کوکائین هیدروکلراید

• بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• شیردهی: تا 48 ساعت پس از درمان از شیردهی خودداری کنید. (8.2)
• نارسایی کبدی: از نظر عوارض جانبی مانند سردرد، اپیستاکسی و افزایش بالینی مرتبط در ضربان قلب یا فشار خون نظارت کنید. دوز دوم را ظرف 24 ساعت پس از اولین دوز تجویز نکنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری در مطالعات حیوانی که مطابق با شیوه‌های آزمایشگاهی خوب انجام شده است، ناهنجاری‌هایی از جمله ناهنجاری‌های مهره‌ای و دنده‌ای گزارش شده است که خرگوش‌های باردار با 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم کوکائین هیدروکلراید در طول اندام‌زایی درمان شدند (8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ پس از تجویز مکمل‌هایی که حاوی 160 میلی‌گرم مرگ‌ومیر بود) زمانی که موش‌های باردار در طول بارداری در معرض هیدروکلراید کوکائین قرار گرفتند، 47 برابر بیشتر از میزان قرار گرفتن در معرض AUC انسان بالغ قرار گرفتند. مطالعات منتشر شده روی جوندگان که قرار گرفتن در معرض زیاد کوکائین را در طول اندام‌زایی آزمایش می‌کنند، ناهنجاری‌های مختلف را در 17 تا 34 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان بالغ پس از تجویز وعده‌های حاوی 160 میلی‌گرم کوکائین گزارش می‌کنند. داده های انسانی داده های موجود در مورد استفاده از محلول کوکائین هیدروکلراید داخل بینی در زنان باردار برای اطلاع از پیامدهای رشد نامطلوب خطر مرتبط با مواد مخدر وجود ندارد. داده های منتشر شده ای وجود دارد که پیامدهای رشد نامطلوب را در زنان مبتلا به سوء مصرف مزمن کوکائین در دوران بارداری توصیف می کند. مطالعات مورد-شاهدی و مشاهده‌ای منتشر شده که تأثیر قرار گرفتن در معرض کوکائین داخل رحمی را بر پارامترهای رشد جنین بررسی می‌کنند، پس از کنترل متغیرهای مخدوش‌کننده، دریافتند قرار گرفتن در معرض با کاهش رشد جنین در مقایسه با جمعیت‌های غیرمصرف کننده مرتبط است. داده های منتشر شده از تعداد زیادی از مطالعات زنان مبتلا به سوء مصرف مزمن کوکائین در دوران بارداری، در یافته های آنها با توجه به سایر پیامدهای رشدی متناقض است. مطالعات آینده نگر برای کنترل مصرف چند دارو (ماری جوانا، الکل، تنباکو) و عوامل سبک زندگی، هیچ ارتباطی بین سوء مصرف کوکائین و ناهنجاری های خاص اصلی یا جزئی جنین یا سایر اشکال آسیب جنین (تولد زودرس، مرده زایی، سقط جنین، وزن کم هنگام تولد، کاهش دور سر، یا جدا شدن جفت) نشان نداده است. کاربرد یافته های حاصل از این مطالعات سوء استفاده مزمن در بارداری برای یک تماس موضعی محدود است. داده‌های حیوانی در مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار تا 30 میلی‌گرم/کیلوگرم کوکائین هیدروکلراید (48 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ بر اساس AUC پس از تجویز وعده‌های حاوی 160 میلی‌گرم کوکائین) به‌صورت زیر جلدی تحت درمان قرار گرفتند، هیچ مدرک واضحی از ناهنجاری‌های جنینی مشاهده نشد. با این حال، یک جنین تک دوز بالا با مننژوانسفالوسل و آنوفتالمی (یک طرفه) گزارش شد. ناهنجاری‌ها، از جمله ناهنجاری‌های مهره‌ها و دنده‌ها، هنگامی مشاهده شد که خرگوش‌های باردار به‌صورت زیر جلدی با 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم کوکائین هیدروکلراید (8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ بر اساس قرار گرفتن در معرض AUC پس از تجویز وعده‌های حاوی 160 میلی‌گرم کوکائین) از روز 7 تا 20 بارداری تحت درمان قرار گرفتند. این سطح دوز با شواهدی از سمیت مادر (تشنج، کاهش افزایش وزن بدن) همراه بود. هیچ عارضه جانبی در حیوانات تحت درمان با mg/kg 8 (1.5 برابر AUC انسان بالغ پس از تجویز قرص های حاوی 160 میلی گرم کوکائین) مشاهده نشد. هنگامی که موش های باردار از GD 6 تا روز 20 شیردهی با 20 میلی گرم بر کیلوگرم کوکائین هیدروکلراید (47 برابر بیش از 16 میلی گرم کوکائین AUC در انسان بالغ به دنبال تجویز کوکائین 160 میلی گرمی به دنبال تجویز کوکائین 160 میلی گرمی به دنبال مصرف کوکائین 160 میلی گرمی، افزایش بروز مرگ و میر نوزادان بین روز پس از تولد 0 تا PND 4 و کاهش وزن نوزاد از PND 1 تا PND 21 افزایش یافته است. سمیت آشکار مادری هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل یا بعد از تولد در 6 میلی گرم بر کیلوگرم (7 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان بالغ پس از تجویز وعده های حاوی 160 میلی گرم کوکائین) وجود نداشت. مطالعات منتشر شده بر روی موش‌های باردار نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض زیاد با کوکائین (تقریباً 17 تا 32 برابر AUC انسان بالغ پس از تجویز وعده‌های حاوی 160 میلی‌گرم کوکائین) اثرات نامطلوبی روی جنین ایجاد می‌کند: اگزانسفالی، خونریزی مغزی، هیدروسفالی، بطن های مغزی نابالغ، ناهنجاری های اندام، استخوان سازی ناقص استخوان، هیدرونفروز، کریپتورکیدیسم، حالب های متسع یا کیستیک، و شکاف لب/کام. در یک مطالعه منتشر شده در پستانداران غیرانسانی، پس از تجویز 1 میلی گرم بر کیلوگرم کوکائین از طریق تزریق عضلانی سه بار در روز (TID) (تقریباً 5 برابر AUC انسان بالغ پس از تجویز وعده های حاوی 160 میلی گرم کوکائین)، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فیزیکی یا عملکرد شناختی مشاهده نشد. با این حال، قرار گرفتن بیشتر در معرض کوکائین باعث کاهش وزن بدن، طول کلی بدن و دور تاج فرزندان از میمون‌های رزوس باردار می‌شود که با دوزهای فزاینده تا 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم کوکائین TID درون عضلانی در روز به مدت 5 روز در هفته از قبل از لقاح تا پایان دوره درمان شده‌اند (39 برابر AUC60 میلی‌گرم انسان بالغ پس از تجویز کوکائین).

