کولسولام هیدروکلراید

Colesevelam hydrochloride یک جداکننده اسید صفراوی است که به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL-C) در بزرگسالان مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه نشان داده شده است (1.1). کاهش سطح LDL-C در پسران و دختران پس از قاعدگی، 10 تا 17 ساله، با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH)، که علیرغم آزمایش کافی از رژیم غذایی و اصلاح سبک زندگی، قادر به رسیدن به سطوح هدف LDL-C نیست (1.1). محدودیت های استفاده (1.3): برای درمان دیابت نوع 1 یا کتواسیدوز دیابتی استفاده نشود. در دیس لیپیدمی های نوع I، III، IV و V فردریکسون مطالعه نشده است. بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 (1.2).

1.1 هیپرلیپیدمی اولیه Colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL-C) در بزرگسالان مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه نشان داده شده است. Colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی برای کاهش سطح LDL-C در پسران و دختران پس از قاعدگی، 10 تا 17 سال، با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) که علیرغم آزمایش کافی درمان اصلاحی رژیم غذایی و سبک زندگی قادر به رسیدن به سطوح هدف LDL-C نیستند، اندیکاسیون دارد.

1.2 دیابت نوع 2 Colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داده شده است.

1.3 محدودیت های استفاده Colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی نباید برای درمان دیابت نوع 1 یا برای درمان کتواسیدوز دیابتی استفاده شود. Colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی در دیس لیپیدمی های نوع I، III، IV و V فردریکسون مطالعه نشده است.

قبل از شروع کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی، پارامترهای لیپیدی، از جمله سطوح تری گلیسیرید (TG) سرم را دریافت کنید (2.1). دوز توصیه شده برای بزرگسالان و برای پسران و دختران پس از قاعدگی 10 تا 17 ساله مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه 3.75 گرم در روز است. دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 3.75 گرم در روز است. Colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی باید به شرح زیر مصرف شود (2.2، 2.4): برای سوسپانسیون خوراکی یک بسته یک بار در روز همراه با غذا مصرف شود. برای تهیه، تمام محتویات یک بسته را در یک لیوان یا فنجان خالی کنید. ۱ فنجان آب، آب میوه یا نوشابه های رژیمی اضافه کنید. خوب هم بزنید و بنوشید.

2.1 آزمایش قبل از شروع کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی قبل از شروع کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی، پارامترهای لیپیدی، از جمله سطوح تری گلیسیرید (TG) را دریافت کنید. Colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران با سطوح TG > 500 mg/dL منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در هیپرلیپیدمی اولیه و دیابت نوع 2 دوز توصیه شده کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی برای بزرگسالان و برای پسران و دختران پس از قاعدگی 10 تا 17 ساله مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه 3.75 گرم در روز است. دوز توصیه شده کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی برای بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 3.75 گرم در روز است. کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی باید به شرح زیر مصرف شود: برای سوسپانسیون خوراکی یک بسته یک بار در روز مصرف کنید.

2.3 اطلاعات دوز مهم برای هیپرلیپیدمی اولیه کلزولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی را می توان همزمان با استاتین یا کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی و استاتین را جدا از هم دوز کرد. سطح لیپیدها را ظرف 4 تا 6 هفته پس از شروع کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی کنترل کنید.

2.4 دستورالعمل مصرف سوسپانسیون خوراکی برای تهیه، کل محتویات یک بسته را در یک لیوان یا فنجان خالی کنید. 1 فنجان (8 اونس) آب، آب میوه یا نوشابه های رژیمی اضافه کنید. خوب هم بزنید و بنوشید. کولسولام هیدروکلراید را برای سوسپانسیون خوراکی همراه با غذا مصرف کنید. کولسولام هیدروکلراید را برای سوسپانسیون خوراکی به شکل خشک مصرف نکنید. با توجه به اندازه قرص، colesevelam hydrochloride برای سوسپانسیون خوراکی برای استفاده در جمعیت کودکان توصیه می شود.

برای سوسپانسیون خوراکی: بسته 3.75 گرمی حاوی پودر مایل به سفید تا زرد کم رنگ با گرانول های زرد. برای سوسپانسیون خوراکی: بسته 3.75 گرمی (3)

کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: غلظت سرمی TG > 500 میلی گرم در دسی لیتر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سابقه پانکراتیت ناشی از هیپرتری گلیسریدمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] انسداد پیش از روده و سابقه احتیاط روده (5.2) ] بیماران با سطوح سرمی تری گلیسیرید > 500 mg/dL (4). بیماران با سابقه پانکراتیت ناشی از هیپرتری گلیسریدمی (4). بیماران با سابقه انسداد روده (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرتری گلیسیریدمی و پانکراتیت: کلزولام هیدروکلراید می تواند TG را افزایش دهد. هیپرتری گلیسیریدمی می تواند باعث پانکراتیت حاد شود. لیپیدها از جمله TG را پایش کنید. به بیماران دستور دهید که مصرف کولسولام هیدروکلراید را قطع کنند و در صورت بروز علائم پانکراتیت حاد به پزشک فوری مراجعه کنند (5.1). انسداد دستگاه گوارش: مواردی از انسداد روده رخ داده است. کولسولام هیدروکلراید در بیماران مبتلا به گاستروپارزی، سایر اختلالات حرکتی دستگاه گوارش، و در افرادی که جراحی بزرگ دستگاه گوارش انجام داده اند و ممکن است در معرض خطر انسداد روده باشند، توصیه نمی شود (5.2). کمبود ویتامین K یا ویتامین محلول در چربی: کلسولام هیدروکلراید ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را کاهش دهد. بیمارانی که مستعد کمبود ویتامین K هستند (به عنوان مثال، بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، بیماران مبتلا به سندرم سوء جذب) یا سایر ویتامین های محلول در چربی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. بیمارانی که مکمل های خوراکی ویتامین مصرف می کنند باید ویتامین های خود را حداقل 4 ساعت قبل از مصرف کلزولام هیدروکلراید مصرف کنند (5.3). تداخلات دارویی: با توجه به پتانسیل کاهش جذب سایر داروهایی که از نظر تداخل آزمایش نشده اند، حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز شود (5.4، 7، 12.3).

5.1 هیپر تری گلیسیریدمی و پانکراتیت کلزولام هیدروکلراید، مانند سایر داروهای جداکننده اسیدهای صفراوی، می تواند غلظت TG سرم را افزایش دهد. هیپرتری گلیسیریدمی می تواند باعث پانکراتیت حاد شود. کولسولام هیدروکلراید بر روی TG سرم (افزایش متوسط ​​5 درصد در مقایسه با دارونما) در کارآزمایی‌های بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه تأثیر داشت. در کارآزمایی‌ها بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، افزایش بیشتری در سطح TG زمانی رخ داد که کولسولام هیدروکلراید به‌عنوان تک‌تراپی استفاده شد (افزایش متوسط ​​9.7٪ نسبت به دارونما) و زمانی که کولسولام هیدروکلراید همراه با پیوگلیتازون استفاده شد (افزایش متوسط ​​11٪ در مقایسه با دارونما در ترکیب با پیوگلیتازون)، سولفونیل اوره در مقایسه با پلاسبو افزایش یافت. ترکیب با سولفونیل اوره ها) و انسولین (افزایش متوسط ​​22٪ در مقایسه با دارونما در ترکیب با انسولین) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع کولسولام هیدروکلراید و پس از آن، پارامترهای لیپیدی، از جمله سطوح TG را دریافت کنید. کولسولام هیدروکلراید در بیماران با سطوح TG > 500 میلی گرم در دسی لیتر یا بیماران با سابقه پانکراتیت ناشی از هیپرتری گلیسریدمی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران با سطوح TG بیشتر از 300 میلی گرم در دسی لیتر می توانند افزایش بیشتری در سطوح سرمی TG با کولسولام هیدروکلراید داشته باشند و ممکن است نیاز به نظارت اضافی بر TG داشته باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم پانکراتیت حاد (مانند درد شدید شکمی با یا بدون تهوع و استفراغ) مصرف کولسولام هیدروکلراید را قطع کنند و به پزشک فوری مراجعه کنند. اگر سطح TG از 500 میلی گرم در دسی لیتر فراتر رفت، کولسولام هیدروکلراید را قطع کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 انسداد دستگاه گوارش موارد انسداد روده پس از بازاریابی با کولسولام هیدروکلراید رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. به دلیل اثرات یبوست، کولسولام هیدروکلراید در بیماران مبتلا به گاستروپارزی، سایر اختلالات حرکتی دستگاه گوارش، و در افرادی که جراحی بزرگ دستگاه گوارش انجام داده اند و ممکن است در معرض خطر انسداد روده باشند، توصیه نمی شود. کولسولام هیدروکلراید در بیماران با سابقه انسداد روده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید که فورا مصرف کولسولام هیدروکلراید را قطع کنند و در صورت بروز درد شدید شکمی یا یبوست شدید به پزشک مراجعه کنند. به دلیل اندازه قرص، قرص کولسولام هیدروکلراید می تواند باعث دیسفاژی یا انسداد مری شود. برای بیمارانی که مشکل بلع قرص دارند، از کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی استفاده کنید.

