استروژن مزدوج/بازدوکسیفن

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• زنانی که DUAVEE مصرف می کنند نباید پروژستین، استروژن اضافی یا آگونیست/آنتاگونیست استروژن اضافی مصرف کنند (5.1)
• اختلالات قلبی عروقی، از جمله ترومبوآمبولی وریدی، آمبولی ریه، سکته مغزی و ترومبوز عروقی شبکیه (5.2، 5.6)
• نئوپلاسم های بدخیم، از جمله سرطان آندومتر، سرطان سینه و سرطان تخمدان (5.3)
• استروژن خطر ابتلا به بیماری کیسه صفرا را افزایش می دهد (5.5)
• در صورت از دست دادن بینایی، هیپرتری گلیسریدمی شدید یا زردی کلستاتیک، استروژن را قطع کنید (5.6، 5.8، 5.9).
• نظارت بر عملکرد تیروئید در زنان تحت درمان جایگزین تیروئید (5.10، 5.17)

5.1 داروهای حاوی پروژستین، استروژن یا آگونیست/آنتاگونیست استروژن DUAVEE حاوی استروژن های مزدوج و بازدوکسیفن، آگونیست/آنتاگونیست استروژن است. زنانی که DUAVEE مصرف می کنند نباید پروژستین، استروژن اضافی یا آگونیست/آنتاگونیست استروژن اضافی مصرف کنند.

5.2 اختلالات قلبی عروقی آگونیست/آنتاگونیست استروژن (از جمله بازدوکسیفن، جزء DUAVEE) و استروژن ها به صورت جداگانه باعث افزایش خطر VTE می شوند. افزایش خطر سکته مغزی و DVT با درمان به تنهایی استروژن گزارش شده است. در صورت بروز یا مشکوک به هر یک از این موارد، DUAVEE باید فوراً قطع شود. عوامل خطر برای بیماری عروق شریانی (به عنوان مثال، فشار خون بالا، دیابت شیرین، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و چاقی) و/یا VTE (به عنوان مثال، سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، چاقی، و لوپوس اریتماتوز سیستمیک) باید به طور مناسب مدیریت شوند. سکته مغزی در مطالعه فرعی استروژن WHI، افزایش آماری معنی‌دار خطر سکته مغزی در زنان 50 تا 79 ساله که استروژن‌های کونژوگه روزانه (CE) (0.625 میلی‌گرم) به تنهایی دریافت می‌کردند در مقایسه با زنان در همان گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (45 در مقابل 33 در هر 10000 زن) گزارش شد. افزایش خطر در سال 1 نشان داده شد و ادامه یافت [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. آنالیزهای زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله نشان می‌دهد که خطر سکته مغزی برای آن دسته از زنانی که به تنهایی استروژن کونژوگه (0.625 میلی‌گرم) دریافت می‌کنند در مقابل کسانی که دارونما دریافت می‌کنند (18 در مقابل 21 در هر 10000 زن در سال) افزایش نمی‌یابد. در صورت وقوع یا مشکوک شدن به سکته مغزی، DUAVEE باید فوراً قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماری عروق کرونر قلب در مطالعه فرعی استروژن WHI، هیچ اثر کلی بر رویدادهای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (تعریف شده به عنوان انفارکتوس میوکارد غیر کشنده، سکته قلبی خاموش، یا مرگ CHD) در زنان دریافت کننده استروژن به تنهایی در مقایسه با دارونما گزارش نشد (14). آنالیزهای زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله حاکی از کاهش آماری غیر قابل توجهی در حوادث CHD (CE [0.625 میلی گرم] به تنهایی در مقایسه با دارونما) در زنان با کمتر از 10 سال از یائسگی (8 در مقابل 16 در هر 10000 زن در سال) است. ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی، خطر VTE [DVT و آمبولی ریوی (PE)] برای زنانی که روزانه استروژن کونژوگه (0.625 میلی‌گرم) به تنهایی دریافت می‌کنند در مقایسه با دارونما (30 در مقابل 22 در هر 10000 زن) افزایش یافته است، اگرچه خطر VTE تنها در سال افزایش یافته است. (23 در مقابل 15 در هر 10000 زن-سال). افزایش خطر VTE در طول 2 سال اول نشان داده شد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. در صورت امکان، مصرف DUAVEE باید حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع شود. از آنجایی که بی‌حرکتی خطر رخدادهای ترومبوآمبولیک وریدی را مستقل از درمان افزایش می‌دهد، DUAVEE باید قبل و در طول بی‌حرکتی طولانی مدت (مانند بهبودی پس از جراحی، استراحت طولانی‌مدت در بستر) قطع شود و درمان با DUAVEE فقط پس از سرپایی کامل بیمار باید از سر گرفته شود. علاوه بر این، به زنانی که DUAVEE مصرف می‌کنند باید توصیه شود که در طول سفری که شامل بی‌حرکتی طولانی‌مدت است، به‌طور دوره‌ای حرکت کنند.