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس گزارش های موردی محدود در ادبیات منتشر شده، کوکائین در شیر انسان با غلظت های بسیار متفاوت وجود دارد. بر اساس ویژگی های فارماکوشیمیایی آن، غلظت بالایی از کوکائین در شیر مادر با قرار گرفتن در معرض سیستمیک انتظار می رود. کاربرد این یافته ها برای یک مواجهه موضعی با جذب سیستمیک محدود نامشخص است. هیچ مطالعه ای غلظت کوکائین در شیر را پس از تجویز موضعی محلول بینی کوکائین هیدروکلراید ارزیابی نکرده است. کوکائین در شرایط سوء مصرف مزمن در شیر مادر شناسایی می شود و انتظار می رود بر اساس ویژگی های فیزیکوشیمیایی آن، غلظت بیشتری در شیر نسبت به خون مادر داشته باشد. تغذیه با شیر مادر بلافاصله پس از تجویز محلول بینی کوکائین هیدروکلراید می تواند منجر به غلظت پلاسمایی نوزاد شود که تقریباً نصف حداکثر غلظت پیش بینی شده پلاسمایی مادر در دوز بالینی 160 میلی گرم است. اثرات این غلظت پلاسمایی کوکائین در یک نوزاد ناشناخته است، اما هیچ سطحی از قرار گرفتن در معرض کوکائین برای نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود بی‌خطر تلقی نمی‌شود. عوارض جانبی در نوزادانی که کوکائین را از طریق شیر مادر مصرف می کنند، از جمله استفراغ، اسهال، تشنج، فشار خون بالا، تاکی کاردی، بی قراری و تحریک پذیری رخ داده است. اثرات طولانی مدت بر نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض کوکائین قرار می گیرند ناشناخته است. اطلاعاتی در مورد اثرات محلول بینی کوکائین هیدروکلراید بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با محلول بینی کوکائین هیدروکلراید شیردهی توصیه نمی شود و شیر مادر را تا 48 ساعت پس از استفاده از محلول بینی کوکائین هیدروکلراید پمپ کرده و دور بریزید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محلول بینی کوکائین هیدروکلراید در بیماران کودکان (17 سال و کمتر) ارزیابی نشده است. داده های حیوانی علائم بالینی نامطلوب مرتبط با CNS در چند روز اول مصرف و کاهش وزن بدن هنگامی مشاهده شد که موش های صحرایی جوان به صورت زیر جلدی با 25 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم کوکائین هیدروکلراید (15 و 32 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان بالغ پس از تجویز وعده های حاوی 160 میلی گرم PND، 70 میلی گرم از ماده PND و 70 میلی گرم از P از ماده PND و 70 میلی گرم از Ps و 70 میلی گرم کوکائین) مشاهده شد. 28. هیچ عارضه نامطلوبی در نوزادان با دوز 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم (7 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان بالغ پس از تجویز 160 میلی گرم کوکائین) مشاهده نشد. یک مرگ و میر منفرد (نر) و علائم CNS گذرا در موش های صحرایی نر و ماده مشاهده شد که به صورت زیر جلدی تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم کوکائین هیدروکلراید (113 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان بالغ) از PND 28 تا PND 56 به صورت زیر جلدی مصرف شده بودند. هیچ عارضه جانبی در توله‌های نر با دوز 12.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا نوزادان ماده با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 84 و 117 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان بالغ پس از تجویز وعده‌های حاوی 160 میلی‌گرم کوکائین) مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در مطالعه فاز 3، 12.1 درصد از افرادی که محلول بینی کوکائین هیدروکلراید دریافت کردند، 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش شده و داده‌های فارماکوکینتیک [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید، نیازی به تنظیم دوز محلول بینی کوکائین هیدروکلراید نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز محلول بینی کوکائین هیدروکلراید نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را از نظر عوارض جانبی مانند سردرد، اپیستاکسی، و افزایش بالینی مرتبط در ضربان قلب یا فشار خون تحت نظر بگیرید و دوز دوم محلول بینی کوکائین هیدروکلراید را ظرف 24 ساعت پس از اولین دوز به این بیماران تجویز نکنید [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12).

