 1 رژیم‌های دوز توصیه‌شده در بزرگسالان بی‌تجربه‌در درمان-گروه‌های بیماران مبتلا به درمان، دوز داروی تجویز شده همزمان TYBOST دوز درمان ساده یا تجربه‌شده در درمان آتازاناویر 300 میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز با 150 میلی‌گرم درمان خوراکی یک‌بار در روز یا بدون داروی درمان خوراکی یک‌بار در روز جایگزین های مرتبط با مقاومت داروناویر 800 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 2.2 توصیه می شود دوز در بیماران اطفال در درمان بیماران کودکان مبتلا به عفونت HIV-1، TYBOST را همراه با آتازاناویر یا داروناویر و سایر عوامل ضد رتروویروسی تجویز کنید. دوزهای توصیه شده TYBOST و آتازاناویر یا داروناویر داده شده همراه با غذا بر اساس وزن و به ترتیب در جدول 2 و جدول 3 ارائه شده است. TYBOST باید همزمان با آتازاناویر یا داروناویر تجویز شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. با اطلاعات مربوط به تجویز آتازاناویر یا داروناویر مشورت کنید. جدول 2 رژیم دوز توصیه شده در بیماران اطفال ساده یا با تجربه درمان در ترکیب با وزن بدن آتازاناویر دوز آتازاناویر دوز TYBOST با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم 200 میلی گرم خوراکی کمتر از 25 میلی گرم یک بار در روز 90 میلی گرم یک بار در روز تا 90 میلی گرم به صورت خوراکی. 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با وزن حداقل 35 کیلوگرم 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز جدول 3 رژیم دوز توصیه شده در بیماران اطفال ساده یا با تجربه درمان بدون جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر در ترکیب با داروناویر وزن بدن داروواویر دوز TYBOST با وزن حداقل 15 کیلوگرم یک بار در روز یا کمتر از 025 میلی گرم در روز وزن حداقل 25 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 150 mg خوراکی یک بار در روز با وزن حداقل 30 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 675 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با وزن حداقل 40 کیلوگرم 800 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 2.3 آزمایش قبل از شروع TYBOST قبل یا هنگام شروع TYBOST و در طول درمان با TYBOST، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب با ارزیابی بالینی cre TYBOST، کاهش شفاف برآورد شد. ترخیص کالا از گمرک به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هنگام تجویز همزمان TYBOST با TDF، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در ابتدا ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.4 نارسایی کلیوی TYBOST همراه با TDF در بیمارانی که کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه دارند توصیه نمی شود زیرا تنظیم دوز TDF کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه لازم است و چنین تنظیم دوز برای تجویز همزمان با TYBOST ایجاد نشده است (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). .

2.5 در دوران بارداری توصیه نمی شود TYBOST همراه با داروناویر برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا در سه ماهه دوم و سوم قرار گرفتن در معرض داروها و کوبی سیستات بسیار کمتر است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. TYBOST همراه با آتازاناویر برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود زیرا در سه ماهه دوم و سوم قرار گرفتن در معرض قابل توجهی با کوبی سیستات کمتر است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. TYBOST که با داروناویر یا آتازاناویر تجویز می شود نباید در افراد باردار شروع شود. یک رژیم جایگزین برای افرادی که در طول درمان با TYBOST همراه با داروناویر یا آتازاناویر باردار می شوند توصیه می شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی قبل از شروع درمان، کلیرانس کراتینین (CLcr) را ارزیابی کنید. (5.1) هنگامی که TYBOST همراه با یک رژیم حاوی TDF استفاده می شود، مواردی از نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی گزارش شده است. (5.2) استفاده با TDF: گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در ابتدا ارزیابی کنید و CLcr، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را کنترل کنید. فسفر سرم را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا در معرض خطر ابتلا به آن کنترل کنید. (5.2) TYBOST در ترکیب با بیش از یک ضد رتروویروس که نیاز به افزایش فارماکوکینتیک دارد (یعنی دو مهارکننده پروتئاز یا الویتگراویر در ترکیب با یک مهارکننده پروتئاز) توصیه نمی شود. (5.4) استفاده با مهارکننده های پروتئاز HIV-1 به غیر از آتازاناویر یا داروناویر که یک بار در روز تجویز می شود، توصیه نمی شود. (5.4) مصرف همزمان با داروها یا رژیم های حاوی ریتوناویر توصیه نمی شود. (5.4)

5.1 اثرات بر کراتینین سرم TYBOST به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه، کلیرانس تخمینی کراتینین را کاهش می دهد. این اثر باید هنگام تفسیر تغییرات در کلیرانس تخمینی کراتینین در بیمارانی که TYBOST را شروع می کنند، در نظر گرفته شود، به ویژه در بیماران مبتلا به شرایط پزشکی یا دریافت کننده داروهایی که نیاز به نظارت با کلیرانس تخمینی کراتینین دارند. قبل از شروع درمان با TYBOST، کلیرانس تخمینی کراتینین را ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. توصیه های دوز برای داروهایی که نیاز به تنظیم دوز در بیماران تحت درمان با TYBOST با نارسایی کلیوی دارند در دسترس نیست [به واکنش های جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. داروهای جایگزین را در نظر بگیرید که نیازی به تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ندارند. اگرچه TYBOST ممکن است باعث افزایش اندکی در کراتینین سرم و کاهش ملایم در کلیرانس تخمینی کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیه شود، بیمارانی که افزایش تأیید شده در کراتینین سرم بیش از 0.4 میلی گرم در دسی لیتر از سطح پایه را تجربه می کنند، باید از نظر ایمنی کلیوی به دقت تحت نظر باشند.

5.2 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی هنگام استفاده با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیوی و سندرم فانکونی، گزارش شده است که TYBOST در یک رژیم ضد رتروویروسی حاوی TDF استفاده شد. تجویز همزمان TYBOST و TDF در بیمارانی که کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 70 میلی‌لیتر در دقیقه دارند توصیه نمی‌شود، زیرا تنظیم دوز TDF کمتر از 50 میلی‌لیتر در دقیقه لازم است و چنین تنظیم‌هایی برای تجویز همزمان با TYBOST ایجاد نشده است. گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در ابتدا ثبت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید] و نظارت معمول بر کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در طول درمان زمانی که TYBOST با TDF استفاده می‌شود، انجام دهید. اندازه گیری فسفر سرم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا در معرض خطر نارسایی کلیوی هنگام استفاده با TDF. تجویز همزمان TYBOST و TDF همراه با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک توصیه نمی شود. در یک کارآزمایی بالینی TYBOST به مدت 144 هفته (N = 692)، 10 (2.9٪) شرکت کننده تحت درمان با TYBOST با آتازاناویر و TRUVADA® و 11 (3.2٪) شرکت کننده تحت درمان با ریتوناویر همراه با آتازاناویر و TRUVADA به دلیل یک رویداد ناخواسته مطالعه مجدد دارو، تحت درمان با TYBOST قرار گرفتند. هفت نفر از 10 شرکت کننده (2.0 درصد به طور کلی) در گروه TYBOST یافته های آزمایشگاهی مطابق با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال داشتند که منجر به قطع داروی مطالعه شد در مقایسه با 7 نفر از 11 شرکت کننده (2.0 درصد به طور کلی) در گروه ریتوناویر. یکی از شرکت کنندگان در گروه TYBOST در ابتدا دچار نارسایی کلیوی بود (یعنی کلیرانس کراتینین کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه). یافته‌های آزمایشگاهی در این 7 شرکت‌کننده با شواهدی از توبولوپاتی پروگزیمال بهبود یافت، اما با قطع مصرف TYBOST با آتازاناویر و TRUVADA به طور کامل در همه شرکت‌کنندگان برطرف نشد. درمان جایگزینی کلیه در هیچ یک از شرکت کنندگان مورد نیاز نبود.

5.3 خطر عوارض جانبی جدی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی شروع TYBOST، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A دریافت می کنند، یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلاً متابولیزه شده با CYP3A را در بیماران دریافت می کنند، ممکن است غلظت CYP3A را افزایش دهد. غلظت فعال پلاسما متابولیت (های) تشکیل شده توسط CYP3A. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القاء می کنند ممکن است به ترتیب غلظت TYBOST را با آتازاناویر یا داروناویر افزایش یا کاهش دهد. این فعل و انفعالات ممکن است منجر به موارد زیر شود: عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از مواجهه بیشتر با TYBOST و آتازاناویر یا داروناویر. این تداخلات ممکن است منجر به موارد زیر شود: از دست دادن اثر درمانی TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر و ایجاد مقاومت احتمالی. از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمان ناشی از قرار گرفتن در معرض کمتر متابولیت(های) فعال. جدول 7 را برای گام‌های پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته‌شده، از جمله توصیه‌های دوز [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)] ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی قبل و در طول درمان TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر را در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. TYBOST یا ریتوناویر هنگامی که با آتازاناویر یا داروناویر تجویز می شود ممکن است منجر به تداخل دارویی متفاوتی در هنگام استفاده با داروهای همزمان شود. مکانیسم‌های پیچیده یا ناشناخته تداخلات دارویی از برون‌یابی تداخلات دارویی ریتوناویر به برخی از تداخلات TYBOST جلوگیری می‌کند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 داروهای ضد رتروویروسی که در ترکیب با TYBOST توصیه نمی شوند داروهای ضد رترو ویروسی زیر در ترکیب با TYBOST توصیه نمی شوند زیرا توصیه های دوز برای چنین ترکیباتی ایجاد نشده است و مصرف همزمان ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی عوامل ضد رتروویروسی شود که منجر به از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود: بیش از یک داروی ضد رتروویروسی که نیاز به افزایش فارماکوکینتیک دارد (یعنی دو مهارکننده پروتئاز یا یک مهارکننده پروتئاز در ترکیب با الویتگراویر) داروناویر در ترکیب با افاویرنز، نویراپین، یا اتراویرین آتازاناویر در ترکیب با اتراویرین آتازاناویر در ترکیب با اتراویرین آتازاناویر دو بار در روز بیماران مبتلا به HIV-10 mg-10 درمان با efavirenz. پروتئاز مهارکننده هایی از جمله فوزامپرناویر، ساکویناویر یا تیپراناویر TYBOST در ترکیب با قرص های ترکیبی با دوز ثابت که حاوی کوبی سیستات هستند توصیه نمی شود. TYBOST در ترکیب با لوپیناویر/ریتوناویر یا رژیم های حاوی ریتوناویر به دلیل اثرات مشابه TYBOST و ریتوناویر بر روی CYP3A توصیه نمی شود.

