کوبی متینیب

وجود جهش BRAF V600E یا V600K را در نمونه‌های تومور قبل از شروع کوتلیک با ومورافنیب برای بیماران مبتلا به ملانوم تأیید کنید. (2.1) دوز توصیه شده 60 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای 21 روز اول هر چرخه 28 روزه تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. کوتلیک را با یا بدون غذا مصرف کنید. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار برای درمان ملانوما وجود جهش BRAF V600E یا V600K در نمونه های تومور را قبل از شروع درمان با کوتلیک با ومورافنیب تأیید کنید. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های BRAF V600 در ملانوم در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده رژیم دوز توصیه شده COTELLIC 60 میلی گرم (سه قرص 20 میلی گرمی) خوراکی یک بار در روز برای 21 روز اول هر چرخه 28 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. کوتلیک را با یا بدون غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک دوز از کوتلیک فراموش شد یا اگر هنگام مصرف دوز استفراغ رخ داد، دوز را با دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید.

2.3 تغییرات دوز مهارکننده‌های همزمان CYP3A هنگام مصرف کوتلیک از مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A خودداری کنید. اگر مصرف همزمان کوتاه‌مدت (14 روز یا کمتر) از مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​برای بیمارانی که کوتلیک 60 میلی‌گرم مصرف می‌کنند اجتناب‌ناپذیر است، دوز کوتلیک را به 20 میلی‌گرم کاهش دهید. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A متوسط، دوز قبلی کوتلیک 60 میلی گرم را از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در بیمارانی که دوز کاهش یافته کوتلیک (40 یا 20 میلی گرم در روز) مصرف می کنند، از یک جایگزین برای مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A استفاده کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. عوارض جانبی اطلاعات کامل تجویز ومورافنیب را برای تغییرات دوز توصیه شده مرور کنید. جدول 1. کاهش دوز توصیه شده برای کاهش دوز اول کوتلیک 40 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دوز دوم 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز اصلاح بعدی اگر قادر به تحمل 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستید، برای همیشه مصرف کوتلیک را قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای COTELLIC برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی نسخه 4.0 (NCI CTCAE v4.0) اصلاح دوز برای COTELLIC بدخیمی های اولیه جدید (تعدیل پوستی و غیر جلدی) نیازی نیست. خونریزی درجه 3 کوتلیک را تا 4 هفته متوقف کنید. اگر به درجه 0 یا 1 بهبود یافت، در سطح دوز پایین بعدی ادامه دهید. اگر ظرف 4 هفته بهبود نیافت، برای همیشه قطع کنید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. کاردیومیوپاتی بدون علامت، کاهش مطلق LVEF از سطح پایه بیش از 10% و کمتر از حد پایین نهادی نرمال (LLN) COTELLIC را به مدت 2 هفته متوقف کنید. LVEF را تکرار کنید. در صورت وجود همه موارد زیر، با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید: LVEF در LLN یا بالاتر است و کاهش مطلق از LVEF پایه 10٪ یا کمتر است. در صورت وجود هر یک از موارد زیر برای همیشه قطع کنید: LVEF کمتر از LLN است یا کاهش مطلق از LVEF پایه بیش از 10٪ است. کاهش علامتی LVEF از ابتدای شروع، کوتلیک را تا 4 هفته متوقف کنید، LVEF را تکرار کنید. در صورت وجود همه موارد زیر، با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید: علائم برطرف می‌شوند و LVEF در LLN یا بالاتر است و کاهش مطلق از LVEF پایه 10٪ یا کمتر است. در صورت وجود هر یک از موارد زیر، برای همیشه قطع کنید: علائم ادامه یافت، یا LVEF کمتر از LLN است، یا کاهش مطلق از LVEF پایه بیش از 10٪ است. واکنش های پوستی درجه 2 (غیر قابل تحمل)، درجه 3 یا 4 دوز را متوقف یا کاهش دهید. رتینوپاتی سروزی یا انسداد ورید شبکیه رتینوپاتی سروزی از کوتلیک تا 4 هفته خودداری کنید. اگر علائم و نشانه‌ها بهبود یافتند، در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. در صورت عدم بهبود یا بازگشت علائم با دوز کمتر در عرض 4 هفته، برای همیشه قطع کنید. انسداد ورید شبکیه کوتلیک را برای همیشه قطع کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد و سمیت کبدی اولین وقوع درجه 4 مصرف کوتلیک را تا 4 هفته متوقف کنید. اگر به درجه 0 یا 1 بهبود یافت، سپس در سطح دوز پایین بعدی از سرگیرید. اگر ظرف 4 هفته به درجه 0 یا 1 بهبود پیدا نکرد، برای همیشه قطع کنید. درجه 4 تکراری COTELLIC را برای همیشه قطع کنید. افزایش رابدومیولیز و کراتین فسفوکیناز (CPK) درجه 4 افزایش CPK هر گونه افزایش CPK و میالژی کوتلیک را تا 4 هفته متوقف کنید. در صورت بهبود به درجه 3 یا پایین تر، در سطح دوز پایین بعدی از سرگیری کنید. اگر ظرف 4 هفته بهبود نیافت، برای همیشه قطع کنید. حساسیت به نور درجه 2 (غیر قابل تحمل)، درجه 3 یا درجه 4 از کوتلیک تا 4 هفته خودداری کنید. اگر به درجه 0 یا 1 بهبود یافت، در سطح دوز پایین بعدی ادامه دهید. اگر ظرف 4 هفته بهبود نیافت، برای همیشه قطع کنید. سایر عوارض جانبی درجه 2 (غیر قابل تحمل) هر گونه عوارض جانبی درجه 3 کوتلیک را تا 4 هفته متوقف کنید. اگر به درجه 0 یا 1 بهبود یافت، در سطح دوز پایین بعدی ادامه دهید. اگر ظرف 4 هفته بهبود نیافت، برای همیشه قطع