استروژن های مزدوج و مدروکسی پروژسترون استات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• استروژن خطر بیماری کیسه صفرا را افزایش می دهد (5.4)
• در صورت بروز هیپرکلسمی شدید، از دست دادن بینایی، هیپرتری گلیسریدمی شدید یا زردی کلستاتیک، استروژن را قطع کنید (5.5، 5.6، 5.9، 5.10).
• نظارت بر عملکرد تیروئید در زنان تحت درمان جایگزین تیروئید (5.11، 5.19)

5.1 اختلالات قلبی عروقی خطر افزایش PE، DVT، سکته مغزی و MI با درمان با استروژن به اضافه پروژسترون گزارش شده است. افزایش خطر سکته مغزی و DVT با درمان به تنهایی استروژن گزارش شده است. در صورت بروز یا مشکوک به هر یک از این موارد، استروژن با یا بدون پروژسترون درمانی باید فورا قطع شود. عوامل خطر بیماری عروق شریانی (به عنوان مثال، فشار خون، دیابت، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و چاقی) و/یا ترومبوآمبولی وریدی (VTE) (به عنوان مثال، سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، چاقی و لوپوس اریتماتوی سیستمیک) باید به طور مناسب مدیریت شوند. سکته مغزی در مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژسترون WHI، خطر افزایش آماری معنی‌دار سکته مغزی در زنان 50 تا 79 ساله که روزانه CE (0.625 میلی‌گرم) به همراه MPA (2.5 میلی‌گرم) دریافت می‌کردند، در مقایسه با زنان در همان گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (33 در مقابل 25 در هر 10000 زن در 6 سال) گزارش شد. افزایش خطر پس از سال اول نشان داده شد و ادامه یافت. 1 در صورت وقوع یا مشکوک شدن به سکته، درمان با استروژن به همراه پروژسترون باید فوراً قطع شود. در مطالعه فرعی استروژن WHI، افزایش آماری معنی‌دار خطر سکته مغزی در زنان 50 تا 79 ساله که روزانه CE (0.625 میلی‌گرم) به تنهایی دریافت می‌کردند در مقایسه با زنان هم‌گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (45 در مقابل 33 در هر 10000 زن در سال) گزارش شد. افزایش خطر در سال 1 نشان داده شد و ادامه یافت [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. در صورت وقوع یا مشکوک شدن به سکته، درمان با استروژن به تنهایی باید فوراً قطع شود. آنالیزهای زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله نشان می‌دهد که خطر سکته مغزی برای آن دسته از زنانی که به تنهایی CE (0.625 میلی‌گرم) دریافت می‌کنند در مقابل آنهایی که دارونما دریافت می‌کنند (18 در مقابل 21 در هر 10000 زن در سال) افزایش نمی‌یابد. 1 بیماری عروق کرونر قلب در مطالعه فرعی WHI استروژن به همراه پروژسترون، خطر افزایش آماری غیر قابل توجهی برای رویدادهای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (تعریف شده به عنوان MI غیر کشنده، MI خاموش، یا مرگ CHD) در زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (4 میلی گرم در هر مکان) در مقایسه با 4 میلی گرم در هر مکان (2.5) گزارش شد. 10000 زن-سال). 1 افزایش در خطر نسبی در سال 1 نشان داده شد، و روندی به سمت کاهش خطر نسبی در سال های 2 تا 5 گزارش شد [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی، هیچ اثر کلی بر حوادث CHD در زنان دریافت کننده استروژن به تنهایی در مقایسه با دارونما 2 گزارش نشد [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. آنالیزهای زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله حاکی از کاهش آماری غیر قابل توجهی در حوادث CHD (CE [0.625 میلی گرم] به تنهایی در مقایسه با دارونما) در زنان با کمتر از 10 سال از یائسگی (8 در مقابل 16 در هر 10000 زن در سال) است. 1 در زنان یائسه با بیماری قلبی ثبت شده (2763=n)، میانگین سنی 66.7 سال، در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده پیشگیری ثانویه از بیماری قلبی عروقی (مطالعه جایگزینی قلب و استروژن/پروژسترون [HERS])، درمان با CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم بدون فواید قلبی) در طی یک پیگیری متوسط ​​4.1 ساله، درمان با CE به علاوه MPA میزان کلی حوادث CHD را در زنان یائسه با بیماری عروق کرونر قلب کاهش نداد. رویدادهای CHD در گروه تحت درمان با CE به علاوه MPA نسبت به گروه دارونما در سال 1 بیشتر بود، اما نه در سال‌های بعدی. دو هزار و سیصد و بیست و یک (2321) زن از کارآزمایی اولیه HERS موافقت کردند که در یک افزونه برچسب باز HERS، HERS II شرکت کنند. میانگین پیگیری در HERS II 2.7 سال دیگر بود که در مجموع 6.8 سال بود. میزان حوادث CHD در بین زنان در گروه CE به علاوه MPA و گروه دارونما در HERS، HERS II و به طور کلی قابل مقایسه بود. ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژستین WHI، میزان آماری معنی‌دار VTE (DVT و PE) در زنان دریافت‌کننده روزانه CE (0.625 میلی‌گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مقایسه با زنان دریافت‌کننده دارونما (35 در مقابل 170 در هر 10 سال) از نظر آماری گزارش شد. افزایش معنی دار آماری در خطر ابتلا به DVT (26 در مقابل 13 در هر 10000 زن در سال) و PE (18 در مقابل 8 در هر 10000 زن در سال) نیز نشان داده شد. افزایش خطر VTE در طول سال اول نشان داده شد و ادامه یافت 3 [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک بودن به VTE، درمان با استروژن به همراه پروژسترون باید فوراً قطع شود. در مطالعه فرعی استروژن WHI، خطر VTE برای زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به تنهایی در مقایسه با دارونما (30 در مقابل 22 در هر 10000 زن در سال) افزایش یافت، اگرچه تنها افزایش خطر DVT به معنی آماری (23 در مقابل 15 در هر 10،00 زن) رسید. افزایش خطر VTE در طول 2 سال اول نشان داده شد 4 [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک بودن به VTE، درمان به تنهایی استروژن باید فوراً قطع شود. در صورت امکان، مصرف استروژن ها باید حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع شود.

