کدئین فسفات و کلرفنیرامین مالئات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی به هشدارهای جعبه‌ای مراجعه کنید: افسردگی تنفسی تهدیدکننده حیات در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان: به‌ویژه در طول شروع درمان، به دقت تحت نظر باشید. (5.5) فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند: از درگیر شدن در کارهای خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند، مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات، خودداری کنید. (5.7) خطرات استفاده در بیماران مبتلا به آسیب سر، اختلال هوشیاری، افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی: از مصرف خودداری کنید. ممکن است فشار داخل جمجمه را افزایش دهد و سیر بالینی آسیب های سر را مبهم کند. (5.11) تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج: در طول درمان نظارت شود. (5.12) افت فشار خون شدید: در طول شروع درمان کنترل شود. از مصرف در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری شود. (5.14) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.16)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده TUXARIN ER حاوی کدئین است که یک ماده کنترل شده در جدول III است. به عنوان یک ماده افیونی، TUXARIN ER کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9) مراجعه کنید]، که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]. TUXARIN ER را برای استفاده در بیماران بزرگسالی که انتظار می رود مزایای سرکوب سرفه برای آنها بیشتر از خطرات باشد و ارزیابی کافی از علت سرفه در آنها انجام شده است، رزرو کنید. خطر هر بیمار را قبل از تجویز TUXARIN ER ارزیابی کنید، TUXARIN ER را برای کوتاه ترین مدت که با اهداف درمان فردی بیمار مطابقت دارد تجویز کنید، همه بیماران را به طور منظم از نظر ابتلا به اعتیاد یا سوء استفاده کنترل کنید، و فقط پس از ارزیابی مجدد نیاز به ادامه درمان دوباره پر کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب توکسارین ER تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. مواد افیونی توسط مصرف کنندگان مواد مخدر و افراد مبتلا به اختلالات اعتیاد به دنبال مواد مخدر هستند و در معرض انحراف جنایی قرار می گیرند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز TUXARIN ER در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد کنترل شده دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده با استفاده از مواد افيوني، از جمله كدئين، يكي از مواد موثره در TUXARIN ER گزارش شده است. کدئین با اثر مستقیم بر مرکز تنفسی ساقه مغز که ریتم تنفسی را کنترل می کند و ممکن است تنفس نامنظم و دوره ای ایجاد کند، باعث ایجاد افسردگی تنفسی وابسته به دوز می شود. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی شامل قطع TUXARIN ER، مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های مواد افیونی (مانند نالوکسان)، بسته به وضعیت بالینی بیمار است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی جدی، تهدید کننده حیات یا کشنده تنفسی می تواند در هر زمانی در طول استفاده از TUXARIN ER رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان بیشتر است، زمانی که TUXARIN ER همزمان با سایر داروهایی که ممکن است باعث افسردگی تنفسی شوند استفاده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن تنفسی یا کاهش بیماری تنفسی مزمن]. با تغییر فارماکوکینتیک یا کلیرانس تغییر یافته (مثلاً بیماران مسن، کشکتیک، یا ناتوان) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب TUXARIN ER ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. بیماران را به دقت تحت نظر داشته باشید، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان یا در صورت استفاده در بیماران در معرض خطر. مصرف بیش از حد کدئین در بزرگسالان با افسردگی تنفسی کشنده همراه بوده است، و استفاده از کدئین در کودکان کمتر از 12 سال با افسردگی تنفسی کشنده در صورت استفاده مطابق توصیه شده مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مصرف تصادفی حتی یک دوز TUXARIN ER، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ شود.

5.3 متابولیسم بسیار سریع کدئین و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود. بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی، به نظر می‌رسد که کودکان کمتر از 12 سال بیشتر مستعد اثرات مضعف تنفسی کدئین هستند، به‌ویژه اگر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی وجود داشته باشد. به عنوان مثال، بسیاری از موارد مرگ گزارش شده در دوره پس از عمل پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی رخ داده است، و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم بسیار سریع کدئین داشتند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی با کدئین درمان می‌شوند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی آن حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تنفسی و مرگ: TUXARIN ER در همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. TUXARIN ER برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف TUXARIN ER در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)] ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی باید کمترین دوز مؤثر را برای کوتاه‌ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و نشانه‌های مصرف بیش از حد مورفین آگاه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید، دوز بیش از حد] (1). شیردهی حداقل یک مورد مرگ در شیرخواری گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. شیردهی در طول درمان با TUXARIN ER توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولایزرهای فوق سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (به عنوان مثال، تکرار ژن با علامت *1/*1×N یا *1/*2×N). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 بسیار متفاوت است و 1 تا 10 درصد برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی)، 3 تا 4 درصد برای سیاهپوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار)، 1 تا 2 درصد برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) و ممکن است بیشتر از 10 درصد در گروه های شرقی، آفریقایی، شرقی، شرقی، آفریقایی، O. یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد کدئین را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن یعنی مورفین تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح مورفین سرم می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های بسیار سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی کشنده یا تهدیدکننده زندگی شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بنابراین، افرادی که متابولیسم های فوق سریع دارند نباید از TUXARIN ER استفاده کنند.

5.4 خطرات ناشی از استفاده در جمعیت های اطفال کودکان به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین حساس هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی، TUXARIN ER در کودکان کمتر از 12 سال و در کودکان کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از TUXARIN ER در کودکان همچنین آنها را در معرض خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9) مراجعه کنید]، که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. از آنجایی که فواید درمان علامتی سرفه همراه با آلرژی یا سرماخوردگی بر خطرات استفاده از کدئین در بیماران اطفال برتری ندارد، TUXARIN ER برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود [به نشانه ها (1) مراجعه کنید، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)].

