کولسولام

Colesevelam hydrochloride یک جداکننده اسید صفراوی است که به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL-C) در بزرگسالان مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه نشان داده شده است (1.1). کاهش سطح LDL-C در پسران و دختران پس از قاعدگی، 10 تا 17 ساله، با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH)، که علیرغم آزمایش کافی از رژیم غذایی و اصلاح سبک زندگی، قادر به رسیدن به سطوح هدف LDL-C نیست (1.1). بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 (1.2). محدودیت های استفاده (1.3) برای درمان دیابت نوع 1 یا کتواسیدوز دیابتی استفاده نشود. در فردریکسون نوع I، III، IV و V مطالعه نشده است.

1.1 هیپرلیپیدمی اولیه قرص Colesevelam hydrochloride به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL-C) در بزرگسالان مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه نشان داده می شود. قرص کولسولام هیدروکلراید برای کاهش سطح LDL-C در پسران و دختران پس از قاعدگی، 10 تا 17 سال، با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) که علیرغم آزمایش کافی درمان رژیم غذایی و اصلاح سبک زندگی قادر به رسیدن به سطوح هدف LDL-C نیستند، اندیکاسیون دارد.

1.2 دیابت نوع 2 Colesevelam hydrochloride به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داده شده است.

1.3 محدودیت های استفاده Colesevelam hydrochloride نباید برای درمان دیابت نوع 1 یا برای درمان کتواسیدوز دیابتی استفاده شود. Colesevelam hydrochloride در مورد دیس لیپیدمی های نوع I، III، IV و V Fredrickson مورد مطالعه قرار نگرفته است.

قبل از شروع کولسولام هیدروکلراید، پارامترهای لیپیدی، از جمله سطوح تری گلیسیرید (TG) سرم را به دست آورید (2.1). دوز توصیه شده برای بزرگسالان و برای پسران و دختران پس از قاعدگی 10 تا 17 ساله مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه 3.75 گرم در روز است. دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 3.75 گرم در روز است. کولسولام هیدروکلراید باید به شرح زیر مصرف شود (2.2، 2.4): قرص 6 قرص یک بار در روز یا 3 قرص دو بار در روز همراه با غذا و مایع مصرف شود.

2.1 آزمایش قبل از شروع قرص کولسولام هیدروکلراید پارامترهای لیپیدی، از جمله سطوح تری گلیسیرید (TG) را قبل از شروع کولسولام هیدروکلراید دریافت کنید. Colesevelam hydrochloride در بیماران با سطوح TG > 500 mg/dL منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در هیپرلیپیدمی اولیه و دیابت نوع 2 دوز توصیه شده کولسولام هیدروکلراید برای بزرگسالان و برای پسران و دختران پس از قاعدگی 10 تا 17 ساله مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه 3.75 گرم در روز است. دوز توصیه شده کولسولام هیدروکلراید برای بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 3.75 گرم در روز است. کولسولام هیدروکلراید باید به شرح زیر مصرف شود: 6 قرص یک بار در روز یا 3 قرص دو بار در روز مصرف شود. با توجه به اندازه قرص، colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی برای استفاده در جمعیت کودکان توصیه می شود.

2.3 اطلاعات دوز مهم برای هیپرلیپیدمی اولیه کلزولام هیدروکلراید را می توان همزمان با استاتین یا کولسولام هیدروکلراید و استاتین را جدا از هم دوز کرد. سطح لیپیدها را ظرف 4 تا 6 هفته پس از شروع کولسولام هیدروکلراید کنترل کنید.

2.4 دستورالعمل مصرف قرص colesevelam hydrochloride را همراه با غذا و مایع مصرف کنید. برای بیمارانی که مشکل بلع قرص دارند، از colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

قرص Colesevelam Hydrochloride، 625 میلی گرم، به رنگ کرم تا زرد روشن با یا بدون ظاهر مات، به شکل کپسول اصلاح شده، دو محدب، قرص های روکش شده با فیلم، در یک طرف و ساده در طرف دیگر حک شده است. قرص: 625 میلی گرم (3)