کنید. اولین بروز هر گونه واکنش نامطلوب درجه 4، مصرف کوتلیک را تا زمانی که واکنش نامطلوب به درجه 0 یا 1 بهبود یابد، متوقف کنید. سپس در سطح دوز پایین بعدی ادامه دهید، یا برای همیشه قطع کنید. عارضه مکرر درجه 4 کوتلیک را برای همیشه قطع کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی برای اطلاع از خطرات جدی ومورافنیب، اطلاعات کامل تجویز ومورافنیب را مرور کنید. بدخیمی های اولیه جدید، پوستی و غیر جلدی: قبل از شروع درمان، در حین درمان و تا 6 ماه پس از آخرین دوز کوتلیک، بیماران را از نظر بدخیمی های جدید تحت نظر بگیرید. (5.1) خونریزی: حوادث خونریزی دهنده عمده می تواند با کوتلیک رخ دهد. علائم و نشانه های خونریزی را کنترل کنید. (5.2، 2.3) کاردیومیوپاتی: خطر ابتلا به کاردیومیوپاتی در بیمارانی که کوتلیک را با ومورافنیب دریافت می کنند در مقایسه با ومورافنیب به عنوان یک دارو افزایش می یابد. ایمنی کوتلیک در بیماران مبتلا به کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) ثابت نشده است. LVEF را قبل از درمان، پس از یک ماه درمان و سپس هر 3 ماه یکبار در طول درمان با کوتلیک ارزیابی کنید. (5.3، 2.3) واکنش‌های پوستی شدید: برای بثورات پوستی شدید نظارت کنید. قطع، کاهش یا قطع کوتلیک. ( 5.4 , 2.3 ) رتینوپاتی سروزی و انسداد ورید شبکیه : ارزیابی چشم پزشکی را در فواصل منظم و برای هرگونه اختلال بینایی انجام دهید. برای انسداد ورید شبکیه (RVO) کوتلیک را برای همیشه قطع کنید. (5.5، 2.3) سمیت کبدی: آزمایشات آزمایشگاهی کبد را در طول درمان و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. (5.6، 2.3) رابدومیولیز: کراتین فسفوکیناز را به صورت دوره ای و همانطور که از نظر بالینی نشان داده است برای علائم و نشانه های رابدومیولیز کنترل کنید. (5.7، 2.3) حساسیت شدید به نور: به بیماران توصیه کنید از قرار گرفتن در معرض نور خورشید خودداری کنند. (5.8، 2.3) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.9، 8.1، 8.3)

5.1 بدخیمی های اولیه جدید بدخیمی های اولیه جدید، پوستی و غیر جلدی، می توانند با COTELLIC ایجاد شوند. بدخیمی های جلدی: در کارآزمایی 1، بدخیمی های پوستی یا شرایط پیش بدخیم زیر به ترتیب در COTELLIC با بازوی vemurafenib و بازوی vemurafenib رخ داده است: کارسینوم سلول سنگفرشی پوست (cuSCC) یا کراتوآکانتوما (KA) (6٪ و 20٪)، کارسینوم سلول بازال (4.5٪ و 2.4٪)، و ملانوم اولیه دوم (0.8٪ و 2.4٪). در بین بیمارانی که کوتلیک را با ومورافنیب دریافت کردند، میانگین زمان تشخیص اولین cuSCC/KA 4 ماه (محدوده: 2 تا 11 ماه) و زمان متوسط ​​تشخیص کارسینوم سلول بازال 4 ماه (محدوده: 27 روز تا 13 ماه) بود. زمان شروع در دو بیمار با ملانوم اولیه دوم 9 ماه و 12 ماه بود. ارزیابی های پوستی را قبل از شروع درمان و هر 2 ماه یکبار در حین درمان انجام دهید. ضایعات پوستی مشکوک را با برش و ارزیابی درماتوپاتولوژیک مدیریت کنید. هیچ تغییر دوز برای کوتلیک توصیه نمی شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. مانیتورینگ پوست را به مدت 6 ماه پس از قطع مصرف کوتلیک با ومورافنیب انجام دهید. بدخیمی‌های غیر جلدی: بر اساس مکانیسم اثر، ومورافنیب ممکن است باعث رشد و توسعه بدخیمی‌ها شود [به اطلاعات کامل تجویز برای ومورافنیب مراجعه کنید]. در کارآزمایی 1، 0.8٪ از بیماران در COTELLIC با بازوی vemurafenib و 1.2٪ از بیماران در بازوی vemurafenib به بدخیمی های غیر جلدی مبتلا شدند. بیماران دریافت کننده کوتلیک را در صورت تجویز همراه با ومورافنیب از نظر علائم یا نشانه های بدخیمی های غیر جلدی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی خونریزی، از جمله خونریزی های عمده که به عنوان خونریزی علامت دار در یک ناحیه یا اندام بحرانی تعریف می شود، می تواند با کوتلیک رخ دهد. در کارآزمایی 1، بروز خونریزی درجه 3-4 در بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب 1.2% و در بیمارانی که ومورافنیب دریافت می کردند 0.8% بود. خونریزی (همه درجات) در بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب 13% و در بیماران دریافت کننده ومورافنیب 7% بود. خونریزی مغزی در 0.8 درصد از بیماران دریافت کننده کوتلیک همراه با ومورافنیب و در هیچ یک از بیمارانی که ومورافنیب دریافت می کردند رخ نداد. خونریزی دستگاه گوارش (3.6٪ در مقابل 1.2٪)، خونریزی سیستم تولید مثل (2.0٪ در مقابل 0.4٪)، و هماچوری (2.4٪ در مقابل 0.8٪) نیز در بیماران دریافت کننده کوتلیک همراه با ومورافنیب در مقایسه با بیمارانی که ومورافنیب دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در کارآزمایی 2، در بیماران مبتلا به نئوپلاسم هیستیوسیتی، 19 درصد از بیماران حوادث خونریزی را تجربه کردند (همه با شدت درجه 1 بودند). برای رویدادهای هموراژیک درجه 3 از کوتلیک خودداری کنید. اگر ظرف 4 هفته به درجه 0 یا 1 بهبود یافت، کوتلیک را با دوز پایین تر از سر بگیرید. برای رویدادهای خونریزی دهنده درجه 4 و هر رویداد هموراژیک درجه 3 که بهبود نمی یابد، کوتلیک را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 کاردیومیوپاتی کاردیومیوپاتی، که به عنوان کاهش علامت دار و بدون علامت در کسر جهشی بطن چپ (LVEF) تعریف می شود، می تواند با کوتلیک رخ دهد. ایمنی COTELLIC در بیماران با LVEF پایه که یا زیر حد پایین تر از حد طبیعی (LLN) است یا زیر 50٪ ثابت نشده است. در کارآزمایی 1، بیماران از نظر کاهش LVEF با اکوکاردیوگرام یا MUGA در ابتدا، هفته 5، هفته 17، هفته 29، هفته 43، و سپس