TYBOST در ترکیب با آتازاناویر یا داروناویر می تواند غلظت داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا CYP2D6 را تغییر دهد. داروهایی که CYP3A را القا می کنند می توانند غلظت TYBOST، آتازاناویر و داروناویر را تغییر دهند. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 4 , 5.3 , 7 , 12.3 )

7.1 اثر بالقوه Cobicistat (تجویز همزمان با آتازاناویر یا داروناویر) بر فارماکوکینتیک داروهای همزمان Cobicistat یک مهار کننده CYP3A و CYP2D6 است. ناقل هایی که کوبی سیستات آنها را مهار می کند عبارتند از p-glycoprotein (P-gp)، BCRP، OATP1B1 و OATP1B3. غلظت پلاسمایی داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می‌شوند، یا سوبستراهای P-gp، BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 هستند، در صورتی که آن داروها با TYBOST تجویز شوند، ممکن است افزایش یابد. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، انتظار نمی‌رود کوبی‌سیستات CYP1A2 یا CYP2B6 را القا کند و بر اساس داده‌های in vivo، انتظار نمی‌رود که کوبی‌سیستات MDR1 یا به طور کلی CYP3A را تا حد بالینی قابل‌توجهی القا کند. اثر القایی کوبی سیستات بر روی CYP2C9، CYP2C19، یا UGT1A1 ناشناخته است، اما انتظار می رود بر اساس داده های القای CYP3A در شرایط آزمایشگاهی کم باشد. مصرف همزمان TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر با داروهایی که از نظر کلیرانس به شدت به CYP3A وابسته هستند و غلظت های بالای پلاسمایی آنها با رویدادهای جدی و/یا تهدید کننده زندگی همراه است، منع مصرف دارد. مصرف همزمان با داروهایی که دارای متابولیت(های) فعال تشکیل شده توسط CYP3A هستند، ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این متابولیت(های) فعال شود. تجویز همزمان با سایر بسترهای CYP3A ممکن است نیاز به تنظیم دوز یا نظارت اضافی داشته باشد همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است.

7.2 اثر بالقوه داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک کوبی سیستات (تجویز همزمان با آتازاناویر یا داروناویر) کوبی سیستات توسط CYP3A و تا حدودی توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. آتازاناویر و داروناویر نیز توسط CYP3A متابولیزه می شوند. مصرف همزمان TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر در ترکیب با داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند، پتانسیل کاهش غلظت پلاسمایی کوبی سیستات، آتازاناویر و داروناویر را دارد که ممکن است منجر به از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود (جدول 7 را ببینید). مصرف همزمان TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر در ترکیب با سایر داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی کوبیسیستات، آتازاناویر و داروناویر را افزایش دهد (جدول 7 را ببینید).