کولسولام هیدروکلراید در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: غلظت سرمی TG > 500 میلی گرم در دسی لیتر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سابقه پانکراتیت ناشی از هیپرتری گلیسریدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سابقه انسداد روده (5.5). بیماران با سطوح سرمی تری گلیسیرید > 500 میلی گرم در دسی لیتر (4). بیماران با سابقه پانکراتیت ناشی از هیپرتری گلیسریدمی (4). بیماران با سابقه انسداد روده (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرتری گلیسریدمی و پانکراتیت: کولسولام هیدروکلراید می تواند TG را افزایش دهد. هیپرتری گلیسیریدمی می تواند باعث پانکراتیت حاد شود. لیپیدها از جمله TG را پایش کنید. به بیماران دستور دهید که مصرف کولسولام هیدروکلراید را قطع کنند و در صورت بروز علائم پانکراتیت حاد به پزشک فوری مراجعه کنند (5.1). انسداد دستگاه گوارش: مواردی از انسداد روده رخ داده است. کولسولام هیدروکلراید در بیماران مبتلا به گاستروپارزی، سایر اختلالات حرکتی دستگاه گوارش، و در افرادی که جراحی بزرگ دستگاه گوارش انجام داده اند و ممکن است در معرض خطر انسداد روده باشند، توصیه نمی شود (5.2). کمبود ویتامین K یا ویتامین محلول در چربی: کلسولام هیدروکلراید ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را کاهش دهد. بیمارانی که مستعد کمبود ویتامین K هستند (به عنوان مثال، بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، بیماران مبتلا به سندرم سوء جذب) یا سایر ویتامین های محلول در چربی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. بیمارانی که مکمل های خوراکی ویتامین مصرف می کنند باید ویتامین های خود را حداقل 4 ساعت قبل از مصرف کلزولام هیدروکلراید مصرف کنند (5.3). تداخلات دارویی: با توجه به پتانسیل کاهش جذب سایر داروهایی که از نظر تداخل آزمایش نشده اند، حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز شود (5.4، 7، 12.3).

5.1 هیپر تری گلیسیریدمی و پانکراتیت کلزولام هیدروکلراید، مانند سایر داروهای جداکننده اسیدهای صفراوی، می تواند غلظت TG سرم را افزایش دهد. هیپرتری گلیسیریدمی می تواند باعث پانکراتیت حاد شود. کولسولام هیدروکلراید بر روی TG سرم (افزایش متوسط ​​5 درصد در مقایسه با دارونما) در کارآزمایی‌های بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه تأثیر داشت. قبل از شروع کولسولام هیدروکلراید و پس از آن، پارامترهای لیپیدی، از جمله سطوح TG را دریافت کنید. کولسولام هیدروکلراید در بیماران با سطوح TG > 500 میلی گرم در دسی لیتر یا بیماران با سابقه پانکراتیت ناشی از هیپرتری گلیسریدمی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران با سطوح TG بیشتر از 300 میلی گرم در دسی لیتر می توانند افزایش بیشتری در سطوح سرمی TG با کولسولام هیدروکلراید داشته باشند و ممکن است نیاز به نظارت اضافی بر TG داشته باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم پانکراتیت حاد (مانند درد شدید شکمی با یا بدون تهوع و استفراغ) مصرف کولسولام هیدروکلراید را قطع کنند و به پزشک فوری مراجعه کنند. اگر سطح TG از 500 میلی گرم در دسی لیتر فراتر رفت، کولسولام هیدروکلراید را قطع کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 انسداد دستگاه گوارش موارد انسداد روده پس از بازاریابی با کولسولام هیدروکلراید رخ داده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. به دلیل اثرات یبوست، کولسولام هیدروکلراید در بیماران مبتلا به گاستروپارزی، سایر اختلالات حرکتی دستگاه گوارش، و در افرادی که جراحی بزرگ دستگاه گوارش انجام داده اند و ممکن است در معرض خطر انسداد روده باشند، توصیه نمی شود. کولسولام هیدروکلراید در بیماران با سابقه انسداد روده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید که فورا مصرف کولسولام هیدروکلراید را قطع کنند و در صورت بروز درد شدید شکمی یا یبوست شدید به پزشک مراجعه کنند. به دلیل اندازه قرص، قرص کولسولام هیدروکلراید می تواند باعث دیسفاژی یا انسداد مری شود. برای بیمارانی که مشکل بلع قرص دارند، از کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی استفاده کنید.

5.3 کمبود ویتامین K یا ویتامین محلول در چربی Colesevelam hydrochloride ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی A، D، E و K را کاهش دهد. بیمارانی که مستعد کمبود ویتامین K هستند (به عنوان مثال، بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، بیماران مبتلا به سندرم سوء جذب) یا سایر ویتامین های محلول در چربی ممکن است در معرض خطر ابتلا به ویتامین های محلول در چربی باشند. بیمارانی که از مکمل های خوراکی ویتامین استفاده می کنند باید ویتامین های خود را حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید مصرف کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.4 تداخلات دارویی Colesevelam hydrochloride جذب گوارشی برخی داروها را کاهش می دهد. داروهایی با تداخل شناخته شده را حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. با توجه به پتانسیل کاهش جذب سایر داروهایی که از نظر تداخل آزمایش نشده‌اند، به ویژه آنهایی که دارای شاخص درمانی محدودی هستند، حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