8.8 بیماران با فعالیت کولین استراز پلاسما کاهش یافته در ادبیات توضیح داده شده است که کوکائین عمدتاً توسط هیدرولیز استرهای غیر آنزیمی و کربوکسیل استراز کبدی متابولیزه و غیرفعال می شود و همچنین توسط کولین استراز پلاسما، کربوکسیل استراز کبدی و CYP3A4 [به P.3A4 مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک محلول بینی کوکائین هیدروکلراید در بیماران با کاهش فعالیت کولین استراز پلاسما مطالعه نشده است. ناهنجاری های ژنتیکی کولین استراز پلاسما (به عنوان مثال، بیمارانی که برای ژن آتیپیک کولین استراز پلاسما هتروزیگوت یا هموزیگوت هستند)، شرایط بیماری مانند تومورهای بدخیم، بیماری شدید کبدی یا کلیوی، بیماری قلبی جبران نشده، عفونت، سوختگی، کم خونی، زخم معده، یا سایر حالت های کاهش یافته فیزیولوژیک مانند بارداری منجر به بارداری می شود. فعالیت کولین استراز بیماران با کاهش فعالیت کولین استراز پلاسما (کاذوکولین استراز) ممکن است پس از تجویز محلول بینی COCAINE HYDROCHLORIDE باعث کاهش کلیرانس و افزایش مواجهه با کوکائین پلاسما شوند. از آنجایی که کوکائین توسط چندین آنزیم متابولیزه می شود، اثر کاهش فعالیت کولین استراز پلاسما بر قرار گرفتن در معرض کوکائین ممکن است محدود باشد. در بیماران با کاهش کولین استراز پلاسما، نیازی به تنظیم دوز محلول بینی کوکائین هیدروکلراید نیست. بیماران مبتلا به کاهش فعالیت کولین استراز پلاسما را از نظر عوارض جانبی مانند سردرد، اپیستاکسی و افزایش بالینی مرتبط در ضربان قلب یا فشار خون تحت نظر بگیرید.