5.2 نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه مطالعه فرعی WHI از CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی اطلاعاتی در مورد سرطان سینه در مصرف کنندگان استروژن به تنهایی ارائه کرد. در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی، پس از میانگین پیگیری 7.1 سال، CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی با افزایش خطر سرطان مهاجم پستان مرتبط نبود [خطر نسبی (RR) 0.80] 5 [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. پس از میانگین پیگیری 5.6 ساله، مطالعه فرعی استروژن به اضافه پروژسترون، افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه مهاجم را در زنانی که روزانه CE به اضافه MPA مصرف می کردند، گزارش کرد. در این مطالعه فرعی، استفاده قبلی از درمان استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون توسط 26 درصد از زنان گزارش شده است. خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.24 و خطر مطلق 41 در مقابل 33 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش کرده بودند، خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.86 و خطر مطلق 46 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش نکرده بودند، خطر نسبی سرطان تهاجمی پستان 1.09 و خطر مطلق 40 در مقابل 36 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در همان مطالعه فرعی، سرطان‌های تهاجمی پستان بزرگ‌تر بودند، احتمال مثبت شدن گره‌ها بیشتر بود و در گروه CE (0.625 میلی‌گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مراحل پیشرفته‌تر در مقایسه با گروه دارونما تشخیص داده شدند. بیماری متاستاتیک نادر بود، بدون تفاوت ظاهری بین دو گروه. سایر عوامل پیش آگهی، مانند زیرگروه بافت شناسی، درجه و وضعیت گیرنده هورمونی بین گروه 6 تفاوتی نداشت [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. مطابق با کارآزمایی‌های بالینی WHI، مطالعات مشاهده‌ای همچنین افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را برای درمان با استروژن به همراه پروژسترون و افزایش خطر کمتری برای درمان به تنهایی استروژن، پس از چندین سال استفاده گزارش کرده‌اند. یک متاآنالیز بزرگ از مطالعات کوهورت آینده‌نگر، افزایش خطراتی را گزارش کرد که به مدت زمان استفاده بستگی دارد و می‌تواند تا بیش از 10 سال پس از قطع درمان با استروژن به همراه پروژسترون و درمان تنها با استروژن ادامه داشته باشد. گسترش کارآزمایی‌های WHI همچنین افزایش خطر سرطان سینه مرتبط با درمان با استروژن و پروژسترون را نشان داد. مطالعات مشاهده‌ای همچنین نشان می‌دهد که خطر سرطان سینه با درمان استروژن به اضافه پروژسترون در مقایسه با خطر درمان با استروژن به تنهایی، بیشتر بوده و زودتر آشکار شده است. با این حال، این مطالعات تفاوت قابل توجهی در خطر ابتلا به سرطان سینه در میان ترکیبات مختلف استروژن به همراه پروژسترون، دوزها یا مسیرهای تجویز پیدا نکرده است. گزارش شده است که استفاده از استروژن به تنهایی و استروژن به اضافه پروژستین منجر به افزایش ماموگرافی غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. همه زنان باید سالانه توسط یک پزشک معاینه پستان دریافت کنند و ماهانه خود معاینه پستان را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود. سرطان آندومتر هیپرپلازی آندومتر (پیش ساز احتمالی سرطان آندومتر) گزارش شده است که به میزان تقریباً 1٪ یا کمتر با PREMPRO یا PREMPHASE رخ می دهد. افزایش خطر ابتلا به سرطان آندومتر با استفاده از استروژن درمانی بدون مخالفت در زنان دارای رحم گزارش شده است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. اکثر مطالعات هیچ افزایش قابل توجهی را در ارتباط با استفاده از استروژن برای کمتر از 1 سال نشان نمی دهند. به نظر می رسد که بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت است، با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای 5 تا 10 سال یا بیشتر، و نشان داده شده است که این خطر حداقل 8 تا 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. نظارت بالینی تمام زنانی که به تنهایی از استروژن یا استروژن به همراه پروژسترون استفاده می کنند، مهم است. اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه‌برداری مستقیم یا تصادفی از آندومتر در صورت نیاز، باید برای رد بدخیمی در زنان یائسه با خونریزی‌های ناهنجار تناسلی غیرطبیعی یا مداوم تشخیص داده نشده انجام شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه استفاده از استروژن های طبیعی منجر به پروفایل خطر آندومتر متفاوت از استروژن های مصنوعی با دوز معادل استروژن می شود وجود ندارد. نشان داده شده است که افزودن پروژسترون به استروژن درمانی در زنان یائسه خطر هیپرپلازی آندومتر را کاهش می دهد، که ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. سرطان تخمدان مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژستین WHI افزایش آماری غیر قابل توجهی خطر ابتلا به سرطان تخمدان را گزارش کرد. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، خطر نسبی سرطان تخمدان برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 1.58 بود (95% فاصله اطمینان (CI)، 0.77-3.24). خطر مطلق CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 4 در مقابل 3 مورد در هر 10000 زن-سال بود. 7 یک متاآنالیز 17 مطالعه اپیدمیولوژی آینده نگر و 35 مطالعه گذشته نگر نشان داد که زنانی که از درمان هورمونی برای علائم یائسگی استفاده می کردند، خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دادند. تجزیه و تحلیل اولیه، با استفاده از مقایسه مورد-شاهدی، شامل 12110 مورد سرطان از 17 مطالعه آینده نگر بود. خطرات نسبی مرتبط با استفاده فعلی از درمان هورمونی 1.41 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.32 تا 1.50) بود. هیچ تفاوتی در برآورد خطر بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض (کمتر از 5 سال [متوسط ​​3 سال] در مقابل بیش از 5 سال [متوسط ​​10 سال] استفاده قبل از تشخیص سرطان) وجود نداشت. خطر نسبی مرتبط با استفاده ترکیبی فعلی و اخیر (قطع استفاده در طی 5 سال قبل از تشخیص سرطان) 1.37 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.27-1.48) بود، و خطر بالا برای هر دو محصول استروژن به تنهایی و استروژن به علاوه پروژسترون قابل توجه بود. مدت زمان دقیق استفاده از هورمون درمانی مرتبط با افزایش خطر سرطان تخمدان، با این حال، ناشناخته است.