کولسولام هیدروکلراید جذب گوارشی برخی داروها را کاهش می دهد. داروهایی با تداخل شناخته شده را حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. با توجه به پتانسیل کاهش جذب سایر داروهایی که از نظر تداخل آزمایش نشده‌اند، به ویژه آنهایی که دارای شاخص درمانی محدودی هستند، حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

مصرف همزمان با کولسولام هیدروکلراید ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای زیر را کاهش دهد: داروهای با شاخص درمانی محدود (مانند سیکلوسپورین)، فنی توئین، درمان جایگزینی هورمون تیروئید، وارفارین، داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون سولپیرئومیل آرت، نورتیندرون سولپیرئولمیل، مثانه، مثانه، مثانه‌آرت، مثانه‌آرتین، سول‌پیرولومیل‌آرت. گلیپیزید، گلیبورید). این داروها را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. برای بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، نسبت عادی بین المللی (INR) را به طور مکرر در طول شروع و سپس به صورت دوره ای کنترل کنید (7.1). مصرف همزمان با کلزولام هیدروکلراید ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای زیر را افزایش دهد: متفورمین با رهش طولانی مدت. کنترل قند خون بیماران را کنترل کنید (7.2).

7.1 تداخلات دارویی Colesevelam Hydrochloride که قرار گرفتن در معرض داروی همزمان را کاهش می دهد جدول 4 شامل فهرستی از داروهایی است که در صورت مصرف همزمان با colesevelam hydrochloride و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها قرار گرفتن در معرض داروی همزمان را کاهش می دهد. جدول 4 تداخلات دارویی Colesevelam Hydrochloride که قرار گرفتن در معرض داروهای دارویی همزمان با شاخص درمانی محدود را کاهش می دهد. مطالعات تداخلات دارویی in vivo کاهش مواجهه با سیکلوسپورین را هنگام مصرف همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله داروی با شاخص درمانی باریک را حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. در صورت لزوم سطح دارو را کنترل کنید. نمونه‌ها تأثیر بالینی سیکلوسپورین فنی‌توئین گزارش‌های پس از بازاریابی از افزایش فعالیت تشنج یا کاهش سطح فنی‌توئین در بیماران دریافت‌کننده فنی‌توئین وجود دارد [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. مداخله فنی توئین را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. تأثیر بالینی درمان جایگزینی هورمون تیروئید مطالعات تداخلات دارویی In vivo کاهش مواجهه با لووتیروکسین را هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. گزارش‌های پس از بازاریابی از افزایش هورمون محرک تیروئید (TSH) در بیمارانی که درمان جایگزینی هورمون تیروئید دریافت می‌کنند، گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. مداخله درمان جایگزینی هورمون تیروئید را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید انجام دهید. تأثیر بالینی وارفارین گزارش‌های پس از بازاریابی از کاهش INR در بیمارانی که وارفارین درمانی دریافت می‌کنند گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. مداخله INR را به طور مکرر در طول شروع کولسولام هیدروکلراید و سپس به طور دوره ای پس از آن کنترل کنید. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون تأثیر بالینی مطالعات تداخلات دارویی In vivo کاهش قرار گرفتن در معرض اتینیل استرادیول و نورتیندرون را هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. تأثیر بالینی Olmesartan Medoxomil مطالعات تداخلات دارویی In vivo کاهش اولمزارتان مدوکسومیل را هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله اولمزارتان مدوکسومیل را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. تأثیر بالینی سولفونیل اوره ها مطالعات تداخلات دارویی In vivo کاهش سولفونیل اوره ها را هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله سولفونیل اوره ها را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. نمونه‌ها Glimepiride، glipizide، و Glyburide مکمل‌های ویتامین خوراکی تاثیر بالینی Colesevelam hydrochloride ممکن است جذب ویتامین‌های محلول در چربی A، D، E و K را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله بیمارانی که از مکمل های خوراکی ویتامین استفاده می کنند باید ویتامین های خود را حداقل 4 ساعت قبل از مصرف کلزولام هیدروکلراید مصرف کنند.

7.2 تداخلات دارویی Colesevelam Hydrochloride که قرار گرفتن در معرض داروی همزمان را افزایش می دهد جدول 5 تداخلات دارویی Colesevelam hydrochloride که قرار گرفتن در معرض داروی همزمان متفورمین با رهش طولانی (ER) را افزایش می دهد. همزمان با کولسولام تجویز می شود هیدروکلراید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله کنترل قند خون بیماران را پایش کنید.

