استروژن های مزدوج

کرم واژینال PREMARIN (استروژن های کونژوگه) مخلوطی از استروژن است که برای موارد زیر مشخص شده است:

• درمان واژینیت آتروفیک و کراوروزیس ولو (1.1)
• درمان دیسپارونی متوسط تا شدید، یکی از علائم آتروفی ولوار و واژن، ناشی از یائسگی (1.2)

1.1 درمان واژینیت آتروفیک و کراروزیس ولوو 1.2 درمان دیسپارونی متوسط ​​تا شدید، یکی از علائم آتروفی ولوار و واژن، ناشی از یائسگی

به طور کلی، هنگامی که استروژن برای یک زن یائسه دارای رحم تجویز می شود، باید پروژستین نیز برای کاهش خطر سرطان آندومتر در نظر گرفته شود [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. زن بدون رحم نیازی به پروژسترون ندارد. با این حال، در برخی موارد، زنان هیسترکتومی شده با سابقه اندومتریوز ممکن است به پروژسترون نیاز داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.15) مراجعه کنید]. استفاده از استروژن به تنهایی یا در ترکیب با پروژسترون باید با کمترین دوز موثر و برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی و خطرات برای هر زن باشد. زنان یائسه باید به صورت دوره‌ای و از نظر بالینی مناسب ارزیابی شوند تا مشخص شود که آیا درمان هنوز ضروری است یا خیر.

• تجویز چرخه ای 0.5 تا 2 گرم داخل واژینال [روزانه به مدت 21 روز و سپس به مدت 7 روز خاموش] برای درمان واژینیت آتروفیک و کراوروزیس ولو (2.1)
• تجویز چرخه ای 0.5 گرم به صورت داخل واژینال [روزانه به مدت 21 روز و سپس به مدت 7 روز خاموش است] برای درمان دیسپارونی متوسط تا شدید، علامتی از ولو و آتروفی واژن، ناشی از یائسگی (2.2)
• تجویز دو بار در هفته 0.5 گرم به صورت داخل واژینال [مثلا دوشنبه و پنجشنبه] برای درمان دیسپارونی متوسط ​​تا شدید، از علائم ولوار و آتروفی واژن، ناشی از یائسگی (2.2)

2.1 درمان واژینیت آتروفیک و کراوروزیس ولو کرم واژینال PREMARIN به صورت داخل واژینال در یک رژیم چرخه ای (روزانه به مدت 21 روز و سپس به مدت 7 روز خاموش) تجویز می شود. به طور کلی، زنان باید با دوز 0.5 گرم شروع کنند. تنظیم دوز (0.5 تا 2 گرم) ممکن است بر اساس پاسخ فردی انجام شود [اشکال دوز و نقاط قوت (3) را ببینید].

2.2 درمان دیسپارونی متوسط تا شدید، یکی از علائم آتروفی ولوار و واژن، ناشی از یائسگی، کرم واژینال PREMARIN (0.5 گرم) به صورت داخل واژینال در یک رژیم مداوم دو بار در هفته (به عنوان مثال دوشنبه و پنجشنبه) یا در یک رژیم چرخه ای از درمان به مدت 7 روز مرخصی به مدت 21 روز تجویز می شود. نقاط قوت (3) ] .

هر گرم حاوی 0.625 میلی گرم استروژن کونژوگه، USP است. پکیج ترکیبی: هر کدام حاوی یک wt خالص است. لوله 1.06 اونس (30 گرم) با اپلیکاتور(های) پلاستیکی کالیبره شده با افزایش 0.5 گرم تا حداکثر 2 گرم.