5.5 خطرات ناشی از استفاده در سایر جمعیت های در معرض خطر سرفه غیر پاسخگو در صورت عدم پاسخ به سرفه، دوز TUXARIN ER نباید افزایش یابد. یک سرفه بی پاسخ باید در عرض 5 روز یا زودتر از نظر پاتولوژی زمینه ای احتمالی، مانند جسم خارجی یا بیماری دستگاه تنفسی تحتانی، مجدداً ارزیابی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آسم و سایر بیماری های ریوی استفاده از TUXARIN ER در بیماران مبتلا به آسم برونش حاد یا شدید در شرایط نظارت نشده یا در غیاب تجهیزات احیا منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مسکن‌ها و ضدسرفه‌های اپیوئیدی، از جمله کدئین، یکی از مواد فعال در TUXARIN ER، نباید در بیماران مبتلا به بیماری تب‌دار حاد همراه با سرفه‌های تولیدی یا در بیماران مبتلا به بیماری مزمن تنفسی که تداخل با توانایی پاکسازی درخت تراکئوبرونشیال از ترشحات اثر مخربی بر عملکرد تنفسی بیمار دارد، استفاده نشود. بیماران تحت درمان با TUXARIN ER با بیماری انسدادی مزمن ریه یا کور ریوی، و کسانی که دارای ذخیره تنفسی قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، حتی در دوزهای توصیه شده از TUXARINER و Prerecapnia در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه هستند. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوان تر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، از مصرف داروهای ضد سرفه شبه افیونی، از جمله TUXARIN ER در بیمارانی که عملکرد تنفسی ضعیفی دارند، بیمارانی که در معرض خطر نارسایی تنفسی هستند و در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان، اجتناب کنید. اگر TUXARIN ER تجویز می شود، این بیماران را به دقت تحت نظر بگیرید، به ویژه در هنگام شروع TUXARIN ER و زمانی که TUXARIN ER همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید.

5.6 خطر مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ ناشی از اشتباهات دارویی اشتباهات دوز می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود. برای کاهش خطر مصرف بیش از حد و دپرسیون تنفسی، اطمینان حاصل کنید که دوز TUXARIN ER به طور واضح و دقیق اعلام شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.7 فعالیت‌هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند: خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات کدئین و کلرفنیرامین، مواد فعال در TUXARIN ER، ممکن است باعث ایجاد خواب‌آلودگی شدید شوند و توانایی‌های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات را مختل کنند. به بیماران توصیه کنید پس از مصرف TUXARIN ER از انجام کارهای خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی و هماهنگی حرکتی دارند اجتناب کنند. از مصرف همزمان TUXARIN ER با الکل یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی خودداری کنید زیرا ممکن است اختلال بیشتری در عملکرد سیستم عصبی مرکزی رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

5.8 خطرات تداخلات با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهار کننده های 3A4، یا مهار کننده های 2D6 با کدئین پیچیده است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4 یا مهارکننده های 2D6 با TUXARIN ER نیازمند بررسی دقیق اثرات روی داروی اصلی، کدئین، و متابولیت فعال مورفین است. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از TUXARIN ER با تمام مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مانند کتوکونازول اینتریتیت، و پروبیوتیک ها) و قطع یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی توئین، ممکن است منجر به افزایش کدئین پلاسما شود. غلظت‌های متعاقباً با متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم P450 2D6، منجر به سطوح بالاتر مورفین می‌شود که می‌تواند واکنش‌های جانبی را افزایش یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. استفاده همزمان از TUXARIN ER با تمام القا کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهارکننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به کاهش سطح کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر و متابولیسم کمتر از طریق 2D6 و در نتیجه سطوح مورفین کمتر شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. از مصرف TUXARIN ER در بیمارانی که از مهارکننده CYP3A4 یا القاء کننده CYP3A4 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر مصرف همزمان TUXARIN ER با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 ضروری است، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد مخدر باشند، تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 مصرف همزمان TUXARIN ER با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند آمیودارون، کینیدین) ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی کدئین و متابولیت‌های پلاسمایی فعال شود که منجر به کاهش غلظت کدئین در پلاسمای خون می‌شود. کاهش اثر ضد درد یا علائم ترک مواد افیونی. قطع مصرف همزمان مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش غلظت کدئین در پلاسما و افزایش غلظت متابولیت فعال مورفین در پلاسما شود که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی بالقوه کشنده شود. از مصرف TUXARIN ER در بیمارانی که از مهارکننده CYP2D6 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر مصرف همزمان TUXARIN ER با مهارکننده‌های CYP2D6 ضروری است، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد مخدر باشند، تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید.

5.9 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان مواد افیونی، از جمله TUXARIN ER، با بنزودیازپین ها، یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. به دلیل این خطرات، در بیمارانی که بنزودیازپین ها، سایر داروهای مضعف CNS یا الکل مصرف می کنند، از مصرف داروهای سرفه تریاک خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با مصرف داروهای مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که با مصرف همزمان داروهای سرفه افیونی و بنزودیازپین ها، سایر داروهای مضعف CNS یا الکل، خطر مشابهی را انتظار داشت. در صورت استفاده از TUXARIN ER با بنزودیازپین ها، الکل یا سایر داروهای مضعف CNS، در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هم به بیماران و هم مراقبان خود توصیه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.10 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی TUXARIN ER در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلجی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] منع مصرف دارد. استفاده از کدئین در TUXARIN ER ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مبهم کند. استفاده همزمان از آنتی کولینرژیک ها با TUXARIN ER ممکن است باعث ایجاد ایلئوس فلج شود [به تداخلات دارویی (7.10) مراجعه کنید]. کدئین موجود در TUXARIN ER ممکن است منجر به یبوست یا بیماری انسدادی روده شود، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلالات حرکتی روده زمینه ای. در بیماران مبتلا به اختلالات حرکتی زمینه ای روده با احتیاط مصرف شود. کدئین موجود در TUXARIN ER ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر Oddi شود و در نتیجه فشار مجاری صفراوی افزایش یابد. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم تحت نظر بگیرید.