7.3 تداخلات تثبیت شده و سایر تداخلات بالقوه مهم تجویز همزمان TYBOST با فوزامپرناویر، ساکویناویر یا تیپراناویر توصیه نمی شود زیرا اطلاعات فارماکوکینتیک برای ارائه توصیه های دوز مناسب در دسترس نیست. استفاده از TYBOST همراه با لوپیناویر توصیه نمی شود زیرا لوپیناویر همزمان با ریتوناویر ساخته می شود. جدول 7 توصیه های دوز را در نتیجه تداخلات دارویی با TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل بزرگی مورد انتظار تداخل و احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا از دست دادن اثر درمانی است [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و احتیاط‌ها (5.3، 5.4) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.] (12.3). در جدول 7، اگر به طور خاص بیان نشده باشد، اطلاعات تداخل دارویی برای هر دو داروی تجویز شده اعمال می شود: TYBOST که با آتازاناویر یا داروناویر تجویز می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. علاوه بر تداخلات دارویی ذکر شده در جدول 7، TYBOST برای استفاده همراه با قرص های ترکیبی با دوز ثابت که حاوی کوبی سیستات، لوپیناویر/ریتوناویر یا رژیم های حاوی ریتوناویر هستند، یا در ترکیب با بیش از یک عامل ضد رتروویروسی که نیاز به افزایش فارماکوکینتیک دارند، توصیه نمی شود [به هشدارها و Precaut مراجعه کنید. ارزیابی کنید که آیا تنظیم دوز داروهای همزمان یا داروهای ضدرتروویروسی تجویز شده همزمان در موارد زیر ضروری است یا خیر. بیمارانی که یک داروی همزمان پایدار را شروع می‌کنند یا به رژیم حاوی TYBOST تغییر می‌دهند، بیماران تحت رژیم حاوی TYBOST که داروی همزمان جدیدی را شروع می‌کنند، بیمارانی که یک رژیم حاوی TYBOST و یک داروی همزمان جدید را به‌طور همزمان شروع می‌کنند، تحت این شرایط و همچنین نظارت بر غلظت‌های داروی همراه. مناسب هنگامی که TDF یا ریلپیویرین با TYBOST و آتازاناویر یا داروناویر تجویز می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست. جدول 7 تاسیس شده و سایر موارد بالقوه مهم این جدول شامل همه چیز نیست. تداخلات دارویی: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده کلاس دارویی همزمان توصیه شود: نام دارو اثر بالقوه ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ = بدون تغییر نظر بالینی عوامل ضد رتروویروسی: مهارکننده نوکلئوتید رونوشت معکوس (NRTI) تنوفوویر آلافنامید بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم: بدون تنظیم دوز. TYBOST همراه با آتازاناویر در بیماران کودکان با وزن 14 تا کمتر از 35 کیلوگرم تجویز می شود: تجویز همزمان توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. عوامل ضد رتروویروسی: مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) efavirenz ↓ cobicistat ↓ داروناویر ↓ atazanavir TYBOST همزمان با داروناویر: مصرف همزمان داروناویر و TYBOST با افاویرنز توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به داروناویر شود. TYBOST همزمان با آتازاناویر: در بیماران بزرگسالی که سابقه درمان ندارند: آتازاناویر 400 میلی گرم با TYBOST 150 میلی گرم باید یک بار در روز به صورت تک دوز با غذا تجویز شود و افاویرنز 600 میلی گرم باید یک بار در روز با معده خالی و ترجیحاً قبل از خواب تجویز شود. در بیماران بالغ با تجربه درمان: مصرف همزمان آتازاناویر و TYBOST با افاویرنز در بیمارانی که تحت درمان هستند توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به آتازاناویر شود. etravirine ↓ cobicistat darunavir: اثر ناشناخته ↓ atazanavir مصرف همزمان با اتراویرین توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به آتازاناویر یا داروناویر شود. nevirapine ↓ atazanavir ↑ nevirapine ↓ cobicistat darunavir: اثر ناشناخته منع مصرف با TYBOST تنها با آتازاناویر: مصرف همزمان آتازاناویر با نویراپین به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی آتازاناویر و ایجاد مقاومت و پتانسیل عوارض جانبی مرتبط با نویراپین منع مصرف دارد. TYBOST همزمان با داروناویر: مصرف همزمان TYBOST با نویراپین و داروناویر توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به داروناویر شود. عوامل ضد رتروویروسی: آنتاگونیست های CCR5 maraviroc ↑ maraviroc Maraviroc سوبسترای CYP3A است. هنگام مصرف همزمان با ماراویروک، بیماران بزرگسال باید 150 میلی گرم ماراویروک را دو بار در روز دریافت کنند. عوامل ضد رتروویروسی: مهارکننده های پروتئاز indinavir منع مصرف با TYBOST تنها با آتازاناویر: هر دو آتازاناویر و ایندیناویر با هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم (غیر کونژوگه) همراه هستند. سایر عوامل: آنتاگونیست آلفا 1- گیرنده آدرنرژیک: آلفازوسین ↑ آلفوزوسین مصرف همزمان با آلفازوسین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند افت فشار خون منع مصرف دارد. رانولازین ضد آنژینال ↑ رانولازین مصرف همزمان با رانولازین به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات منع مصرف دارد. آنتی اسیدها: به عنوان مثال، آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم (لطفاً به آنتاگونیست های گیرنده H2 و مهارکننده های پمپ پروتون نیز مراجعه کنید) ↓ atazanavir TYBOST همزمان با آتازاناویر: با مصرف همزمان، حداقل با فاصله 2 ساعت تجویز شود. داروهای ضد آریتمی: dronedarone ↑ dronedarone مصرف همزمان با dronedarone به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند آریتمی قلبی منع مصرف دارد. دیگوکسین ↑ دیگوکسین هنگام مصرف همزمان با دیگوکسین، دوز دیگوکسین را تیتر کنید و غلظت دیگوکسین را کنترل کنید. سایر داروهای ضد آریتمی: به عنوان مثال، آمیودارون دیسوپیرامید فلکاینید مکزیلتین پروپافنون کینیدین ↑ ضد آریتمی ها در صورت مصرف همزمان با داروهای ضد آریتمی نظارت بالینی توصیه می شود. آنتی باکتریال ها (آنتی بیوتیک های ماکرولید یا کتولید): کلاریترومایسین اریترومایسین تلیترومایسین ↑ کلاریترومایسین ↑ اریترومایسین ↑ تلیترومایسین ↑ کوبی سیستات ↑ آتازاناویر ↑ داروناویر آنتی بیوتیک های جایگزین را با مصرف همزمان TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر در نظر بگیرید. عوامل ضد سرطان: irinotecan ↑ irinotecan منع مصرف با TYBOST تنها با آتازاناویر: مصرف همزمان آتازاناویر با ایرینوتکان به دلیل پتانسیل افزایش سمیت ایرینوتکان منع مصرف دارد. داساتینیب نیلوتینیب وینبلاستین وین کریستین ↑ عوامل ضد سرطان کاهش دوز یا تنظیم فاصله دوز داساتینیب یا نیلوتینیب ممکن است در صورت مصرف همزمان با TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر ضروری باشد. برای دستورالعمل های دوز، با اطلاعات تجویز دازاتینیب و نیلوتینیب مشورت کنید. برای وین کریستین و وین بلاستین، عوارض هماتولوژیک یا گوارشی را کنترل کنید. ضد انعقادها: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) apixaban rivaroxaban betrixaban dabigatran edoxaban ↑ apixaban TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر: با توجه به افزایش احتمالی خطر خونریزی، توصیه های دوز برای تجویز همزمان آپیکسابان با TYBOST به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A و P-gp در اطلاعات مربوط به تجویز آپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. ↑ ریواروکسابان مصرف همزمان ریواروکسابان با TYBOST توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. atazanavir: ↑ betrixaban ↑ dabigatran ↑ edoxaban TYBOST همزمان با آتازاناویر: با توجه به افزایش احتمالی خطر خونریزی، توصیه های دوز برای تجویز همزمان بتریکسابان، دابیگاتران یا ادوکسابان با مهارکننده های P-gp مانند TYBOST که با آتازاناویر تجویز می شود به اندیکاسیون DOAC و عملکرد کلیوی بستگی دارد. به دستورالعمل‌های دوز DOAC برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های P-gp در اطلاعات تجویز DOAC مراجعه کنید. داروناویر: ↔ betrixaban ↔ dabigatran ↔ edoxaban TYBOST همزمان با داروناویر: بدون تنظیم دوز. وارفارین وارفارین: اثر ناشناخته نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را با تجویز همزمان TYBOST با وارفارین کنترل کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین ↓ آتازاناویر ↓ داروناویر ↓ کوبی سیستات مصرف همزمان با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین به دلیل پتانسیل از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. داروهای ضد تشنج با اثرات القای CYP3A که منع مصرف ندارند، مانند اسلی کاربازپین، اکسکاربازپین ↓ کوبی سیستات ↓ آتازاناویر داروناویر: اثر ناشناخته برای جلوگیری از تغییرات احتمالی در مواجهه با داروهای ضد تشنج یا ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضروری است، از نظر کمبود یا از دست دادن پاسخ ویروسی نظارت کنید. داروهای ضد تشنجی که توسط CYP3A متابولیزه می شوند، مانند کلونازپام ↑ کلونازپام نظارت بالینی داروهای ضد تشنج توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) به عنوان مثال، ضد افسردگی های سه حلقه ای پاروکستین (TCAs) به عنوان مثال، آمی تریپتیلین دزیپرامین ایمی پرامین نورتریپتیلین سایر داروهای ضد افسردگی: ترازودون SSRIs: اثرات ناشناخته ↑ TCAs ↑ ترازودون هنگام مصرف همزمان با SSRIs، TCAs، یا ترازودون، تیتراژ دقیق دوز داروی ضد افسردگی تا اثر مورد نظر، از جمله استفاده از کمترین دوز ممکن اولیه یا نگهدارنده، و نظارت بر پاسخ ضد افسردگی توصیه می شود. ضد قارچ ها: ایتراکونازول کتوکونازول ↑ ایتراکونازول ↑ کتوکونازول توصیه های دوز خاصی برای مصرف همزمان با ایتراکونازول یا کتوکونازول در دسترس نیست. وریکونازول وریکونازول: اثرات ناشناخته ↑ کوبی سیستات ↑ آتازاناویر ↑ داروناویر تجویز همزمان با وریکونازول توصیه نمی شود مگر اینکه ارزیابی سود/خطر استفاده از وریکونازول را توجیه کند. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشی سین مصرف همزمان با کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد. درمان عودهای نقرس در بیماران بالغ – مصرف همزمان کلشی سین: 0.6 میلی گرم (1 قرص) در 1 دوز، و به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوره درمان نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس در بیماران بالغ – مصرف همزمان کلشی سین: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی در بیماران بالغ – مصرف همزمان کلشی سین: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز داده شود). آنتی مایکوباکتری: ریفامپین ↓ آتازاناویر ↓ داروناویر ↓ کوبی سیستات مصرف همزمان با ریفامپین به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. ریفابوتین ↑ ریفابوتین کوبی سیستات: اثرات ناشناخته داروناویر: اثرات ناشناخته آتازاناویر: اثرات ناشناخته رژیم دوز توصیه شده برای بزرگسالان برای ریفابوتین 150 میلی گرم یک روز در میان است. عوارض جانبی مرتبط با ریفابوتین از جمله نوتروپنی و یووئیت را کنترل کنید. ضد پلاکت ها: تیکاگرلور ↑ تیکاگرلور مصرف همزمان با تیکاگرلور توصیه نمی شود. کلوپیدوگرل ↓ متابولیت فعال کلوپیدوگرل مصرف همزمان با کلوپیدوگرل به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. پراسوگرل ↔ متابولیت فعال پراسوگرل هنگامی که پراسوگرل همزمان با TYBOST تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون ↑ لورازیدون مصرف همزمان با لورازیدون به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد. پیموزاید ↑ پیموزاید مصرف همزمان با پیموزاید به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی منع مصرف دارد. کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که TYBOST همزمان با آتازاناویر یا داروناویر مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. سایر داروهای ضد روان پریشی: به عنوان مثال، پرفنازین ریسپریدون تیوریدازین ↑ آنتی سایکوتیک کاهش دوز داروهای ضد روان پریشی که توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است در صورت مصرف همزمان مورد نیاز باشد. بتابلوکرها: به عنوان مثال، متوپرولول کارودیلول تیمولول ↑ بتا بلوکرها نظارت بالینی برای تجویز همزمان با بتا بلوکرهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند توصیه می شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: به عنوان مثال، آملودیپین دیلتیازم فلودیپین نیفدیپین وراپامیل ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم نظارت بالینی برای تجویز همزمان با مسدود کننده های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A توصیه می شود. کورتیکواستروئیدها: به عنوان مثال، بتامتازون بودزونید سیکلسوناید دگزامتازون فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون تریامسینولون ↓ کوبی سیستات ↓ آتازاناویر ↓ داروناویر ↑ کورتیکواستروئیدها مصرف همزمان با دگزامتازون خوراکی یا سایر موارد باعث کاهش سیستمیک C می شود. اثر درمانی و ایجاد مقاومت به آتازاناویر یا داروناویر. کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که قرار گرفتن در معرض آنها به طور قابل توجهی توسط مهارکننده های قوی CYP3A افزایش می یابد، می تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدهای جایگزین از جمله بکلومتازون، پردنیزون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدهای مورد مطالعه قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: bosentan ↑ bosentan ↓ cobicistat ↓ darunavir ↓ atazanavir شروع بوسنتان در بیماران بزرگسالی که TYBOST همزمان با آتازاناویر یا داروناویر مصرف می‌کنند: در بیمارانی که TYBOST را با آتازاناویر یا داروناویر به‌مدت حداقل 10 میلی‌گرم در روز یا هر 5 روز در روز به‌صورت جداگانه هر 6 روز دریافت می‌کنند، بوسنتان را شروع کنید. تحمل پذیری شروع TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر در بیماران بزرگسالی که بوسنتان مصرف می کنند: حداقل 36 ساعت قبل از شروع TYBOST همزمان با آتازاناویر یا داروونویر، مصرف بوسنتان را قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. تغییر از ریتوناویر به TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر: دوز بوسنتان را حفظ کنید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونوین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت که با وازواسپاسم محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود، ممنوع است. آنتاگونیست های گیرنده H2: به عنوان مثال، فاموتیدین ↓ آتازاناویر TYBOST همراه با آتازاناویر در بیماران بزرگسال: آتازاناویر/TYBOST را همزمان یا حداقل 10 ساعت پس از تجویز آنتاگونیست های گیرنده H 2 تجویز کنید. دوز آنتاگونیست گیرنده H 2 نباید از دوز قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز در بیماران بزرگسالی که درمان نکرده اند یا 20 میلی گرم دو بار در روز در بیماران بزرگسالی که درمان را تجربه کرده اند، بیشتر شود. TYBOST همراه با آتازاناویر و TDF در بیماران بزرگسال: بیماران بزرگسال با تجربه درمان: رژیم دوز توصیه شده یک بار در روز TYBOST 150 میلی گرم همراه با آتازاناویر 400 میلی گرم با استفاده همزمان از آنتاگونیست های گیرنده H 2 و تنوفوویر DF است. محصولات گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ آتازاناویر ↓ داروناویر ↓ کوبی سیستات به دلیل پتانسیل از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت، منع مصرف دارد. داروهای ضد بارداری هورمونی: در صورت مصرف همزمان داروهای ضدبارداری مبتنی بر استروژن با TYBOST و آتازاناویر یا داروناویر، اشکال غیر هورمونی اضافی یا جایگزین پیشگیری از بارداری باید در نظر گرفته شود. دروسپیرنون/اتینیل استرادیول آتازاناویر: ↑ دروسپیرنون منع مصرف با TYBOST تنها با آتازاناویر: مصرف همزمان آتازاناویر با دروسپیرنون به دلیل پتانسیل هیپرکالمی مرتبط با دروسپیرنون منع مصرف دارد. داروناویر: ↑ دروسپیرنون ↓ اتینیل استرادیول TYBOST همزمان با داروناویر: برای مصرف همزمان با دروسپیرنون، به دلیل احتمال هیپرکالمی، نظارت بالینی توصیه می شود. سایر داروهای ضد بارداری پروژستین/استروژن پروژستین: اثرات استروژن ناشناخته: اثرات ناشناخته هیچ اطلاعاتی برای ارائه توصیه هایی در مورد تجویز همزمان TYBOST و آتازاناویر یا داروناویر با سایر داروهای ضد بارداری هورمونی در دسترس نیست. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین اورولیموس سیرولیموس تاکرولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی این عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی توسط CYP3A متابولیزه می شوند. در صورت مصرف همزمان، نظارت بر داروی درمانی توصیه می شود. آگونیست بتا استنشاقی: salmeterol ↑ salmeterol مصرف همزمان با سالمترول توصیه نمی شود و ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. عوامل اصلاح کننده چربی: مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA: لوواستاتین سیمواستاتین ↑ لواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان با لواستاتین یا سیمواستاتین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند میوپاتی از جمله رابدومیولیز منع مصرف دارد. سایر مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: به عنوان مثال، آتورواستاتین روزوواستاتین ↑ مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز تجویز همزمان آتازاناویر و TYBOST با آتورواستاتین توصیه نمی شود. برای مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA که با TYBOST منع مصرف همزمان با آتازاناویر یا داروونویر تجویز نمی‌شوند، با کمترین دوز توصیه‌شده شروع کنید و در حین نظارت از نظر ایمنی، تیتر کنید (مانند میوپاتی). توصیه های دوز با آتورواستاتین یا روزوواستاتین به شرح زیر است. TYBOST همزمان با آتازاناویر در بیماران بزرگسال: دوز روزوواستاتین نباید از 10 میلی گرم TYBOST در بیماران بزرگسال تجویز شود: دوز آتورواستاتین نباید از 20 میلی گرم تجاوز کند. دوز روزوواستاتین نباید بیشتر از 20 میلی گرم باشد. مسکن های مخدر برای درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین بوپرنورفین/نالوکسان متادون بوپرنورفین یا بوپرنورفین/نالوکسان: اثرات ناشناخته متادون: اثرات ناشناخته شروع بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان، یا متادون در بیمارانی که داروی آتازاناویر مینی یا داروناویر همراه همراه با آتابوست مصرف می کنند. دوز بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون را با دقت به اثر مورد نظر تیتر کنید. از کمترین دوز اولیه یا نگهداری ممکن استفاده کنید. شروع TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر در بیمارانی که بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون مصرف می کنند: ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون باشد. علائم و نشانه های بالینی را کنترل کنید. فنتانیل ↑ فنتانیل نظارت دقیق بر اثرات درمانی و جانبی فنتانیل (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) با مصرف همزمان توصیه می شود. ترامادول ↑ ترامادول ممکن است برای ترامادول با مصرف همزمان دوز کاهش یابد. مهارکننده های فسفودی استراز 5 (PDE-5): آوانافیل سیلدنافیل تادالافیل واردنافیل ↑ مهارکننده های PDE-5 مصرف همزمان با آوانافیل توصیه نمی شود زیرا یک رژیم دوز ایمن و موثر آوانافیل ایجاد نشده است. مصرف همزمان با TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE-5 از جمله افت فشار خون، سنکوپ، اختلالات بینایی و پریاپیسم شود. استفاده از مهارکننده‌های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): استفاده از سیلدنافیل در صورت استفاده برای درمان PAH منع مصرف دارد به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی مرتبط با سیلدنافیل (که شامل اختلالات بینایی، افت فشار خون، پریاپیسم و ​​سنکوپ است). تنظیم دوز زیر برای مصرف همزمان تادالافیل توصیه می شود: شروع تادالافیل در بیماران بزرگسالی که TYBOST همزمان با آتازاناویر یا داروناویر مصرف می کنند: در بیماران بزرگسالی که TYBOST همزمان با آتازاناویر یا داروناویر به مدت حداقل 1 هفته مصرف می کنند، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، دوز تادالافیل را به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. شروع TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر در بیماران بزرگسالی که تادالافیل مصرف می کنند: از مصرف تادالافیل در طول شروع TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر خودداری کنید. تادالافیل را حداقل 24 ساعت قبل از شروع مصرف همزمان TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع TYBOST با آتازاناویر یا داروونویر، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، دوز تادالافیل را به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. بیمارانی که از ریتوناویر به TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر استفاده می کنند: دوز تادالافیل را حفظ کنید. استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای اختلال نعوظ در بیماران بزرگسال: سیلدنافیل با دوز تک دوز بیش از 25 میلی گرم در 48 ساعت، تادالافیل با دوز منفرد بیش از 10 میلی گرم در 72 ساعت، یا واردنافیل با دوز منفرد بیش از 2.5 میلی گرم در 72 ساعت را می توان با افزایش نظارت برای عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE-5 استفاده کرد. مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) به عنوان مثال، امپرازول ↓ آتازاناویر TYBOST همراه با آتازاناویر در بیماران بزرگسال: در بیماران بزرگسالی که سابقه درمان ندارند، TYBOST را با آتازاناویر حداقل 12 ساعت پس از تجویز PPI تجویز کنید. دوز PPI نباید از دوز قابل مقایسه با امپرازول 20 میلی گرم در روز تجاوز کند. در بیماران بزرگسالی که درمان را تجربه کرده اند، مصرف همزمان با PPIها، با یا بدون تنوفوویر، توصیه نمی شود. آرام بخش/ خواب آور: میدازولام (خوراکی)، تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام مصرف همزمان با تریازولام یا میدازولام خوراکی به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آرام‌بخشی طولانی یا افزایش یا افسردگی تنفسی منع مصرف دارد. تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شوند. مصرف همزمان تریازولام یا میدازولام خوراکی با TYBOST ممکن است باعث افزایش زیادی در غلظت این بنزودیازپین ها شود. سایر بنزودیازپین ها: به عنوان مثال، تجویز تزریقی میدازولام کلورازپات دیازپام استازولام فلورازپام ↑ آرام بخش ها/ خواب آورها مصرف همزمان با میدازولام تزریقی ممکن است غلظت پلاسمایی میدازولام را افزایش دهد. مصرف همزمان باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. بوسپیرون زولپیدم با سایر آرام بخش ها/ خواب آورهایی که CYP3A متابولیزه می شوند، کاهش دوز ممکن است ضروری باشد و نظارت بالینی توصیه می شود.