5.3 کمبود ویتامین K یا ویتامین محلول در چربی Colesevelam hydrochloride ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی A، D، E و K را کاهش دهد. بیمارانی که مستعد کمبود ویتامین K هستند (به عنوان مثال، بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، بیماران مبتلا به سندرم سوء جذب) یا سایر ویتامین های محلول در چربی ممکن است در معرض خطر ابتلا به ویتامین های محلول در چربی باشند. بیمارانی که مکمل‌های ویتامین خوراکی دریافت می‌کنند باید ویتامین‌های خود را حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید مصرف کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.4 تداخلات دارویی Colesevelam hydrochloride جذب گوارشی برخی داروها را کاهش می دهد. داروهایی با تداخل شناخته شده را حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. با توجه به پتانسیل کاهش جذب سایر داروهایی که از نظر تداخل آزمایش نشده‌اند، به ویژه آنهایی که دارای شاخص درمانی محدودی هستند، حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

مصرف همزمان با کولسولام هیدروکلراید ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای زیر را کاهش دهد: داروهای با شاخص درمانی محدود (مانند سیکلوسپورین)، فنی توئین، درمان جایگزینی هورمون تیروئید، وارفارین، داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون سولپیرئومیل آرت، نورتیندرون سولپیرئولمیل، مثانه، مثانه، مثانه‌آرت، مثانه‌آرتین، سول‌پیرولومیل‌آرت. گلیپیزید، گلیبورید). این داروها را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. برای بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، نسبت عادی بین المللی (INR) را به طور مکرر در طول شروع و سپس به صورت دوره ای کنترل کنید (7.1). مصرف همزمان با کلزولام هیدروکلراید ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای زیر را افزایش دهد: متفورمین با رهش طولانی مدت. کنترل قند خون بیماران را کنترل کنید (7.2).

7.1 تداخلات دارویی Colesevelam Hydrochloride که قرار گرفتن در معرض داروی همزمان را کاهش می دهد جدول 4 شامل فهرستی از داروهایی است که در صورت مصرف همزمان با colesevelam hydrochloride و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها قرار گرفتن در معرض داروی همزمان را کاهش می دهد. جدول 4: تداخلات دارویی Colesevelam Hydrochloride که قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان دارویی با شاخص درمانی محدود را کاهش می دهد تأثیر بالینی: مصرف همزمان با colesevelam hydrochloride ممکن است قرار گرفتن در معرض داروی با شاخص درمانی باریک را کاهش دهد. مطالعات تداخلات دارویی in vivo کاهش مواجهه با سیکلوسپورین را هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: داروی با شاخص درمانی باریک را حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. در صورت لزوم سطح دارو را کنترل کنید. مثال: تأثیر بالینی سیکلوسپورین فنی توئین: گزارش‌هایی پس از بازاریابی از افزایش فعالیت تشنجی یا کاهش سطح فنی‌توئین در بیماران دریافت‌کننده فنی‌توئین گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. مداخله: فنی توئین 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز شود. تاثیر بالینی درمان جایگزینی هورمون تیروئید: مطالعات تداخلات دارویی in vivo کاهش قرار گرفتن در معرض لووتیروکسین را هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از افزایش هورمون محرک تیروئید (TSH) در بیمارانی که درمان جایگزینی هورمون تیروئید دریافت می‌کنند، گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید. مداخله: 4 ساعت قبل از مصرف کلزولام هیدروکلراید، درمان جایگزینی هورمون تیروئید را انجام دهید. تأثیر بالینی وارفارین: گزارش‌هایی پس از بازاریابی در مورد کاهش INR در بیمارانی که درمان با وارفارین دریافت می‌کنند گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. مداخله: INR را به طور مکرر در طول شروع کولسولام هیدروکلراید و سپس به صورت دوره ای کنترل کنید. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون تأثیر بالینی: مطالعات تداخلات دارویی in vivo کاهش قرار گرفتن در معرض اتینیل استرادیول و نورتیندرون را هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. تأثیر بالینی اولمسارتان مدوکسومیل: مطالعات تداخلات دارویی در داخل بدن کاهش در اولمسارتان مدوکسومیل را هنگام تجویز همزمان با کولسولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: اولمزارتان مدوکسومیل را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. تأثیر بالینی سولفونیل اوره ها: مطالعات تداخل دارویی in vivo کاهش سولفونیل اوره ها را هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: سولفونیل اوره ها را 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز کنید. مثال ها: تأثیر بالینی مکمل‌های ویتامین خوراکی گلیمپراید، گلی‌پیزید و گلی‌بوراید: کولسولام هیدروکلراید ممکن است جذب ویتامین‌های محلول در چربی A، D، E و K را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیمارانی که از مکمل های خوراکی ویتامین استفاده می کنند باید ویتامین های خود را حداقل 4 ساعت قبل از مصرف کلزولام هیدروکلراید مصرف کنند.