5.11 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به آسیب سر، اختلال هوشیاری، افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی از استفاده از TUXARIN ER در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه، یا افزایش از قبل موجود در فشار داخل جمجمه خودداری کنید. در بیمارانی که ممکن است به اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 حساس باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی دارند)، TUXARIN ER ممکن است حرکت تنفسی را کاهش دهد و احتباس CO 2 حاصل می تواند فشار داخل جمجمه را بیشتر افزایش دهد. علاوه بر این، اپیوئیدها واکنش‌های نامطلوبی ایجاد می‌کنند که ممکن است سیر بالینی بیماران مبتلا به آسیب‌دیدگی سر را پنهان کند.

5.12 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج کدئین و کلرفنیرامین موجود در TUXARIN ER ممکن است فراوانی تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج را افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با TUXARIN ER کنترل کنید.

5.13 مصرف همزمان با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) استفاده همزمان از TUXARIN ER در بیمارانی که مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) دریافت می‌کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع این درمان منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. MAOIs ممکن است اثرات مرفین، متابولیت فعال کدئین، از جمله افسردگی تنفسی، کما، و MAOIهای سردرگمی را تقویت کند [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید.

5.14 افت فشار خون شدید TUXARIN ER ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. پس از شروع TUXARIN ER، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، TUXARIN ER ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف TUXARIN ER در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.15 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان TUXARIN ER برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود. استفاده طولانی مدت از TUXARIN ER در دوران بارداری می تواند منجر به قطع مصرف در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار توصیه کنید که از مواد افیونی برای مدت طولانی در معرض خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی استفاده کنند و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود. [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17)] 5.16 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است، اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.17 تداخلات دارو/آزمایشگاه از آنجایی که آگونیست های اپیوئیدی ممکن است فشار مجاری صفراوی را افزایش دهند و در نتیجه سطح آمیلاز یا لیپاز پلاسما را افزایش دهند، تعیین این سطوح آنزیم ممکن است تا 24 ساعت پس از تجویز دوز TUXARIN ER غیر قابل اعتماد باشد.

هیچ مطالعه تداخل دارویی خاصی با TUXARIN ER انجام نشده است. فنی توئین: از مصرف همزمان خودداری کنید. ممکن است سطح فنی توئین را افزایش دهد. (7.4) داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین مصرف را قطع کنید. (7.6) شل کننده های عضلانی: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.8) دیورتیک ها: کدئین ممکن است اثربخشی دیورتیک ها را کاهش دهد. برای کاهش اثر نظارت کنید. (7.9) داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان ممکن است باعث ایجاد ایلئوس فلج شود. ( 5.10 , 7.10 )

7.1 مهارکننده‌های CYP3A4 استفاده همزمان از TUXARIN ER با مهارکننده‌های CYP3A4، مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند. کتوکونازول)، یا مهارکننده‌های پروتئاز (مثلا ریتوناویر)، ممکن است منجر به افزایش غلظت کدئین در پلاسمای خون و متعاقباً متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 شود که منجر به سطوح بالاتر مورفین می‌شود، که می‌تواند واکنش‌های جانبی را افزایش یا طولانی‌تر کند و ممکن است پس از یک دپرسیون تنفسی بالقوه کشنده در هنگام اضافه شدن یک دپرسیون تنفسی قابل کشنده در TUINX، به‌ویژه زمانی که یک TUINX dobitor اضافه می‌شود، شود. ER است به دست آورد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. پس از قطع مهارکننده CYP3A4، از آنجایی که اثرات مهارکننده کاهش می‌یابد، ممکن است منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر و متابولیسم کمتر از طریق CYP2D6 با سطوح پایین‌تر مورفین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی فیزیکی مواد افیونی در بیماران مبتلا به سندروم غیرفعال شده از مواد افیونی می‌شود. هنگام مصرف مهارکننده CYP3A4 از مصرف TUXARIN ER خودداری کنید. در صورت لزوم مصرف همزمان، بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید.

7.2 القاء کننده های CYP3A4 استفاده همزمان از القاء کننده های TUXARIN ER و CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، یا فنی توئین، می تواند منجر به کاهش سطح کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر، و متابولیسم کمتر از طریق 2D6 شود که منجر به کاهش سطح مورفین می شود. اثربخشی یا شروع یک سندرم ترک در بیمارانی که دارای رشد فیزیکی هستند وابستگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت کدئین در پلاسما ممکن است با متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 افزایش یابد و در نتیجه سطوح مورفین بیشتر شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های درمانی شدید و اثرات درمانی مجدد شود. از مصرف TUXARIN ER در بیمارانی که از القا کننده های CYP3A4 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از القاء کننده CYP3A4 ضروری است، برای کاهش اثربخشی بیمار را دنبال کنید.

7.3 فنی‌توئین گزارش‌های عوارض جانبی در ادبیات، تداخل دارویی احتمالی شامل افزایش سطح فنی توئین سرم و سمیت فنی‌توئین در هنگام تجویز همزمان کلرفنیرامین و فنی‌توئین را نشان می‌دهد. مکانیسم دقیق این تداخل مشخص نیست، اما اعتقاد بر این است که کلرفنیرامین ممکن است متابولیسم کبدی فنی توئین را مهار کند. هنگام مصرف فنی توئین از مصرف TUXARIN ER خودداری کنید.