هر 4 تا 6 ماه پس از آن در حین دریافت درمان ارزیابی شدند. کاهش درجه 2 یا 3 در LVEF در 26 درصد از بیمارانی که کوتلیک را با ومورافنیب دریافت می کردند و 19 درصد از بیماران دریافت کننده ومورافنیب رخ داد. زمان متوسط ​​تا اولین شروع کاهش LVEF 4 ماه بود (محدوده 23 روز تا 13 ماه). از بیماران با کاهش LVEF، 22٪ قطع و یا کاهش دوز داشتند و 14٪ نیاز به قطع دائمی داشتند. کاهش LVEF به بالاتر از LLN یا در 10٪ از سطح پایه در 62٪ از بیماران دریافت کننده COTELLIC با زمان متوسط ​​تا بهبود 3 ماه (محدوده: 4 روز تا 12 ماه) برطرف شد. در کارآزمایی 2، در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های هیستیوسیتی، 8 درصد از بیماران، کسر جهشی درجه 2 کاهش یافته و 12 درصد رویدادهای درجه 3-4 را تجربه کردند. زمان متوسط ​​تا اولین شروع کاهش LVEF 29 روز (محدوده 22 روز تا 114 روز) بود. از بین بیماران با کاهش LVEF، همه آنها قطع و/یا کاهش دوز داشتند و هیچکدام نیاز به قطع دائمی نداشتند. کاهش LVEF به بالای LLN یا در 60 درصد از بیمارانی که کوتلیک دریافت می‌کردند با میانگین زمان بهبودی 31 روز (محدوده: 13 روز تا 126 روز) به بالاتر از LLN یا در 10 درصد از سطح پایه کاهش یافت. LVEF را قبل از شروع، 1 ماه پس از شروع، و پس از آن هر 3 ماه تا زمان قطع COTELLIC ارزیابی کنید. رویدادهای اختلال عملکرد بطن چپ را از طریق قطع، کاهش یا قطع درمان مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در بیمارانی که پس از کاهش یا قطع دوز مجدداً کوتلیک را شروع می کنند، LVEF را تقریباً در 2 هفته، 4 هفته، 10 هفته و 16 هفته و سپس مطابق با اندیکاسیون بالینی ارزیابی کنید.

5.4 واکنش های پوستی شدید بثورات شدید و سایر واکنش های پوستی ممکن است با کوتلیک رخ دهد. در کارآزمایی 1، بثورات درجه 3 تا 4، در 16 درصد از بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب و در 17 درصد از بیماران دریافت کننده ومورافنیب، از جمله راش درجه 4 در 1.6 درصد از بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب و 0.8 درصد از بیماران دریافت کننده ومورافنیب رخ داد. بروز بثورات منجر به بستری شدن در بیمارستان در بیماران دریافت کننده کوتلیک همراه با ومورافنیب 2/3 درصد و در بیماران دریافت کننده ومورافنیب 0/2 درصد بود. در بیمارانی که کوتلیک دریافت می کردند، میانگین زمان شروع بثورات درجه 3 یا 4 11 روز بود (محدوده: 3 روز تا 2.8 ماه). در میان بیمارانی که علائم راش درجه 3 یا 4 داشتند، 95 درصد بهبودی کامل را با زمان متوسط ​​تا بهبود 21 روز (محدوده 4 روز تا 17 ماه) تجربه کردند. در کارآزمایی 2، در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های هیستیوسیتی، 81 درصد از بیماران دچار راش شدند (همه با شدت 1-2 بودند). قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا کوتلیک را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.5 رتینوپاتی سروزی و انسداد ورید شبکیه مسمومیت های چشمی می تواند با کوتلیک رخ دهد، از جمله رتینوپاتی سروزی (تجمع مایع در زیر لایه های شبکیه). در کارآزمایی 1، معاینات چشمی از جمله ارزیابی شبکیه پیش از درمان و در فواصل منظم در طول درمان انجام شد. رتینوپاتی سروزی علامت دار و بدون علامت در 26 درصد بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب شناسایی شد. اکثر این حوادث به صورت کوریورتینوپاتی (13%) یا جداشدگی شبکیه (12%) گزارش شده است. زمان شروع اولین رویداد رتینوپاتی سروزی بین 2 روز تا 9 ماه بود. طول مدت گزارش شده رتینوپاتی سروزی بین 1 روز تا 15 ماه متغیر بود. یک بیمار در هر بازو دچار انسداد ورید شبکیه شد. در کارآزمایی 2، در بیماران مبتلا به نئوپلاسم هیستیوسیتی، 4 درصد رتینوپاتی درجه 2 و 4 درصد اختلال عروقی شبکیه درجه 3 را تجربه کردند. ارزیابی چشم پزشکی را در فواصل منظم و هر زمانی که بیمار اختلالات بینایی جدید یا بدتر شده را گزارش کرد، انجام دهید. اگر رتینوپاتی سروزی تشخیص داده شد، کوتلیک را تا بهبود علائم بینایی قطع کنید. رتینوپاتی سروزی را با قطع درمان، کاهش دوز، یا با قطع درمان مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.6 سمیت کبد سمیت کبدی می تواند با کوتلیک رخ دهد. بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی کبدی درجه 3 یا 4 در کارآزمایی 1 در میان بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب در مقایسه با بیمارانی که ومورافنیب دریافت می کردند عبارت بودند از: 11% در مقابل 5% برای آلانین آمینوترانسفراز، 8% در مقابل 2.1% برای آسپارتات آمینوترانسفراز، و 1.6% در مقابل بی روب 2، 1.6% برای آلانین آمینوترانسفراز. در مقابل 3.3٪ برای آلکالین فسفاتاز [به واکنش های دارویی نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. افزایش همزمان ALT > 3 برابر حد بالای نرمال (ULN) و بیلی روبین > 2 × ULN در غیاب آلکالن فسفاتاز قابل توجه > 2 × ULN در یک بیمار (0.4٪) که کوتلیک را با ومورافنیب دریافت می کرد و هیچ بیمار دریافت کننده ومورافنیب تک عاملی رخ داد. در کارآزمایی 2، در بیماران مبتلا به نئوپلاسم هیستیوسیتی، 9 درصد از بیماران دریافت کننده COTELLIC، آسپارتات آمینوترانسفراز درجه 3 یا 4 را تجربه کردند و 5 درصد از بیماران، آلانین آمینوترانسفراز درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. آزمایش‌های آزمایشگاهی کبد را قبل از شروع کوتلیک و هر ماه در طول درمان یا در دفعات بیشتر مطابق با علائم بالینی کنترل کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی کبدی درجه 3 و 4 را با قطع، کاهش یا قطع دوز COTELLIC مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.7 رابدومیولیز رابدومیولیز می تواند با کوتلیک رخ دهد. در کارآزمایی 1، افزایش درجه 3 یا 4 CPK، از جمله افزایش بدون علامت نسبت به سطح پایه، در 14 درصد از بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب و 0.5 درصد از بیماران دریافت کننده ومورافنیب رخ داد. زمان متوسط ​​تا اولین افزایش درجه 3 یا 4 CPK 16 روز بود (محدوده: 12 روز تا 11 ماه) در بیمارانی که کوتلیک با ومورافنیب دریافت می کنند. میانگین زمان برای تکمیل وضوح 15 روز (محدوده: 9 روز تا 11 ماه) بود. افزایش CPK سرم بیش از 10 برابر مقدار پایه با افزایش همزمان کراتینین سرم 1.5 برابر یا بیشتر در مقایسه با سطح پایه در 3.6٪ از بیماران دریافت کننده COTELLIC با vemurafenib و در 0.4٪ از بیماران دریافت کننده vemurafenib رخ داد. سطح CPK و کراتینین سرم اولیه را قبل از شروع کوتلیک، به طور دوره ای در طول درمان و طبق اندیکاسیون بالینی دریافت کنید. در صورت افزایش CPK، علائم و نشانه های رابدومیولیز یا علل دیگر را ارزیابی کنید. بسته به شدت علائم یا افزایش CPK، قطع دوز یا قطع کوتلیک ممکن است مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در کارآزمایی 2، در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های هیستیوسیتی، 27 درصد بیماران افزایش درجه 2 CPK و 27 درصد از بیماران افزایش درجه 3-4 CPK را تجربه کردند.

5.8 حساسیت به نور شدید حساسیت به نور، از جمله موارد شدید، می تواند با کوتلیک رخ دهد. در کارآزمایی 1، حساسیت به نور در 47 درصد از بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب گزارش شد: 43 درصد از بیماران با درجه 1 یا 2 حساسیت به نور و 4 درصد بقیه با درجه 3 حساسیت به نور. زمان متوسط ​​تا اولین شروع حساسیت به نور در هر درجه 2 ماه بود (محدوده: 1 روز تا 14 ماه) در بیماران دریافت کننده کوتلیک با ومورافنیب، و میانگین مدت زمان حساسیت به نور 3 ماه (محدوده: 2 روز تا 14 ماه) بود. از میان 47 درصد بیمارانی که واکنش‌های حساسیت به نور روی کوتلیک با ومورافنیب داشتند، 63 درصد واکنش‌های حساسیت به نور را تجربه کردند. به بیماران توصیه کنید از قرار گرفتن در معرض نور خورشید خودداری کنند، لباس های محافظ بپوشند و از کرم های ضد آفتاب با طیف گسترده UVA/UVB و بالم لب (SPF ≥30) در بیرون از منزل استفاده کنند. حساسیت غیر قابل تحمل درجه 2 یا بالاتر را با تغییرات دوز مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.9 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، COTELLIC در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی کوبی‌متینیب در موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز، تراتوژن و جنینی سمی بود که منجر به قرار گرفتن در معرض [منطقه زیر منحنی‌ها (AUCs)] شد که 0.9 تا 1.4 برابر میزان مشاهده شده در انسان در دوز توصیه شده 60 میلی‌گرم برای انسان بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با کوتلیک، و به مدت 2 هفته پس از دوز نهایی کوتلیک، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: بدخیمی های پوستی اولیه جدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] کاردیومیوپاتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] واکنش های جدی پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات پیشگیرانه سرمی] انسداد ورید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] حساسیت شدید به نور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک: شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب برای COTELLIC (≥20%) عبارتند از اسهال، واکنش حساسیت به نور، حالت تهوع، تب و استفراغ. شایع ترین (≥5%) ناهنجاری های درجه 3-4 آزمایشگاهی افزایش GGT، افزایش CPK، هیپوفسفاتمی، افزایش ALT، لنفوپنی، افزایش AST، افزایش آلکالین فسفاتاز، هیپوناترمی است. (6.1) نئوپلاسم های هیستیوسیتی: شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) عبارتند از: درماتیت آکنه ای، اسهال، عفونت، خستگی، حالت تهوع، ادم، خشکی پوست، بثورات ماکولوپاپولار، خارش، سوء هاضمه، استفراغ، تنگی نفس و عفونت های دستگاه ادراری. شایع ترین (≥5%) ناهنجاری های درجه 3-4 آزمایشگاهی عبارتند از: هیپوناترمی، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، هیپوکالمی، افزایش کراتینین خون، افزایش AST، هیپوکلسمی، لنفوپنی، لکوپنی، کم خونی (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Genentech به شماره 1-888-85-835-835-000-25 F. یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک ایمنی COTELLIC در کارآزمایی 1، یک کارآزمایی تصادفی (1:1)، دوسوکور، با کنترل فعال در بیمارانی که قبلاً درمان نشده بودند با ملانوم جهش مثبت، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک BRAF V600 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14). همه بیماران ومورافنیب 960 میلی گرم دو بار در روز در روزهای 1-28 دریافت کردند و کوتلیک 60 میلی گرم یک بار در روز (n=247) یا دارونما (n=246) در روزهای 1-21 از هر چرخه درمان 28 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. در بازوی COTELLIC plus vemurafenib، 66 درصد از بیماران بیش از 6 ماه و 24 درصد بیماران بیش از 1 سال در معرض قرار گرفتند. بیمارانی که تست‌های عملکرد کبدی غیرطبیعی داشتند، سابقه سندرم حاد کرونری در مدت 6 ماه، شواهدی از نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا بیشتر (انجمن قلب نیویورک)، ضایعات فعال سیستم عصبی مرکزی، یا شواهد پاتولوژی شبکیه از کارآزمایی 1 حذف شدند. مشخصات دموگرافیک و ویژگی های اولیه تومور بیماران ثبت نام شده در کارآزمایی 1 در مطالعات بالینی خلاصه شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 1، 15 درصد از بیمارانی که کوتلیک دریافت کردند، یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی کوتلیک شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی شد، ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد بود که به عنوان افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) (2.4٪)، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) (1.6٪) و افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) (1.6٪) تعریف شد. راش (1.6٪)؛ تب (1.2%)؛ و جداشدگی شبکیه (2%). در میان 247 بیمار دریافت کننده کوتلیک، عوارض جانبی منجر به قطع یا کاهش دوز در 55٪ شد. شایع ترین دلایل قطع یا کاهش دوز کوتلیک عبارت بودند از: بثورات پوستی (11%)، اسهال (9%)، کوریورتینوپاتی (7%)، تب (6%)، استفراغ (6%)، تهوع (5%) و افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) (4.9%). شایع ترین (20٪) عوارض جانبی با کوتلیک اسهال، واکنش حساسیت به نور، تهوع، تب و استفراغ بود. جدول 3. بروز عوارض جانبی دارویی در ≥10% (همه درجات) بیماران ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که کوتلیک را با Vemurafenib دریافت می‌کنند و در بروز بالاتر ≥5% برای همه درجات یا ≥2% برای درجات 3-4 vefenib در بیماران دریافت کننده vefenib در بیماران دریافت‌کننده COTELLIC در مقایسه با بیماران دریافت‌کننده vefenibfenib در درجه‌های 3-4 در بیمارانی که بروز COTELLIC را با Vemurafenib دریافت می‌کنند. به عنوان یک عامل منفرد نسبت به بیمارانی که ومورافنیب را در کارآزمایی 1 دریافت می‌کنند واکنش های COTELLIC + Vemurafenib (n=247) دارونما + Vemurafenib (n=246) همه درجات NCI CTCAE، v4.0. (%) درجات 3-4 (%) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) اختلالات گوارشی اسهال 60 6 31 1 تهوع 41 1 25 1 استفراغ 24 1 13 1 استوماتیت شامل استوماتیت، التهاب دهانی 18، التهاب دهانی 18 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی واکنش حساسیت به نور شامل درماتیت خورشیدی، آفتاب سوختگی، واکنش حساسیت به نور 46 4 35 0 درماتیت آکنه شکل 16 2 11 1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 28 2 23 0 لرز 10 0 5 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 15 4 8 2 خونریزی شامل خونریزی، خونریزی، خونریزی مقعدی خونریزی، خونریزی گوارشی، هماتمز، هماتوشزی، خونریزی لثه، متروراژی، خونریزی رحمی، کیست تخمدان خونریزی دهنده، منومتروراژی، منوراژی، واژینال خونریزی، هموپتیزی، ریوی، مغزی، خونریزی زیر عنکبوتیه، هماتوم ساب گالئال، هماچوری، اپیستاکسی، کوفتگی، هماتوم تروماتیک، اکیموز، پورپورا، خونریزی بستر ناخن، چشم، چشم، ملتحمه، و خونریزی شبکیه 1 SOYEH اختلال شامل تاری دید، کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی 15 <1 4 0 کوریورتینوپاتی 13 <1 <1 0 جداشدگی شبکیه شامل جداشدگی شبکیه، جدا شدن اپیتلیوم رنگدانه شبکیه، جدا شدن اپیتلیوم رنگدانه شبکیه ماکولا 12 2 <1 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی زیر (همه درجات) COTELLIC با بروز کمتر از 10 درصد در کارآزمایی 1 گزارش شده است: اختلالات تنفسی، T توراسیک سینه سینه. بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥10% (همه درجات) یا ≥2% (درجات 3-4) از بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک در کارآزمایی 1 رخ می دهد همه درصدها بر اساس تعداد بیمارانی است که نتیجه اولیه و حداقل یک آزمایش آزمایشگاهی حین مطالعه داشتند. نتایج آزمایشگاهی برای کل 233 ~ 244 بیمار برای COTELLIC و 232 ~ 243 برای vemurafenib در دسترس است، به جز مواردی که نشان داده شده است. آزمایشگاهی COTELLIC + Vemurafenib Placebo + Vemurafenib All Grades NCI CTCAE v4.0. درجات 3-4 همه درجات 3-4 % % % % AST - آسپارتات آمینوترانسفراز، ALT - آلانین آمینوترانسفراز، GGT - گاما گلوتامیل ترانسفراز شیمی افزایش کراتینین 100 3.3 100 0.4 افزایش AST 81647T افزایش یافته است. 11 55 5 افزایش آلکالین فسفاتاز 71 7 56 3.3 افزایش کراتین فسفوکیناز افزایش کراتین فسفوکیناز، n=213 برای COTELLIC و 217 برای vemurafenib. 79 14 16 0.5 هیپوفسفاتمی 68 12 38 6 افزایش GGT 65 21 61 17 هیپوناترمی 38 6 33 2.1 هیپوآلبومینمی 42 0.8 20 0.4 هیپوکالمی 25 21 61 35 هیپوکالمی 25 79 35. 15 0.4 هیپوکلسمی 24 0.4 10 1.7 هماتولوژی کم خونی 69 2.5 57 3.3 لنفوپنی لنفوپنی، n=185 برای COTELLIC، و 181 برای vemurafenib. 73 10 55 8 ترومبوسیتوپنی 18 0 10 0 نئوپلاسم های هیستیوسیتی ایمنی COTELLIC در کارآزمایی 2، یک کارآزمایی تک مرکزی تک بازویی در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های هیستیوسیتی مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 2، 26 بیمار مبتلا به نئوپلاسم های هیستوسیتیک کوتلیک 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 21 روز و سپس 7 روز استراحت در یک چرخه درمانی 28 روزه دریافت کردند. میانگین مدت درمان 10.7 ماه بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب را در حداقل 15 درصد از بیماران گزارش شده با نئوپلاسم های هیستوسیتیک تحت درمان با COTELLIC نشان می دهد. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجات ≥3 گزارش شده در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های هیستیوسیتی تحت درمان با COTELLIC را نشان می دهد. در کارآزمایی 2، 4 بیمار (15%) دریافت کننده کوتلیک، یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی کوتلیک شد. یک بیمار به دلیل بدتر شدن تنگی نفس و هیپوکسی زمینه ای قطع شد. یک بیمار به دلیل اختلال عروقی شبکیه قطع شد. یک بیمار به دلیل هیپوناترمی قطع شد. و بیمار دیگر به دلیل ذات الریه قطع شد. جدول 5 بروز واکنش های نامطلوب گزارش شده در ≥15٪ (همه درجات) یا هر درصد (درجه ≥3) در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های هیستیوسیتی تحت درمان با COTELLIC در کارآزمایی 2 واکنش های جانبی سیستم های بدن همه درجات NCI CTCAE v4. (%) (n=26) درجات ≥3 (%) (n=26) اختلالات گوارشی اسهال 62 8 تهوع 46 0 سوء هاضمه گاستریت، و بیماری ریفلاکس معده به مری. 27 0 استفراغ 27 0 خشکی دهان 15 0 درد دهان دیسستزی دهان و درد اوروفارنکس. 15 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی کسالت 42 0 ادم ادم صورت، ادم تناسلی، ادم محیطی، ادم اطراف چشم، و ادم لنفاوی. 42 4 درد 15 0 عفونت ها و عفونت ها عفونت ها بیماری هایی مانند آنفولانزا، عفونت مخاطی، پارونیشیا، فارنژیت، ذات الریه، برونشیت، سپسیس، سینوزیت، عفونت پوست، عفونت دندان، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، و عفونت دستگاه ادراری. 62 23 عفونت دستگاه ادراری 23 8 عفونت های ریوی پنومونی و برونشیت. 19 12 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پاییز 15 4 بررسی ها کاهش کسر جهشی 19 12 آسیب کلیوی و ادراری حاد کلیه 15 12 تنفسی، قفسه سینه و رنگ آمیزی مدیای 15 15 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی درماتیت آکنه ای 65 0 پوست خشک 31 0 راش ماکولو پاپولار 31 0 خارش 31 4 اختلالات عروقی خونریزی اپیستاکسی، کوفتگی، پورپورا، هماتوم و خونریزی رکتوم. 19 0 فشار خون بالا 15 4 عوارض جانبی مرتبط بالینی زیر (همه درجات) COTELLIC با بروز کمتر از 15 درصد در کارآزمایی 2 گزارش شد: اختلالات چشمی: تاری دید (12 درصد)، اختلال عروقی شبکیه (4 درصد) و رتینوپاتی (4 درصد). اختلالات گوارشی: استوماتیت (12%) اختلالات سیستم عصبی: سردرد (12%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: هیپوکسی (12%)، ادم ریوی (4%) و نارسایی تنفسی (8%). جدول 6. بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 ≥ در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های هیستیوسیتی تحت درمان با COTELLIC در کارآزمایی 2 همه درصدها بر اساس تعداد بیمارانی است که نتیجه اولیه و حداقل یک آزمایش آزمایشگاهی حین مطالعه داشتند. درجات 3-4 NCI CTCAE v4.0 % AST - آسپارتات آمینوترانسفراز، ALT - آلانین آمینوترانسفراز شیمی افزایش کراتین فسفوکیناز خون 27 هیپوناترمی 18 هیپوکالمی 12 افزایش کراتینین خون 9 افزایش کراتینین خون 9 افزایش AST9 لنفوپنی 27 لکوپنی 9 کم خونی 8 نوتروپنی 5 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر شناسایی شده است در طول استفاده از COTELLIC پس از تایید. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: سارکوئیدوز

12.1 مکانیسم اثر کوبی متینیب یک مهارکننده برگشت پذیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) / کیناز 1 تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (MEK1) و MEK2 است. پروتئین های MEK تنظیم کننده های بالادست مسیر کیناز مرتبط با سیگنال خارج سلولی (ERK) هستند که تکثیر سلولی را ترویج می کند. جهش‌های BRAF V600E و K منجر به فعال‌سازی سازنده مسیر BRAF می‌شوند که شامل MEK1 و MEK2 است. در موش‌های کاشته‌شده با رده‌های سلولی توموری که BRAF V600E را بیان می‌کنند، کوبی‌متینیب رشد سلول‌های تومور را مهار کرد. کوبی متینیب و ومورافنیب دو کیناز مختلف را در مسیر RAS/RAF/MEK/ERK هدف قرار می دهند. در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی، تجویز همزمان کوبی‌متینیب و ومورافنیب منجر به افزایش آپوپتوز در شرایط آزمایشگاهی و کاهش رشد تومور در مدل‌های کاشت موش رده‌های سلولی تومور حاوی جهش‌های BRAF V600E شد. کوبی متینیب همچنین از افزایش رشد یک رده سلولی تومور BRAF نوع وحشی با واسطه vemurafenib در مدل کاشت موش in vivo جلوگیری کرد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب طولانی شدن QT مربوط به بالینی با ومورافنیب گزارش شده است، طولانی شدن QTc بیشتر در زمانی که کوبی متینیب 60 میلی گرم روزانه همزمان با ومورافنیب تجویز می شد مشاهده نشد. ECG و الکترولیت ها را قبل از شروع درمان و به طور معمول در طول درمان با کوبی متینیب، در صورت تجویز با ومورافنیب، کنترل کنید. اطلاعات کامل تجویز ومورافنیب را برای جزئیات مرور کنید.