5.3 نئوپلاسم های بدخیم سرطان آندومتر خطر افزایش سرطان آندومتر با استفاده از استروژن درمانی بدون مخالفت در زنان دارای رحم گزارش شده است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. اکثر مطالعات هیچ افزایش قابل توجهی را در ارتباط با استفاده از استروژن برای کمتر از 1 سال نشان نمی دهند. به نظر می رسد بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت است، با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای 5 تا 10 سال یا بیشتر از درمان. نشان داده شده است که این خطر حداقل برای 8 تا 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. DUAVEE حاوی آگونیست/آنتاگونیست استروژن است. این جزء خطر هیپرپلازی آندومتر را که می تواند با جزء استروژن های کونژوگه رخ دهد کاهش می دهد. هیپرپلازی آندومتر ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. زنانی که DUAVEE مصرف می کنند نباید استروژن اضافی مصرف کنند زیرا ممکن است خطر هیپرپلازی آندومتر را افزایش دهد. نظارت بالینی تمام زنانی که DUAVEE مصرف می کنند مهم است. اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه‌برداری مستقیم یا تصادفی از آندومتر در صورت نیاز، باید برای رد بدخیمی در زنان یائسه با خونریزی‌های ناهنجار تناسلی غیرطبیعی یا مداوم تشخیص داده نشده انجام شود. سرطان سینه مطالعه فرعی WHI در مورد استروژن های کونژوگه روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی اطلاعاتی در مورد سرطان سینه در مصرف کنندگان استروژن به تنهایی ارائه کرد. در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی، پس از میانگین پیگیری 7.1 سال، استروژن کونژوگه روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی با افزایش خطر سرطان تهاجمی پستان مرتبط نبود (خطر نسبی [RR] 0.80). گزارش شده است که استفاده از استروژن به تنهایی منجر به افزایش ماموگرافی های غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. تأثیر درمان با DUAVEE بر خطر سرطان سینه ناشناخته است. همه زنان باید سالانه تحت معاینه پستان توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی قرار گیرند و خودآزمایی سینه ماهانه را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود. سرطان تخمدان یک متاآنالیز 17 مطالعه اپیدمیولوژی آینده نگر و 35 مطالعه گذشته نگر نشان داد که زنانی که از درمان هورمونی برای علائم یائسگی استفاده می کردند، خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دادند. تجزیه و تحلیل اولیه، با استفاده از مقایسه مورد-شاهدی، شامل 12110 مورد سرطان از 17 مطالعه آینده نگر بود. خطرات نسبی مرتبط با استفاده فعلی از درمان هورمونی 1.41 بود (95% فاصله اطمینان [CI] 1.32 تا 1.50). هیچ تفاوتی در برآورد خطر بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض (کمتر از 5 سال [متوسط ​​3 سال] در مقابل بیش از 5 سال [متوسط ​​10 سال] استفاده قبل از تشخیص سرطان) وجود نداشت. خطر نسبی مرتبط با استفاده ترکیبی فعلی و اخیر (قطع استفاده در طی 5 سال قبل از تشخیص سرطان) 1.37 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.27-1.48) بود، و خطر بالا برای هر دو محصول استروژن به تنهایی و استروژن به علاوه پروژسترون قابل توجه بود. با این حال، مدت زمان دقیق استفاده از هورمون درمانی مرتبط با افزایش خطر سرطان تخمدان، ناشناخته است. اثر درمان با DUAVEE بر خطر سرطان تخمدان ناشناخته است.