7.4 مهارکننده های کدئین CYP2D6 توسط CYP2D6 متابولیزه می شود و مورفین را تشکیل می دهد. استفاده همزمان از TUXARIN ER و مهارکننده‌های CYP2D6، مانند پاروکستین، فلوکستین، بوپروپیون، یا کینیدین، می‌تواند غلظت پلاسمایی کدئین را افزایش دهد، اما می‌تواند غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین را کاهش دهد، که می‌تواند منجر به کاهش اثربخشی شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید]. پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت کدئین در پلاسما کاهش می‌یابد، اما غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین افزایش می‌یابد که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف TUXARIN ER در بیمارانی که از مهارکننده های CYP2D6 استفاده می کنند خودداری کنید.

7.5 بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS به دلیل اثر افزودنی دارویی، استفاده همزمان از بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی مجدد، افسردگی های مکرر، و سایر داروهای ضد روانپریشی می تواند خطر افسردگی را افزایش دهد. آرامبخشی عمیق، کما و مرگ. از مصرف TUXARIN ER در بیمارانی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف می کنند خودداری کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

7.6 داروهای سروتونرژیک مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، TUXARIN ER را قطع کنید.

7.7 مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) TUXARIN ER در بیمارانی که MAOI مصرف می‌کنند (یعنی داروهای خاصی که برای افسردگی، شرایط روانی یا عاطفی یا بیماری پارکینسون استفاده می‌شوند) یا در طی 14 روز MAOI مصرف کرده‌اند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید].

7.8 شل کننده های عضلانی کدئین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش دهد و درجه ای از افسردگی تنفسی را افزایش دهد. در بیمارانی که شل کننده های عضلانی مصرف می کنند از مصرف TUXARIN ER خودداری کنید. در صورت لزوم استفاده همزمان، بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، تحت نظر بگیرید.

7.9 دیورتیک ها مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا تأثیر بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید.

7.10 داروهای آنتی کولینرژیک استفاده همزمان از داروهای آنتی کولینرژیک با TUXARIN ER ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. هنگام استفاده همزمان از TUXARIN ER با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. عوارض جانبی اضافی ناشی از محاصره کولینرژیک (مانند خشکی دهان، تاری دید یا یبوست) ممکن است زمانی رخ دهد که داروهای آنتی کولینرژیک همراه با کلرفنیرامین تجویز شوند.