7.2 تداخلات دارویی Colesevelam Hydrochloride که قرار گرفتن در معرض داروی همزمان را افزایش می دهد جدول 5: تداخلات دارویی Colesevelam Hydrochloride که قرار گرفتن در معرض داروی همزمان متفورمین (ER) را افزایش می دهد تأثیر بالینی: مطالعات تداخلات دارویی in vivo افزایش در متفورمین رهش طولانی مدت (ER) را در هنگام تجویز همزمان با کلزولام هیدروکلراید نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: کنترل قند خون بیماران را کنترل کنید.

کولسولام هیدروکلراید جذب نمی شود و خطر سمیت سیستمیک کم است. دوزهای بیش از حد کولسولام هیدروکلراید ممکن است باعث اثرات شدیدتر دستگاه گوارش (مانند یبوست) شود.

خلاصه خطر Colesevelam hydrochloride به دنبال مصرف خوراکی به طور سیستماتیک جذب نمی شود و انتظار نمی رود مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود. داده های محدود موجود در مورد استفاده از کولسولام هیدروکلراید برای تعیین خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سقط جنین ناکافی است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت مادر یا جنین در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که در طول دوره اندام‌زایی جنین به ترتیب 8 و 5 برابر در معرض کولسولام هیدروکلراید قرار گرفتند، یافت نشد، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 3.75 گرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2). در موش هایی که 5 برابر MRHD تجویز شده بودند، هیچ اثر نامطلوبی بر بقا و رشد فرزندان مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). کولسولام هیدروکلراید ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر کولسولام هیدروکلراید بر جذب ویتامین های محلول در چربی در زنان باردار وجود ندارد. اگر بیمار در حین مصرف کولسولام هیدروکلراید باردار شود، باید بیمار را از عدم فواید بالینی شناخته شده با ادامه مصرف در دوران بارداری آگاه کرد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد مصرف کولسولام هیدروکلراید در زنان باردار وجود ندارد. در شرایط پس از بازاریابی، گزارش های نادری از بارداری با استفاده از کولسولام هیدروکلراید گزارش شده است و ارتباط علتی با ناهنجاری های مادرزادی ثابت نشده است. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار که دوزهای غذایی 0.3 گرم بر کیلوگرم در روز، 1.0 گرم بر کیلوگرم در روز، 3.0 گرم بر کیلوگرم در روز کولسولام هیدروکلراید از روزهای 7 تا 17 حاملگی دریافت کردند، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض 3.0 گرم بر کیلوگرم در روز 8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 3.75 گرم در روز MRHD، بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود. در خرگوش‌های باردار که دوزهای گاواژ خوراکی 0.1 گرم بر کیلوگرم در روز، 0.5 گرم بر کیلوگرم در روز، 1.0 گرم بر کیلوگرم در روز کولسولام هیدروکلراید از روزهای 6 تا 18 حاملگی دریافت کردند، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض 1.0 گرم بر کیلوگرم در روز، 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 3.75 گرم در روز MRHD، بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود. در موش‌های باردار که دوزهای گاواژ خوراکی 0.1 گرم بر کیلوگرم در روز، 0.3 گرم بر کیلوگرم در روز، 1.0 گرم بر کیلوگرم در روز کولسولام هیدروکلراید از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی (از شیر گرفتن) دریافت کردند، هیچ اثر نامطلوبی بر بقا و رشد مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض 1.0 گرم بر کیلوگرم در روز، 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 3.75 گرم در روز MRHD، بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی کولسولام هیدروکلراید به صورت سیستمیک توسط مادر پس از مصرف خوراکی جذب نمی شود و انتظار نمی رود شیردهی منجر به قرار گرفتن کودک در معرض کولسولام هیدروکلراید شود.

هیپرلیپیدمی اولیه ایمنی و اثربخشی کولسولام هیدروکلراید برای کاهش سطح LDL-C در پسران و دختران پس از قاعدگی 10 تا 17 ساله مبتلا به HeFH که قادر به رسیدن به سطوح هدف LDL-C نیستند، علیرغم آزمایش کافی رژیم درمانی و اصلاح سبک زندگی، ثابت شده است. استفاده از کولسولام هیدروکلراید برای این اندیکاسیون توسط یک مطالعه بر روی 129 بیمار اطفال تحت درمان با کولسولام هیدروکلراید در رده سنی 10 تا 17 سال مبتلا به HeFH حمایت شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی که معمولاً در بیماران اطفال در مقایسه با دارونما مشاهده می شود، اما نه در بزرگسالان، شامل سردرد (3.9٪)، افزایش کراتین فسفوکیناز (2.3٪) و استفراغ (2.3٪) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ اثر قابل توجهی بر سطوح ویتامین محلول در چربی یا فاکتورهای انعقادی در پسران یا دختران نوجوان نسبت به دارونما وجود نداشت. با توجه به اندازه قرص کولسولام هیدروکلراید، کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی برای استفاده در جمعیت کودکان توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی کولسولام هیدروکلراید در کودکان مبتلا به HeFH کمتر از 10 سال یا در زنان قبل از قاعدگی ثابت نشده است. دیابت نوع 2 ایمنی و اثربخشی کولسولام هیدروکلراید برای بهبود کنترل قند خون در کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 ثابت نشده است. اطلاعات اطفال که یک مطالعه بالینی را توصیف می کند که در آن اثربخشی نشان داده نشده است، برای سوسپانسیون خوراکی Welchol® (کولسولام هیدروکلراید) شرکت Daiichi Sankyo Inc. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Daiichi Sankyo Inc.، این محصول با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