5.3 دمانس احتمالی در مطالعه کمکی WHIMS استروژن به همراه پروژسترون WHI، جمعیتی متشکل از 4532 زن یائسه 65 تا 79 ساله به طور تصادفی به CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم) یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن در گروه CE به علاوه MPA و 21 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 2.05 بود (95% فاصله اطمینان، 1.21-3.48). خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 45 در مقابل 22 مورد در هر 10000 زن در سال 8 بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید. در مطالعه کمکی WHIMS استروژن به تنهایی در مورد WHI، جمعیتی متشکل از 2947 زن 65 تا 79 ساله هیسترکتومی شده به طور تصادفی به CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 5.2 ساله، 28 زن در گروه استروژن به تنهایی و 19 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE-تنها در مقابل دارونما 1.49 بود (95% فاصله اطمینان، 0.83-2.66). خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE به تنهایی در مقابل دارونما 37 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال 8 بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. هنگامی که داده‌های دو جمعیت در مطالعات فرعی استروژن WHIMS و استروژن به علاوه پروژسترون طبق پروتکل WHIMS جمع‌آوری شد، خطر نسبی کلی گزارش‌شده برای زوال عقل احتمالی 1.76 بود (95% فاصله اطمینان (CI)، 1.19-2.60). از آنجایی که هر دو مطالعه فرعی در زنان 65 تا 79 ساله انجام شده است، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها در مورد زنان یائسه جوان‌تر نیز صدق می‌کنند.

5.4 بیماری کیسه صفرا افزایش 2 تا 4 برابری در خطر بیماری کیسه صفرا که نیاز به جراحی دارد در زنان یائسه دریافت کننده استروژن گزارش شده است.

5.5 هیپرکلسمی تجویز استروژن ممکن است منجر به هیپرکلسمی شدید در زنان مبتلا به سرطان سینه و متاستازهای استخوانی شود. در صورت بروز هیپرکلسمی، مصرف دارو باید قطع شود و اقدامات مناسب برای کاهش سطح کلسیم سرم انجام شود.

5.6 ناهنجاری های بینایی ترومبوز عروقی شبکیه در زنان دریافت کننده استروژن گزارش شده است. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی جزئی یا کامل، یا شروع ناگهانی پروپتوز، دوبینی یا میگرن، مصرف دارو را در انتظار معاینه قطع کنید. اگر در معاینه ادم پاپی یا ضایعات عروقی شبکیه مشاهده شد، مصرف استروژن باید برای همیشه قطع شود.

5.7 افزودن پروژستین در زمانی که زنی هیسترکتومی نکرده است مطالعات اضافه کردن پروژسترون به مدت 10 روز یا بیشتر در یک چرخه تجویز استروژن یا روزانه با استروژن در یک رژیم مداوم، کاهش بروز هیپرپلازی آندومتر را نسبت به درمان با استروژن به تنهایی گزارش کرده است. هیپرپلازی آندومتر ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. با این حال، خطرات احتمالی وجود دارد که ممکن است با استفاده از پروژستین ها با استروژن در مقایسه با رژیم های استروژن به تنهایی همراه باشد. اینها شامل افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه است.

5.8 افزایش فشار خون در تعداد کمی از گزارش های موردی، افزایش قابل توجه فشار خون به واکنش های خاص به استروژن ها نسبت داده شده است. در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن درمانی بر فشار خون مشاهده نشد.

5.9 تشدید هیپرتری گلیسیریدمی در زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی از قبل، درمان با استروژن ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت شود. در صورت بروز پانکراتیت، درمان را قطع کنید.

5.10 نارسایی کبدی و/یا سابقه زردی کلستاتیک استروژن ها ممکن است در زنان مبتلا به اختلال عملکرد کبد ضعیف متابولیزه شوند. برای زنانی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا بارداری دارند، باید احتیاط کرد و در صورت عود، دارو را قطع کرد.

5.11 تشدید کم کاری تیروئید تجویز استروژن منجر به افزایش سطح گلوبولین اتصال تیروئید (TBG) می شود. زنان با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T 4 و T 3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. زنان وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. این زنان باید عملکرد تیروئید خود را کنترل کنند تا سطح هورمون تیروئید آزاد خود را در محدوده قابل قبولی حفظ کنند.

5.12 احتباس مایعات استروژن ها به اضافه پروژستین ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایع شوند. زنان مبتلا به شرایطی که ممکن است تحت تأثیر این عامل قرار گیرند، مانند اختلال عملکرد قلبی یا کلیوی، هنگام تجویز استروژن به اضافه پروژستین ها، نیاز به مشاهده دقیق دارند.

5.13 هیپوکلسمی درمان با استروژن باید با احتیاط در زنان مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم استفاده شود زیرا ممکن است هیپوکلسمی ناشی از استروژن رخ دهد.

5.14 تشدید آندومتریوز چند مورد از تبدیل بدخیم ایمپلنت های باقیمانده آندومتر در زنانی که پس از هیسترکتومی با درمان به تنهایی استروژن تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. برای زنانی که پس از هیسترکتومی به اندومتریوز باقیمانده مبتلا هستند، باید پروژسترون را در نظر گرفت.