کولسولام هیدروکلراید جذب نمی شود و خطر سمیت سیستمیک کم است. دوزهای بیش از حد کولسولام هیدروکلراید ممکن است باعث اثرات شدیدتر دستگاه گوارش (مانند یبوست) شود.

خلاصه خطر Colesevelam hydrochloride به دنبال مصرف خوراکی به طور سیستماتیک جذب نمی شود و انتظار نمی رود مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود. داده های محدود موجود در مورد استفاده از کولسولام هیدروکلراید برای تعیین خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سقط جنین ناکافی است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت مادر یا جنین در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که در طول دوره اندام‌زایی جنین به ترتیب 8 و 5 برابر در معرض کولسولام هیدروکلراید قرار گرفتند، یافت نشد، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 3.75 گرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2). در موش هایی که 5 برابر MRHD تجویز شده بودند، هیچ اثر نامطلوبی بر بقا و رشد فرزندان مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). Colesevelam hydrochloride ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر کولسولام هیدروکلراید بر جذب ویتامین های محلول در چربی در زنان باردار وجود ندارد. اگر بیمار در حین مصرف کولسولام هیدروکلراید باردار شود، باید بیمار را از عدم فواید بالینی شناخته شده با ادامه مصرف در دوران بارداری آگاه کرد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد مصرف کولسولام هیدروکلراید در زنان باردار وجود ندارد. در شرایط پس از فروش، گزارش های نادری از بارداری با استفاده از کولسولام هیدروکلراید گزارش شده است و ارتباط علت آن با ناهنجاری های مادرزادی ثابت نشده است. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار که دوزهای غذایی 0.3 گرم بر کیلوگرم در روز، 1 گرم بر کیلوگرم در روز، 3 گرم بر کیلوگرم در روز کولسولام هیدروکلراید از روزهای 7 تا 17 حاملگی دریافت کردند، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض 3 گرم / کیلوگرم / روز 8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 3.75 گرم در روز MRHD، بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود. در خرگوش های حامله که دوزهای گاواژ خوراکی 0.1 گرم بر کیلوگرم در روز، 0.5 گرم بر کیلوگرم در روز، 1 گرم بر کیلوگرم در روز کولسولام هیدروکلراید از روزهای 6 تا 18 حاملگی دریافت کردند، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض 1 گرم / کیلوگرم / روز 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 3.75 گرم در روز MRHD، بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود. در موش‌های حامله که دوزهای گاواژ خوراکی 0.1 گرم بر کیلوگرم در روز، 0.3 گرم بر کیلوگرم در روز، 1 گرم بر کیلوگرم در روز کولسولام هیدروکلراید از روز 6 حاملگی تا روز 21 شیردهی (از شیر گرفتن) دریافت کردند، هیچ اثر نامطلوبی بر بقا و رشد مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض 1 گرم / کیلوگرم / روز 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 3.75 گرم در روز MRHD، بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود.

هیپرلیپیدمی اولیه ایمنی و اثربخشی Colesevelam hydrochloride برای کاهش سطح LDL-C در پسران و دختران پس از قاعدگی 10 تا 17 ساله مبتلا به HeFH که قادر به رسیدن به سطوح هدف LDL-C نیستند علیرغم آزمایش کافی رژیم درمانی و اصلاح سبک زندگی ثابت شده است. استفاده از کولسولام هیدروکلراید برای این نشانه توسط مطالعه ای در 129 بیمار اطفال تحت درمان با کولسولام هیدروکلراید در رده سنی 10 تا 17 سال مبتلا به HeFH حمایت می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی که معمولاً در بیماران اطفال در مقایسه با دارونما مشاهده می شود، اما نه در بزرگسالان، شامل سردرد (3.9٪)، افزایش کراتین فسفوکیناز (2.3٪) و استفراغ (2.3٪) [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ اثر قابل توجهی بر سطوح ویتامین محلول در چربی یا فاکتورهای انعقادی در پسران یا دختران نوجوان نسبت به دارونما وجود نداشت. با توجه به اندازه قرص Colesevelam hydrochloride، Colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی برای استفاده در جمعیت کودکان توصیه می شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2، 2.4) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی Colesevelam hydrochloride در کودکان مبتلا به HeFH کمتر از 10 سال یا در زنان قبل از قاعدگی ثابت نشده است. دیابت نوع 2 ایمنی و اثربخشی کولسولام هیدروکلراید برای بهبود کنترل قند خون در کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 ثابت نشده است. اثربخشی در یک مطالعه 6 ماهه، کافی و به خوبی کنترل شده که بر روی 141 بیمار کودکان 10 تا 17 ساله تحت درمان با کولسولام هیدروکلراید و مبتلا به دیابت نوع 2 انجام شد، نشان داده نشد.