هیپرلیپیدمی اولیه از 1350 بیمار که در مطالعات بالینی هیپرلیپیدمی ثبت نام کردند، 349 نفر (26%) بالای 65 سال و 58 (4%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. دیابت نوع 2 از 2048 بیمار شرکت‌کننده در شش مطالعه دیابت، 397 نفر (19%) بالای 65 سال و 36 (2%) بالای 75 سال سن داشتند. در این کارآزمایی‌ها، کولسولام هیدروکلراید 3.8 گرم در روز یا دارونما به درمان پس‌زمینه ضد دیابت اضافه شد. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

Colesevelam hydrochloride یک عامل غیر جذبی، پلیمری، کاهنده چربی و کاهش دهنده گلوکز برای مصرف خوراکی است. کولسولام هیدروکلراید یک مولکول با ظرفیت بالا برای اتصال به اسید صفراوی است. کولسولام هیدروکلراید پلی (آلی آمین هیدروکلراید) است که با اپی کلروهیدرین به صورت عرضی پیوند خورده و با 1-برومودکان و (6-بروموهکسیل)-تری متیل آمونیوم برومید آلکیله شده است. نام شیمیایی (IUPAC) کلزولام هیدروکلراید 1-هگزامینیوم، N,N,N-تری متیل-6-(2-پروپنیلامینو)-، کلرید، پلیمر با (کلرومتیل) اکسیران، 2-پروپن-4-آمین و N-2-پروپنیل-1-دکانامین، هیدروکلراید است. ساختار شیمیایی کلزولام هیدروکلراید با فرمول زیر نشان داده می شود: که در آن (الف) واحدهای مونومر آلیل آمین را نشان می دهد که توسط هیچ یک از عوامل آلکیله کننده 1-برومودکان یا (6-بروموهگزیل)-تری متیل آمونیوم برومید آلکیله نشده اند یا توسط اپی کلروهیدرین به هم متصل نشده اند. (ب) واحدهای آلیل آمین را نشان می دهد که با اپی کلروهیدرین پیوند متقابل داشته اند. (ج) واحدهای آلیل آمین را نشان می دهد که با یک گروه دسیل آلکیله شده اند. (د) واحدهای آلیل آمین را نشان می دهد که با یک گروه هگزیل (6-تری متیل آمونیوم) آلکیله شده اند و m نشان دهنده عدد ≥ 100 برای نشان دادن شبکه پلیمری گسترده است. مقدار کمی از آمین ها دی آلکیله هستند و در فرمول بالا نشان داده نمی شوند. هیچ ترتیب منظمی از گروه ها توسط ساختار مشخص نمی شود. انتظار می رود پیوند متقابل و آلکیلاسیون به طور تصادفی در امتداد زنجیره های پلیمری رخ دهد. مقدار زیادی از آمین ها پروتونه می شوند. پلیمر به شکل هیدروکلراید نشان داده شده است. مقدار کمی از هالیدها برمید هستند. کولسولام هیدروکلراید آبدوست و نامحلول در آب است. کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی پودری با طعم لیمو، سفید مایل به زرد تا زرد کم رنگ حاوی دانه های زرد رنگ است که در بسته بندی حاوی 3.75 گرم کلسولام هیدروکلراید بسته بندی شده است. علاوه بر این، هر بسته حاوی مواد غیرفعال زیر است: طعم لیمو، سیلیکات آلومینیوم منیزیم، مالتودکسترین، تری گلیسیرید با زنجیره متوسط، پروپیلن گلیکول آلژینات، دی اکسید سیلیکون و سوکرالوز. 10