واکنش نامطلوب زیر با جزئیات بیشتری در بخش دیگری از برچسب توضیح داده شده است: شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی هنگام استفاده با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی دارویی مشاهده شده با TYBOST در ترکیب با آتازاناویر (بروز بیشتر از 5٪، درجات 2-4) زردی و بثورات پوستی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ایمنی TYBOST بر اساس داده‌های هفته 144 از یک کارآزمایی فاز 3، کارآزمایی 114 است که در آن 692 شرکت‌کننده فاقد درمان ضدرتروویروسی مبتلا به HIV-1 دریافت کردند: TYBOST همراه با آتازاناویر و TDF/emtricitabine (تجویز شده به عنوان TRUVADA) (N = 344) یا ریتوناویر همراه با آتازاناویر و TDF/emtricitabine (تجویز شده به عنوان TRUVADA) (N = 348). شایع ترین عوارض جانبی (درجات 2-4) و گزارش شده در بیش از 5٪ از شرکت کنندگان در گروه TYBOST، زردی (6٪) و راش (5٪) بود. نسبت شرکت کنندگانی که درمان مطالعه را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، در هر دو گروه TYBOST و ریتوناویر 11 درصد بود. جدول 4 فراوانی عوارض جانبی (درجات 2-4) را نشان می دهد که در حداقل 2٪ از شرکت کنندگان در گروه TYBOST در کارآزمایی 114 رخ می دهد. جدول 4 واکنش های جانبی منتخب فراوانی واکنش های جانبی بر اساس عوارض جانبی درجات 2 تا 4 منتسب به داروهای مورد مطالعه است. (درجات 2-4) گزارش شده در ≥2٪ از بزرگسالان ساده درمان مبتلا به HIV-1 در TYBOST که با گروه آتازاناویر تجویز شده است در کارآزمایی 114 (تحلیل هفته 144) TYBOST همزمان با آتازاناویر + TRUVADA N=344 کواداویرآویرواستراد N=348 زردی 6% 3% راش وقایع راش شامل درماتیت آلرژیک، حساسیت به دارو، خارش عمومی، ائوزینوفیل پوسچولار فولیکولیت، راش، بثورات ژنرالیزه، راش ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش موربیلیفرم، راش پاپولار و کهیر. 5% 4% ایکتروس چشمی 4% 2% حالت تهوع 2% 2% اسهال 2% 1% سردرد 2% 1% عوارض جانبی کمتر شایع واکنش‌های جانبی انتخابی با حداقل شدت متوسط (≥درجه 2) که در کمتر از 2% از شرکت‌کنندگان با استفاده از RUA در لیست آتابوست و با استفاده از RUVA mini دریافت می‌شوند. زیر این رویدادها به دلیل ارزیابی محقق از رابطه علّی بالقوه گنجانده شده‌اند و جدی در نظر گرفته شده‌اند یا در بیش از یک فرد تحت درمان با TYBOST و با فراوانی بیشتر در مقایسه با ریتوناویر گزارش شده‌اند. اختلالات گوارشی: استفراغ، درد بالای شکم اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: خستگی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز اختلالات روانپزشکی: افسردگی، رویاهای غیرطبیعی، بی خوابی اختلالات کلیوی و ادراری: نفروپاتی، سندرم فانکونی اکتسابی، نفرولیتیازیس برای اطلاعات مربوط به آتازاناویر در رابطه با این واکنش دارویی داروناویر به اطلاعات تجویزی مراجعه کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی: فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) که در حداقل 2 درصد از شرکت کنندگان در گروه TYBOST در کارآزمایی 114 رخ می دهد در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) در ≥2٪ بزرگسالان ساده درمان مبتلا به HIV-1 در TYBOST که با گروه آتازاناویر در کارآزمایی 114 تجویز شده است (تحلیل هفته 144) TYBOST + آتازاناویر + TRUVADARUNAVIR + TRUVADAAviratoratory پارابورالیتی N=344 N=348 بیلی روبین تام (> 2.5 × ULN) 73% 66% کراتین کیناز (≥10.0 × ULN) 8% 9% RBC ادرار (هماچوری) (>75 RBC/HPF) 6% 3% ALT (> 5.0 × ULN) 6٪ 3٪ AST (> 5.0 × ULN) 4٪ 3٪ GGT (> 5.0 × ULN) 4٪ 2٪ آمیلاز سرم برای شرکت کنندگان با آمیلاز سرم > 1.5 × حد بالای نرمال، آزمایش لیپاز نیز انجام شد. فراوانی افزایش لیپاز (درجه 3-4) در گروه TYBOST (N = 46) و ریتوناویر (N = 35) به ترتیب 7٪ و 3٪ بود. (> 2.0 × ULN) 4% 2% گلوکز ادرار (گلیکوزوری) (≥1000 میلی گرم در دسی لیتر) 3% 3% نوتروفیل (<750/mm 3) 3% 2% گلوکز سرم (هیپرگلیسمی) (>250 میلی گرم در دسی لیتر: اینکریناز 2% در سرم) TYBOST باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش کلیرانس تخمینی کراتینین به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در کارآزمایی 114، افزایش کراتینین سرم و کاهش کلیرانس تخمینی کراتینین در اوایل درمان با TYBOST رخ داد و پس از آن آنها تثبیت شدند. میانگین (± SD) تغییر در نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) با روش Cockcroft-Gault پس از 144 هفته درمان در گروه TYBOST ± 15.1- میلی لیتر در دقیقه و در گروه ریتوناویر 16.8 ± 8.0- میلی لیتر در دقیقه بود. لیپیدهای سرم: تغییرات کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL و تری گلیسیرید از سطح پایه در جدول 6 ارائه شده است. در هر دو گروه، مقادیر میانگین برای لیپیدهای سرم در محدوده مرجع مطالعه برای هر آزمایش آزمایشگاهی باقی ماند. اهمیت بالینی این تغییرات ناشناخته است. جدول 6 مقادیر لیپید، میانگین تغییر نسبت به سطح پایه، گزارش شده در بزرگسالان ساده درمان مبتلا به HIV-1 دریافت کننده TYBOST همراه با آتازاناویر + TRUVADA یا ریتوناویر همراه با آتازاناویر + TRUVADA در کارآزمایی 114 (هفته 144 آتاویر +TRUVARIST) + Atazanavir + TRUVADA پایه هفته 144 هفته پایه 144 میلی گرم در دسی لیتر تغییر از سطح پایه تغییر از سطح پایه است میانگین تغییرات درون بیمار نسبت به سطح پایه برای بیماران با مقادیر پایه و هفته 144. آنالیز شرکت‌کنندگانی را که داروی مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA دریافت می‌کنند، حذف می‌کند. mg/dL تغییر از سطح پایه کلسترول تام (ناشتا) 163 [N=219] +11 [N=219] 165 [N=227] +13 [N=227] HDL-کلسترول (ناشتا) 43 [N=218] +7 [N=222] 43 N=222] LDL-کلسترول (ناشتا) 102 [N=218] +11 [N=218] 104 [N=228] +16 [N=228] تری گلیسیرید (ناشتا) 130 [N=219] +14 [N=219] 131 [N=227] بازخوردی تجربه در شرکت کنندگان در کودکان ایمنی TYBOST در یک کارآزمایی بالینی با برچسب باز (کارآزمایی 128) از شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 که آتازاناویر یا داروناویر تقویت شده با TYBOST به همراه دو مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس نوکلئوزیدی تجویز شده بودند، ارزیابی شد. این مطالعه شامل 22 شرکت کننده سرکوب شده از نظر ویروسی بین سنین 12 تا کمتر از 18 سال (با وزن ≥35 کیلوگرم) بود که آتازاناویر (N = 14) یا داروناویر (N = 7) را تا هفته 48 تجویز کردند. 9 شرکت کننده اطفال سرکوب شده از نظر ویروسی بین سنین 6 تا کمتر از 12 سال با وزن حداقل 25 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم داروونویر (N=9) را تا هفته 48 تجویز کردند. و 11 شرکت کننده حداقل 2 ساله (با وزن ≥14 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم) که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند، داروناویر را تا هفته 48 تجویز کردند [به تداخلات دارویی (7.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در این کارآزمایی، مشخصات ایمنی TYBOST مشابه با بزرگسالان بود.