بارداری: از مصرف در زنان باردار خودداری شود. ممکن است باعث آسیب جنین شود. (8.1) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) نارسایی کلیوی: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی با احتیاط مصرف شود. (8.6) نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی با احتیاط مصرف شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری TUXARIN ER برای استفاده در زنان باردار، از جمله در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود. استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت نوزادان از مواد افیونی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هیچ داده ای در مورد استفاده از TUXARIN ER در زنان باردار وجود ندارد تا خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب را نشان دهد. مطالعات منتشر شده با کدئین، یافته‌های متناقضی را گزارش کرده‌اند و محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی دارند (به داده‌ها مراجعه کنید). گزارش هایی از افسردگی تنفسی در هنگام استفاده از کدئین در حین زایمان و زایمان وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات سمیت باروری با TUXARIN ER انجام نشده است. با این حال، مطالعات با مواد فعال منفرد در دسترس هستند (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، کدئین تجویز شده از راه خوراکی به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث افزایش جذب و کاهش وزن جنین با دوز تقریباً 15 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) در حضور سمیت مادری شد (داده‌ها را ببینید). کلرفنیرامین تجویز شده از راه خوراکی به موش در طول بارداری با دوز تقریباً 9 برابر MRHD کشنده جنینی بود و زمانی که دوز پس از زایمان ادامه یافت، بقای پس از زایمان را کاهش داد. کلرفنیرامین تجویز شده از راه خوراکی به موش های صحرایی نر و ماده قبل از جفت گیری باعث مرگ جنینی با دوز تقریباً 9 برابر MRHD شد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده طولانی مدت از مسکن های اپیوئیدی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک آنتاگونیست مواد افیونی، مانند نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. مواد افیونی، از جمله TUXARIN ER، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در طول زایمان در معرض مواد افیونی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی هیچ مطالعه فارماکودینامیک اولیه جدیدی انجام نشده است. کدئین یک ضد سرفه شناخته شده است و کلرفنیرامین مالئات یک آنتی هیستامین شناخته شده است. هر دو دارو برای چندین سال در این نقاط قوت به صورت ترکیبی استفاده شده اند. کدئین داده های منتشر شده از مطالعات مورد شاهدی و مشاهده ای در مورد مصرف کدئین در دوران بارداری در یافته های آنها متناقض است. برخی از مطالعات درمورد قرار گرفتن در معرض کدئین افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی کلی را نشان دادند در حالی که برخی دیگر چنین نبودند. افزایش خطر ناهنجاری های خاص با قرار گرفتن در معرض کدئین مانند ناهنجاری های تنفسی، اسپینا بیفیدا و نقایص مادرزادی قلب در برخی از مطالعات گزارش شده است. اکثر مطالعات، چه مثبت و چه منفی، به دلیل حجم نمونه کوچک، سوگیری یادآوری و کمبود اطلاعات در مورد دوز و زمان قرار گرفتن در معرض محدود بودند. کلرفنیرامین اکثر مطالعاتی که استفاده از کلرفنیرامین را در بارداری بررسی کردند، ارتباطی با افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی پیدا نکردند. در مطالعات معدودی که یک ارتباط را گزارش می‌کردند، هیچ الگوی ثابتی از ناهنجاری‌ها مشاهده نشد. داده های حیوانی مطالعات سمیت باروری با TUXARIN ER انجام نشده است. با این حال، مطالعات با مواد فعال فردی در دسترس هستند. کدئین در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، کدئین با دوز تقریباً 15 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث افزایش جذب و کاهش وزن جنین شد. با این حال، این اثرات در حضور سمیت مادر رخ داده است. در مطالعات رشد جنینی با خرگوش‌ها و موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده‌اند، کدئین در دوزهای تقریباً 7 و 35 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای خوراکی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در خرگوش و 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، عوارض رشدی نامطلوب ایجاد نکرد). کلرفنیرامین در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده‌اند، کلرفنیرامین در دوزهای خوراکی به ترتیب تا حدود 35 و 45 برابر MRHD بر اساس mg/m2 هیچ اثر منفی رشدی ایجاد نکرد. با این حال، در یک مطالعه تولیدمثلی با موش‌های باردار که در طول بارداری دوز مصرف شده بود، کلرفنیرامین با دوز تقریباً 9 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث مرگ جنینی شد و در صورت ادامه دوز پس از زایمان، بقای پس از زایمان را کاهش داد. در یک مطالعه باروری و تولید مثل با موش های صحرایی نر و ماده که قبل از جفت گیری دوز مصرف شده بود، کلرفنیرامین با دوز تقریباً 9 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی والدین 10 mg/kg/day) باعث مرگ جنینی شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله آرام‌بخشی بیش از حد، افسردگی تنفسی و مرگ در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با TUXARIN ER شیردهی توصیه نمی‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود TUXARIN ER در شیر انسان، اثرات TUXARIN ER بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات TUXARIN ER بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، داده ها با کدئین و کلرفنیرامین در دسترس هستند. کدئین کدئین و متابولیت فعال آن، مورفین، در شیر انسان وجود دارد. مطالعات و موارد منتشر شده ای وجود دارد که آرامبخشی بیش از حد، افسردگی تنفسی و مرگ (در یک نوزاد) را در نوزادانی که در معرض کدئین از طریق شیر مادر قرار گرفته اند، گزارش کرده اند. زنانی که متابولیزکننده‌های سریع کدئین هستند، به سطوح سرمی مورفین بالاتر از حد انتظار می‌رسند، که به طور بالقوه منجر به سطوح بالاتر مورفین در شیر مادر می‌شود که می‌تواند در نوزادان شیرخوارشان خطرناک باشد. در زنان با متابولیسم کدئین نرمال (فعالیت طبیعی CYP2D6)، مقدار کدئین ترشح شده در شیر انسان کم و وابسته به دوز است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کدئین بر تولید شیر وجود ندارد. کلرفنیرامین کلرفنیرامین در شیر انسان وجود دارد. اثری از کلرفنیرامین بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، گزارش نشده است. ادبیات منتشر شده نشان می دهد که کلرفنیرامین ممکن است تولید شیر را بر اساس اثرات آنتی کولینرژیک آن کاهش دهد. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید) ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض TUXARIN ER قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی تحت نظر باشند. علائم ترک می تواند در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، زمانی که تجویز یک ماده افیونی توسط مادر متوقف می شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می شود، رخ می دهد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری استفاده مزمن از مواد افیونی، مانند کدئین، جزء TUXARIN ER، ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان TUXARIN ER برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود زیرا مزایای درمان علامتی سرفه همراه با آلرژی یا سرماخوردگی معمولی بر خطرات استفاده از کدئین در این بیماران برتری ندارد [به نشانه ها (1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد گزارش‌شده، این رویدادها به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی انجام می‌شد و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم‌کننده فوق‌العاده سریع کدئین داشتند (یعنی کپی‌های متعدد از ژن سیتوکروم P450 ایزوآنزیم 2D6 یا غلظت‌های بالای مورفین). کودکان مبتلا به آپنه خواب ممکن است به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: TUXARIN ER در همه کودکان زیر 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. TUXARIN ER برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف TUXARIN ER در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را نسبت به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی با TUXARIN ER در جمعیت های سالمندان انجام نشده است. هنگام در نظر گرفتن استفاده از TUXARIN ER در بیماران 65 سال یا بیشتر احتیاط کنید. بیماران مسن ممکن است حساسیت بیشتری به کدئین داشته باشند. دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی. یا بیماری همزمان یا سایر درمان های دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی، از جمله TUXARIN ER است. دپرسیون تنفسی پس از تجویز دوزهای اولیه زیاد مواد افیونی به بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که اوپیوئیدها با سایر عواملی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.9) مراجعه کنید]. شناخته شده است که کدئین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه دارند، این بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون به دقت تحت نظر بگیرید.

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک TUXARIN ER در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص نشده است. فارماکوکینتیک کدئین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر کند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، ممکن است پاکسازی کاهش یابد و متابولیت ها ممکن است به سطوح پلاسمایی بسیار بالاتری انباشته شوند. کلرفنیرامین به میزان قابل توجهی توسط کلیه پاک می شود. به این ترتیب، اختلال در عملکرد کلیه می تواند به طور بالقوه منجر به خطر کاهش کلیرانس و در نتیجه افزایش احتباس یا سطوح سیستمیک کلرفنیرامین شود. بنابراین، TUXARIN ER باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید عملکرد کلیوی استفاده شود و بیماران باید از نظر علائم سمیت هیدروکودون (دپرسیون تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون) و سمیت کلرفنیرامین به دقت تحت نظر باشند.