12.1 مکانیسم اثر کوکائین هیدروکلراید یک بی حس کننده موضعی از نوع استری است. کوکائین هیدروکلراید با مسدود کردن برگشت پذیر کانال های سدیم و جلوگیری از افزایش گذرا در هدایت سدیم لازم برای تولید پتانسیل عمل، از هدایت در رشته های عصبی جلوگیری می کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر محلول بینی کوکائین هیدروکلراید بر فاصله QTc در یک مطالعه چهار دوره ای تصادفی، مثبت و کنترل شده با دارونما و چهار دوره کامل QTc در 24 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ افزایش بالینی مرتبط QTc در بالاترین غلظت های مرتبط بالینی با یک دوز درمانی مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فارماکوکینتیک محلول بینی کوکائین هیدروکلراید در 74 فرد بالغ سالم در 4 مطالعه ارزیابی شده است. پس از استفاده داخل بینی دو وعده 40 میلی گرمی روی هر حفره بینی (دوز کل 160 میلی گرم کوکائین هیدروکلراید) به مدت 20 دقیقه، میانگین هندسی (SD) Cmax کوکائین 43.2 (1.73) نانوگرم در میلی لیتر بود. زمان متوسط ​​(محدوده) تا حداکثر غلظت پلاسمایی (tmax) 0.42 (0.25 - 1.75) ساعت پس از درخواست تعهد بود. توزیع کوکائین در ادبیات توصیف شده است که تقریباً 84 تا 92 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود که عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (AAG) و آلبومین متصل می شود. در مطالعات با محلول بینی COCAINE HYDROCHLORIDE، حجم ظاهری توزیع (Vd/F) کوکائین پس از تجویز داخل بینی 1266 ± 3877 لیتر است. متابولیسم حذف در ادبیات توضیح داده شده است که کوکائین عمدتاً توسط هیدرولیز استر غیر آنزیمی و کربوکسیل استراز 1 کبدی برای تشکیل بنزوئیل لکگونین (BE) متابولیزه و غیرفعال می شود و توسط کولین استراز پلاسما و کربوکسی استراز کبدی 2 برای تشکیل اکگونین متیل استر (EME). در میکروزوم‌های کبد انسان، کوکائین تحت N-demethylation با واسطه CYP3A4 قرار می‌گیرد تا یک متابولیت کوچک به نام نورکوکائین تولید کند که از نظر دارویی فعال است. دفع کوکائین در ادبیات توصیف شده است که عمدتاً با تبدیل زیستی به متابولیت های غیرفعال، BE و EME حذف می شود. کمتر از 10٪ از دوز تجویز شده بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. BE و EME هر دو عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شوند. در مطالعات با محلول بینی کوکائین هیدروکلراید، بازیابی ادراری 0-32 ساعت کوکائین، BE و EME به عنوان درصد دوز به ترتیب تقریباً 0.1٪، 2.0٪ و 1.0٪ بود. میانگین نیمه عمر حذف کوکائین 1.0 تا 1.7 ساعت بود. با نمونه برداری پلاسما طولانی تر (32 ساعت) و یک روش بسیار حساس، میانگین مقادیر نیمه عمر 5.0 تا 8.0 ساعت در غلظت های بسیار پایین پلاسما مشاهده شد. ترخیص کالا از گمرک ظاهری کوکائین پس از تجویز داخل بینی محلول بینی COCAINE HYDROCHLORIDE (CL/F) 1276 ± 3096 L/h است. جمعیت های خاص در مطالعات با محلول بینی کوکائین هیدروکلراید، قرار گرفتن در معرض کوکائین (یعنی Cmax، AUClast و AUCinf) در زنان کمی بیشتر از مردان بود در حالی که tmax و نیمه عمر در مردان و زنان مشابه بود. فارماکوکینتیک محلول بینی کوکائین هیدروکلراید تحت تأثیر سن یا وزن قرار نمی گیرد. نارسایی کلیوی در یک مطالعه فارماکوکینتیک محلول بینی کوکائین هیدروکلراید در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی طبیعی و شدید (eGFR 15-29 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، میانگین AUC و Cmax در افراد با نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی نرمال کمی بالاتر بود. (8.6) ]. نارسایی کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک محلول بینی کوکائین هیدروکلراید در افراد دارای نارسایی کبدی طبیعی، Child-Pugh کلاس B، و Child-Pugh درجه C، کمترین اثر نارسایی کبدی بر Cmax کوکائین وجود داشت. در افراد با اختلال متوسط ​​(9 نفر) افزایش بیش از دو برابری در AUC (79.2 ng.h/mL در افراد عادی به 225ng.h/mL در افراد درجه B Child-Pugh) و کلیرانس بیش از نصف کاهش یافت (1735 L/h در افراد نرمال 629-GLH). در افراد مبتلا به اختلال شدید (n=3) هشتاد درصد افزایش در AUC (79.2 ng.h/mL در افراد عادی به 142 ng.h/mL در افراد با درجه C Child-Pugh) و کلیرانس به نصف کاهش یافت (1735 L/h در 959 L/h نرمال در افراد با درجه استفاده Child-Pugh). (8.7) ]. مطالعات تداخل دارویی کوکائین به عنوان یک مهارکننده CYP2D6 در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبدی انسانی مشخص شده است. مطالعات مهار ناقل در شرایط آزمایشگاهی همچنین نشان داد که کوکائین یک مهارکننده OCT2 است. با این حال، انتظار نمی رود که غلظت نسبتاً پایین کوکائین در پلاسما ناشی از دوزهای درمانی محلول بینی کوکائین هیدروکلراید، نگرانی های قابل توجهی را در مورد تداخل دارو و دارو ایجاد کند. دی سولفیرام در مقالات منتشر شده گزارش شده است که درمان با دی سولفیرام قرار گرفتن در معرض کوکائین پلاسما، از جمله AUC و Cmax را چندین برابر پس از تجویز کوکائین حاد داخل بینی افزایش داد. سایر مقالات منتشر شده گزارش کردند که تجویز همزمان دی سولفیرام AUC کوکائین پلاسما را چندین برابر پس از تجویز داخل وریدی کوکائین افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].