بارداری: TYBOST همزمان با داروناویر یا آتازاناویر در دوران بارداری توصیه نمی شود. TYBOST که با داروناویر یا آتازاناویر تجویز می شود نباید در افراد باردار شروع شود. ( 2.5 , 8.1 , 12.3 ) اطفال: برای بیماران با وزن کمتر از 14 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج جنین را در افرادی که در طول بارداری در معرض TYBOST قرار گرفته اند نظارت می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر TYBOST همراه با داروناویر یا آتازاناویر در دوران بارداری توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. در یک کارآزمایی بالینی بر روی افرادی که کوبی سیستات را با داروناویر تجویز می کردند، مواجهه با کوبی سیستات و داروناویر در سه ماهه دوم و سوم بارداری به طور قابل ملاحظه ای کمتر بود [به داده ها و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. استفاده از TYBOST در دوران بارداری، همانطور که توسط APR گزارش شده است، در تعداد محدودی از افراد مورد ارزیابی قرار گرفته است، و داده های موجود تفاوت معنی داری را در میزان کلی نقایص مادرزادی برای کوبی سیستات در مقایسه با نرخ پیش زمینه برای نقایص اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده در برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (داده ها را ببینید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی با تجویز خوراکی کوبیسیستات در طول اندام‌زایی در دوزهایی که به ترتیب تا 1.4 و 3.3 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 150 میلی‌گرم را ایجاد می‌کردند، مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). از آنجایی که TYBOST با آتازاناویر یا داروناویر و سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز می شود، برای اطلاعات در مورد بارداری به اطلاعات تجویز هر دارو نیز مراجعه کنید. داده‌های انسانی داده‌های Cobicistat که با دارونوویر به‌عنوان ترکیبی با دوز ثابت، در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه تجویز می‌شود، در یک کارآزمایی بالینی روی 7 فرد باردار که دارونوویر/کوبی‌سیستات را قبل از ثبت‌نام مصرف می‌کردند و مایل به ماندن در داروونویر/کوبیسیستات در طول مطالعه بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. دوره مطالعه شامل سه ماهه دوم و سوم و تا 12 هفته پس از زایمان بود. شش فرد باردار کارآزمایی را تکمیل کردند. قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبیسیستات به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی در سه ماهه دوم و سوم بارداری در مقایسه با پس از زایمان به طور قابل توجهی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از هر 6 نفری که مطالعه را تکمیل کردند، یک نفر با نارسایی ویروسی با HIV-1 RNA > 1000 نسخه در میلی لیتر از ویزیت سه ماهه سوم تا دوره پس از زایمان، تجربه کرد. پنج نفر پاسخ ویروسی (HIV-1 RNA <50 کپی در میلی لیتر) در طول دوره مطالعه داشتند. هیچ داده بالینی در مورد پاسخ ویروسی هنگام شروع داروناویر/کوبیسیستات در دوران بارداری وجود ندارد. هیچ یافته ایمنی مرتبط بالینی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده داروناویر/کوبیسیستات در شرکت کنندگان بزرگسال مبتلا به HIV-1 وجود نداشت. APR گزارش‌های آینده‌نگر از تولدهای زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی کوبی سیستات در دوران بارداری، از جمله بیش از 600 تماس در سه ماهه اول و بیش از 90 تماس در سه ماهه دوم/سوم دریافت کرده است. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده به ترتیب 3.5% (95% فاصله اطمینان: 2.2% تا 5.3%) و 3.2% (95% CI: 0.7% تا 9.1%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و سه ماهه دوم/سوم با رژیم های حاوی کوبی سیستات بود. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. داده های حیوانی Cobicistat به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای 0، 25، 50 و 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در روز 6 تا 17 حاملگی تجویز شد. سمیت مادر (علائم بالینی نامطلوب، کاهش وزن بدن و مصرف غذا) در mg/kg/day 125 مشاهده شد و با افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین همراه بود. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در 50 میلی گرم / کیلوگرم / روز در زنان باردار 1.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در MRHD بود. در خرگوش های باردار، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 20، 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز طی روزهای 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. در بالاترین دوز mg/kg 100 هیچ اثر مادری یا جنینی یا جنینی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در 100 میلی گرم / کیلوگرم / روز 3.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در MRHD بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 10، 30 و 75 میلی گرم بر کیلوگرم از روز 6 حاملگی تا روز 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز کمی کمتر از (0.9 برابر) MRHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کوبی سیستات در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. کوبیسیستات در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 به نوزادان HIV-1 منفی. (2) ایجاد مقاومت ویروسی در نوزادان HIV-1 مثبت. و (3) واکنش های نامطلوب در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. داده های حیوانی در طول مطالعه سم شناسی رشد پیش از تولد و پس از تولد در دوزهای تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین نسبت شیر ​​کوبی سیستات به پلاسما تا 1.9 2 ساعت پس از تجویز بر روی موش ها در روز 10 شیردهی اندازه گیری شد.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری TYBOST با برخی از داروهای ضد بارداری خوراکی تداخل دارد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر و دو مهارکننده نوکلئوزیدی رونوشت معکوس برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران اطفال با وزن حداقل 14 کیلوگرم ثابت شده است [به موارد مصرف و مصرف (1.1) و دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید] (2). استفاده از TYBOST و داروناویر در بیماران نوجوان با وزن حداقل 40 کیلوگرم استفاده از TYBOST و داروناویر برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان، و با داده های فارماکوکینتیک، ایمنی، و ویروس شناسی از یک کارآزمایی با برچسب باز (Trial 118 [Plydiaart) تایید شده است. شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 در سن 12 سال و بالاتر (7 نفر). ایمنی، فارماکوکینتیک و اثربخشی در این شرکت‌کنندگان مشابه با بزرگسالان بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم: استفاده از TYBOST و داروناویر در ترکیب با سایر ARV ها با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان، و داده های فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی از یک کارآزمایی با برچسب باز پشتیبانی می شود (کارآزمایی 128; گروه های 2 و 3) در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 حداقل 2 سال و وزن حداقل 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم (n=20، که همه آنها در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند). ایمنی، فارماکوکینتیک و اثربخشی TYBOST هنگام تجویز همراه با داروناویر در بیماران کودکان با وزن حداقل 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم مشابه بزرگسالان بود [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14.2). بیماران اطفال با وزن کمتر از 15 کیلوگرم: ایمنی، فارماکوکینتیک و اثربخشی TYBOST در ترکیب با داروناویر در بیماران کودکان با وزن کمتر از 15 کیلوگرم ثابت نشده است. استفاده از TYBOST و آتازاناویر در بیماران نوجوان با وزن حداقل 35 کیلوگرم: استفاده از TYBOST و آتازاناویر با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان، و با داده های ایمنی، فارماکوکینتیک، و اثربخشی از یک کارآزمایی با برچسب باز (کارآزمایی 128؛ گروه 1 [بخش A]) در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 حداقل 12 سال (n=1) پشتیبانی می شود. ایمنی، فارماکوکینتیک و اثربخشی در این شرکت‌کنندگان مشابه با بزرگسالان بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بیماران اطفال با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم: استفاده از TYBOST و آتازاناویر با تنوفوویر آلافنامید (TAF) استفاده از TYBOST در ترکیب با آتازاناویر و TAF در بیماران کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. استفاده از TYBOST با آتازاناویر و امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید (FTC/TAF) در شرکت کنندگان کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم مورد مطالعه قرار گرفت. در کارآزمایی 128، بیمارانی که ATV + cobicistat را در گروه 2 (25 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم، 14=n) و گروه 3 (14 کیلوگرم تا <25 کیلوگرم، 15=n) دریافت کردند، مواجهه با TAF (Cmax و AUC) را نشان دادند که 4-5 برابر بزرگسالان در همگروهی 2.2 برابر و 3 برابر L2-Hortt. اطلاعات ایمنی برای حمایت از افزایش قرار گرفتن در معرض TAF در دسترس بود. بنابراین، استفاده از TYBOST همراه با آتازاناویر و TAF در شرکت کنندگان کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

