کلیستیمتات سدیم

Colistimethate for Injection، USP برای درمان عفونت های حاد یا مزمن ناشی از سویه های حساس باسیل های گرم منفی خاص اندیکاسیون شده است. به ویژه هنگامی که عفونت توسط سویه های حساس سودوموناس آئروژینوزا ایجاد می شود نشان داده می شود. این آنتی بیوتیک برای عفونت های ناشی از پروتئوس یا نایسریا توصیه نمی شود. Colistimethate for Injection، USP از نظر بالینی در درمان عفونت های ناشی از ارگانیسم های گرم منفی زیر ثابت شده است: Enterobacter aerogenes، Escherichia coli، Klebsiella Pneumoniae و Pseudomonas aeruginosa. Colistimethate for Injection، USP ممکن است برای شروع درمان در عفونت‌های جدی که مشکوک به وجود ارگانیسم‌های گرم منفی هستند و در درمان عفونت‌های ناشی از باسیل‌های بیماری‌زای گرم منفی حساس استفاده شود. برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی Colistimethate for Injection، USP و سایر داروهای ضد باکتری، Colistimethate for Injection، USP باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت‌هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری‌های حساس ایجاد می‌شوند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی موضعی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کند.

مهم: کولیسیتیمتات تزریقی، USP در ویال هایی حاوی کولیسیتیمتات سدیم معادل 150 میلی گرم فعالیت پایه کولیستین در هر ویال عرضه می شود. بازسازی برای تزریق داخل وریدی یا عضلانی: ویال 150 میلی گرمی باید با 2 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بازسازی شود. محلول بازسازی شده کولیسیمتات سدیم را با غلظتی معادل 75 میلی گرم بر میلی لیتر فعالیت پایه کولیستین فراهم می کند. در حین بازسازی به آرامی بچرخانید تا کف کند. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت رعایت این شرایط، محصول نباید استفاده شود. مقدار مصرف بزرگسالان و بیماران اطفال تزریق داخل وریدی یا عضلانی: دوز کولیسیمیتات برای تزریق، USP باید 2.5 تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پایه کولیستین در 2 تا 4 دوز منقسم برای بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی، بسته به شدت عفونت باشد. در افراد چاق، دوز باید بر اساس وزن ایده آل بدن باشد. دوز و دفعات مصرف روزانه باید برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش یابد. تغییرات پیشنهادی در برنامه دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1. اصلاح پیشنهادی برنامه‌های دارویی کولیسیتیمتات برای تزریق، USP برای بزرگسالان با اختلال عملکرد کلیوی درجه نارسایی کلیوی کلیرینس کراتینین معمولی خفیف متوسط شدید (mL/min) ≥80 50 تا 79 30 تا 529 30 تا 529 mg/kg، تقسیم به 2 تا 4 دوز در روز 2.5 تا 3.8 mg/kg، تقسیم به 2 دوز در روز 2.5 mg/kg، یک بار در روز یا تقسیم به 2 دوز در هر روز 1.5 mg/kg هر 36 ساعت توجه: دوز کلی پیشنهادی روزانه از فعالیت پایه کولیستین محاسبه می شود. تجویز داخل وریدی تجویز متناوب مستقیم - به آرامی نیمی از کل دوز روزانه را در مدت 3 تا 5 دقیقه هر 12 ساعت تزریق کنید. انفوزیون مداوم: نیمی از کل دوز روزانه را به آرامی در مدت 3 تا 5 دقیقه تزریق کنید. نیمی از کل دوز روزانه کلیستیمتات برای تزریق، USP را به یکی از موارد زیر اضافه کنید: 0.9% NaCl 5% دکستروز در 0.9% NaCl 5% دکستروز در آب 5% دکستروز در 0.45% NaCl 5% دکستروز در 0.225% NaCl محلول رینگر لاکتاته 10% قند معکوس داده‌های کافی وجود ندارد. محلول های تزریقی ذکر شده نیمه دوم کل دوز روزانه را با انفوزیون داخل وریدی آهسته، 1 تا 2 ساعت پس از دوز اولیه، در 22 تا 23 ساعت بعد شروع کنید. در صورت وجود اختلال در عملکرد کلیه، میزان انفوزیون را بسته به درجه نارسایی کلیوی کاهش دهید. انتخاب محلول داخل وریدی و حجم مورد استفاده بر اساس الزامات مدیریت مایع و الکترولیت تعیین می شود. هر محلول انفوزیون داخل وریدی نهایی حاوی سدیم کولیسیتیمتات باید تازه تهیه شده و حداکثر 24 ساعت استفاده شود. تجویز داخل عضلانی برای تزریق عضلانی، با تزریق عضلانی عمیق در یک توده عضلانی بزرگ (مانند عضلات گلوتئال یا قسمت جانبی ران) تزریق شود. محلول آماده شده برای تزریق عضلانی را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید و ظرف 7 روز استفاده کنید.