5.15 واکنش آنافیلاکسی و آنژیوادم مواردی از آنافیلاکسی، که در عرض چند دقیقه تا چند ساعت پس از مصرف PREMPRO یا PREMPHASE ایجاد شده و نیاز به مدیریت فوری پزشکی دارد، در شرایط پس از فروش گزارش شده است. درگیری پوست (کهیر، خارش، تورم لب‌ها، زبان و صورت) و دستگاه تنفسی (اختلال در تنفس) یا دستگاه گوارش (درد شکمی، استفراغ) مشاهده شده است. آنژیوادم شامل زبان، حنجره، صورت، دست‌ها و پاها که نیاز به مداخله پزشکی دارد، پس از فروش در بیمارانی که PREMPRO یا PREMPHASE مصرف می‌کنند، رخ داده است. اگر آنژیوادم زبان، گلوت یا حنجره را درگیر کند، ممکن است انسداد راه هوایی رخ دهد. بیمارانی که پس از درمان با PREMPRO یا PREMPHASE دچار واکنش آنافیلاکتیک با یا بدون آنژیوادم می شوند، نباید دوباره PREMPRO یا PREMPHASE را دریافت کنند.

5.16 آنژیوادم ارثی استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی تشدید کند.

5.17 تشدید سایر شرایط استروژن درمانی ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت شیرین، صرع، میگرن، پورفیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و همانژیوم کبدی شود و در زنان مبتلا به این شرایط باید با احتیاط استفاده شود.

5.18 تست های آزمایشگاهی نشان داده نشده است که سطح سرمی هورمون محرک فولیکول (FSH) و استرادیول در مدیریت علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید و علائم متوسط ​​تا شدید ولو و آتروفی واژن مفید باشد.