• استفاده از TYBOST و آتازاناویر با سایر داروهای ضد رتروویروسی غیر از TAF استفاده از TYBOST و آتازاناویر با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و با داده های فارماکوکینتیک از کارآزمایی 128 در شرکت کنندگان کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم تأیید شده است. در این جمعیت، فارماکوکینتیک آتازاناویر و کوبی سیستات مشابه بزرگسالان بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال با وزن کمتر از 14 کیلوگرم: ایمنی، فارماکوکینتیک و اثربخشی TYBOST در ترکیب با آتازاناویر در شرکت کنندگان کودکان با وزن کمتر از 14 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی TYBOST شامل تعداد کافی از شرکت‌کنندگان 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از شرکت‌کنندگان جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، را شامل نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز TYBOST در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، از جمله آنهایی که نارسایی شدید کلیوی دارند، لازم نیست. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک کوبی سیستات بین شرکت کنندگان با نارسایی شدید کلیوی و شرکت کنندگان سالم مشاهده نشد. TYBOST همزمان با آتازاناویر یا داروناویر تجویز می شود. بنابراین، برای اطلاعات در مورد توصیه های دوز این داروها در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به اطلاعات تجویز آتازاناویر یا داروناویر مراجعه کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. نشان داده شده است که TYBOST بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه، کلیرانس تخمینی کراتینین را کاهش می دهد. توصیه های دوز برای داروهایی که نیاز به تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی دارند در صورت استفاده همراه با TYBOST در دسترس نیست [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز TYBOST برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​لازم نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست. TYBOST همراه با آتازاناویر یا داروناویر و سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز می شود. بنابراین، برای اطلاعات در مورد توصیه های دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به اطلاعات تجویز این داروها مراجعه کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر Cobicistat یک مهارکننده مبتنی بر مکانیسم سیتوکروم P450 3A (CYP3A) است. مهار متابولیسم CYP3A توسط کوبی سیستات باعث افزایش قرار گرفتن در معرض سیستمیک سوبستراهای CYP3A آتازاناویر و داروناویر می شود.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر افزایش فارماکوکینتیک اثر TYBOST بر فارماکوکینتیک آتازاناویر در مطالعه فرعی فارماکوکینتیک (N=48) کارآزمایی 114 مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 300 میلی گرم آتازاناویر را با 300 میلی گرم آتازاناویر همراه با TYBOST 300a1 دریافت کردند. ریتوناویر 100 میلی گرم، هر دو در ترکیب با TRUVADA. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آتازاناویر در هنگام مصرف همزمان با گروه‌های TYBOST در مقابل ریتوناویر، همانطور که در جدول 8 نشان داده شده است، قابل مقایسه بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) آتازاناویر در بزرگسالان ساده درمان مبتلا به HIV-1 (مطالعه فرعی فارماکوکینتیک کارآزمایی 114) TYBOST + آتازاناویر + TRUVADA یک بار روزانه ریتوناویر + آتازاناویر + TRUVADA یک بار روزانه آتازاناویر + TRUVADA یک بار روزانه آتازاناویر (mcg∙hr/mL) 46.13 ± 26.18 47.59 ± 24.38 C max (mcg/mL) 3.91 ± 1.94 4.76 ± 1.94 C tau (mcg/mL) 0.8 ± 0.2 ± 0.80. اثر TYBOST بر داروناویر در یک مطالعه بالینی (کارآزمایی 115) بر روی 31 شرکت‌کننده سالم که داروناویر 800 میلی‌گرم را همراه با TYBOST 150 میلی‌گرم یا ریتوناویر 100 میلی‌گرم، همه یک‌بار در روز، به مدت 10 روز دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. به استثنای Ctau، پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار دارونوویر در هنگام مصرف همزمان با TYBOST در مقابل ریتوناویر، همانطور که در جدول 9 نشان داده شده است، قابل مقایسه بود، و این نتایج مشابه نتایج گزارش شده در کارآزمایی های بالینی قبلی داروونویر 800 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز بود. جدول 9 پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) داروناویر در بزرگسالان سالم (کارآزمایی 115) TYBOST + دارووویر یک بار در روز ریتوناویر + داروناویر یک بار در روز پارامترهای فارماکوکینتیک داروناویر N=31 N=31 AUC tau (mcg∙hr ± 0.9 ± 08.9 ± 08.5 میلی لیتر) 27.20 C max (mcg/mL) 7.74 ± 1.69 7.46 ± 1.52 C 0h (mcg/mL) 2.40 ± 1.22 2.48 ± 0.85 C tau (mcg/mL) 1.38 ± 1.8 ± 1.38C الکتروفیزیولوژی در الف مطالعه کامل QT/QTc در 48 شرکت‌کننده سالم، یک دوز تک دوز کوبیسیستات 250 میلی‌گرم و 400 میلی‌گرم (1.67 و 2.67 برابر دوز در TYBOST) بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت. طولانی شدن فاصله PR در شرکت کنندگانی که کوبی سیستات دریافت می کردند، مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت در PR از دارونما پس از اصلاح پایه، 9.5 (12.1) میلی‌ثانیه برای دوز 250 میلی‌گرم کوبی‌سیستات و 20.2 (22.8) برای دوز 400 میلی‌گرم کوبی‌سیستات بود. اثرات بر کراتینین سرم اثر TYBOST بر کراتینین سرم در یک کارآزمایی در شرکت کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR ≥80 میلی لیتر در دقیقه، N=12) و نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(eGFR 50-79 میلی لیتر در دقیقه، N=18) مورد بررسی قرار گرفت. کاهش معنی‌دار آماری در نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی، محاسبه‌شده با روش Cockcroft-Gault (eGFR CG) از ابتدا، پس از 7 روز درمان با کوبی‌سیستات 150 میلی‌گرم در میان شرکت‌کنندگان با عملکرد کلیوی نرمال (9.9±13.1± میلی‌لیتر در دقیقه) و کاهش خفیف به 1.79 مشاهده شد. میلی لیتر در دقیقه). هیچ تغییر آماری معنی‌داری در eGFR CG در مقایسه با شروع مطالعه برای شرکت‌کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​7 روز پس از قطع مصرف کوبی سیستات مشاهده نشد. نرخ واقعی فیلتراسیون گلومرولی، همانطور که توسط ترخیص کالا از گمرک داروی پروب آیوهگزول تعیین می‌شود، پس از درمان با TYBOST در میان شرکت‌کنندگان با عملکرد کلیوی نرمال و نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، نسبت به شروع اولیه تغییر نکرد، که نشان می‌دهد کوبی‌سیستات ترشح لوله‌ای کراتینین را مهار می‌کند، که به‌عنوان کاهش فیلمر گلومر، بدون تأثیر بر کاهش فسیل گلومر منعکس می‌شود. نرخ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Absorption In a trial where participants were instructed to take coadministered TYBOST and darunavir with food, median cobicistat peak plasma concentrations were observed approximately 3.5 hours postdose. Steady-state cobicistat C max , AUC tau, and C tau (mean ± SD) values were 0.99 ± 0.3 mcg/mL (n=60), 7.6 ± 3.7 mcg∙hr/mL (n=59), and 0.03 ± 0.1 mcg/mL (n=59), respectively. Effect of Food on Oral Absorption A food-effect trial was not conducted for TYBOST. In clinical trials, TYBOST was coadministered with other antiretroviral agents [see Clinical Studies (14.1) ] under fed conditions, in accordance with the prescribing information for these agents. It is recommended that TYBOST coadministered with atazanavir or darunavir be administered with food [see Dosage and Administration (2.1 , 2.2) ] . Distribution Cobicistat is 97–98% bound to human plasma proteins and the mean blood-to-plasma ratio was approximately 0.5. Metabolism Cobicistat is metabolized by CYP3A and to a minor extent by CYP2D6 enzymes and does not undergo glucuronidation. Elimination The terminal plasma half-life of cobicistat following administration of TYBOST is approximately 3 to 4 hours. With single dose administration of [ 14 C] cobicistat after multiple dosing of cobicistat for 6 days, the mean percent of the administered dose excreted in feces and urine was 86.2% and 8.2%, respectively. Specific Populations Race and Gender No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of cobicistat were observed based on race or gender. Pediatric Patients In pediatric participants aged 12 to less than 18 years who received TYBOST 150 mg coadministered with atazanavir 300 mg (N=12), geometric mean atazanavir C max and AUC tau and cobicistat AUC tau values were approximately 20-30% higher than in adults and geometric mean atazanavir and cobicistat C tau values were approximately 60% to 160% higher than in adults; the increases were not considered clinically significant. In pediatric participants aged 12 to less than 18 years who received TYBOST 150 mg coadministered with darunavir 800 mg (N=7), geometric mean darunavir C max and AUC tau values were similar between adults and adolescents. Geometric mean darunavir AUC tau and C tau values were 15% and 32% lower, with geometric mean ratios of 0.85 (90% CI: 0.64, 1.13) and 0.68 (90% CI: 0.30, 1.55) in adolescent participants relative to adults, respectively. This difference was not considered clinically significant based on exposure-response relationships. Geometric mean cobicistat AUC tau, C max, and C tau values were comparable in adolescents and adults ( Table 10 ). In pediatric participants aged 6 to less than 12 years (weighing ≥25 kg to <40 kg) who received TYBOST 150 mg coadministered with atazanavir (N=14) or darunavir (N=9), AUC tau and C max values were similar to those in adults, while the C trough was 33% higher for atazanavir and 44% higher for darunavir than in adults. In this study, exposures of cobicistat (AUC tau, C max, and C trough ) in the combined groups were 88%, 52%, and 192%, respectively, higher than in adults ( Table 10 ). However, the increases were not considered clinically significant. In pediatric participants at least 2 years of age (weighing ≥14 kg to <25 kg) who received TYBOST 90 mg coadministered with atazanavir (N=15) or darunavir (N=11), exposures (AUC tau, C max, and C trough ) were higher for atazanavir (46%, 72% and 42%, respectively) and darunavir (49%, 88%, and 66%, respectively) as compared to exposures in adults. Exposures of cobicistat (AUC tau, C max, and C trough ) in the combined groups were 58%, 29%, and 126%, respectively, higher than in adults ( Table 10 ). However, the increases were not considered clinically significant. Table 10 Multiple-Dose PK Parameters of Cobicistat, Atazanavir, and Darunavir Following Administration of TYBOST with Atazanavir or Darunavir in Pediatric Participants with HIV-1 Weighing at Least 14 kg From Intensive PK analysis of Trial 128. Parameter Mean (CV%) Cobicistat Atazanavir Darunavir Treatment Administered TYBOST + Atazanavir TYBOST + Darunavir TYBOST + Atazanavir TYBOST + Darunavir CV=Coefficient of Variation Pediatric Participants 12 to less than 18 years of age (weighing ≥35 kg) , Values are geometric means N=12 N=7 N=12 N=7 AUC tau (mcg∙hr/mL) 12.11 (44.7) 8.33 (34.9) 49.48 (49.1) 77.22 (29.5) C max (mcg/mL) 1.28 (31.7) 1.10 (20.0) 4.32 (49.9) 7.32 (21.7) C tau (mcg/mL) 0.09 (156.2) 0.02 (123.9) N=5; Data from two participants who had undetectable TYBOST C tau concentrations were excluded from summary statistics. 0.91 (96.4) 0.68 (91.6) Pediatric Participants 6 to less than 12 years of age (weighing ≥25 to < 40 kg) , Values are arithmetic means N=14 N=9 N=14 N=9 AUC tau (mcg∙hr/mL) 21.03 (21.7) N=13 13.67 (39.8) 47.48 (38.4) 110.51 (30.8) C max (mcg/mL) 2.62 (20.5) 1.64 (29.8) 4.19 (38.9) 9.10 (23.9) C tau (mcg/mL) 0.10 (118.4) 0.06 (109.7) 0.92 (66.4) 3.78 (43.2) Pediatric Participants at least 2 years of age (weighing ≥14 to < 25 kg) , N=15 N=11 N=15 N=11 AUC tau (mcg∙hr/mL) 15.14 (39.3) 16.07 (46.9) 65.51 (50.8) 160.53 (54.0) C max (mcg/mL) 1.95 (37.1) 2.08 (36.0) 6.78 (52.0) 15.02 (38.0) C tau (mcg/mL) 0.06 (114.0) 0.06 (138.6) 0.95 (58.0) 2.79 (92.1) Adults From pooled Intensive PK analysis of trials with TYBOST + atazanavir. , From Intensive PK analysis of Trial GS-US-299-0102 with TYBOST + darunavir. , N=30 N=21 N=30 N=21 AUC tau (mcg∙hr/mL) 9.65 (41.8) 7.69 (43.9) 39.96 (52.1) 90.56 (45.3) C max (mcg/mL) 1.28 (35.6) 1.04 (35.3) 3.54 (45.8) 8.34 (33.3) C tau (mcg/mL) 0.04 (112.7) 0.02 (135.1) N=18. 0.58 (84.7) 1.00 (108.0) Patients with Renal Impairment No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with severe renal impairment (estimated creatinine clearance below 30 mL/min) and healthy participants [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and healthy participants. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on the pharmacokinetics of cobicistat has not been studied [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Pregnancy and Postpartum The exposure to total and unbound darunavir boosted with cobicistat after intake of darunavir/cobicistat as part of an antiretroviral regimen was substantially lower during the second and third trimesters of pregnancy compared with 6–12 weeks postpartum (see Table 11 and Figure 1 ). Table 11: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir after Administration of Darunavir/Cobicistat Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy, and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± SD) 2 nd Trimester of pregnancy N=7 3 rd Trimester of pregnancy N=6 Postpartum (6–12 weeks) N=6 C max , ng/mL 4,340 ± 1,616 4,910 ± 970 7,918 ± 2,199 AUC 24h , ng.h/mL 47,293 ± 19,058 47,991 ± 9,879 99,613 ± 34,862 C min , ng/mL 168 ± 149 184 ± 99 1,538 ± 1,344 Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio (i.e. second or third trimester / postpartum). Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-participant Comparison) of Total and Unbound Darunavir and Total Cobicistat After Administration of Darunavir/Cobicistat at 800/150 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Figure 1 Assessment of Drug Interactions Drug interaction trials were conducted with TYBOST (as a single entity) and desipramine, digoxin, and efavirenz. Drug interaction trials of TYBOST coadministered with atazanavir or darunavir included atorvastatin, drospirenone/ethinyl estradiol, and rosuvastatin. Drug interaction trials of TYBOST coadministered with elvitegravir included rosuvastatin and rifabutin. The effects of cobicistat on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 12 . Table 12 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of Cobicistat All interaction studies conducted in healthy participants. Note: The information listed below is not a comprehensive list of all the available drug interaction data for concomitant medications with cobicistat containing regimens. Please refer to the U.S. prescribing information for antiretroviral medications administered in combination with cobicistat for additional drug interaction information. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TYBOST Dose (mg) N Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC Atorvastatin 10 single dose 150 once daily 16 18.85 Study conducted in the presence of 300 mg atazanavir. (13.53, 26.27) 9.22 (7.58, 11.22)