12.1 مکانیسم اثر هیپرلیپیدمی اولیه: کولسولام هیدروکلراید، ماده دارویی فعال کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی، پلیمری غیرجذب و کاهنده چربی است که اسیدهای صفراوی را در روده متصل می کند و مانع از جذب مجدد آنها می شود. همانطور که مخزن اسید صفراوی تخلیه می شود، آنزیم کبدی، کلسترول 7-α-هیدروکسیلاز، تنظیم می شود، که تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی را افزایش می دهد. این امر باعث افزایش تقاضا برای کلسترول در سلول های کبدی می شود و در نتیجه اثر دوگانه افزایش رونویسی و فعالیت آنزیم بیوسنتزی کلسترول، HMG-CoA ردوکتاز و افزایش تعداد گیرنده های LDL کبدی را به دنبال دارد. این اثرات جبرانی منجر به افزایش پاکسازی LDL-C از خون و در نتیجه کاهش سطح سرمی LDL-C می شود. سطح سرمی TG ممکن است افزایش یابد یا بدون تغییر باقی بماند. دیابت نوع 2: مکانیسمی که توسط آن کولسولام هیدروکلراید کنترل قند خون را بهبود می بخشد ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک حداکثر پاسخ درمانی به اثرات کاهنده چربی کولسولام هیدروکلراید طی 2 هفته به دست آمد و در طول درمان طولانی مدت حفظ شد. در مطالعات بالینی دیابت، پاسخ درمانی به کولسولام هیدروکلراید، که با کاهش HbA1c منعکس می‌شود، در ابتدا پس از 4 تا 6 هفته درمان مشاهده شد و پس از 12 تا 18 هفته درمان به حداکثر یا نزدیک به حداکثر اثر رسید.

12.3 فارماکوکینتیک جذب Colesevelam hydrochloride یک پلیمر آب دوست و نامحلول در آب است که توسط آنزیم های گوارشی هیدرولیز نمی شود و جذب نمی شود. توزیع Colesevelam hydrochloride جذب نمی شود و بنابراین توزیع آن به دستگاه گوارش محدود می شود. دفع متابولیسم کلزولام هیدروکلراید به صورت سیستمیک متابولیزه نمی شود و با آنزیم های سیستمیک متابولیسم دارو مانند سیتوکروم P450 تداخلی ندارد. دفع در 16 داوطلب سالم، به طور متوسط ​​0.05٪ از رادیواکتیویته تجویز شده از یک دوز کولسولام هیدروکلراید نشاندار شده با 14 C از طریق ادرار دفع شد. مطالعات تداخل دارویی تداخلات دارویی بین کولسولام و داروهای تجویز شده همزمان از طریق مطالعات آزمایشگاهی غربالگری شد و در مطالعات in vivo تایید شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سفالکسین، متفورمین و سیپروفلوکساسین اتصال ناچیزی به کولسولام هیدروکلراید دارند. بنابراین، تعامل فارماکوکینتیک in vivo کولسولام هیدروکلراید با این داروها بعید است. کولسولام هیدروکلراید اثر قابل توجهی بر فراهمی زیستی آسپرین، آتنولول، دیگوکسین، انالاپریل، فنوفیبرات، لواستاتین، متوپرولول، فنی توئین، پیوگلیتازون، کینیدین، روزیگلیتازون، سیتاگلیپتین، والپروئیک اسید و وارفارین نداشت. نتایج تداخلات دارویی اضافی in vivo کولسولام هیدروکلراید در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: میانگین تغییر در قرار گرفتن در معرض دارو (AUC 0-∞ و Cmax) هنگام تجویز با کولسولام هیدروکلراید (3.75 گرم) * دوز دارو همزمان 1 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید حداکثر AUC 0-∞ AUC C 0-∞ C max سیکلوسپورین 200 میلی گرم -34% -44% N/A N/A N/A N/A N/A اتینیل استرادیول † 0.035 میلی گرم -24% -24% -18% -1% -12% 0% گلیمپراید 4 میلی گرم -18% N/A -8% N/A 3% گلیپیزید 20 میلی گرم -12% -13% N/A N/A -4% 0% گلیبورید 3 میلی گرم -32% -47% -20% -15% -7% 4% لووتیروکسین 600 میکروگرم -22% -33% 6% -2% 1% 0 8% N4% N/A4% 0، 8% متفرم N/A N/A N/A نورتیندرون † 1 میلی گرم -1% -20% 5% -3% 6% 7% اولمسارتان مدوکسومیل 40 میلی گرم -39% -28% N/A N/A -15% -4% رپاگلینید 2 میلی گرم -7% -19% -6% -1% N/Apamil N/A پایدار -31% -11% غیر مجاز غیر مجاز غیر مجاز * با وراپامیل، دوز کولسولام هیدروکلراید 4.5 گرم بود. † ضد بارداری خوراکی حاوی نورتیندرون و اتینیل استرادیول. N/A - در دسترس نیست.