• هر گرم حاوی 0.625 میلی گرم استروژن کونژوگه است (3)
• پکیج ترکیبی: هر کدام حاوی یک wt خالص است. لوله 1.06 اونس (30 گرم) با اپلیکاتور(های) پلاستیکی کالیبره شده با افزایش 0.5 گرم تا حداکثر 2 گرم (3)

کرم واژینال پریمارین در زنان با هر یک از شرایط زیر منع مصرف دارد:

• خونریزی غیر طبیعی دستگاه تناسلی تشخیص داده نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سرطان سینه یا سابقه سرطان پستان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• نئوپلازی وابسته به استروژن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• DVT فعال، PE، یا سابقه این شرایط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بیماری ترومبوآمبولیک شریانی فعال (به عنوان مثال، سکته مغزی و MI)، یا سابقه این شرایط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• واکنش آنافیلاکتیک شناخته شده یا آنژیوادم به PREMARIN [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16، 5.17) مراجعه کنید]
• نارسایی یا بیماری کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• کمبود پروتئین C، پروتئین S یا آنتی ترومبین یا سایر اختلالات ترومبوفیلیک شناخته شده
• خونریزی غیرطبیعی تناسلی تشخیص داده نشده (4، 5.3)
• سرطان سینه یا سابقه سرطان سینه (4، 5.3)
• نئوپلازی وابسته به استروژن (4، 5.3)
• DVT فعال، PE، یا سابقه این شرایط (4، 5.2)
• بیماری ترومبوآمبولیک شریانی فعال (به عنوان مثال، سکته مغزی و MI)، یا سابقه این شرایط (4، 5.2)
• واکنش آنافیلاکتیک شناخته شده یا آنژیوادم به کرم واژینال PREMARIN (4، 5.16، 5.17)
• نارسایی یا بیماری کبدی (4، 5.11)
• پروتئین C، پروتئین S یا کمبود آنتی ترومبین یا سایر اختلالات ترومبوفیلیک شناخته شده (4)

هیچ مطالعه تداخل دارویی برای کرم واژینال PREMARIN انجام نشده است. محرک‌ها و/یا مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن تأثیر بگذارند (7.1)

7.1 فعل و انفعالات متابولیک مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که استروژن ها تا حدی توسط سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می شوند. بنابراین، محرک‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن تأثیر بگذارند. القاء کننده های CYP3A4 مانند St. فرآورده‌های خار مریم (Hypericum perforatum)، فنوباربیتال، کاربامازپین و ریفامپین، ممکن است غلظت استروژن‌های پلاسما را کاهش دهند و احتمالاً منجر به کاهش اثرات درمانی و/یا تغییر در نمایه خونریزی رحمی شود. مهارکننده های CYP3A4 مانند اریترومایسین، کلاریترومایسین، کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر و آب گریپ فروت ممکن است غلظت پلاسمایی استروژن را افزایش داده و ممکن است عوارض جانبی ایجاد کند.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• اختلالات قلبی عروقی [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.2) مراجعه کنید]
• نئوپلاسم‌های بدخیم [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) جعبه‌ای مراجعه کنید] در یک مطالعه آینده‌نگر، تصادفی، کنترل‌شده با دارونما و دوسوکور، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی ≥ 2 درصد عبارتند از سردرد، درد لگن، اتساع عروق، درد پستان، لکوراژی، واژینیت 6، متروواژینال. ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در یک کارآزمایی 12 هفته ای، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، کرم واژینال PREMARIN (PVC)، در مجموع 423 زن یائسه حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را دریافت کردند و در تمام آنالیزهای ایمنی وارد شدند: 143 زن در گروه PVC-21/7)، 21 روز در گروه درمان PVC-21 روز، سپس 0.5 روز مرخصی در گروه PVC7. گروه درمان با دارونما؛ 140 زن در گروه درمان PVC-2x/wk (0.5 گرم PVC دو بار در هفته)، 68 زن در گروه درمان با دارونما مشابه. یک تمدید 40 هفته‌ای با برچسب باز دنبال شد که در آن مجموعاً 394 زن تحت درمان با PVC قرار گرفتند، از جمله آن‌هایی که در ابتدا تا دارونما تصادفی شدند. در این مطالعه، شایع ترین عوارض جانبی ≥ 1% در فاز دوسوکور در زیر نشان داده شده است (جدول 1) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. جدول 1: تعداد (%) بیمارانی که درمان را گزارش می‌کنند واکنش‌های نامطلوب اضطراری ≥ 1% فقط مجموع سیستم بدن درمان، لزوماً مجموع عوارض جانبی فردی نیست، زیرا ممکن است یک بیمار دو یا چند واکنش نامطلوب متفاوت را در یک سیستم بدن گزارش کند. /واکنش نامطلوب PVC 21/7 N=143 دارونما 21/7 N=72 PVC 2×/هفته N=140 دارونما 2×/هفته N=68 تعداد (%) بیماران با واکنش نامطلوب بدن به طور کامل درد شکم 1 (0.7) 1 (1.4.5) 1 (1.4.5) (1.4) 3 (2.1) 1 (1.5) مونیلیازیس 2 (1.4) 1 (1.4) 1 (0.7) 0 درد 2 (1.4) 0 1 (0.7) 0 لگن درد 4 (2.8) 2 (2.8) 4 (2.9) 1 سیستم 0. Cardiovas 0. اتساع عروق 3 (2.1) 2 (2.8) 2 (1.4) 0 گرفتگی عضلات سیستم اسکلتی عضلانی 2 (1.4) 0 0 0 سرگیجه سیستم عصبی 1 (0.7) 0 0 1 (1.5) پوست و ضمائم آکنه 0 0 2 (1.4) 0 (2.10.4) 0 اریتم (2.10.4) 0 1 (1.4) 1 (0.7) 0 سیستم ادراری تناسلی بزرگ شدن سینه 1 (0.7) 1 (1.4) 0 0 سینه درد 7 (4.9) 0 3 (2.1) 0 دیسوری 2 (1.4) 0 0 0 لکوره 3 (2.4) 1 (2.4) 3 (2.4) متروراژی 0 0 0 2 (2.9) ادراری فراوانی 0 1 (1.4) 0 0 عفونت ادراری 0 1 (1.4) 0 0 فوریت ادراری 1 (0.7) 1 (1.4) 0 0 0 خونریزی واژینال 2 (1.4) 0 1 (0.7) 1 (1.5) واژینال مونیلیاسیس 2010 (1.4) 1 (1.4) 3 (2.1) 3 (4.4) اختلال ولوواژینال 4 (2.8) 0 3 (2.1) 2 (2.9)