استفاده از Colistimethate for Injection، USP برای بیماران با سابقه حساسیت به دارو یا هر یک از اجزای آن منع مصرف دارد.

حداکثر دوز روزانه محاسبه شده از فعالیت پایه کولیستین نباید از mg/kg/day 5 با عملکرد طبیعی کلیه تجاوز کند. اختلالات عصبی گذرا ممکن است رخ دهد. اینها شامل پارستزی یا بی حسی محیطی، سوزن سوزن شدن یا تشکیل اندام ها، خارش عمومی، سرگیجه، سرگیجه، و تکلم است. به این دلایل، باید به بیماران هشدار داده شود که در حین درمان از رانندگی وسایل نقلیه یا استفاده از ماشین آلات خطرناک خودداری کنند. کاهش دوز ممکن است علائم را کاهش دهد. درمان لازم نیست قطع شود، اما چنین بیمارانی باید با دقت خاصی تحت نظر باشند. سمیت کلیوی ممکن است رخ دهد و احتمالاً یک اثر وابسته به دوز کلیستیمتات سدیم است. این تظاهرات سمیت کلیوی پس از قطع آنتی بیوتیک برگشت پذیر است. ناهنجاری های الکترولیت و اسید/باز موارد توبولوپاتی کلیوی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، سندرم شبه بارتر) با استفاده از کولیسیتیمتات سدیم داخل وریدی شناسایی شده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). همه موارد هیپوکالمی و آلکالوز متابولیک را گزارش کردند. سایر یافته های رایج شامل هیپوکلسمی، هیپومنیزیمی، افزایش پتاسیم در ادرار، کراتینین طبیعی سرم و فشار خون طبیعی بود. در طول درمان، نظارت بر الکترولیت را در نظر بگیرید. عادی سازی ناهنجاری های الکترولیت ممکن است نیاز به قطع دارو داشته باشد. مصرف بیش از حد می تواند منجر به نارسایی کلیوی، ضعف عضلانی و آپنه شود (به بخش مصرف بیش از حد مراجعه کنید). برای استفاده همزمان با سایر آنتی بیوتیک ها و داروهای کوراریفورم، احتیاط ها، زیربخش تداخلات دارویی را ببینید. ایست تنفسی به دنبال تجویز عضلانی کولیسیتیمتات سدیم گزارش شده است. اختلال در عملکرد کلیه احتمال آپنه و بلوک عصبی عضلانی را به دنبال تجویز کولیسیتیمتات سدیم افزایش می دهد. بنابراین، پیروی از دستورالعمل های دوز توصیه شده مهم است. برای استفاده در نارسایی کلیوی به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید. اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتری، از جمله کولیسیتیمتات برای تزریق، USP گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. C. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی بیوتیک با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده مداوم از آنتی بیوتیک علیه C نیست. difficile ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان آنتی بیوتیکی C. difficile و ارزیابی جراحی باید طبق اندیکاسیون بالینی انجام شود.

کلی از آنجایی که کولیسیستیمتات تزریقی، USP عمدتاً از طریق دفع کلیوی حذف می شود، در صورت وجود احتمال اختلال در عملکرد کلیه، باید با احتیاط مصرف شود. کاهش عملکرد کلیه با افزایش سن باید در نظر گرفته شود. در صورت وجود نارسایی واقعی کلیوی، کولیسیمیتات برای تزریق، USP ممکن است مورد استفاده قرار گیرد، اما باید بیشترین احتیاط را انجام داد و دوز را متناسب با میزان اختلال کاهش داد. تجویز مقادیر بیش از ظرفیت دفعی کلیستیمتات، USP بیش از ظرفیت دفع کلیوی منجر به سطوح بالای سرمی می شود و می تواند منجر به اختلال بیشتر در عملکرد کلیوی شود و چرخه ای را شروع کند که اگر تشخیص داده نشود، می تواند منجر به نارسایی حاد کلیوی، خاموشی کلیه، و غلظت بیشتر آنتی بیوتیک به سطوح سمی در بدن شود. در این مرحله، تداخل انتقال عصبی در اتصالات عصبی عضلانی ممکن است رخ دهد و منجر به ضعف عضلانی و آپنه شود (به بخش مصرف بیش از حد مراجعه کنید). علائمی که نشان دهنده ایجاد اختلال در عملکرد کلیه است عبارتند از: کاهش برون ده ادرار، افزایش BUN و کراتینین سرم و کاهش کلیرانس کراتینین. در صورت بروز علائم اختلال در عملکرد کلیه، درمان با کولیسیمیتات تزریقی، USP باید فوراً قطع شود. با این حال، در صورت نیاز به مصرف مجدد دارو، پس از کاهش سطح پلاسمایی دارو، دوز باید متناسب با آن تنظیم شود (به بخش دوز و مصرف مراجعه کنید). تجویز Colistimethate for Injection، USP در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا اندیکاسیون پیشگیری کننده، بعید است که برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