هیپرلیپیدمی اولیه: کولسولام هیدروکلراید، ماده دارویی فعال کولسولام هیدروکلراید برای سوسپانسیون خوراکی، پلیمری غیرجذب و کاهنده چربی است که اسیدهای صفراوی را در روده متصل می کند و مانع از جذب مجدد آنها می شود. همانطور که مخزن اسید صفراوی تخلیه می شود، آنزیم کبدی، کلسترول 7-α-هیدروکسیلاز، تنظیم می شود، که تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی را افزایش می دهد. این امر باعث افزایش تقاضا برای کلسترول در سلول های کبدی می شود و در نتیجه اثر دوگانه افزایش رونویسی و فعالیت آنزیم بیوسنتزی کلسترول، HMG-CoA ردوکتاز و افزایش تعداد گیرنده های LDL کبدی را به دنبال دارد. این اثرات جبرانی منجر به افزایش پاکسازی LDL-C از خون و در نتیجه کاهش سطح سرمی LDL-C می شود. سطح سرمی TG ممکن است افزایش یابد یا بدون تغییر باقی بماند. دیابت نوع 2: مکانیسمی که توسط آن کولسولام هیدروکلراید کنترل قند خون را بهبود می بخشد ناشناخته است.

حداکثر پاسخ درمانی به اثرات کاهنده چربی کولسولام هیدروکلراید در عرض 2 هفته به دست آمد و در طول درمان طولانی مدت حفظ شد. در مطالعات بالینی دیابت، پاسخ درمانی به کولسولام هیدروکلراید، که با کاهش HbA1c منعکس می‌شود، در ابتدا پس از 4 تا 6 هفته درمان مشاهده شد و پس از 12 تا 18 هفته درمان به حداکثر یا نزدیک به حداکثر اثر رسید.