5.19 تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی

• تسریع زمان پروترومبین، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، کمپلکس IX، X، XII، VII-X، کمپلکس II-VII-X، و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش سطح آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش سطح فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت.
• افزایش گلوبولین اتصال به تیروئید (TBG) که منجر به افزایش هورمون کل تیروئید در گردش می شود، همانطور که با ید متصل به پروتئین (PBI)، سطح T 4 (با ستون یا با رادیوامونواسی)، یا سطح T 3 توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T 3 کاهش می یابد که منعکس کننده TBG بالا است. غلظت T 4 آزاد و T 3 آزاد بدون تغییر هستند. زنان تحت درمان جایگزین تیروئید ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند.
• سایر پروتئین های اتصال ممکن است در سرم افزایش یابد، به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG)، که به ترتیب منجر به افزایش کل کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می شود. غلظت هورمون آزاد مانند تستوسترون و استرادیول ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-1-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین).
• افزایش لیپوپروتئین با چگالی بالا پلاسما (HDL) و زیربخشی کلسترول HDL 2، کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، افزایش سطح تری گلیسیرید.
• اختلال در تحمل گلوکز.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• اختلالات قلبی عروقی [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• نئوپلاسم‌های بدخیم [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) جعبه‌ای مراجعه کنید] در دو مطالعه بالینی تصادفی‌شده آینده‌نگر، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی بیش از 5 درصد عبارتند از: درد شکمی، آستنی، کمردرد، سردرد، نفخ، حالت تهوع، افسردگی، خارش، درد سینه، دیسمنوره و ناراحتی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در یک کارآزمایی بالینی 1 ساله که شامل 678 زن یائسه تحت درمان با PREMPRO و 351 زن یائسه تحت درمان با PREMPHASE بود، عوارض جانبی زیر با نرخ ≥ 1% رخ داد. جدول 1 را ببینید. جدول 1: عوارض جانبی مرتبط با درمان در یک فرکانس ≥1% سیستم بدن PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg مداوم PREMPRO 0.625 mg/5 mg مستمر PREMPHASE 0.625 mg/5 میلی گرم عارضه جانبی متوالی (n = 340) (n = 331 نفر درد بدنی) 35 (10%) 51 (15%) 58 (17%) استنی 13 (4%) 18 (5%) 21 (6%) کمردرد 19 (6%) 16 (5%) 23 (7%) درد قفسه سینه 5 (1%) 4 (1%) 4 (1%) سندرم آنفولانزا 1 (<1%) 1 (<1%) 4 (1%) ادم عمومی 12 (4%) 12 (4%) 8 (2%) سردرد 64 (19%) 52 (15%) 66 (19%) عفونت 2 (<1%) 4 (1)% 0 مونیلیازیس 4 (1%) 3 (<1%) 4 (1%) 3 (<1%) 4 (1%) 11 (4%) درد 11 (4%) 11 (4 درصد) درد ویس (3%) 13 (4%) 16 (5%) سیستم قلبی عروقی پرفشاری خون 7 (2%) 7 (2%) 6 (2%) میگرن 6 (2%) 8 (2%) 7 (2%) تپش قلب 2 (<1%) 3 (<1%) 4 (1%) اتساع عروق 2 (<1%) 7 (2%) 7 (2%) سیستم گوارشی (1%) 3 (<1%) 7 (2%) سوء هاضمه 5 (1%) 5 (1%) 7 (2%) نعوظ 0 2 (<1%) 4 (1%) نفخ معده 25 (7%) 27 (8%) 24 (7%) افزایش اشتها 1 (<1%) 5 (1%) 5 (6%) (6%) 5 (1%) (1%) ادم متابولیک و تغذیه ای 5 (1%) 6 (2%) 3 (<1%) کاهش تحمل گلوکز 2 (<1%) 5 (1%) 4 (1%) ادم محیطی 11 (3%) 10 (3%) 11 (3%) افزایش وزن 9 (3%) 10 (3%) 11 سیستم عضلانی عضلانی (3%) 6 (2%) 2 (<1%) 7 (2%) گرفتگی عضلات پا 8 (2%) 11 (3%) 12 (3%) افسردگی سیستم عصبی 14 (4%) 26 (8%) 29 (8%) سرگیجه 9 (3%) 8 (2%) 7 (2%) 7 (2%) بی تحرکی احساسی (1%) (1%) 4% (1% تونی 6) (1%) 7 (2%) بی خوابی 7 (2%) 6 (2%) 4 (1%) عصبی 4 (1%) 9 (3%) 6 (2%) پوست و زائده آکنه 1 (<1%) 5 (1%) 4 (1%) آلوپسی 3 (<1%) 4 (1%) 0 خشکی پوست 2 (1%) (1%) 18 (5%) 13 (4%) بثورات 8 (2%) 6 (2%) 7 (2%) تعریق 2 (<1%) 4 (1%) 2 (<1%) سیستم ادراری تناسلی احتقان پستان 5 (1%) 5 (1%) 0 بزرگی سینه 14 (4%) 14 (4%) 14 (2%) 14 (4%) (1%) (1%) سینه (1%) (1%) درد 110 (32%) 123 (36%) 109 (31%) اختلال دهانه رحم 10 (3%) 6 (2%) 10 (3%) دیسمنوره 26 (8%) 18 (5%) 44 (13%) لكوره 19 (6%) 13 (4%) 29 (2%) اختلال استروئال (2% 2) (8%) (1%) منوراژی 0 1 (<1%) 5 (1%) متروراژی 13 (4%) 5 (1%) 7 (1%) اسمیر پاپانیکولائو مشکوک 5 (1%) 0 8 (2%) بی اختیاری ادرار 4 (1%) 2 (<1%) 1 (2%) (2% 2) اسپاسم واژینال (<1%) خونریزی 5 (1%) 3 (<1%) 8 (2%) مونیلیازیس واژن 5 (1%) 6 (2%) 7 (2%) واژینیت 13 (4%) 13 (4%) 10 (3%) علاوه بر این فارنژیت و سینوزیت به عنوان دو مورد از شایع‌ترین موارد نامطلوب گزارش شد. رویدادهای (> 5٪) در مطالعه بالینی PREMPRO. برای فارنژیت، از 121 رویداد، شش رویداد توسط محقق در نظر گرفته شد که با داروی مورد مطالعه مرتبط بودند. برای سینوزیت، از 73 رویداد، یک رویداد به عنوان تصادفی مربوط به داروی مورد مطالعه در نظر گرفته شد. در طول سال اول یک کارآزمایی بالینی 2 ساله با زنان یائسه بین 40 تا 65 سال (88 درصد قفقازی)، 989 زن یائسه رژیم‌های مستمر PREMPRO و 332 قرص دارونما دریافت کردند. جدول 2 واکنش های جانبی را که با نرخ ≥ 1% در حداقل 1 گروه درمانی رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 2: همه واکنش‌های جانبی مرتبط با درمان با فرکانس ≥1٪ رویداد بدنی سیستم بدن PREMPRO 0.625/2.5 مداوم (N=331) PREMPRO 0.45/1.5 مداوم (N=331) PREMPRO 0.3/1.5 رویداد مداوم (N=327) (65) 208 (63) 188 (57) 164 (49) بدن به طور کامل درد شکم 38 (11) 33 (10) 24 (7) 21 (6) آستنیا 11 (3) 11 (3) 12 (4) 3 (1) 82 (1) کمر درد 12 (12) 4 (1) درد قفسه سینه 4 (1) 2 (1) 1 (0) 2 (1) ادم عمومی 7 (2) 5 (2) 6 (2) 8 (2) سردرد 45 (14) 45 (14) 57 (17) 46 (14) مونیلیازیس 3 (1) (1) (1) (1) (1) Pain 10 (3) 17 (5) 14 (4) درد لگن 9 (3) 7 (2) 5 (2) 4 (1) فشار خون بالا سیستم قلبی عروقی 2 (1) 3 (1) 1 (0) 5 (2) میگرن 11 (3) 8 (2) 5 (2) 11 (0) 11 (0) (1) اتساع عروق 0 3 (1) 1 (0) 5 (2) یبوست دستگاه گوارش 5 (2) 7 (2) 6 (2) 3 (1) اسهال 5 (2) 2 (1) 6 (2) 8 (2) سوء هاضمه 10 (3) 9 (3) 6 (2) 14 (4) نفخ معده 16 (5) 18 (2) (5) به اندازه 1 (2) 2 (1) 0 2 (1) حالت تهوع 13 (4) 13 (4) 16 (5) 16 (5) ادم متابولیک و تغذیه ای محیطی 7 (2) 8 (2) 4 (1) 3 (1) افزایش وزن 9 (3) 8 (2) 6 (2) سیستم ارگانیسمی 1 3 (1) 3 (1) 5 (2) گرفتگی پا 13 (4) 7 (2) 10 (3) 4 (1) اضطراب سیستم عصبی 5 (2) 4 (1) 1 (0) 4 (1) افسردگی 23 (7) 11 (3) 11 (3) 17 (5) سرگیجه 3 (1) (2) (2) حرکتی 3 (1) (2) (2) (3) 10 (3) 9 (3) 8 (2) بی خوابی 8 (2) 7 (2) 9 (3) 14 (4) عصبی 6 (2) 3 (1) 4 (1) 6 (2) پوست و زائده آکنه 7 (2) 3 (1) 0 3 (1) (1) (2) cia (2) خارش 8 (2) 10 (3) 9 (3) 3 (1) راش 0 6 (2) 4 (1) 2 (1) تغییر رنگ پوست 5 (2) 1 (0) 3 (1) 1 (0) تعریق 3 (1) 1 (0) 0 4 (1) دستگاه ادراری تناسلی اختلال پستان 7 (2) 6 (2) 5 (2) 6 (2) بزرگ شدن سینه ها 18 (5) (5) (5) (5) (8) پلاسمای سینه (9) (2) 7 (2) 5 (2) 7 (2) درد پستان 87 (26) 66 (20) 41 (13) 26 (8) اختلال دهانه رحم 7 (2) 2 (1) 2 (1) 0 دیسمنوره 14 (4) 18 (5) 9 (3) (1) (1) (1) اوری 2 (1) 2 (1) لکوره 7 (2) 14 (4) 9 (3) 6 (2) متروراژی 7 (2) 14 (4) 4 (1) 1 (0) عفونت دستگاه ادراری 0 1 (0) 1 (0) 4 (1) اسپاسم رحم 13 (4) 11 (3) 7 (2) 2 (1) خشکی واژن 1 (2 (0) خونریزی واژن 18 (5) 14 (4) 7 (2) 0 مونیلیازیس واژینال 13 (4) 11 (3) 8 (2) 5 (2) واژینیت 6 (2) 8 (2) 7 (2) 1 (0) علاوه بر این موارد زیر مربوط به داروی مورد مطالعه با بروز کمتر از 1% شامل آسیب تصادفی، عفونت، میالژی، افزایش سرفه، رینیت، سینوزیت و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید PREMPRO یا PREMPHASE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم ادراری تناسلی خونریزی غیر طبیعی رحم، دیسمنوره یا درد لگن، افزایش اندازه لیومیومات رحم، واژینیت، کاندیدیاز واژینال، آمنوره، تغییرات ترشح دهانه رحم، سرطان تخمدان، هیپرپلازی آندومتر، سرطان آندومتر. حساسیت سینه ها، بزرگ شدن، درد، ترشحات نوک سینه، گالاکتوره، تغییرات فیبروکیستیک سینه، سرطان سینه. قلبی عروقی ترومبوز وریدی عمقی و سطحی، آمبولی ریه، ترومبوفلبیت سطحی، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، افزایش فشار خون. تهوع دستگاه گوارش، استفراغ، درد شکم، نفخ، یرقان کلستاتیک، افزایش بروز بیماری کیسه صفرا، پانکراتیت، تغییر اشتها، کولیت ایسکمیک. کلواسمای پوستی یا ملاسما که ممکن است در صورت قطع دارو باقی بماند، اریتم مولتی فرم، اریتم ندوزوم، ریزش موی سر، هیرسوتیسم، خارش، کهیر، بثورات پوستی، آکنه. چشم ها ترومبوز عروقی شبکیه، عدم تحمل لنزهای تماسی. سردرد سیستم عصبی مرکزی، میگرن، سرگیجه، افسردگی روانی، تشدید کریا، اختلالات خلقی، اضطراب، تحریک پذیری، تشدید صرع، زوال عقل، تقویت رشد مننژیوم خوش خیم. متفرقه افزایش یا کاهش وزن، آرترالژی، عدم تحمل گلوکز، ادم، تغییر میل جنسی، تشدید آسم، افزایش تری گلیسیرید، حساسیت مفرط. عوارض جانبی اضافی پس از بازاریابی در بیمارانی که سایر اشکال هورمون درمانی دریافت می کنند گزارش شده است.