هیپرلیپیدمی اولیه از 1350 بیمار شرکت‌کننده در مطالعات بالینی هیپرلیپیدمی، 349 نفر (26%) بالای 65 سال و 58 (4%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. دیابت نوع 2 از 2048 بیمار شرکت‌کننده در شش مطالعه دیابت، 397 (19%) بالای 65 سال و 36 (2%) بالای 75 سال سن داشتند. در این کارآزمایی‌ها، کولسولام هیدروکلراید 3.8 گرم در روز یا دارونما به درمان پس‌زمینه ضد دیابت اضافه شد. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

Colesevelam hydrochloride یک عامل غیر جذبی، پلیمری، کاهنده چربی و کاهش دهنده گلوکز برای مصرف خوراکی است. کولسولام هیدروکلراید یک مولکول با ظرفیت بالا برای اتصال به اسید صفراوی است. کولسولام هیدروکلراید پلیمری با پودر رنگ مایل به سفید تا زرد روشن است که در آب و هر حلال آلی نامحلول است. کولسولام هیدروکلراید پلی (آلی آمین هیدروکلراید) است که با اپی کلروهیدرین به صورت عرضی پیوند خورده و با 1-برومودکان و (6-بروموهکسیل)-تری متیل آمونیوم برومید آلکیله شده است. نام شیمیایی (IUPAC) کولسولام هیدروکلراید، پلیمر آلی آمین با 1-کلرو-2،3-اپوکسی پروپان، [6-(آلیلامین)-هگزیل] تری متیل آمونیوم کلرید و N-آلیل دسیل آمین، هیدروکلراید است. ساختار شیمیایی کلزولام هیدروکلراید با فرمول زیر نشان داده می شود: در آن (الف) واحدهای مونومر آلیل آمین را نشان می دهد که توسط هیچ یک از عوامل آلکیله کننده 1-برومودکان یا (6-بروموهگزیل)-تری متیل آمونیوم برومید آلکیله نشده اند یا توسط اپی کلروهیدرین به هم متصل نشده اند. (ب) واحدهای آلیل آمین را نشان می دهد که تحت پیوند متقابل با اپی کلروهیدرین قرار گرفته اند. (ج) واحدهای آلیل آمین را نشان می دهد که با یک گروه دسیل آلکیله شده اند. (د) واحدهای آلیل آمین را نشان می دهد که با یک گروه هگزیل (6-تری متیل آمونیوم) آلکیله شده اند و m نشان دهنده عدد ≥ 100 برای نشان دادن شبکه پلیمری گسترده است. مقدار کمی از آمین ها دی آلکیله هستند و در فرمول بالا نشان داده نمی شوند. هیچ ترتیب منظمی از گروه ها توسط ساختار مشخص نمی شود. انتظار می رود پیوند متقابل و آلکیلاسیون به طور تصادفی در امتداد زنجیره های پلیمری رخ دهد. مقدار زیادی از آمین ها پروتونه می شوند. پلیمر به شکل هیدروکلراید نشان داده شده است. مقدار کمی از هالیدها برمید هستند. کولسولام هیدروکلراید آبدوست و نامحلول در آب است. قرص کولسولام هیدروکلراید حاوی 625 میلی گرم کولسولام هیدروکلراید است. علاوه بر این، هر قرص حاوی ترکیبات غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، هیپروملوز، اکسید آهن زرد، اکسید آهن قرمز، استئارات منیزیم، کوپلیمر متاکریلیک اسید، سلولز میکروکریستالی، پوویدون، پلی اتیلن گلیکول، پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل دی اکسیدیوم، پلی وینیل الکل، پلی وینیل الکل. این قرص با جوهر دارویی سیاه رنگ که حاوی هیدروکسید آمونیوم، اکسید فروسوفریک، پروپیلن گلیکول و شلاک است (کمتر از 5 کالری در هر 6 قرص) چاپ شده است. تصویر