8.7 نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است، بنابراین فارماکوکینتیک TUXARIN ER در این جمعیت بیمار ناشناخته است. کلرفنیرامین قبل از دفع از بدن به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود. به این ترتیب، اختلال در عملکرد کبد به طور بالقوه می تواند منجر به خطر کاهش متابولیسم و ​​در نتیجه افزایش سطح سیستمیک کلرفنیرامین شود. بنابراین، TUXARIN ER باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کبدی استفاده شود و بیماران باید از نظر علائم سمیت هیدروکودون (دپرسیون تنفسی، آرام بخشی و افت فشار خون) و سمیت کلرفنیرامین به دقت تحت نظر باشند.

خلاصه خطر TUXARIN ER برای استفاده در زنان باردار، از جمله در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود. استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت نوزادان از مواد افیونی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هیچ داده ای در مورد استفاده از TUXARIN ER در زنان باردار وجود ندارد تا خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب را نشان دهد. مطالعات منتشر شده با کدئین، یافته‌های متناقضی را گزارش کرده‌اند و محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی دارند (به داده‌ها مراجعه کنید). گزارش هایی از افسردگی تنفسی در هنگام استفاده از کدئین در حین زایمان و زایمان وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات سمیت باروری با TUXARIN ER انجام نشده است. با این حال، مطالعات با مواد فعال منفرد در دسترس هستند (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، کدئین تجویز شده از راه خوراکی به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث افزایش جذب و کاهش وزن جنین با دوز تقریباً 15 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) در حضور سمیت مادری شد (داده‌ها را ببینید). کلرفنیرامین تجویز شده از راه خوراکی به موش در طول بارداری با دوز تقریباً 9 برابر MRHD کشنده جنینی بود و زمانی که دوز پس از زایمان ادامه یافت، بقای پس از زایمان را کاهش داد. کلرفنیرامین تجویز شده از راه خوراکی به موش های صحرایی نر و ماده قبل از جفت گیری باعث مرگ جنینی با دوز تقریباً 9 برابر MRHD شد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده طولانی مدت از مسکن های اپیوئیدی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک آنتاگونیست مواد افیونی، مانند نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. مواد افیونی، از جمله TUXARIN ER، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در طول زایمان در معرض مواد افیونی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی هیچ مطالعه فارماکودینامیک اولیه جدیدی انجام نشده است. کدئین یک ضد سرفه شناخته شده است و کلرفنیرامین مالئات یک آنتی هیستامین شناخته شده است. هر دو دارو برای چندین سال در این نقاط قوت به صورت ترکیبی استفاده شده اند. کدئین داده های منتشر شده از مطالعات مورد شاهدی و مشاهده ای در مورد مصرف کدئین در دوران بارداری در یافته های آنها متناقض است. برخی از مطالعات درمورد قرار گرفتن در معرض کدئین افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی کلی را نشان دادند در حالی که برخی دیگر چنین نبودند. افزایش خطر ناهنجاری های خاص با قرار گرفتن در معرض کدئین مانند ناهنجاری های تنفسی، اسپینا بیفیدا و نقایص مادرزادی قلب در برخی از مطالعات گزارش شده است. اکثر مطالعات، چه مثبت و چه منفی، به دلیل حجم نمونه کوچک، سوگیری یادآوری و کمبود اطلاعات در مورد دوز و زمان قرار گرفتن در معرض محدود بودند. کلرفنیرامین اکثر مطالعاتی که استفاده از کلرفنیرامین را در بارداری بررسی کردند، ارتباطی با افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی پیدا نکردند. در مطالعات معدودی که یک ارتباط را گزارش می‌کردند، هیچ الگوی ثابتی از ناهنجاری‌ها مشاهده نشد. داده های حیوانی مطالعات سمیت باروری با TUXARIN ER انجام نشده است. با این حال، مطالعات با مواد فعال فردی در دسترس هستند. کدئین در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، کدئین با دوز تقریباً 15 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث افزایش جذب و کاهش وزن جنین شد. با این حال، این اثرات در حضور سمیت مادر رخ داده است. در مطالعات رشد جنینی با خرگوش‌ها و موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده‌اند، کدئین در دوزهای تقریباً 7 و 35 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای خوراکی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در خرگوش و 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، عوارض رشدی نامطلوب ایجاد نکرد). کلرفنیرامین در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده‌اند، کلرفنیرامین در دوزهای خوراکی به ترتیب تا حدود 35 و 45 برابر MRHD بر اساس mg/m2 هیچ اثر منفی رشدی ایجاد نکرد. با این حال، در یک مطالعه تولیدمثلی با موش‌های باردار که در طول بارداری دوز مصرف شده بود، کلرفنیرامین با دوز تقریباً 9 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث مرگ جنینی شد و در صورت ادامه دوز پس از زایمان، بقای پس از زایمان را کاهش داد. در یک مطالعه باروری و تولید مثل با موش های صحرایی نر و ماده که قبل از جفت گیری دوز مصرف شده بود، کلرفنیرامین با دوز تقریباً 9 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی والدین 10 mg/kg/day) باعث مرگ جنینی شد.