جذب Colesevelam hydrochloride یک پلیمر آبدوست و نامحلول در آب است که توسط آنزیم های گوارشی هیدرولیز نمی شود و جذب نمی شود. توزیع Colesevelam hydrochloride جذب نمی شود و بنابراین توزیع آن به دستگاه گوارش محدود می شود. دفع متابولیسم کلزولام هیدروکلراید به صورت سیستمیک متابولیزه نمی شود و با آنزیم های سیستمیک متابولیسم دارو مانند سیتوکروم P450 تداخلی ندارد. دفع در 16 داوطلب سالم، به طور متوسط ​​0.05٪ از رادیواکتیویته تجویز شده از یک دوز کولسولام هیدروکلراید نشاندار شده با 14 C از طریق ادرار دفع شد. مطالعات تداخل دارویی تداخلات دارویی بین کولسولام و داروهای تجویز شده همزمان از طریق مطالعات آزمایشگاهی غربالگری شد و در مطالعات in vivo تایید شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سفالکسین، متفورمین و سیپروفلوکساسین اتصال ناچیزی به کولسولام هیدروکلراید دارند. بنابراین، تعامل فارماکوکینتیک in vivo کولسولام هیدروکلراید با این داروها بعید است. کولسولام هیدروکلراید اثر قابل توجهی بر فراهمی زیستی آسپرین، آتنولول، دیگوکسین، انالاپریل، فنوفیبرات، لواستاتین، متوپرولول، فنی توئین، پیوگلیتازون، کینیدین، روزیگلیتازون، سیتاگلیپتین، والپروئیک اسید و وارفارین نداشت. نتایج تداخلات دارویی اضافی in vivo کولسولام هیدروکلراید در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: میانگین تغییر در قرار گرفتن در معرض دارو (AUC 0-∞ و Cmax) هنگام تجویز با کولسولام هیدروکلراید (3.75 گرم) * دوز دارو همزمان 1 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید حداکثر AUC 0-∞ AUC C 0-∞ C max سیکلوسپورین 200 میلی گرم -34% -44% N/A N/A N/A N/A N/A اتینیل استرادیول † 0.035 میلی گرم -24% -24% -18% -1% -12% 0% گلیمپراید 4 میلی گرم -18% N/A -8% N/A 3% گلیپیزید 20 میلی گرم -12% -13% N/A N/A -4% 0% گلیبورید 3 میلی گرم -32% -47% -20% -15% -7% 4% لووتیروکسین 600 میکروگرم -22% -33% 6% -2% 1% 0 8% N4% N/A4% 0، 8% متفرم N/A N/A N/A نورتیندرون † 1 میلی گرم -1% -20% 5% -3% 6% 7% اولمسارتان مدوکسومیل 40 میلی گرم -39% -28% N/A N/A -15% -4% رپاگلینید 2 میلی گرم -7% -19% -6% -1% N/Apamil N/A پایدار -31% -11% غیر مجاز غیر مجاز غیر مجاز * با وراپامیل، دوز کولسولام هیدروکلراید 4.5 گرم بود. † ضد بارداری خوراکی حاوی نورتیندرون و اتینیل استرادیول. N/A - در دسترس نیست.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری یک مطالعه سرطان زایی 104 هفته ای با کولسولام هیدروکلراید در موش های CD-1 با دوزهای خوراکی تا 3 گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. این دوز تقریباً 50 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 4.5 گرم در روز، بر اساس وزن بدن، mg/kg بود. هیچ یافته تومور قابل توجهی ناشی از دارو در موش های نر یا ماده وجود نداشت. در یک مطالعه سرطان‌زایی 104 هفته‌ای با کولسولام هیدروکلراید در موش‌های هارلان اسپراگ داولی، افزایش آماری معنی‌داری در بروز آدنوم سلول آسینار پانکراس در موش‌های نر در دوزهای > 1.2 گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 20 میلی‌گرم وزن بدن، تنها بر اساس حداکثر دوز وزن بدن انسان) مشاهده شد. افزایش معنی‌دار آماری در آدنوم سلول C تیروئید در موش‌های ماده با 2.4 گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 40 برابر حداکثر دوز انسان، بر اساس وزن بدن، mg/kg) مشاهده شد. جهش زایی Colesevelam hydrochloride و 4 تجزیه کننده موجود در ماده دارویی از نظر جهش زایی در تست Ames و یک تست انحراف کروموزومی پستانداران مورد ارزیابی قرار گرفته اند. 4 تجزیه کننده و یک عصاره از ترکیب اصلی سمیت ژنتیکی را در روش جهش زایی باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی در S. typhimurium و E. coli (آزمون ایمز) با یا بدون فعال سازی متابولیک کبد موش نشان ندادند. عصاره ترکیب اصلی در آزمایش انحراف کروموزومی سلول تخمدان همستر چینی (CHO) در حضور فعال سازی متابولیک مثبت و در غیاب فعال سازی متابولیک منفی بود. نتایج سنجش انحراف کروموزومی سلول CHO با 2 مورد از 4 تجزیه کننده، دسیل آمین HCl و آمینو هگزیل تری متیل آمونیوم کلرید HCl، در غیاب فعال سازی متابولیک مبهم و در حضور فعال سازی متابولیک منفی بود. 2 تجزیه کننده دیگر، HCl didecylamine و HCl کلرید آمونیوم 6-decylamino-hexyltrimethyl، در حضور و عدم وجود فعال سازی متابولیک منفی بودند. اختلال در باروری Colesevelam hydrochloride باروری را در موش‌ها در دوزهای تا 3 گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 50 برابر حداکثر دوز انسان، بر اساس وزن بدن، میلی‌گرم بر کیلوگرم) مختل نکرد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار هیپرتری گلیسریدمی و پانکراتیت به بیماران اطلاع دهید که کولسولام هیدروکلراید ممکن است تری گلیسیرید سرم آنها را افزایش دهد که می تواند منجر به هیپرتری گلیسیریدمی و پانکراتیت شود. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم پانکراتیت حاد (مانند درد شدید شکمی با یا بدون تهوع و استفراغ) مصرف کولسولام هیدروکلراید را قطع کنند و به دنبال مراقبت فوری پزشکی باشند. دستگاه گوارش به بیماران اطلاع دهید که کولسولام هیدروکلراید ممکن است باعث انسداد روده شود. به بیماران دستور دهید که فوراً مصرف کولسولام هیدروکلراید را قطع کنند و در صورت بروز درد شدید شکمی یا یبوست شدید به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی و ویتامینی به بیماران توصیه کنید که کولسولام هیدروکلراید دارای تداخل دارویی است و کولسولام هیدروکلراید ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی A، D، E و K را کاهش دهد. به بیماران آموزش دهید که حداقل 4 ساعت قبل از مصرف کلزولام هیدروکلراید از ویتامین های خوراکی استفاده کنند. به بیماران آموزش دهید که پزشک خود را در مورد تمام داروها و ویتامین هایی که برایشان تجویز می شود یا بدون نسخه مصرف می کنند، آگاه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هیپرتری گلیسریدمی و بیماری های قلبی عروقی به بیماران اطلاع دهید که کولسولام هیدروکلراید ممکن است تری گلیسیرید سرم را افزایش دهد و اثر طولانی مدت هیپرتری گلیسیریدمی بر خطر بیماری عروق کرونر نامشخص است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تجویز [دوز و تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]: برای سوسپانسیون خوراکی به بیماران آموزش دهید که تمام محتویات یک بسته را در یک لیوان یا فنجان خالی کنند و 1 فنجان (8 اونس) آب، آب میوه یا نوشابه های رژیمی اضافه کنند. خوب هم بزنید و بنوشید. به بیماران توصیه کنید که سوسپانسیون خوراکی کولسولام هیدروکلراید را همراه با غذا مصرف کنند. به بیمار توصیه کنید که از مصرف سوسپانسیون خوراکی کولسولام هیدروکلراید به شکل خشک خودداری کند. زنان دارای پتانسیل باروری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که کولسولام هیدروکلراید ممکن است اثر داروهای ضد بارداری خوراکی را کاهش دهد و حداقل 4 ساعت قبل از مصرف کولسولام هیدروکلراید از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. سازنده: Amneal Pharmaceuticals Pvt. Ltd. احمدآباد 382220، هند توزیع شده توسط: Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater، NJ 08807 Rev. 10-2022-02