5.4 زوال عقل احتمالی در مطالعه فرعی WHIMS با استروژن به تنهایی، جمعیتی متشکل از 2947 زن 65 تا 79 ساله هیسترکتومی شده به طور تصادفی به CE (0.625 میلی گرم) روزانه به تنهایی یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 5.2 ساله، 28 زن در گروه استروژن به تنهایی و 19 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE-تنها در مقابل دارونما 1.49 بود (95 درصد فاصله اطمینان، 0.83-2.66). خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE-تنها در مقابل دارونما 37 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن-سال بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید.

5.5 بیماری کیسه صفرا افزایش 2 تا 4 برابری در خطر بیماری کیسه صفرا که نیاز به جراحی دارد در زنان یائسه دریافت کننده استروژن گزارش شده است.

5.6 ناهنجاری های بینایی ترومبوز عروقی شبکیه در بیماران دریافت کننده استروژن گزارش شده است. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی جزئی یا کامل، یا شروع ناگهانی پروپتوز، دوبینی یا میگرن، مصرف دارو را در انتظار معاینه قطع کنید. اگر در معاینه ادم پاپیلی یا ضایعات عروقی شبکیه مشاهده شد، DUAVEE باید برای همیشه قطع شود.

5.7 افزایش فشار خون در تعداد کمی از گزارش های موردی در زنان دریافت کننده استروژن، افزایش قابل توجهی در فشار خون به واکنش های خاص به استروژن نسبت داده شده است. در یک مطالعه بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن بر فشار خون مشاهده نشد.

5.8 هیپرتری گلیسیریدمی در زنان مبتلا به هیپرتری گلیسریدمی از قبل، درمان با استروژن ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت شود. در صورت بروز پانکراتیت، مصرف DUAVEE را قطع کنید.

5.9 نارسایی کبدی و سابقه زردی کلستاتیک DUAVEE در زنان مبتلا به اختلال عملکرد کبد یا سابقه زردی کلستاتیک در گذشته مورد مطالعه قرار نگرفته است. استروژن‌ها ممکن است در زنان مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ضعیف متابولیزه شوند. به طور متوسط، زنان مبتلا به نارسایی کبدی تحت درمان با بازدوکسیفن به تنهایی 4.3 برابر افزایش مواجهه کلی را در مقایسه با گروه کنترل نشان دادند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای زنان با سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا بارداری، باید احتیاط کرد. و در صورت عود، مصرف DUAVEE باید قطع شود. استفاده از DUAVEE در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 کم کاری تیروئید تجویز استروژن منجر به افزایش سطح گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) می شود. زنان با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T4 و T3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. زنان وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. این زنان باید عملکرد تیروئید خود را کنترل کنند تا سطح هورمون تیروئید آزاد خود را در محدوده قابل قبولی حفظ کنند.

5.11 احتباس مایعات استروژن ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایع شوند. به همین دلیل، بیمارانی که دارای شرایطی هستند که ممکن است تحت تأثیر این عامل قرار گیرند، مانند اختلال عملکرد قلبی یا نارسایی کلیوی، لازم است هنگام تجویز استروژن، مراقب دقیق باشند. استفاده از DUAVEE در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.12 هیپوکلسمی درمان با استروژن باید با احتیاط در زنان مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم استفاده شود زیرا ممکن است هیپوکلسمی ناشی از استروژن رخ دهد.

5.13 آنژیوادم ارثی استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی تشدید کند.

5.14 تشدید سایر شرایط استروژن ها ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت ملیتوس، صرع، میگرن یا پورفیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و همانژیوم کبدی شوند و در زنان مبتلا به این شرایط باید با احتیاط مصرف شوند.

5.15 زنان قبل از یائسگی هیچ نشانه ای برای استفاده قبل از یائسگی از DUAVEE وجود ندارد. اثربخشی و ایمنی DUAVEE در زنان قبل از یائسگی ثابت نشده است و استفاده از آن توصیه نمی شود. علاوه بر این، در مورد قرار گرفتن ناخواسته در معرض دارو در بارداری در زنان بالقوه باروری که باردار می شوند، به دلیل خطر آسیب جنین، نگرانی وجود دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.16 آزمایشات آزمایشگاهی نشان داده نشده است که سطح سرمی هورمون محرک فولیکول (FSH) و استرادیول در مدیریت علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید مفید باشد.