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید کرم واژینال PREMARIN شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم ادراری تناسلی خونریزی غیرطبیعی رحم یا لکه بینی، دیسمنوره یا درد لگن، افزایش اندازه لیومیومات رحم، واژینیت (شامل کاندیدیازیس واژینال)، تغییر در ترشح دهانه رحم، سندرم شبه سیستیت، واکنش‌های محل مصرف ناشی از سوزش ولوواژینال، سوزش، سوزش، سوزش واژینال هیپرپلازی آندومتر، سرطان آندومتر، زودرس بلوغ، لکوره حساسیت سینه ها، بزرگ شدن، درد، ترشحات، تغییرات فیبروکیستیک سینه، سرطان سینه، ژنیکوماستی در مردان. ترومبوز وریدی عمقی قلبی عروقی، آمبولی ریه، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، افزایش فشار خون. تهوع دستگاه گوارش، استفراغ، گرفتگی عضلات شکم، نفخ، افزایش بروز بیماری کیسه صفرا. کلواسمای پوستی که ممکن است با قطع دارو باقی بماند، ریزش موی سر، هیرسوتیسم، بثورات پوستی. چشم ها ترومبوز عروقی شبکیه، عدم تحمل لنزهای تماسی. سردرد سیستم عصبی مرکزی، میگرن، سرگیجه، افسردگی روانی، عصبی بودن، اختلالات خلقی، تحریک پذیری، زوال عقل. متفرقه افزایش یا کاهش وزن، عدم تحمل گلوکز، ادم، آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، تغییر میل جنسی، کهیر، تشدید آسم، افزایش تری گلیسیرید، حساسیت مفرط. عوارض جانبی اضافی پس از بازاریابی در بیمارانی که سایر اشکال هورمون درمانی دریافت می کنند گزارش شده است.

مصرف بیش از حد استروژن ممکن است باعث تهوع، استفراغ، حساس شدن سینه ها، درد شکم، خواب آلودگی و خستگی شود و ممکن است خونریزی قطع مصرف در زنان رخ دهد. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع درمان با PREMARIN با انجام مراقبت‌های علامتی مناسب است.