4.19 Study conducted in the presence of 800 mg darunavir. (3.67, 4.78) 3.90 (3.52, 4.32) Desipramine 50 single dose 150 once daily 8 1.24 (1.08, 1.44) 1.65 (1.36, 2.02) Digoxin 0.5 single dose 150 once daily 22 1.41 (1.29, 1.55) 1.08 (1.00, 1.17) Drospirenone/ ethinyl estradiol 3 drospirenone single dose 150 once daily 14 1.12 (1.05, 1.19) 2.30 (2.00, 2.64) 0.02 ethinyl estradiol single dose 0.82 (0.76, 0.89) 0.78 (0.73, 0.85) 3 drospirenone single dose 150 once daily 15 1.15 (1.05, 1.26) 1.58 (1.47, 1.71) 0.02 ethinyl estradiol single dose 0.86 (0.77, 0.95) 0.70 (0.63, 0.77) Efavirenz 600 single dose 150 once daily 17 0.87 (0.80, 0.94) 0.93 (0.89, 0.97) Rosuvastatin 10 single dose 150 once daily 16 10.58 (8.72, 12.83) 3.42 (2.87, 4.07) 3.77 (3.29, 4.32) 1.93 (1.70, 2.20)

12.4 Microbiology Antiviral Activity Cobicistat does not inhibit recombinant HIV-1 protease in a biochemical assay and has no detectable antiviral activity in cell culture against HIV-1, HBV, or HCV. The antiviral activity in cell culture of selected HIV-1 antiretroviral drugs was not antagonized by cobicistat. Resistance In an analysis of treatment-failure adult participants who received TYBOST coadministered with atazanavir and TRUVADA in Trial 114 through Week 144, evaluable genotypic data from paired baseline and treatment-failure isolates from participants who had HIV-1 RNA greater than or equal to 400 copies/mL were available for all 21 virologic failures in the TYBOST group (6%, 21/344). Among the 21 participants, 3 developed the emtricitabine resistance-associated substitution M184V. No participant developed the tenofovir resistance-associated substitution K65R or K70E, or any primary resistance substitution associated with protease inhibitors. In the ritonavir group, evaluable genotypic data were available for all 19 virologic failures (5%, 19/348). Among the 19 participants, 1 developed the emtricitabine resistance-associated substitution M184V with no tenofovir or protease inhibitor resistance-associated substitutions.