5.17 تداخل تست دارو و آزمایشگاه زمان پروترومبین تسریع شده، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، کمپلکس IX، X، XII، VII-X، کمپلکس II-VII-X، و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش سطح آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش سطح فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. افزایش گلوبولین اتصال به تیروئید (TBG) که منجر به افزایش هورمون کل تیروئید در گردش می شود، همانطور که با ید متصل به پروتئین (PBI)، سطح T4 (با ستون یا با رادیوامونواسی)، یا سطح T3 توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T3 کاهش می یابد که منعکس کننده افزایش TBG است. غلظت های T4 آزاد و T3 آزاد بدون تغییر هستند. زنان تحت درمان جایگزین تیروئید ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند. سایر پروتئین های اتصال ممکن است در سرم افزایش یابد، به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG)، که به ترتیب منجر به افزایش کل کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می شود. غلظت هورمون آزاد مانند تستوسترون و استرادیول ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-1-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). افزایش غلظت لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و غلظت زیربخشی کلسترول HDL2، کاهش غلظت کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، افزایش سطح تری گلیسیرید. اختلال در تحمل گلوکز.

• استفاده در سالمندان: DUAVEE در زنان 75 ساله یا بالاتر مورد مطالعه قرار نگرفت (8.5، 12.3). استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود ( 2.7 , 8.5 )
• افزایش خطر زوال عقل احتمالی در زنان بالای 65 سال در مطالعات کمکی حافظه ابتکار سلامت زنان در ابتکار بهداشت زنان گزارش شده است (5.4، 8.5، 14.6).
• نارسایی کلیوی: DUAVEE در زنان مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفت. استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود ( 2.6 , 8.6 , 12.3 )

8.1 خلاصه خطر بارداری DUAVEE برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد و برای استفاده در زنان با پتانسیل باروری توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. استروژن های مزدوج (CE) هیچ داده ای در مورد استفاده از استروژن های مزدوج در زنان باردار وجود ندارد. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی و غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده‌اند. بازدوکسیفن هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بازدوکسیفن در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را مشخص کند. مطالعات حیوانی نشان داده است که بازدوکسیفن خوراکی در طول دوره ارگانوژنز به موش‌های باردار یا خرگوش‌ها به ترتیب 0.3 و 2 برابر، قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه شده، می‌تواند باعث آسیب جنین شود [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس مکانیسم اثر، بازدوکسیفن ممکن است عملکردهای مهم استروژن را در تمام مراحل بارداری مسدود کند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. داده‌ها داده‌های حیوانی بازدوکسیفن تجویز بازدوکسیفن به موش‌ها با دوزهای سمی برای مادر ≥1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (≥ 0.3 برابر مساحت انسان زیر منحنی (AUC) در دوز 20 میلی‌گرم) منجر به کاهش تعداد جنین‌های زنده و/یا کاهش وزن بدن جنین شد. هیچ ناهنجاری رشد جنین مشاهده نشد. در مطالعات انجام شده با خرگوش‌های باردار تحت درمان با بازدوکسیفن، سقط جنین و افزایش بروز قلب (نقص دیواره بین بطنی) و سیستم اسکلتی (تاخیر استخوان‌سازی، بدشکل یا ناهماهنگی استخوان‌ها، عمدتاً ستون فقرات و جمجمه) ناهنجاری‌هایی در جنین‌ها در سن ≥kg/5mg سمی از نظر مادر مشاهده شد. 2 برابر AUC انسان در دوز 20 میلی گرم).