• شیردهی: نشان داده شده است که تجویز استروژن به زنان شیرده باعث کاهش کمیت و کیفیت شیر مادر می شود (8.2).
• استفاده در دوران سالمندی: افزایش خطر ابتلا به زوال عقل در زنان بالای 65 سال در مطالعات کمکی حافظه ابتکار سلامت زنان در ابتکار بهداشت زنان گزارش شده است (5.4، 8.5).

8.1 خلاصه خطر بارداری کرم واژینال PREMARIN برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از کرم واژینال PREMARIN در زنان باردار وجود ندارد. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی و نقص در کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی (استروژن و پروژستین) قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده اند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی استروژن ها در شیر انسان وجود دارد و می تواند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهد. این کاهش می‌تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از تثبیت شیردهی، احتمال وقوع آن کمتر است. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به کرم واژینال PREMARIN و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از کرم واژینال PREMARIN یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان کرم واژینال PREMARIN در کودکان توصیه نمی شود. مطالعات بالینی در جمعیت کودکان انجام نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در مطالعات بالینی با استفاده از کرم واژینال PREMARIN برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال از نظر پاسخ به کرم واژینال PREMARIN با افراد جوان تر تفاوت دارند یا خیر، وجود ندارد. مطالعات ابتکاری سلامت زنان در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی (CE روزانه (0.625 میلی گرم) - به تنهایی در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته مغزی در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14.2). در مطالعه فرعی WHI استروژن به همراه پروژستین (CE روزانه [0.625 میلی‌گرم] به اضافه MPA [2.5 میلی‌گرم] در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته مغزی غیرکشنده و سرطان سینه مهاجم در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.2، 5.3 و مطالعات کلینیکال مراجعه کنید). مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان در مطالعات کمکی WHIMS روی زنان یائسه 65 تا 79 ساله، در مقایسه با دارونما، خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی در زنانی که به تنهایی استروژن یا استروژن به اضافه پروژسترون دریافت می‌کنند، افزایش یافته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و مطالعات 1] مراجعه کنید. از آنجایی که هر دو مطالعه کمکی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شد، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها برای زنان یائسه جوان‌تر اعمال می‌شود یا خیر.

8.6 نارسایی کلیه تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک کرم واژینال PREMARIN مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک کرم واژینال PREMARIN مطالعه نشده است.

خلاصه خطر کرم واژینال PREMARIN برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از کرم واژینال PREMARIN در زنان باردار وجود ندارد. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی و نقص در کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی (استروژن و پروژستین) قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده اند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

کرم واژینال پریمارین در کودکان توصیه نمی شود. مطالعات بالینی در جمعیت کودکان انجام نشده است.

تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در مطالعات بالینی با استفاده از کرم واژینال PREMARIN برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال از نظر پاسخ به کرم واژینال PREMARIN با افراد جوان تر تفاوت دارند یا خیر، وجود نداشته است. مطالعات ابتکاری سلامت زنان در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی (CE روزانه (0.625 میلی گرم) - به تنهایی در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته مغزی در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14.2). در مطالعه فرعی WHI استروژن به همراه پروژستین (CE روزانه [0.625 میلی‌گرم] به اضافه MPA [2.5 میلی‌گرم] در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته مغزی غیرکشنده و سرطان سینه مهاجم در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.2، 5.3 و مطالعات کلینیکال مراجعه کنید). مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان در مطالعات کمکی WHIMS روی زنان یائسه 65 تا 79 ساله، در مقایسه با دارونما، خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی در زنانی که به تنهایی استروژن یا استروژن به اضافه پروژسترون دریافت می‌کنند، افزایش یافته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و مطالعات 1] مراجعه کنید. از آنجایی که هر دو مطالعه کمکی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شد، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها برای زنان یائسه جوان‌تر اعمال می‌شود یا خیر.