12.1 مکانیسم اثر هیپرلیپیدمی اولیه Colesevelam hydrochloride، ماده دارویی فعال در colesevelam hydrochloride، یک پلیمر غیرجذب و کاهش دهنده چربی است که اسیدهای صفراوی را در روده متصل می کند و مانع از جذب مجدد آنها می شود. همانطور که مخزن اسید صفراوی تخلیه می شود، آنزیم کبدی، کلسترول 7-α-هیدروکسیلاز، تنظیم می شود، که تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی را افزایش می دهد. این امر باعث افزایش تقاضا برای کلسترول در سلول های کبدی می شود و در نتیجه اثر دوگانه افزایش رونویسی و فعالیت آنزیم بیوسنتزی کلسترول، HMG-CoA ردوکتاز و افزایش تعداد گیرنده های LDL کبدی را به دنبال دارد. این اثرات جبرانی منجر به افزایش پاکسازی LDL-C از خون و در نتیجه کاهش سطح سرمی LDL-C می شود. سطح سرمی TG ممکن است افزایش یابد یا بدون تغییر باقی بماند. دیابت نوع 2 مکانیسمی که توسط آن کولسولام هیدروکلراید کنترل قند خون را بهبود می بخشد ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک حداکثر پاسخ درمانی به اثرات کاهنده چربی کولسولام هیدروکلراید طی 2 هفته به دست آمد و در طول درمان طولانی مدت حفظ شد. در مطالعات بالینی دیابت، پاسخ درمانی به Colesevelam hydrochloride، که با کاهش HbA1c منعکس می‌شود، در ابتدا پس از 4-6 هفته درمان مشاهده شد و پس از 12-18 هفته درمان به حداکثر یا نزدیک به حداکثر اثر رسید.

12.3 فارماکوکینتیک جذب Colesevelam hydrochloride یک پلیمر آب دوست و نامحلول در آب است که توسط آنزیم های گوارشی هیدرولیز نمی شود و جذب نمی شود. توزیع Colesevelam hydrochloride جذب نمی شود و بنابراین توزیع آن به دستگاه گوارش محدود می شود. دفع متابولیسم کلزولام هیدروکلراید به صورت سیستمیک متابولیزه نمی شود و با آنزیم های سیستمیک متابولیسم دارو مانند سیتوکروم P-450 تداخلی ندارد. دفع در 16 داوطلب سالم، به طور متوسط ​​0.05٪ از رادیواکتیویته تجویز شده از یک دوز کولسولام هیدروکلراید نشاندار شده با 14 C از طریق ادرار دفع شد. مطالعات تداخل دارویی تداخلات دارویی بین کولسولام و داروهای تجویز شده همزمان از طریق مطالعات آزمایشگاهی غربالگری شد و در مطالعات in vivo تایید شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سفالکسین، متفورمین و سیپروفلوکساسین اتصال ناچیزی به کولسولام هیدروکلراید دارند. بنابراین، تعامل فارماکوکینتیک in vivo کولسولام هیدروکلراید با این داروها بعید است. کولسولام هیدروکلراید اثر قابل توجهی بر فراهمی زیستی آسپرین، آتنولول، دیگوکسین، انالاپریل، فنوفیبرات، لواستاتین، متوپرولول، فنی توئین، پیوگلیتازون، کینیدین، روزیگلیتازون، سیتاگلیپتین، والپروئیک اسید و وارفارین نداشت. نتایج تداخلات دارویی اضافی in vivo کولسولام هیدروکلراید در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6 میانگین تغییر در قرار گرفتن در معرض دارو (AUC 0-∞ و Cmax) هنگام تجویز کولسولام هیدروکلراید (3.75 گرم) * * با وراپامیل، دوز کولسولام هیدروکلراید 4.5 گرم بود. تجویز همزمان 1 ساعت قبل از Colesevelam Hydrochloride 4 ساعت قبل از Colesevelam Hydrochloride AUC 0-∞ C max AUC 0-∞ C حداکثر AUC 0-∞ C max سیکلوسپورین 200 میلی گرم -34% -44% N/A N/A N/A N/A N/A اتینیل استرادیول † 0.035 میلی گرم -24% -24% -18% -1% -12% 0% گلیمپراید 0% گلیمپیرید 4 میلی گرم -18% N/A-18% - N/A 20 میلی گرم -12% -13% N/A N/A -4% 0% گلیبورید 3 میلی گرم -32% -47% -20% -15% -7% 4% لووتیروکسین 600 میکروگرم -22% -33% 6% -2% 1% 8% متفورمین ER 14% N/A% N/A8% N/A% N/A% نورتیندرون † 1 میلی گرم -1٪ -20٪ 5٪ -3٪ 6٪ 7٪ اولمسارتان مدوکسومیل 40 mg -39% -28% N/A N/A -15% -4% Repaglinide 2 mg -7% -19% -6% -1% N/A وراپامیل رهش پایدار 240 میلی گرم -31% -11% N/A N/A N/A N/A