8.2 خلاصه خطر شیردهی DUAVEE برای استفاده در زنان دارای پتانسیل باروری نشان داده نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. استروژن های مزدوج استروژن ها در شیر انسان وجود دارند و می توانند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهند. این کاهش می تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از اینکه شیردهی به خوبی تثبیت شد، احتمال کمتری وجود دارد. بازدوکسیفن هیچ اطلاعاتی در مورد حضور بازدوکسیفن در شیر مادر یا حیوان، تأثیر بر روی نوزاد شیرخوار یا تأثیر آن بر تولید شیر وجود ندارد. بر اساس مکانیسم اثر، بازدوکسیفن ممکن است عملکردهای مهمی را که استروژن در بافت پستان دارد در طول شیردهی مسدود کند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه بازدوکسیفن بازیدوکسیفن بر اساس داده های حیوانی، تجویز بازدوکسیفن ممکن است بر باروری زنان تأثیر منفی بگذارد. با این حال، مطالعات بالینی باروری با بازدوکسیفن انجام نشده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان DUAVEE برای استفاده در کودکان نشان داده نشده است [به موارد مصرف و استفاده (1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی DUAVEE برای استفاده در زنان بالای 75 سال توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی 12.3 مراجعه کنید]. از کل تعداد زنان در فاز 3 مطالعات بالینی که DUAVEE دریافت کردند، 4.60٪ (n=224) 65 سال و بالاتر بودند. DUAVEE در زنان 75 سال و بالاتر مورد مطالعه قرار نگرفت. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین زنان 65 تا 74 سال و زنان جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین زنان مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از زنان مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. افزایش خطر زوال عقل احتمالی در زنان بالای 65 سال در مطالعات کمکی حافظه ابتکار سلامت زنان در ابتکار بهداشت زنان با استفاده از استروژن های کونژوگه روزانه (0.625 میلی گرم) گزارش شده است [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی DUAVEE برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی DUAVEE در زنان مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی نشده است.

8.7 اختلال کبدی DUAVEE در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی DUAVEE در زنان مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. در یک مطالعه فارماکوکینتیک بازدوکسیفن 20 میلی گرم به تنهایی، Cmax و AUC بازدوکسیفن به ترتیب 67% و 143% در زنان با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child Pugh) نسبت به زنان سالم افزایش یافت. Cmax و AUC بازدوکسیفن به ترتیب 32% و 109% در زنان با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child Pugh) افزایش یافت. Cmax و AUC بازدوکسیفن به ترتیب 20% و 268% در زنان با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child Pugh) افزایش یافت. هیچ مطالعه فارماکوکینتیک با استروژن کونژوگه در زنان مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشد.

8.8 شاخص توده بدن (BMI) پس از تجویز DUAVEE، مواجهه سیستمیک استروژن های کونژوگه و بازدوکسیفن در افراد چاق در مقایسه با افراد غیر چاق کمتر بود [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. یک دوز واحد از DUAVEE (استروژن کونژوگه 0.45 میلی‌گرم/بازدوکسیفن 20 میلی‌گرم) به 12 BMI چاق ≥ 30 [میانگین (SD) = 32.7 (2.7) کیلوگرم بر متر مربع] و 12 کیلوگرم غیر چاق 2 کیلوگرم بر متر مربع (30 میانگین) (5 میانگین) BMI 2 غیر چاق (30 SD) داده شد. زنان یائسه در افراد چاق، مواجهه سیستمیک با استرون تام، اکیلین تام و بازدوکسیفن به ترتیب 2، 32 و 13 درصد کمتر از افراد غیر چاق بود. کاهش بیشتر قرار گرفتن در معرض بازدوکسیفن در مقایسه با استروژن های کونژوگه ممکن است با کاهش محافظت در برابر هیپرپلازی آندومتر همراه باشد. زنان مبتلا به خونریزی تناسلی پس از یائسگی یا خونریزی غیرقابل توضیح را از نظر هیپرپلازی یا بدخیمی احتمالی آندومتر بررسی و ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل DUAVEE استروژن های کونژوگه را با بازدوکسیفن جفت می کند. استروژن های مزدوج و بازدوکسیفن با اتصال و فعال کردن گیرنده های استروژن (ER) α و β، که نسبت به بافتی به بافت دیگر متفاوت است، عمل می کنند. استروژن های مزدوج از استروژن های متعدد تشکیل شده اند و آگونیست های ER-α و β هستند. بازدوکسیفن یک آگونیست/آنتاگونیست استروژن است که در برخی از بافت های حساس به استروژن به عنوان آگونیست و در برخی دیگر (به عنوان مثال، رحم) به عنوان یک آنتاگونیست عمل می کند. جفت شدن استروژن های کونژوگه با بازدوکسیفن یک اثر ترکیبی ایجاد می کند که مختص هر بافت هدف است. جزء بازدوکسیفن خطر هیپرپلازی آندومتر را که می تواند با جزء استروژن های کونژوگه ایجاد شود، کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک به طور کلی، غلظت استروژن سرم پاسخ درمانی یک زن به DUAVEE یا خطر پیامدهای نامطلوب را پیش بینی نمی کند. به همین ترتیب، مقایسه قرار گرفتن در معرض محصولات مختلف استروژن برای استنباط اثربخشی یا ایمنی برای هر زن ممکن است معتبر نباشد.