12.1 مکانیسم عمل استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تناسلی زنانه و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول استروژن اصلی انسان درون سلولی است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول، در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون که توسط قشر آدرنال ترشح می شود، به استرون در بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه با سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت است. استروژن‌های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین‌ها، هورمون لوتئینیزه کننده (LH) و FSH را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می‌کنند. استروژن ها باعث کاهش سطح افزایش یافته این گنادوتروپین ها در زنان یائسه می شوند. تجویز تزریقی مدروکسی پروژسترون استات (MPA) تولید گنادوتروپین را مهار می کند که به نوبه خود از بلوغ فولیکولی و تخمک گذاری جلوگیری می کند. اگرچه داده‌های موجود نشان می‌دهد که وقتی دوز خوراکی توصیه‌شده به صورت تک دوز روزانه داده می‌شود، این اتفاق نمی‌افتد. MPA ممکن است تا حدی با کاهش گیرنده‌های استروژن هسته‌ای و سرکوب سنتز DNA اپیتلیال در بافت آندومتر به اثر مفید خود بر روی آندومتر دست یابد. اثرات آندروژنیک و آنابولیک MPA ذکر شده است، اما ظاهراً این دارو فاقد فعالیت استروژنی قابل توجه است.

12.2 فارماکودینامیک در حال حاضر، هیچ داده فارماکودینامیکی برای قرص های PREMPRO یا PREMPHASE وجود ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب PREMPRO و PREMPHASE حاوی فرمول مدروکسی پروژسترون استات (MPA) است که بلافاصله آزاد می شود و CE که به آرامی طی چند ساعت آزاد می شود. استروژن های کونژوگه محلول در آب هستند و پس از آزاد شدن از فرمول دارویی به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شوند. MPA به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود. جدول 3 و جدول 4 میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک را برای استروژن های منتخب غیر کونژوگه و کونژوگه و مدروکسی پروژسترون استات پس از تجویز PREMPRO به زنان سالم و یائسه خلاصه می کنند. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک برای استروژن‌های کونژوگه و کونژوگه (CE) و مدروکسی پروژسترون استات (MPA) BA* = تنظیم پایه C max = حداکثر غلظت پلاسما t max = زمان پیک غلظت اتفاق می‌افتد t 1/2 = وضعیت فاز پایانی ظاهری نیمه‌عمر کل (0.69 AUλC) 2 × 0.625 mg CE/2.5 mg MPA ترکیبی قرص (n = 54) 2 × 0.625 mg CE/5 mg MPA ترکیبی قرص (n = 51) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (pg/mL) t max (h) t 1/2 (h) AUC (pg∙h/mL) C max (pg/mL) t max (h) t max (h) t 1/2hp استروژن استرون 175 (23) 7.6 (24) 31.6 (23) 5358 (34) 124 (43) 10 (35) 62.2 (137) 6303 (40) BA* -استرون 159 (26) 7.6 (26) 7.6 (34) 7.6 (24) 104 (49) 10 (35) 26.0 (100) 3136 (51) Equilin 71 (31) 5.8 (34) 9.9 (35) 951 (43) 54 (43) 8.9 (34) 15.5 (53) 1179 (56) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (ng/mL) t max (h) t 1/2 (h) AUC (ng∙max/m/mL) (ng∙max/m/mL) (h) AUC (ng∙h/mL) استروژن مزدوج استرون کل 6.6 (38) 6.1 (28) 20.7 (34) 116 (59) 6.3 (48) 9.1 (29) 23.6 (36) 151 (42-Total) (6.3) Estrone (28) 15.4 (34) 100 (57) 6.2 (48) 9.1 (29) 20.6 (35) 139 (40) کل اکولین 5.1 (45) 4.6 (35) 11.4 (25) 50 (70) 4.2 (52) 7.0 (36) 17.2 (131) 72 (50) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (ng/mL) t max1 (h) (h) حداکثر (ng/mL) t max (h) t 1/2 (h) AUC (ng∙h/mL) مدروکسی پروژسترون استات MPA 1.5 (40) 2.8 (54) 37.6 (30) 37 (30) 4.8 (31) 2.4 (50) LE 2.6 (50) 4. پارامترهای فارماکوکینتیک برای استروژن‌های کونژوگه و کونژوگه (CE) و مدروکسی پروژسترون استات (MPA) BA* = تنظیم پایه C max = حداکثر غلظت پلاسما t max = زمان پیک غلظت اتفاق می‌افتد t 1/2 = وضعیت فاز پایانی ظاهری نیمه‌عمر کل (0.69 AUλC) 4 × 0.45 میلی گرم CE/1.5 میلی گرم MPA ترکیبی (n = 65) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (pg/mL) t max (h) t 1/2 (h) AUC (pg∙h/mL) استروژن های غیر کونژوگه استرون 149 (35) 8.9 (35) 37.5 (35) 6641 (39*39 BA) (35) 21.2 (35) 3799 (47) Equilin 83 (38) 8.3 (48) 15.9 (44) 1889 (40) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (ng/mL) t max (h) t 1/2 (h) T 1/2 Cmh (Eng ♈ Econjugated) استرون 5.4 (49) 7.9 (48) 22.4 (53) 119 (48) BA* استرون کل 5.2 (48) 7.9 (48) 15.1 (29) 100 (47) توتال اکولین 4.3 (42) 6.5 (45) 11.6 (31) 74 (48) میانگین حسابی پارامتر PK (%CV) C max t1/hC (ng/hCm) (ng∙h/mL) مدروکسی پروژسترون استات MPA 0.7 (66) 2.0 (52) 26.2 (35) 5.0 (61) اثر غذایی: مطالعات تک دوز در زنان سالم و یائسه برای بررسی هرگونه تداخل دارویی بالقوه زمانی که PREMPRO یا PREMPHASE همراه با صبحانه پرچرب تجویز می شود، انجام شد. مصرف همراه با غذا Cmax کل استرون را 18 تا 34 درصد کاهش داد و اکولین C max کل را تا 38 درصد نسبت به حالت ناشتا افزایش داد، بدون اینکه تأثیر دیگری بر سرعت یا میزان جذب دیگر استروژن های مزدوج یا غیر کونژوگه داشته باشد. مصرف با غذا تقریباً MPA C max را دو برابر می کند و AUC MPA را تقریباً 20 تا 30 درصد افزایش می دهد. تناسب دوز: مقادیر Cmax و AUC برای MPA مشاهده شده در دو مطالعه فارماکوکینتیک جداگانه که با 2 قرص PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg یا 2 PREMPRO یا PREMPHASE 0.625 mg/5 mg انجام شد، تناسب دوز غیرخطی را نشان دادند. دوبرابر کردن دوز MPA از 2 × 2.5 به 2 × 5 میلی گرم، میانگین Cmax و AUC را به ترتیب 3.2 و 2.8 برابر افزایش داد. تناسب دوز استروژن ها و مدروکسی پروژسترون استات با ترکیب داده های فارماکوکینتیک در دو مطالعه دیگر که در مجموع 61 زن سالم یائسه بودند، ارزیابی شد. دوزهای تک CE 2 × 0.3 میلی گرم، 2 × 0.45 میلی گرم، یا 2 × 0.625 میلی گرم به تنهایی یا در ترکیب با دوزهای 2 × 1.5 میلی گرم یا 2 × 2.5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات تجویز شد. بسیاری از اجزای استروژن تناسب دوز را نشان دادند. با این حال، چندین جزء استروژن این کار را نکردند. پارامترهای فارماکوکینتیک مدروکسی پروژسترون استات به صورت متناسب با دوز افزایش یافت. توزیع توزیع استروژن های بیرونی مشابه استروژن های درون زا است. استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون به طور عمده به SHBG و آلبومین متصل می شوند. MPA تقریباً 90٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود، اما به SHBG متصل نمی شود. متابولیسم استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. متابولیسم و ​​حذف MPA عمدتاً در کبد از طریق هیدروکسیلاسیون، با کونژوگه و دفع بعدی در ادرار اتفاق می‌افتد. دفع استرادیول، استرون و استریول همراه با گلوکورونید و کونژوگه های سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. بیشتر متابولیت‌های MPA به صورت کونژوگه‌های گلوکورونید دفع می‌شوند و فقط مقادیر جزئی به صورت سولفات‌ها دفع می‌شوند. استفاده در جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص، از جمله بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است.