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک کوبی متینیب در افراد سالم و بیماران سرطانی مورد مطالعه قرار گرفت. کوبی متینیب فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز 3.5 تا 100 میلی گرم (یعنی 0.06 تا 1.7 برابر دوز توصیه شده) نشان می دهد. پس از تجویز خوراکی COTELLIC 60 میلی گرم یک بار در روز، به حالت پایدار در 9 روز با میانگین نسبت تجمع 2.4 برابر (44٪ CV) رسید. جذب پس از دوز خوراکی 60 میلی گرم یک بار در روز در بیماران سرطانی، زمان متوسط برای دستیابی به حداکثر سطوح پلاسما (Tmax) 2.4 (محدوده: 1-24) ساعت بود، میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24 ساعت 4340 ng∙h/mL (61x% ng/mL) بود (61x% ng/mL) CV). فراهمی زیستی مطلق COTELLIC 46٪ (90٪ فاصله اطمینان: 40٪، 53٪) در افراد سالم بود. یک وعده غذایی پرچرب (شامل تقریباً 150 کالری از پروتئین، 250 کالری از کربوهیدرات، و 500-600 کالری از چربی) پس از تجویز 20 میلی گرم کوبی‌متینیب به افراد سالم، تأثیری بر AUC و C max کوبی‌متینیب نداشت. توزیع کوبی متینیب 95% مستقل از غلظت دارو در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. هیچ اتصال ترجیحی به گلبول های قرمز خون انسان مشاهده نشد (نسبت خون به پلاسما 0.93). حجم ظاهری تخمین زده شده توزیع 806 لیتر در بیماران سرطانی بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت بود. دفع پس از تجویز خوراکی کوتلیک 60 میلی گرم یک بار در روز در بیماران سرطانی، میانگین نیمه عمر حذف (2/1 t) 44 بود (محدوده: 70-23 ساعت و میانگین کلیرانس ظاهری (CL/F) 13.8 L/h (61% CV) بود. متابولیسم اکسیداسیون CYP3A و گلوکورونیداسیون UGT2B7 مسیرهای اصلی متابولیسم کوبی متینیب در شرایط آزمایشگاهی بودند. پس از تجویز خوراکی یک دوز 20 میلی گرمی نشاندار شده رادیواکتیو کوبی متینیب، هیچ متابولیت اکسیداتیو بیش از 10 درصد از کل رادیواکتیویته در گردش مشاهده نشد. دفع پس از تجویز خوراکی یک دوز 20 میلی‌گرمی کوبی‌متینیب نشاندار شده رادیویی، 76 درصد از دوز در مدفوع (با 6.6 درصد به عنوان داروی بدون تغییر) و 17.8 درصد از دوز در ادرار (با 1.6 درصد به عنوان داروی بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص سن، جنس، و نژاد/قومیت: بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن (19 تا 88 سال)، جنس، یا نژاد/قومیت تأثیر بالینی مهمی بر مواجهه سیستمیک با کوبی متینیب ندارد. نارسایی کبدی پس از یک دوز 10 میلی گرمی کوبی متینیب، مقادیر متوسط ​​هندسی مواجهه با کوبی متینیب کل (AUC inf) در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​مشابه بود و در افراد با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد 31 درصد کاهش یافت. [استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. نارسایی کلیوی کوبی متینیب حداقل حذف کلیوی را انجام می دهد. مواجهه با کوبی متینیب در 151 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (CLcr 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه)، 48 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) و 286 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr ≥90 میلی لیتر در دقیقه) مشابه بود. مطالعات تداخل دارویی Vemurafenib: مصرف همزمان کوتلیک 60 میلی گرم یک بار در روز و ومورافنیب 960 میلی گرم دو بار در روز منجر به هیچ تداخل دارویی مربوط به فارماکوکینتیک بالینی نشد. اثر مهارکننده های قوی و متوسط ​​CYP3A بر کوبی متینیب: مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که کوبی متینیب سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز با یک دوز 10 میلی گرم کوبی متینیب، میانگین AUC کوبی متینیب (90٪ CI) را 6.7 برابر (5.6، 8.0) و میانگین C max (3.7 در CI) برابر (90.7٪) افزایش داد. 15 سوژه سالم شبیه‌سازی‌ها نشان داد که غلظت‌های حالت پایدار پیش‌بینی‌شده کوبی‌متینیب در دوز کاهش‌یافته 20 میلی‌گرم که همزمان با درمان کوتاه‌مدت (کمتر از 14 روز) یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​تجویز می‌شود، مشابه غلظت‌های ثابت مشاهده‌شده کوبی‌متینیب در دوز 60 میلی‌گرم است. اثر القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A بر کوبی متینیب: بر اساس شبیه‌سازی‌ها، مواجهه با کوبی‌متینیب در صورت مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A به میزان 83 درصد و در صورت مصرف همزمان با یک القاکننده CYP3A متوسط، 73 درصد کاهش می‌یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثر کوبی متینیب بر بسترهای CYP: تجویز همزمان کوبی متینیب 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 15 روز با یک دوز 30 میلی گرمی دکسترومتورفان (سوبسترای حساس CYP2D6) یا یک دوز 2 میلی گرمی میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A) به 20 بیمار مبتلا به تومورهای جامد، تغییری در سیستم دکسترومتوزولامورفان ایجاد نکرد. داده های آزمایشگاهی نشان داد که کوبی متینیب ممکن است CYP3A و CYP2D6 را مهار کند. کوبی‌متینیب در غلظت‌های مرتبط بالینی، مهارکننده CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9 و 2C19 یا القاکننده CYP1A2، 2B6 و 3A4 نیست. اثر انتقال دهنده ها بر کوبی متینیب: کوبی متینیب سوبسترای گلیکوپروتئین P (P-gp) انتقال دهنده جریان است، اما سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1 یا OATP1B3) یا انتقال دهنده کاتیون آلی (OCT1) در شرایط آزمایشگاهی نیست. داروهایی که P-gp را مهار می کنند ممکن است غلظت کوبی متینیب را افزایش دهند. اثر کوبی متینیب بر حمل کننده ها: داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که کوبی‌متینیب در غلظت‌های مرتبط بالینی P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، OAT3 یا OCT2 را مهار نمی‌کند. تاثیر داروهای کاهش دهنده اسید معده بر کوبی متینیب: مصرف همزمان یک مهارکننده پمپ پروتون، رابپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، با دوز واحد 20 میلی گرم کوتلیک در شرایط تغذیه و ناشتا منجر به تغییر مهم بالینی در مواجهه با کوبی متینیب نشد.