برخی دیگر از آنتی بیوتیک ها (آمینوگلیکوزیدها و پلی میکسین) نیز گزارش شده است که با انتقال عصبی در اتصال عصبی عضلانی تداخل دارند. بر اساس این فعالیت گزارش شده، آنها نباید همزمان با کولیسیتیمتات برای تزریق، USP داده شوند مگر با بیشترین احتیاط. شل‌کننده‌های عضلانی کوراریفورم (مانند توبوکورارین) و سایر داروها، از جمله اتر، سوکسینیل کولین، گالامین، دکامتونیم و سیترات سدیم، اثر انسداد عصبی عضلانی را تقویت می‌کنند و باید با احتیاط شدید در بیماران تحت درمان با کولیسیتیمتات تزریقی، USP استفاده شوند. سفالوتین سدیم ممکن است سمیت کلیوی Colistimethate for Injection، USP را افزایش دهد. از مصرف همزمان سفالوتین سدیم و کلیستیمتات برای تزریق، USP باید اجتناب شود.

عوارض جانبی زیر گزارش شده است: دستگاه گوارش: ناراحتی گوارشی سیستم عصبی: سوزن سوزن شدن اندام ها و زبان، تکلم نامفهوم، سرگیجه، سرگیجه، پارستزی و تشنج. افزایش نیتروژن اوره خون (BUN)، افزایش کراتینین و کاهش کلیرانس کراتینین سیستم تنفسی: دیسترس تنفسی و آپنه سیستم کلیوی: ناهنجاری های الکترولیت و اسید/باز (به عنوان مثال، سندرم شبه بارتر)، سمیت کلیوی و کاهش برون ده ادراری برای گزارش شرکت در 1-866-901-DRUG (3784) یا MEDWATCH در 1-800-FDA-1088 (1-800-332-1088) یا http://www.fda.gov/medwatch/.

مصرف بیش از حد کولیسیتیمتات سدیم می تواند باعث انسداد عصبی عضلانی شود که با پارستزی، بی حالی، گیجی، سرگیجه، آتاکسی، نیستاگموس، اختلالات گفتار و آپنه مشخص می شود. فلج عضلات تنفسی ممکن است منجر به آپنه، ایست تنفسی و مرگ شود. مصرف بیش از حد دارو همچنین می تواند باعث نارسایی حاد کلیه شود که به صورت کاهش برون ده ادرار و افزایش غلظت سرمی BUN و کراتینین ظاهر می شود. مانند هر مورد مصرف بیش از حد، درمان با کولیسیتیمتات سدیم باید قطع شود و اقدامات حمایتی عمومی باید مورد استفاده قرار گیرد. مشخص نیست که آیا کولیسیتیمتات سدیم را می توان با همودیالیز یا دیالیز صفاقی در موارد مصرف بیش از حد دارو حذف کرد.

اثرات تراتوژنیک کلیستیمتات سدیم به صورت عضلانی در طول اندام زایی به خرگوش ها با دوزهای 15/4 و 3/9 میلی گرم بر کیلوگرم به ترتیب در 6/2 و 9/2 درصد جنین ها باعث ایجاد تالیپس واروس شد. این دوزها 0.25 و 0.55 برابر حداکثر دوز روزانه انسان بر اساس mg/m2 هستند. علاوه بر این، افزایش جذب در mg/kg 3/9 رخ داد. کولیسیستیمتات سدیم در موش های صحرایی با دوز 4.15 یا 9.3 میلی گرم بر کیلوگرم تراتوژن نبود. این دوزها 0.13 و 0.30 برابر حداکثر دوز روزانه انسان بر اساس mg/m2 هستند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که کولیسیتیماتات سدیم از طریق سد جفتی در انسان منتقل می شود، تنها در صورتی باید در دوران بارداری از آن استفاده کرد که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

مشخص نیست که آیا کلیستیمتات سدیم در شیر مادر ترشح می شود یا خیر. با این حال، کولیستین سولفات در شیر مادر ترشح می شود. بنابراین، هنگام تجویز کولیسیمتات سدیم به زنان شیرده باید احتیاط کرد.

در مطالعات بالینی، کولیسیتیمتات سدیم به جمعیت کودکان (نوزادان، نوزادان، کودکان و نوجوانان) تجویز شد. اگرچه به نظر می رسد واکنش های جانبی در جمعیت بزرگسال و کودکان مشابه است، علائم ذهنی سمیت ممکن است توسط بیماران اطفال گزارش نشود. نظارت بالینی دقیق بیماران اطفال توصیه می شود.