جذب PREMPRO و PREMPHASE حاوی فرمول مدروکسی پروژسترون استات (MPA) است که بلافاصله آزاد می شود و CE که به آرامی طی چند ساعت آزاد می شود. استروژن های کونژوگه محلول در آب هستند و پس از آزاد شدن از فرمول دارویی به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شوند. MPA به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود. جدول 3 و جدول 4 میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک را برای استروژن های منتخب غیر کونژوگه و کونژوگه و مدروکسی پروژسترون استات پس از تجویز PREMPRO به زنان سالم و یائسه خلاصه می کنند. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک برای استروژن‌های کونژوگه و کونژوگه (CE) و مدروکسی پروژسترون استات (MPA) BA* = تنظیم پایه C max = حداکثر غلظت پلاسما t max = زمان پیک غلظت اتفاق می‌افتد t 1/2 = وضعیت فاز پایانی ظاهری نیمه‌عمر کل (0.69 AUλC) 2 × 0.625 mg CE/2.5 mg MPA ترکیبی قرص (n = 54) 2 × 0.625 mg CE/5 mg MPA ترکیبی قرص (n = 51) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (pg/mL) t max (h) t 1/2 (h) AUC (pg∙h/mL) C max (pg/mL) t max (h) t max (h) t 1/2hp استروژن استرون 175 (23) 7.6 (24) 31.6 (23) 5358 (34) 124 (43) 10 (35) 62.2 (137) 6303 (40) BA* -استرون 159 (26) 7.6 (26) 7.6 (34) 7.6 (24) 104 (49) 10 (35) 26.0 (100) 3136 (51) Equilin 71 (31) 5.8 (34) 9.9 (35) 951 (43) 54 (43) 8.9 (34) 15.5 (53) 1179 (56) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (ng/mL) t max (h) t 1/2 (h) AUC (ng∙max/m/mL) (ng∙max/m/mL) (h) AUC (ng∙h/mL) استروژن مزدوج استرون کل 6.6 (38) 6.1 (28) 20.7 (34) 116 (59) 6.3 (48) 9.1 (29) 23.6 (36) 151 (42-Total) (6.3) Estrone (28) 15.4 (34) 100 (57) 6.2 (48) 9.1 (29) 20.6 (35) 139 (40) کل اکولین 5.1 (45) 4.6 (35) 11.4 (25) 50 (70) 4.2 (52) 7.0 (36) 17.2 (131) 72 (50) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (ng/mL) t max1 (h) (h) حداکثر (ng/mL) t max (h) t 1/2 (h) AUC (ng∙h/mL) مدروکسی پروژسترون استات MPA 1.5 (40) 2.8 (54) 37.6 (30) 37 (30) 4.8 (31) 2.4 (50) LE 2.6 (50) 4. پارامترهای فارماکوکینتیک برای استروژن‌های کونژوگه و کونژوگه (CE) و مدروکسی پروژسترون استات (MPA) BA* = تنظیم پایه C max = حداکثر غلظت پلاسما t max = زمان پیک غلظت اتفاق می‌افتد t 1/2 = وضعیت فاز پایانی ظاهری نیمه‌عمر کل (0.69 AUλC) 4 × 0.45 میلی گرم CE/1.5 میلی گرم MPA ترکیبی (n = 65) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (pg/mL) t max (h) t 1/2 (h) AUC (pg∙h/mL) استروژن های غیر کونژوگه استرون 149 (35) 8.9 (35) 37.5 (35) 6641 (39*39 BA) (35) 21.2 (35) 3799 (47) Equilin 83 (38) 8.3 (48) 15.9 (44) 1889 (40) پارامتر PK میانگین حسابی (%CV) C max (ng/mL) t max (h) t 1/2 (h) T 1/2 Cmh (Eng ♈ Econjugated) استرون 5.4 (49) 7.9 (48) 22.4 (53) 119 (48) BA* استرون کل 5.2 (48) 7.9 (48) 15.1 (29) 100 (47) توتال اکولین 4.3 (42) 6.5 (45) 11.6 (31) 74 (48) میانگین حسابی پارامتر PK (%CV) C max t1/hC (ng/hCm) (ng∙h/mL) مدروکسی پروژسترون استات MPA 0.7 (66) 2.0 (52) 26.2 (35) 5.0 (61) اثر غذایی: مطالعات تک دوز در زنان سالم و یائسه برای بررسی هرگونه تداخل دارویی بالقوه زمانی که PREMPRO یا PREMPHASE همراه با صبحانه پرچرب تجویز می شود، انجام شد. مصرف همراه با غذا Cmax کل استرون را 18 تا 34 درصد کاهش داد و اکولین C max کل را تا 38 درصد نسبت به حالت ناشتا افزایش داد، بدون اینکه تأثیر دیگری بر سرعت یا میزان جذب دیگر استروژن های مزدوج یا غیر کونژوگه داشته باشد. مصرف با غذا تقریباً MPA C max را دو برابر می کند و AUC MPA را تقریباً 20 تا 30 درصد افزایش می دهد. تناسب دوز: مقادیر Cmax و AUC برای MPA مشاهده شده در دو مطالعه فارماکوکینتیک جداگانه که با 2 قرص PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg یا 2 PREMPRO یا PREMPHASE 0.625 mg/5 mg انجام شد، تناسب دوز غیرخطی را نشان دادند. دوبرابر کردن دوز MPA از 2 × 2.5 به 2 × 5 میلی گرم، میانگین Cmax و AUC را به ترتیب 3.2 و 2.8 برابر افزایش داد. تناسب دوز استروژن ها و مدروکسی پروژسترون استات با ترکیب داده های فارماکوکینتیک در دو مطالعه دیگر که در مجموع 61 زن سالم یائسه بودند، ارزیابی شد. دوزهای تک CE 2 × 0.3 میلی گرم، 2 × 0.45 میلی گرم، یا 2 × 0.625 میلی گرم به تنهایی یا در ترکیب با دوزهای 2 × 1.5 میلی گرم یا 2 × 2.5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات تجویز شد. بسیاری از اجزای استروژن تناسب دوز را نشان دادند. با این حال، چندین جزء استروژن این کار را نکردند. پارامترهای فارماکوکینتیک مدروکسی پروژسترون استات به صورت متناسب با دوز افزایش یافت. توزیع توزیع استروژن های بیرونی مشابه استروژن های درون زا است. استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون به طور عمده به SHBG و آلبومین متصل می شوند. MPA تقریباً 90٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود، اما به SHBG متصل نمی شود. متابولیسم استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. متابولیسم و ​​حذف MPA عمدتاً در کبد از طریق هیدروکسیلاسیون، با کونژوگه و دفع بعدی در ادرار اتفاق می‌افتد. دفع استرادیول، استرون و استریول همراه با گلوکورونید و کونژوگه های سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. بیشتر متابولیت‌های MPA به صورت کونژوگه‌های گلوکورونید دفع می‌شوند و فقط مقادیر جزئی به صورت سولفات‌ها دفع می‌شوند. استفاده در جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص، از جمله بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است.