هر گرم کرم واژینال PREMARIN (CE) حاوی 0.625 میلی گرم CE، USP در یک پایه غیر مایع حاوی موم ستیل استر، ستیل الکل، موم سفید، گلیسریل مونو استئارات، پروپیلن گلیکول مونو استئارات، متیل استئارات، بنزیل الکل، سدیم روغن گلیلر سولفات کرم واژینال PREMARIN به صورت داخل واژینال استفاده می شود. کرم واژینال PREMARIN حاوی مخلوطی از CE است که منحصراً از منابع طبیعی به دست می‌آید، که به‌عنوان نمک‌های سدیم سولفات‌های استروژن محلول در آب ترکیب می‌شود تا ترکیب متوسط ​​مواد حاصل از ادرار مادیان‌های باردار را نشان دهد. این مخلوطی از سدیم استرون سولفات و سدیم اکیلین سولفات است. به عنوان اجزای همزمان، کونژوگه های سولفات سدیم، 17 α-دی هیدرواکیلین، 17 α-استرادیول، و 17 β-دی هیدرواکیلین وجود دارد.

12.1 مکانیسم عمل استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تناسلی زنانه و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول استروژن اصلی انسان درون سلولی است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول، در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون که توسط قشر آدرنال ترشح می شود، به استرون در بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه با سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت است. استروژن‌های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین‌ها، هورمون لوتئینیزه کننده (LH) و FSH را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می‌کنند. استروژن ها باعث کاهش سطح افزایش یافته این گنادوتروپین ها در زنان یائسه می شوند.

12.2 فارماکودینامیک در حال حاضر، هیچ داده فارماکودینامیک برای کرم واژینال PREMARIN وجود ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب استروژن های کونژوگه محلول در آب هستند و به خوبی از طریق پوست، غشاهای مخاطی و دستگاه گوارش (GI) جذب می شوند. تحویل واژینال استروژن متابولیسم عبور اول را دور می زند. یک مطالعه فراهمی زیستی در 24 زن یائسه مبتلا به واژینیت آتروفیک انجام شد. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک (SD) برای استرون غیر کونژوگه، استرادیول غیر کونژوگه، استرون تام، استرادیول تام و اکولین کل به دنبال 7 دوز یک بار در روز از کرم واژینال PREMARIN 0.5 گرم در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک PREMARIN پس از مصرف روزانه (7 روز) کرم واژینال PREMARIN 0.5 گرم در 24 زن یائسه مشخصات فارماکوکینتیک استروژن های غیر کونژوگه کرم واژینال PREMARIN 0.5 گرم ± پارامترهای PK (میزان عددی CSD/mxL) AUC ss (صفحه

• hr/mL) استرون 42.0 ± 13.9 7.4 ± 6.2 826 ± 295 استرون تنظیم شده پایه 21.9 ± 13.1 7.4 ± 6.2 365 ± 255 365 ± 255 استرادیول 2.6 ± 2.6 ± 81.6 2.6 ± 81.12.8 285 استرادیول تنظیم شده با پایه 14.7 ± 9.14 8.5 ± 6.2 161 ± 252 نمایه های فارماکوکینتیک کرم واژینال CE PREMARIN 0.5 گرم پارامترهای PK میانگین حسابی ± انحراف معیار C max (ng/msL)
• hr/mL) استرون تام 0.32 ± 0.60 6.0 ± 4.0 9.75 ± 4.99 استرون تام تنظیم شده با پایه 0.40 ± 0.28 6.0 ± 4.0 5.79 ± 3.7 ± 4.7 ± 0.7 استرادیول 0.0 ± 4.0. 0.70 ± 0.42 استرادیول تام تنظیم شده با پایه 0.04 ± 0.04 7.7 ± 6.0 0.49 ± 0.38 کل اکولین 0.12 ± 0.15 6.1 ± 4.7 6.1 ± 4.7 3.09 ± 6.7 توزیع دیوژن مشابه 1.3 است. استروژن های درون زا استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون به طور عمده به SHBG و آلبومین متصل می شوند. متابولیسم استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. دفع استرادیول، استرون و استریول همراه با گلوکورونید و کونژوگه های سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. استفاده در جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص، از جمله بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است.

استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تولید مثل زنان و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول استروژن اصلی انسان درون سلولی است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول، در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون که توسط قشر آدرنال ترشح می شود، به استرون در بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه با سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت است. استروژن‌های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین‌ها، هورمون لوتئینیزه کننده (LH) و FSH را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می‌کنند. استروژن ها باعث کاهش سطح افزایش یافته این گنادوتروپین ها در زنان یائسه می شوند.

در حال حاضر، هیچ اطلاعات فارماکودینامیکی برای کرم واژینال PREMARIN وجود ندارد.

جذب استروژن های کونژوگه محلول در آب هستند و به خوبی از طریق پوست، غشاهای مخاطی و دستگاه گوارش (GI) جذب می شوند. تحویل واژینال استروژن متابولیسم عبور اول را دور می زند. یک مطالعه فراهمی زیستی در 24 زن یائسه مبتلا به واژینیت آتروفیک انجام شد. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک (SD) برای استرون غیر کونژوگه، استرادیول غیر کونژوگه، استرون تام، استرادیول تام و اکولین کل به دنبال 7 دوز یک بار در روز از کرم واژینال PREMARIN 0.5 گرم در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک PREMARIN پس از مصرف روزانه (7 روز) کرم واژینال PREMARIN 0.5 گرم در 24 زن یائسه مشخصات فارماکوکینتیک استروژن های غیر کونژوگه کرم واژینال PREMARIN 0.5 گرم ± پارامترهای PK (میزان عددی CSD/mxL) AUC ss (صفحه

• hr/mL) استرون 42.0 ± 13.9 7.4 ± 6.2 826 ± 295 استرون تنظیم شده پایه 21.9 ± 13.1 7.4 ± 6.2 365 ± 255 365 ± 255 استرادیول 2.6 ± 2.6 ± 81.6 2.6 ± 81.12.8 285 استرادیول تنظیم شده با پایه 14.7 ± 9.14 8.5 ± 6.2 161 ± 252 نمایه های فارماکوکینتیک کرم واژینال CE PREMARIN 0.5 گرم پارامترهای PK میانگین حسابی ± انحراف معیار C max (ng/msL)
• hr/mL) استرون تام 0.32 ± 0.60 6.0 ± 4.0 9.75 ± 4.99 استرون تام تنظیم شده با پایه 0.40 ± 0.28 6.0 ± 4.0 5.79 ± 3.7 ± 4.7 ± 0.7 استرادیول 0.0 ± 4.0. 0.70 ± 0.42 استرادیول تام تنظیم شده با پایه 0.04 ± 0.04 7.7 ± 6.0 0.49 ± 0.38 کل اکولین 0.12 ± 0.15 6.1 ± 4.7 6.1 ± 4.7 3.09 ± 6.7 توزیع دیوژن مشابه 1.3 است. استروژن های درون زا استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون به طور عمده به SHBG و آلبومین متصل می شوند. متابولیسم استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. دفع استرادیول، استرون و استریول همراه با گلوکورونید و کونژوگه های سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. استفاده در جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص، از جمله بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است.

جهش زایی، اختلال در باروری تجویز مداوم طولانی مدت استروژن های طبیعی و مصنوعی در گونه های حیوانی خاص، فراوانی سرطان سینه، رحم، دهانه رحم، واژن، بیضه و کبد را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند.

17.1 خونریزی واژینال زنان یائسه را از اهمیت گزارش خونریزی واژینال به پزشک خود در اسرع وقت آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

17.2 واکنش‌های نامطلوب جدی احتمالی با استروژن‌ها، زنان یائسه را از واکنش‌های جانبی جدی احتمالی درمان به تنهایی استروژن از جمله اختلالات قلبی عروقی، نئوپلاسم‌های بدخیم و زوال عقل احتمالی آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.3) مراجعه کنید.] 5.4.

17.3 واکنش‌های نامطلوب احتمالی کمتر جدی اما شایع با استروژن‌ها، زنان یائسه را از عوارض جانبی احتمالی کمتر جدی اما رایج درمان به تنهایی استروژن مانند سردرد، درد و حساسیت پستان، تهوع و استفراغ مطلع کنید. ممکن است برچسب این محصول به روز شده باشد. برای آخرین اطلاعات مربوط به تجویز، لطفاً به www.pfizer.com مراجعه کنید.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].