Absorption In a trial where participants were instructed to take coadministered TYBOST and darunavir with food, median cobicistat peak plasma concentrations were observed approximately 3.5 hours postdose. Steady-state cobicistat C max , AUC tau, and C tau (mean ± SD) values were 0.99 ± 0.3 mcg/mL (n=60), 7.6 ± 3.7 mcg∙hr/mL (n=59), and 0.03 ± 0.1 mcg/mL (n=59), respectively. Effect of Food on Oral Absorption A food-effect trial was not conducted for TYBOST. In clinical trials, TYBOST was coadministered with other antiretroviral agents [see Clinical Studies (14.1) ] under fed conditions, in accordance with the prescribing information for these agents. It is recommended that TYBOST coadministered with atazanavir or darunavir be administered with food [see Dosage and Administration (2.1 , 2.2) ] . Distribution Cobicistat is 97–98% bound to human plasma proteins and the mean blood-to-plasma ratio was approximately 0.5. Metabolism Cobicistat is metabolized by CYP3A and to a minor extent by CYP2D6 enzymes and does not undergo glucuronidation. Elimination The terminal plasma half-life of cobicistat following administration of TYBOST is approximately 3 to 4 hours. With single dose administration of [ 14 C] cobicistat after multiple dosing of cobicistat for 6 days, the mean percent of the administered dose excreted in feces and urine was 86.2% and 8.2%, respectively. Specific Populations Race and Gender No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of cobicistat were observed based on race or gender. Pediatric Patients In pediatric participants aged 12 to less than 18 years who received TYBOST 150 mg coadministered with atazanavir 300 mg (N=12), geometric mean atazanavir C max and AUC tau and cobicistat AUC tau values were approximately 20-30% higher than in adults and geometric mean atazanavir and cobicistat C tau values were approximately 60% to 160% higher than in adults; the increases were not considered clinically significant. In pediatric participants aged 12 to less than 18 years who received TYBOST 150 mg coadministered with darunavir 800 mg (N=7), geometric mean darunavir C max and AUC tau values were similar between adults and adolescents. Geometric mean darunavir AUC tau and C tau values were 15% and 32% lower, with geometric mean ratios of 0.85 (90% CI: 0.64, 1.13) and 0.68 (90% CI: 0.30, 1.55) in adolescent participants relative to adults, respectively. This difference was not considered clinically significant based on exposure-response relationships. Geometric mean cobicistat AUC tau, C max, and C tau values were comparable in adolescents and adults ( Table 10 ). In pediatric participants aged 6 to less than 12 years (weighing ≥25 kg to <40 kg) who received TYBOST 150 mg coadministered with atazanavir (N=14) or darunavir (N=9), AUC tau and C max values were similar to those in adults, while the C trough was 33% higher for atazanavir and 44% higher for darunavir than in adults. In this study, exposures of cobicistat (AUC tau, C max, and C trough ) in the combined groups were 88%, 52%, and 192%, respectively, higher than in adults ( Table 10 ). However, the increases were not considered clinically significant. In pediatric participants at least 2 years of age (weighing ≥14 kg to <25 kg) who received TYBOST 90 mg coadministered with atazanavir (N=15) or darunavir (N=11), exposures (AUC tau, C max, and C trough ) were higher for atazanavir (46%, 72% and 42%, respectively) and darunavir (49%, 88%, and 66%, respectively) as compared to exposures in adults. Exposures of cobicistat (AUC tau, C max, and C trough ) in the combined groups were 58%, 29%, and 126%, respectively, higher than in adults ( Table 10 ). However, the increases were not considered clinically significant. Table 10 Multiple-Dose PK Parameters of Cobicistat, Atazanavir, and Darunavir Following Administration of TYBOST with Atazanavir or Darunavir in Pediatric Participants with HIV-1 Weighing at Least 14 kg From Intensive PK analysis of Trial 128. Parameter Mean (CV%) Cobicistat Atazanavir Darunavir Treatment Administered TYBOST + Atazanavir TYBOST + Darunavir TYBOST + Atazanavir TYBOST + Darunavir CV=Coefficient of Variation Pediatric Participants 12 to less than 18 years of age (weighing ≥35 kg) , Values are geometric means N=12 N=7 N=12 N=7 AUC tau (mcg∙hr/mL) 12.11 (44.7) 8.33 (34.9) 49.48 (49.1) 77.22 (29.5) C max (mcg/mL) 1.28 (31.7) 1.10 (20.0) 4.32 (49.9) 7.32 (21.7) C tau (mcg/mL) 0.09 (156.2) 0.02 (123.9) N=5; Data from two participants who had undetectable TYBOST C tau concentrations were excluded from summary statistics. 0.91 (96.4) 0.68 (91.6) Pediatric Participants 6 to less than 12 years of age (weighing ≥25 to < 40 kg) , Values are arithmetic means N=14 N=9 N=14 N=9 AUC tau (mcg∙hr/mL) 21.03 (21.7) N=13 13.67 (39.8) 47.48 (38.4) 110.51 (30.8) C max (mcg/mL) 2.62 (20.5) 1.64 (29.8) 4.19 (38.9) 9.10 (23.9) C tau (mcg/mL) 0.10 (118.4) 0.06 (109.7) 0.92 (66.4) 3.78 (43.2) Pediatric Participants at least 2 years of age (weighing ≥14 to < 25 kg) , N=15 N=11 N=15 N=11 AUC tau (mcg∙hr/mL) 15.14 (39.3) 16.07 (46.9) 65.51 (50.8) 160.53 (54.0) C max (mcg/mL) 1.95 (37.1) 2.08 (36.0) 6.78 (52.0) 15.02 (38.0) C tau (mcg/mL) 0.06 (114.0) 0.06 (138.6) 0.95 (58.0) 2.79 (92.1) Adults From pooled Intensive PK analysis of trials with TYBOST + atazanavir. , From Intensive PK analysis of Trial GS-US-299-0102 with TYBOST + darunavir. , N=30 N=21 N=30 N=21 AUC tau (mcg∙hr/mL) 9.65 (41.8) 7.69 (43.9) 39.96 (52.1) 90.56 (45.3) C max (mcg/mL) 1.28 (35.6) 1.04 (35.3) 3.54 (45.8) 8.34 (33.3) C tau (mcg/mL) 0.04 (112.7) 0.02 (135.1) N=18. 0.58 (84.7) 1.00 (108.0) Patients with Renal Impairment No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with severe renal impairment (estimated creatinine clearance below 30 mL/min) and healthy participants [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and healthy participants. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on the pharmacokinetics of cobicistat has not been studied [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Pregnancy and Postpartum The exposure to total and unbound darunavir boosted with cobicistat after intake of darunavir/cobicistat as part of an antiretroviral regimen was substantially lower during the second and third trimesters of pregnancy compared with 6–12 weeks postpartum (see Table 11 and Figure 1 ). Table 11: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir after Administration of Darunavir/Cobicistat Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy, and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± SD) 2 nd Trimester of pregnancy N=7 3 rd Trimester of pregnancy N=6 Postpartum (6–12 weeks) N=6 C max , ng/mL 4,340 ± 1,616 4,910 ± 970 7,918 ± 2,199 AUC 24h , ng.h/mL 47,293 ± 19,058 47,991 ± 9,879 99,613 ± 34,862 C min , ng/mL 168 ± 149 184 ± 99 1,538 ± 1,344 Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio (i.e. second or third trimester / postpartum). Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-participant Comparison) of Total and Unbound Darunavir and Total Cobicistat After Administration of Darunavir/Cobicistat at 800/150 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Figure 1 Assessment of Drug Interactions Drug interaction trials were conducted with TYBOST (as a single entity) and desipramine, digoxin, and efavirenz. Drug interaction trials of TYBOST coadministered with atazanavir or darunavir included atorvastatin, drospirenone/ethinyl estradiol, and rosuvastatin. Drug interaction trials of TYBOST coadministered with elvitegravir included rosuvastatin and rifabutin. The effects of cobicistat on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 12 . Table 12 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of Cobicistat All interaction studies conducted in healthy participants. Note: The information listed below is not a comprehensive list of all the available drug interaction data for concomitant medications with cobicistat containing regimens. Please refer to the U.S. prescribing information for antiretroviral medications administered in combination with cobicistat for additional drug interaction information. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TYBOST Dose (mg) N Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC Atorvastatin 10 single dose 150 once daily 16 18.85 Study conducted in the presence of 300 mg atazanavir. (13.53, 26.27) 9.22 (7.58, 11.22)

4.19 Study conducted in the presence of 800 mg darunavir. (3.67, 4.78) 3.90 (3.52, 4.32) Desipramine 50 single dose 150 once daily 8 1.24 (1.08, 1.44) 1.65 (1.36, 2.02) Digoxin 0.5 single dose 150 once daily 22 1.41 (1.29, 1.55) 1.08 (1.00, 1.17) Drospirenone/ ethinyl estradiol 3 drospirenone single dose 150 once daily 14 1.12 (1.05, 1.19) 2.30 (2.00, 2.64) 0.02 ethinyl estradiol single dose 0.82 (0.76, 0.89) 0.78 (0.73, 0.85) 3 drospirenone single dose 150 once daily 15 1.15 (1.05, 1.26) 1.58 (1.47, 1.71) 0.02 ethinyl estradiol single dose 0.86 (0.77, 0.95) 0.70 (0.63, 0.77) Efavirenz 600 single dose 150 once daily 17 0.87 (0.80, 0.94) 0.93 (0.89, 0.97) Rosuvastatin 10 single dose 150 once daily 16 10.58 (8.72, 12.83) 3.42 (2.87, 4.07) 3.77 (3.29, 4.32) 1.93 (1.70, 2.20)