هیپرلیپیدمی اولیه Colesevelam hydrochloride، ماده دارویی فعال در colesevelam hydrochloride، یک پلیمر غیرجذب و کاهنده چربی است که اسیدهای صفراوی را در روده متصل می کند و مانع از جذب مجدد آنها می شود. همانطور که مخزن اسید صفراوی تخلیه می شود، آنزیم کبدی، کلسترول 7-α-هیدروکسیلاز، تنظیم می شود، که تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی را افزایش می دهد. این امر باعث افزایش تقاضا برای کلسترول در سلول های کبدی می شود و در نتیجه اثر دوگانه افزایش رونویسی و فعالیت آنزیم بیوسنتزی کلسترول، HMG-CoA ردوکتاز و افزایش تعداد گیرنده های LDL کبدی را به دنبال دارد. این اثرات جبرانی منجر به افزایش پاکسازی LDL-C از خون و در نتیجه کاهش سطح سرمی LDL-C می شود. سطح سرمی TG ممکن است افزایش یابد یا بدون تغییر باقی بماند. دیابت نوع 2 مکانیسمی که توسط آن کولسولام هیدروکلراید کنترل قند خون را بهبود می بخشد ناشناخته است.

حداکثر پاسخ درمانی به اثرات کاهنده چربی کولسولام هیدروکلراید در عرض 2 هفته به دست آمد و در طول درمان طولانی مدت حفظ شد. در مطالعات بالینی دیابت، پاسخ درمانی به Colesevelam hydrochloride، که با کاهش HbA1c منعکس می‌شود، در ابتدا پس از 4-6 هفته درمان مشاهده شد و پس از 12-18 هفته درمان به حداکثر یا نزدیک به حداکثر اثر رسید.

جذب Colesevelam hydrochloride یک پلیمر آبدوست و نامحلول در آب است که توسط آنزیم های گوارشی هیدرولیز نمی شود و جذب نمی شود. توزیع Colesevelam hydrochloride جذب نمی شود و بنابراین توزیع آن به دستگاه گوارش محدود می شود. دفع متابولیسم کلزولام هیدروکلراید به صورت سیستمیک متابولیزه نمی شود و با آنزیم های سیستمیک متابولیسم دارو مانند سیتوکروم P-450 تداخلی ندارد. دفع در 16 داوطلب سالم، به طور متوسط ​​0.05٪ از رادیواکتیویته تجویز شده از یک دوز کولسولام هیدروکلراید نشاندار شده با 14 C از طریق ادرار دفع شد. مطالعات تداخل دارویی تداخلات دارویی بین کولسولام و داروهای تجویز شده همزمان از طریق مطالعات آزمایشگاهی غربالگری شد و در مطالعات in vivo تایید شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سفالکسین، متفورمین و سیپروفلوکساسین اتصال ناچیزی به کولسولام هیدروکلراید دارند. بنابراین، تعامل فارماکوکینتیک in vivo کولسولام هیدروکلراید با این داروها بعید است. کولسولام هیدروکلراید اثر قابل توجهی بر فراهمی زیستی آسپرین، آتنولول، دیگوکسین، انالاپریل، فنوفیبرات، لواستاتین، متوپرولول، فنی توئین، پیوگلیتازون، کینیدین، روزیگلیتازون، سیتاگلیپتین، والپروئیک اسید و وارفارین نداشت. نتایج تداخلات دارویی اضافی in vivo کولسولام هیدروکلراید در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6 میانگین تغییر در قرار گرفتن در معرض دارو (AUC 0-∞ و Cmax) هنگام تجویز کولسولام هیدروکلراید (3.75 گرم) * * با وراپامیل، دوز کولسولام هیدروکلراید 4.5 گرم بود. تجویز همزمان 1 ساعت قبل از Colesevelam Hydrochloride 4 ساعت قبل از Colesevelam Hydrochloride AUC 0-∞ C max AUC 0-∞ C حداکثر AUC 0-∞ C max سیکلوسپورین 200 میلی گرم -34% -44% N/A N/A N/A N/A N/A اتینیل استرادیول † 0.035 میلی گرم -24% -24% -18% -1% -12% 0% گلیمپراید 0% گلیمپیرید 4 میلی گرم -18% N/A-18% - N/A 20 میلی گرم -12% -13% N/A N/A -4% 0% گلیبورید 3 میلی گرم -32% -47% -20% -15% -7% 4% لووتیروکسین 600 میکروگرم -22% -33% 6% -2% 1% 8% متفورمین ER 14% N/A% N/A8% N/A% N/A% نورتیندرون † 1 میلی گرم -1٪ -20٪ 5٪ -3٪ 6٪ 7٪ اولمسارتان مدوکسومیل 40 mg -39% -28% N/A N/A -15% -4% Repaglinide 2 mg -7% -19% -6% -1% N/A وراپامیل رهش پایدار 240 میلی گرم -31% -11% N/A N/A N/A N/A