مطالعات بالینی کلیستیمتات سدیم شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

Colistimethate for Injection، USP یک محصول آنتی بیوتیک تزریقی استریل است که پس از بازسازی (به قسمت بازسازی مراجعه کنید)، برای تجویز عضلانی یا داخل وریدی مناسب است. هر ویال حاوی کولیسیتیماتات سدیم یا پنتا سدیم کولیستین متان سولفونات (150 میلی گرم فعالیت پایه کولیستین) است. محتوای سدیم تقریباً 0.158 میلی گرم (0.0069 mEq) سدیم در هر میلی گرم کولیستین است. Colistimethate for Injection، USP حاوی کولیسیتیمتات سدیم (معادل 150 میلی گرم فعالیت پایه کولیستین در هر ویال) به عنوان یک کیک لیوفیلیزه سفید تا زرد کم رنگ است. رنگ محلول بازسازی شده شفاف، زرد کم رنگ است. کولیسیمتات سدیم یک آنتی بیوتیک پلی پپتیدی با وزن مولکولی تقریبی 1750 است. فرمول مولکولی C 58 H 105 N 16 Na 5 O 28 S 5 است و فرمول ساختاری در زیر نشان داده شده است: Dbu 2،4-دیامین بوتانوئیک اسید است. R 5- متیل هپتیل در کولیستین A و 5- متیل هگزیل در ساختار کولیستین B است.

سطح سرمی و ادرار معمولی پس از یک دوز 150 میلی گرمی کولیسیتیمتات برای تزریق، USP IM یا IV در افراد بالغ طبیعی در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1 سطوح سرمی بالاتر در 10 دقیقه پس از تجویز IV به دست آمد. غلظت سرمی با نیمه عمر 2 تا 3 ساعت پس از تجویز داخل وریدی یا عضلانی در بزرگسالان و در جمعیت کودکان، از جمله نوزادان نارس، کاهش یافت. میانگین سطوح ادرار از حدود 270 میکروگرم در میلی لیتر در 2 ساعت تا حدود 15 میکروگرم در میلی لیتر در 8 ساعت پس از تزریق داخل وریدی و از 200 تا حدود 25 میکروگرم در میلی لیتر در طی یک دوره مشابه پس از تزریق عضلانی متغیر بود. میکروبیولوژی: کلیستیمتات سدیم یک عامل فعال سطحی است که به غشای سلولی باکتری نفوذ کرده و آن را مختل می کند. نشان داده شده است که در برابر بیشتر سویه‌های میکروارگانیسم‌های زیر، چه در شرایط آزمایشگاهی و چه در عفونت‌های بالینی که در بخش موارد مصرف و موارد استفاده توضیح داده شده است، فعالیت باکتری‌کشی دارد: میکروارگانیسم‌های گرم منفی هوازی: انتروباکتر آئروژنز، اشریشیا کلی، کلبسیلا پنومونیه و سودومینوزا. تست حساسیت: برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش‌های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید. شکل-1

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت سرطان زایی حیوانات و مطالعات سم شناسی ژنتیکی با کولیسیتیمتات سدیم انجام نشده است. در دوزهای 9.3 mg/kg/day (0.30 برابر حداکثر دوز روزانه انسان بر اساس mg/m2) هیچ اثر نامطلوبی بر باروری یا تولید مثل در موش‌ها مشاهده نشد.

به بیماران توصیه شود که داروهای ضد باکتری از جمله کولیسیمیتات برای تزریق، USP فقط باید برای درمان عفونت های باکتریایی استفاده شود. آنها عفونت های ویروسی (مانند سرماخوردگی) را درمان نمی کنند. وقتی Colistimethate for Injection، USP برای درمان عفونت باکتریایی تجویز می‌شود، باید به بیماران گفته شود که اگرچه در اوایل دوره درمان احساس بهتری دارند، اما دارو باید دقیقاً طبق دستور مصرف شود. نادیده گرفتن دوزها یا تکمیل نکردن دوره کامل درمان ممکن است (1) اثربخشی درمان فوری را کاهش دهد و (2) احتمال ایجاد مقاومت در باکتری ها را افزایش دهد و در آینده با کولیسیمیتات تزریقی، USP یا سایر داروهای ضد باکتری قابل درمان نخواهند بود. اسهال یک مشکل رایج ناشی از آنتی بیوتیک است که معمولاً با قطع مصرف آنتی بیوتیک به پایان می رسد. گاهی اوقات پس از شروع درمان با آنتی بیوتیک، بیماران ممکن است مدفوع آبکی و خونی (با یا بدون کرامپ معده و تب) را حتی تا دو ماه یا بیشتر پس از مصرف آخرین دوز آنتی بیوتیک ایجاد کنند. اگر این اتفاق افتاد، بیماران باید در اسرع وقت با پزشک خود تماس بگیرند.