12.3 جذب فارماکوکینتیک پس از تجویز دوزهای متعدد استروژن کونژوگه 0.45 میلی گرم/بازدوکسیفن 20 میلی گرم برای زنان سالمی که به طور طبیعی یائسه بودند یا تحت اوفورکتومی دو طرفه قرار گرفته بودند، میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار در روز 10 برای estrogen کل تنظیم شد (estrogen total) بازدوکسیفن در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار (n=24) C max (ng/ml) T max (ساعت) AUCss (ng∙hr/mL) استرون تام با خط پایه تعدیل شده 2.6 ± 0.8 6.5 ± 1.6 ± 2.6 ± 9 35 Bazedoxie 1 2.5 ± 2.1 34 71 ± 2.5 نتایج حاصل از مطالعات تک درمانی با استروژن های کونژوگه یا اجزای بازدوکسیفن DUAVEE، در زیر ذکر شده است: استروژن های کونژوگه در آب محلول هستند و پس از آزاد شدن از فرمول دارویی به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شوند. بازدوکسیفن افزایش خطی غلظت پلاسمایی را برای دوزهای منفرد از 0.5 میلی گرم تا 120 میلی گرم و دوزهای متعدد روزانه از 1 میلی گرم تا 80 میلی گرم نشان می دهد. فراهمی زیستی مطلق بازدوکسیفن تقریباً 6٪ است. اثر غذا در یک مطالعه متقاطع تک دوز بر روی 23 زن یائسه که استروژن مزدوج 0.625 میلی گرم / بازدوکسیفن 20 میلی گرم با یک وعده غذایی پرچرب / کالری بالا دریافت کردند، غذا AUC 0-inf بازدوکسیفن را تا 25 درصد افزایش داد. Cmax بازدوکسیفن بدون تغییر بود. توزیع توزیع استروژن های کونژوگه و بازدوکسیفن پس از تجویز DUAVEE مورد مطالعه قرار نگرفته است. نتایج حاصل از مطالعات تک درمانی با استروژن های کونژوگه یا بازدوکسیفن، اجزای DUAVEE، در زیر ذکر شده است: توزیع استروژن های اگزوژن مشابه استروژن های درون زا است. استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون گردش می کنند تا حد زیادی به گلوبولین اتصال دهنده هورمون جنسی (SHBG) و آلبومین متصل می شوند. پس از تجویز داخل وریدی (IV) دوز 3 میلی گرم بازوکسیفن، حجم توزیع 3.9 ± 14.7 L/kg است. بازدوکسیفن در شرایط آزمایشگاهی (98-99%) به پروتئین های پلاسما متصل می شود، اما به SHBG متصل نمی شود. متابولیسم وضعیت متابولیک استروژن های کونژوگه و بازدوکسیفن پس از تجویز DUAVEE مورد مطالعه قرار نگرفته است. نتایج حاصل از مطالعات تک درمانی با استروژن های کونژوگه یا بازدوکسیفن، اجزای DUAVEE، در زیر ذکر شده است: استروژن های اگزوژن به همان روشی که استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. 17-β استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که متابولیت اصلی ادرار است تبدیل شوند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. وضعیت متابولیک بازدوکسیفن پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرم بازدوکسیفن نشاندار شده با رادیواکتیو مشخص شده است. بازدوکسیفن به طور گسترده در زنان متابولیزه می شود. گلوکورونیداسیون مسیر اصلی متابولیک است. متابولیسم با واسطه سیتوکروم P450 مشهود است یا اصلاً وجود ندارد. بازدوکسیفن-5-گلوکورونید متابولیت اصلی در گردش است. غلظت این گلوکورونید تقریباً 10 برابر بیشتر از غلظت داروی بدون تغییر در پلاسما است. دفع پس از تجویز یک دوز استروژن کونژوگه/بازدوکسیفن، استرون توتال تعدیل شده با پایه (نماینده استروژن های کونژوگه) با نیمه عمر تقریباً 17 ساعت حذف می شود. بازدوکسیفن با نیمه عمر تقریباً 30 ساعت حذف می شود. غلظت حالت پایدار در هفته