فارماکوکینتیک کوبی متینیب در افراد سالم و بیماران سرطانی مورد مطالعه قرار گرفت. کوبی متینیب فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز 3.5 تا 100 میلی گرم (یعنی 0.06 تا 1.7 برابر دوز توصیه شده) نشان می دهد. پس از تجویز خوراکی COTELLIC 60 میلی گرم یک بار در روز، به حالت پایدار در 9 روز با میانگین نسبت تجمع 2.4 برابر (44٪ CV) رسید. جذب پس از دوز خوراکی 60 میلی گرم یک بار در روز در بیماران سرطانی، زمان متوسط برای دستیابی به حداکثر سطوح پلاسما (Tmax) 2.4 (محدوده: 1-24) ساعت بود، میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24 ساعت 4340 ng∙h/mL (61x% ng/mL) بود (61x% ng/mL) CV). فراهمی زیستی مطلق COTELLIC 46٪ (90٪ فاصله اطمینان: 40٪، 53٪) در افراد سالم بود. یک وعده غذایی پرچرب (شامل تقریباً 150 کالری از پروتئین، 250 کالری از کربوهیدرات، و 500-600 کالری از چربی) پس از تجویز 20 میلی گرم کوبی‌متینیب به افراد سالم، تأثیری بر AUC و C max کوبی‌متینیب نداشت. توزیع کوبی متینیب 95% مستقل از غلظت دارو در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. هیچ اتصال ترجیحی به گلبول های قرمز خون انسان مشاهده نشد (نسبت خون به پلاسما 0.93). حجم ظاهری تخمین زده شده توزیع 806 لیتر در بیماران سرطانی بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت بود. دفع پس از تجویز خوراکی کوتلیک 60 میلی گرم یک بار در روز در بیماران سرطانی، میانگین نیمه عمر حذف (2/1 t) 44 بود (محدوده: 70-23 ساعت و میانگین کلیرانس ظاهری (CL/F) 13.8 L/h (61% CV) بود. متابولیسم اکسیداسیون CYP3A و گلوکورونیداسیون UGT2B7 مسیرهای اصلی متابولیسم کوبی متینیب در شرایط آزمایشگاهی بودند. پس از تجویز خوراکی یک دوز 20 میلی گرمی نشاندار شده رادیواکتیو کوبی متینیب، هیچ متابولیت اکسیداتیو بیش از 10 درصد از کل رادیواکتیویته در گردش مشاهده نشد. دفع پس از تجویز خوراکی یک دوز 20 میلی‌گرمی کوبی‌متینیب نشاندار شده رادیویی، 76 درصد از دوز در مدفوع (با 6.6 درصد به عنوان داروی بدون تغییر) و 17.8 درصد از دوز در ادرار (با 1.6 درصد به عنوان داروی بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص سن، جنس، و نژاد/قومیت: بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن (19 تا 88 سال)، جنس، یا نژاد/قومیت تأثیر بالینی مهمی بر مواجهه سیستمیک با کوبی متینیب ندارد. نارسایی کبدی پس از یک دوز 10 میلی گرمی کوبی متینیب، مقادیر متوسط ​​هندسی مواجهه با کوبی متینیب کل (AUC inf) در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​مشابه بود و در افراد با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد 31 درصد کاهش یافت. [استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. نارسایی کلیوی کوبی متینیب حداقل حذف کلیوی را انجام می دهد. مواجهه با کوبی متینیب در 151 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (CLcr 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه)، 48 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) و 286 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr ≥90 میلی لیتر در دقیقه) مشابه بود. مطالعات تداخل دارویی Vemurafenib: مصرف همزمان کوتلیک 60 میلی گرم یک بار در روز و ومورافنیب 960 میلی گرم دو بار در روز منجر به هیچ تداخل دارویی مربوط به فارماکوکینتیک بالینی نشد. اثر مهارکننده های قوی و متوسط ​​CYP3A بر کوبی متینیب: مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که کوبی متینیب سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز با یک دوز 10 میلی گرم کوبی متینیب، میانگین AUC کوبی متینیب (90٪ CI) را 6.7 برابر (5.6، 8.0) و میانگین C max (3.7 در CI) برابر (90.7٪) افزایش داد. 15 سوژه سالم شبیه‌سازی‌ها نشان داد که غلظت‌های حالت پایدار پیش‌بینی‌شده کوبی‌متینیب در دوز کاهش‌یافته 20 میلی‌گرم که همزمان با درمان کوتاه‌مدت (کمتر از 14 روز) یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​تجویز می‌شود، مشابه غلظت‌های ثابت مشاهده‌شده کوبی‌متینیب در دوز 60 میلی‌گرم است. اثر القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A بر کوبی متینیب: بر اساس شبیه‌سازی‌ها، مواجهه با کوبی‌متینیب در صورت مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A به میزان 83 درصد و در صورت مصرف همزمان با یک القاکننده CYP3A متوسط، 73 درصد کاهش می‌یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثر کوبی متینیب بر بسترهای CYP: تجویز همزمان کوبی متینیب 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 15 روز با یک دوز 30 میلی گرمی دکسترومتورفان (سوبسترای حساس CYP2D6) یا یک دوز 2 میلی گرمی میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A) به 20 بیمار مبتلا به تومورهای جامد، تغییری در سیستم دکسترومتوزولامورفان ایجاد نکرد. داده های آزمایشگاهی نشان داد که کوبی متینیب ممکن است CYP3A و CYP2D6 را مهار کند. کوبی‌متینیب در غلظت‌های مرتبط بالینی، مهارکننده CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9 و 2C19 یا القاکننده CYP1A2، 2B6 و 3A4 نیست. اثر انتقال دهنده ها بر کوبی متینیب: کوبی متینیب سوبسترای گلیکوپروتئین P (P-gp) انتقال دهنده جریان است، اما سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1 یا OATP1B3) یا انتقال دهنده کاتیون آلی (OCT1) در شرایط آزمایشگاهی نیست. داروهایی که P-gp را مهار می کنند ممکن است غلظت کوبی متینیب را افزایش دهند. اثر کوبی متینیب بر حمل کننده ها: داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که کوبی‌متینیب در غلظت‌های مرتبط بالینی P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، OAT3 یا OCT2 را مهار نمی‌کند. تاثیر داروهای کاهش دهنده اسید معده بر کوبی متینیب: مصرف همزمان یک مهارکننده پمپ پروتون، رابپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، با دوز واحد 20 میلی گرم کوتلیک در شرایط تغذیه و ناشتا منجر به تغییر مهم بالینی در مواجهه با کوبی متینیب نشد.