12.1 مکانیسم اثر کدئین کدئین یک آگونیست اپیوئیدی نسبتاً انتخابی برای گیرنده مو-افیونی است، اما با میل ترکیبی بسیار ضعیف تر از مورفین. خواص ضد درد و ضد سرفه کدئین از تبدیل آن به مورفین ناشی می شود. مکانیسم دقیق اثر کدئین و سایر مواد افیونی شناخته شده نیست. با این حال، اعتقاد بر این است که کدئین به طور مرکزی در مرکز سرفه عمل می کند. در دوزهای بیش از حد، کدئین باعث کاهش تنفس می شود. کلرفنیرامین کلرفنیرامین یک آنتی هیستامین مشتق از پروپیلامین (آنتاگونیست گیرنده H1) از کلاس آلکیلامین است که دارای فعالیت آنتی کولینرژیک و آرامبخش نیز می باشد. از گشاد شدن مویرگ ها توسط هیستامین آزاد شده و ایجاد ادم مخاط تنفسی جلوگیری می کند.

12.2 فارماکودینامیک اثرات کدئین بر سیستم عصبی مرکزی کدئین با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شود. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. کدئین حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شود. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است به دلیل هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. اثرات روی دستگاه گوارش و سایر عضلات صاف کدئین باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون عضلات صاف در آنتروم معده و اثنی عشر می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشران در روده بزرگ کاهش می‌یابد، در حالی که تون ممکن است تا حد اسپاسم افزایش یابد که منجر به یبوست شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi و افزایش گذرا در آمیلاز سرم باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی کدئین باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم و تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثرات بر سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول، و هورمون لوتئین کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید. اثرات بر سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. ارتباط غلظت – واکنش نامطلوب بین افزایش غلظت کدئین در پلاسما و افزایش دفعات عوارض جانبی مواد افیونی مرتبط با دوز مانند تهوع، استفراغ، اثرات CNS و افسردگی تنفسی رابطه وجود دارد. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل نسبت به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) (میانگین ± SD) برای TUXARIN ER در داوطلبان ناشتا و سالم در جدول زیر نشان داده شده است. پارامتر PK تک دوز دوز چندگانه (BID برای 6.5 روز) میانگین کدئین (± انحراف معیار) میانگین کلرفنیرامین مالئات (± SD) میانگین کدئین (± انحراف معیار) میانگین کلرفنیرامین مالئات (± SD) Tmax (ساعت) (محدوده) 3 (2-12-2) 5-3 (5-4) Cmax (ng/mL) 46 (11) 9 (3) AUCinf (ng.h/mL) برای تک دوز یا AUC12 (ng.h/mL) برای دوز چندگانه 383 (99) 312 (137) نیمه عمر (ساعت) 4 (1) 21 (7) تعیین نشده اثر غذا حضور یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری تاثیر قابل توجهی بر پارامترهای PK TUXARIN ER ندارد. توزیع گزارش شده است که کدئین دارای حجم توزیع ظاهری تقریباً 3 تا 6 لیتر بر کیلوگرم است که نشان دهنده توزیع گسترده دارو در بافت ها است. کدئین دارای اتصال کم پروتئین پلاسما است و حدود 7 تا 25 درصد کدئین به پروتئین های پلاسما متصل می شود. کدئین از سد خونی مغزی و سد جفتی عبور می کند. مقادیر کمی کدئین و متابولیت آن، مورفین، به شیر مادر منتقل می شود. کلرفنیرامین به طور گسترده در سراسر بافت های بدن از جمله سیستم عصبی مرکزی توزیع می شود. گزارش شده است که حجم توزیع در حالت ثابت ظاهری تقریباً 3.2 L/kg در بزرگسالان و کودکان دارد و حدود 70٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. کلرفنیرامین و متابولیت های آن احتمالاً از سد جفت عبور کرده و در شیر مادر ترشح می شوند. متابولیسم حذف کدئین از طریق کونژوگاسیون با اسید گلوکورونیک به کدئین-6-گلوکورونید (حدود 70 تا 80 درصد)، با دمتیلاسیون O به مورفین (حدود 5 تا 10 درصد) و با دمتیلاسیون N به نورکدئین (حدود 10 درصد) متابولیزه می شود. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 و 2B4 آنزیم های اصلی واسطه گلوکورونیداسیون کدئین به C6G هستند. سیتوکروم P450 2D6 آنزیم اصلی مسئول تبدیل کدئین به مورفین و P450 3A4 آنزیم اصلی تبدیل کدئین به نورکدئین است. مرفین و نورکدئین بیشتر توسط کونژوگه با اسید گلوکورونیک متابولیزه می شوند. متابولیت های گلوکورونید مرفین عبارتند از مورفین-3- گلوکورونید (M3G) و مرفین-6-گلوکورونید (M6G). مورفین و مزدوج گلوکورونید M6 آن از نظر فارماکولوژیک فعال هستند. اینکه آیا C6G دارای فعالیت دارویی است ناشناخته است. نورکدئین و کنژوگه گلوکورونید M3 مرفین معمولاً از نظر دارویی فعال نیستند. کلرفنیرامین به سرعت و به طور گسترده از طریق دی متیلاسیون در کبد متابولیزه می شود و مشتقات مونو و دیدمتیل را تشکیل می دهد. متابولیسم اکسیداتیو کلرفنیرامین توسط سیتوکروم P-450 2D6 کاتالیز می شود. دفع تقریباً 90٪ از کل دوز کدئین از طریق کلیه ها دفع می شود که تقریباً 10٪ آن کدئین بدون تغییر است. میانگین نیمه عمر پلاسمایی کدئین با TUXARIN ER حدود 4 ساعت بود. کلرفنیرامین و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شوند و تغییرات فردی زیادی دارند. دفع ادرار به pH ادرار و سرعت جریان بستگی دارد. میانگین نیمه عمر پلاسمایی کلرفنیرامین با TUXARIN ER تقریباً 21 ساعت بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده به بیماران اطلاع دهید که استفاده از TUXARIN ER، حتی زمانی که طبق توصیه مصرف شود، می تواند منجر به اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شود که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که TUXARIN ER را با دیگران به اشتراک نگذارند و اقدامات لازم را برای محافظت از TUXARIN ER در برابر سرقت یا استفاده نادرست انجام دهند. دستورالعمل‌های مهم دوز و مصرف به بیماران توصیه کنید که TUXARIN ER را دقیقاً طبق تجویز مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که