دوم مصرف یک بار در روز به دست می آید. نتایج حاصل از مطالعات تک درمانی با استروژن های کونژوگه یا بازدوکسیفن، اجزای DUAVEE، در زیر ذکر شده است: اجزای استروژن کونژوگه، 17β-استرادیول، استرون و استریول همراه با کونژوگه های گلوکورونید و سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. کلیرانس بازدوکسیفن 0.4 ± 0.1 L/h/kg بر اساس تجویز داخل وریدی است. راه اصلی دفع پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرم بازدوکسیفن نشاندار شده با رادیواکتیو از طریق دفع صفراوی و به دنبال آن دفع در مدفوع (~85%) است و کمتر از 1% از دوز رادیواکتیو از طریق ادرار دفع می شود. بر اساس این نتایج، انتظار می‌رود که بازدوکسیفن تحت بازیافت انترو-کبدی از روده به گردش خون سیستمیک قرار گیرد، بنابراین، برخی از داروها ممکن است به طور بالقوه در فرآیند بازیافت بازوکسیفن در روده با مکانیسم‌های مختلف تداخل داشته باشند که منجر به کاهش مواجهه سیستمیک آن می‌شود. استفاده در جمعیت های خاص در کودکان فارماکوکینتیک قرص های استروژن کونژوگه/بازدوکسیفن در یک جمعیت کودکان ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. سالمندان اثر سن بر فارماکوکینتیک قرص های استروژن کونژوگه/بازدوکسیفن ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. هیچ مطالعه فارماکوکینتیک با استروژن های کونژوگه در جمعیت های خاص، از جمله زنان بالای 75 سال انجام نشد. فارماکوکینتیک یک دوز 20 میلی گرمی بازدوکسیفن در زنان یائسه مورد بررسی قرار گرفت. به طور متوسط، در مقایسه با زنان 51 تا 64 سال (8=n)، زنان 65 تا 74 سال (8=n) افزایش 1.5 برابری در AUC و زنان بالای 75 سال (8=n) افزایش 2.6 برابری در AUC نشان دادند. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک قرص های استروژن کونژوگه/بازدوکسیفن در زنان مبتلا به نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار نگرفته است. نارسایی کبد فارماکوکینتیک قرص های استروژن کونژوگه/بازدوکسیفن در زنان مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. هیچ مطالعه فارماکوکینتیک با استروژن های کونژوگه در جمعیت های خاص، از جمله زنان مبتلا به نارسایی کبدی، انجام نشد. یک دوز بازدوکسیفن 20 میلی گرمی به زنان یائسه ناشتا، سالم (18=N) و دارای اختلال کبدی داده شد. در شش بیمار نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child Pugh A)، C max و AUC بازدوکسیفن به ترتیب 67% و 143% نسبت به افراد سالم افزایش یافت. در شش بیمار نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child Pugh) Cmax و AUC بازدوکسیفن به ترتیب 32% و 109% نسبت به افراد سالم افزایش یافت. در شش بیمار نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child Pugh)، C max و AUC بازدوکسیفن به ترتیب 20% و 268% نسبت به افراد سالم افزایش یافت. نیمه عمر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد سالم از 32 تا 50 ساعت طولانی شد. شاخص توده بدن در یک مطالعه بالینی، یک دوز واحد DUAVEE (استروژن کونژوگه 0.45 میلی گرم/بازدوکسیفن 20 میلی گرم) به 12 چاق [میانگین (SD) BMI = 32.7 (2.7) کیلوگرم بر متر مربع] و 12 غیر چاق 3 (میانگین 2.2 کیلوگرم بر متر مربع) [میانگین 2.2 کیلوگرم بر متر مربع) [میانگین 2.2 کیلوگرم بر متر مربع) [میانگین 2.2 کیلوگرم وزن بدن] (میانگین 2.2 کیلوگرم) چاق تجویز