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری یک مطالعه سرطان زایی 104 هفته ای با کولسولام هیدروکلراید در موش های CD-1 با دوزهای خوراکی تا 3 گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. این دوز تقریباً 50 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 4.5 گرم در روز، بر اساس وزن بدن، mg/kg بود. هیچ یافته تومور قابل توجهی ناشی از دارو در موش های نر یا ماده وجود نداشت. در یک مطالعه سرطان‌زایی 104 هفته‌ای با کولسولام هیدروکلراید در موش‌های هارلان اسپراگ داولی، افزایش آماری معنی‌داری در بروز آدنوم سلول آسینار پانکراس در موش‌های نر در دوزهای > 1.2 گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 20 میلی‌گرم وزن بدن، تنها بر اساس حداکثر دوز وزن بدن انسان) مشاهده شد. افزایش معنی‌دار آماری در آدنوم سلول C تیروئید در موش‌های ماده با 2.4 گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 40 برابر حداکثر دوز انسان، بر اساس وزن بدن، mg/kg) مشاهده شد. جهش زایی Colesevelam hydrochloride و 4 تجزیه کننده موجود در ماده دارویی از نظر جهش زایی در تست Ames و یک تست انحراف کروموزومی پستانداران مورد ارزیابی قرار گرفته اند. 4 تجزیه کننده و یک عصاره از ترکیب اصلی سمیت ژنتیکی را در روش جهش‌زایی باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی نشان ندادند. تیفی موریوم و E. coli (آزمون ایمز) با یا بدون فعال سازی متابولیک کبد موش صحرایی. عصاره ترکیب اصلی در آزمایش انحراف کروموزومی سلول تخمدان همستر چینی (CHO) در حضور فعال سازی متابولیک مثبت و در غیاب فعال سازی متابولیک منفی بود. نتایج سنجش انحراف کروموزومی سلول CHO با 2 مورد از 4 تجزیه کننده، دسیل آمین HCl و آمینو هگزیل تری متیل آمونیوم کلرید HCl، در غیاب فعال سازی متابولیک مبهم و در حضور فعال سازی متابولیک منفی بود. 2 تجزیه کننده دیگر، HCl didecylamine و HCl کلرید آمونیوم 6-decylamino-hexyltrimethyl، در حضور و عدم وجود فعال سازی متابولیک منفی بودند. اختلال در باروری Colesevelam hydrochloride باروری را در موش‌ها در دوزهای تا 3 گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 50 برابر حداکثر دوز انسان، بر اساس وزن بدن، میلی‌گرم بر کیلوگرم) مختل نکرد.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Hypertriglyceridemia and Pancreatitis Inform patients that colesevelam hydrochloride may increase their serum triglycerides which can lead to hypertriglyceridemia and pancreatitis. Instruct patients to discontinue colesevelam hydrochloride and seek prompt medical attention if the symptoms of acute pancreatitis occur (e.g., severe abdominal pain with or without nausea and vomiting) [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Gastrointestinal Inform patients that colesevelam hydrochloride may cause bowel obstruction. Instruct patients to promptly discontinue colesevelam hydrochloride and seek medical attention if severe abdominal pain or severe constipation occurs [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Drug and Vitamin Interactions Advise patients that colesevelam hydrochloride has drug interactions and colesevelam hydrochloride may decrease the absorption of fat-soluble vitamins A, D, E, and K. Instruct patients to take oral vitamins at least 4 hours prior to colesevelam hydrochloride. Instruct patients to inform their physician about all the drugs and vitamins that they are prescribed or take over the counter [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) and Drug Interactions ( 7 )] . Hypertriglyceridemia and Cardiovascular Disease Inform patients that colesevelam hydrochloride may increase serum triglycerides and that the long-term effect of hypertriglyceridemia on the risk of coronary artery disease is uncertain [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Administration [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.4 )] Advise patients to take colesevelam hydrochloride tablets with a meal and liquid. Inform patients that colesevelam hydrochloride tablets can be taken as 6 tablets once daily or 3 tablets twice daily. Females of Reproductive Potential Advise females of reproductive potential that colesevelam hydrochloride may reduce the effectiveness of oral contraceptives, and to take oral contraceptives at least 4 hours before taking colesevelam hydrochloride [see Drug Interactions ( 7.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.