دوز یا فرکانس دوز TUXARIN ER را افزایش ندهند زیرا عوارض جانبی جدی مانند افسردگی تنفسی ممکن است با مصرف بیش از حد رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. خطر ابتلا به افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی را به بیماران اطلاع دهید، از جمله اطلاعاتی مبنی بر اینکه این خطر در هنگام شروع TUXARIN ER بیشتر است و حتی در دوزهای توصیه شده ممکن است رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که چگونه افسردگی تنفسی را تشخیص دهند و در صورت بروز مشکلات تنفسی به پزشک مراجعه کنند. بلع تصادفی به بیماران اطلاع دهید که بلع تصادفی، به ویژه توسط کودکان، ممکن است منجر به افسردگی تنفسی یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید اقدامات لازم را برای نگهداری ایمن TUXARIN ER و دور انداختن صحیح TUXARIN ER مطابق با دستورالعمل ها و/یا مقررات محلی انجام دهند. متابولیسم بسیار سریع کدئین و سایر عوامل خطر افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان به مراقبین توصیه کنید که TUXARIN ER برای بیماران کودکان زیر 18 سال اندیکاسیون ندارد و در همه کودکان زیر 12 سال و در کودکان زیر 18 سال پس از عمل جراحی تونوئیدومی منع مصرف دارد. فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند به بیماران توصیه کنید از درگیر شدن در کارهای خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی و هماهنگی حرکتی دارند، مانند کار با ماشین آلات یا رانندگی با وسیله نقلیه موتوری، اجتناب کنند، زیرا TUXARIN ER ممکن است باعث خواب آلودگی مشخص شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی، از جمله الکل، به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که اگر TUXARIN ER با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل استفاده شود، ممکن است اثرات افزایشی کشنده ای ایجاد شود. به بیماران توصیه کنید از مصرف همزمان TUXARIN ER با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS خودداری کنند و در حین مصرف TUXARIN ER از الکل استفاده نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. یبوست به بیماران در مورد احتمال بروز یبوست شدید توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید. آنافیلاکسی به بیماران اطلاع دهید که آنافیلاکسی با مواد موجود در TUXARIN ER گزارش شده است. به بیماران راهنمایی کنید که چگونه چنین واکنشی را تشخیص دهند و چه زمانی به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4)، واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید. تداخل MAOI به بیماران اطلاع دهید که در حین استفاده یا در مدت 14 روز پس از قطع داروهایی که مونوآمین اکسیداز را مهار می کنند، TUXARIN ER را مصرف نکنند. بیماران نباید در حین مصرف TUXARIN ER MAOI را شروع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)، تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید. هیپوتانسیون به بیماران اطلاع دهید که TUXARIN ER ممکن است باعث افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ شود. به بیماران آموزش دهید که چگونه علائم فشار خون پایین را تشخیص دهند و چگونه خطر عواقب جدی را در صورت بروز افت فشار خون کاهش دهند (مثلاً بنشینید یا دراز بکشید، با دقت از حالت نشسته یا دراز کشیده بلند شوید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. بارداری به بیماران توصیه کنید که استفاده از TUXARIN ER در دوران بارداری توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان به بیماران زن در مورد پتانسیل باروری اطلاع دهید که استفاده از TUXARIN ER در دوران بارداری می تواند منجر به سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی شود که در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. مسمومیت جنینی- جنینی به بیماران زن از پتانسیل باروری اطلاع دهید که TUXARIN ER می تواند به جنین آسیب برساند و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید که شیردهی در طول درمان با TUXARIN ER توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به بیماران اطلاع دهید که مصرف مزمن مواد افیونی، مانند کدئین، جزء TUXARIN ER، ممکن است باعث کاهش باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. نارسایی آدرنال به بیماران اطلاع دهید که TUXARIN ER می تواند باعث نارسایی آدرنال شود که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است. نارسایی آدرنال ممکن است با علائم و نشانه های غیر اختصاصی مانند تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین ظاهر شود. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه مجموعه ای از این علائم، به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. سندرم سروتونین به بیماران اطلاع دهید که TUXARIN ER می تواند باعث یک وضعیت نادر اما بالقوه تهدید کننده زندگی ناشی از مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک شود. به بیماران در مورد علائم سندرم سروتونین هشدار دهید و در صورت بروز علائم فوراً به پزشک مراجعه کنند. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف یا قصد مصرف داروهای سروتونرژیک به پزشک خود اطلاع دهند. [به واکنش های نامطلوب (6)، تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. دور انداختن توکسارین ار. به بیماران توصیه کنید با رعایت این مراحل دارو را در سطل زباله خانگی بیندازند. 1) آنها را از ظروف اصلی خود خارج کرده و با یک ماده نامطلوب مانند تفاله قهوه استفاده شده یا بستر بچه گربه مخلوط کنید (این امر باعث می شود که دارو برای کودکان و حیوانات خانگی جذابیت کمتری داشته باشد و برای افرادی که ممکن است عمداً در سطل زباله به دنبال مواد مخدر بروند غیرقابل تشخیص باشد). 2) مخلوط را در یک کیسه قابل مهر و موم، قوطی خالی یا ظروف دیگری قرار دهید تا از نشت یا شکستن دارو از کیسه زباله جلوگیری شود، یا مطابق با دستورالعمل ها و/یا مقررات محلی ایالت دور ریخته شود.