شد. ] زنان یائسه در افراد چاق، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-72) استرون تام 2٪ کمتر و مواجهه سیستمیک (AUC 0-inf) از کل اکولین و بازدوکسیفن به ترتیب 32٪ و 13٪ کمتر از افراد غیر چاق بود. اثر تداخلات دارویی اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک استروژن های مزدوج/بازدوکسیفن در یک مطالعه تداخل دارویی، ایتراکونازول 200 میلی گرم، یک مهارکننده قوی CYP3A4، همراه با صبحانه به 24 زن یائسه و پس از 4 روز یائسگی به مدت 4 روز از آن استفاده شد. 200 میلی گرم با صبحانه و DUAVEE در روز پنجم (3 ساعت پس از ایتراکونازول). ایتراکونازول 200 میلی گرم به مدت 2 روز دیگر پس از تجویز همزمان ایتراکونازول 200 میلی گرم و DUAVEE ادامه یافت. به دنبال مصرف همزمان DUAVEE و ایتراکونازول، استرون تام Cmax و AUC 0-72 تنظیم شده با پایه به ترتیب 9 و 9 درصد افزایش یافت، کل اکولین C max و AUC 0-72 به ترتیب 11 و 5 درصد افزایش یافت و بازدوکسیفن C max به ترتیب به 10-1 و 4 درصد افزایش یافت. افراد تحت درمان با DUAVEE به تنهایی. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک استروژن‌های مزدوکسیفن استروژن‌های کونژوگه 0.625 میلی‌گرم به تنهایی برای 6 روز متوالی قبل از تجویز همزمان 20 میلی‌گرم بازدوکسیفن و 0 میلی‌گرم استروژن مزدوکسیفن در زنان 0.625 میلی‌گرم استروژن کونژوگه تجویز شد. استروژن های کونژوگه 0.625 میلی گرم برای 2 روز دیگر پس از تجویز همزمان بازدوکسیفن و استروژن های کونژوگه ادامه یافت. Cmax بازدوکسیفن 3 درصد افزایش و AUC بازدوکسیفن 6 درصد کاهش یافت. ایبوپروفن یک دوز واحد از ایبوپروفن 600 میلی گرم همراه با یک کپسول بازوکسیفن 20 میلی گرمی در دوازده زن یائسه پس از یک شب ناشتا داده شد. مصرف همزمان ایبوپروفن و بازدوکسیفن Cmax و AUC بازدوکسیفن را به ترتیب 18% و 7% افزایش داد. آتورواستاتین آتورواستاتین 20 میلی گرم یک بار با بازدوکسیفن 40 میلی گرم در 30 زن یائسه داده شد. مصرف همزمان آتورواستاتین و بازدوکسیفن باعث کاهش Cmax بازدوکسیفن به میزان 3 درصد و افزایش AUC بازدوکسیفن به میزان 6 درصد شد. آزیترومایسین آزیترومایسین 500 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز متوالی در 30 زن یائسه داده شد. آزیترومایسین 500 میلی گرم و یک قرص بازدوکسیفن 40 میلی گرم در روز 9 به طور همزمان تجویز شدند. تجویز آزیترومایسین 250 میلی گرم یک بار در روز در روزهای 10 تا 13 ادامه یافت. تجویز همزمان آزیترومایسین و بازدوکسیفن Cmax بازدوکسیفن را 6% افزایش داد و بازوکسیفن را 5% کاهش داد. آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم یک دوز واحد از 460 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم و 400 میلی گرم هیدروکسید منیزیم همراه با یک قرص بازدوکسیفن 40 میلی گرمی در سی زن یائسه پس از یک شب ناشتا داده شد. مصرف همزمان هیدروکسید آلومینیوم/منیزیم و بازدوکسیفن باعث کاهش Cmax بازدوکسیفن به میزان 8 درصد و افزایش AUC بازدوکسیفن به میزان 7 درصد شد. اثر بازدوکسیفن بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی همزمان استروژن‌های مزدوج بازدوکسیفن 20 میلی‌گرم به تنهایی برای 8 روز متوالی قبل از تجویز همزمان یک دوز از استروژن‌های کونژوگه 0.625 میلی‌گرم و بازدوکسیفن در زنان پس از 20 میلی‌گرم تجویز شد. بازدوکسیفن 20 میلی گرم برای 2 روز دیگر پس از تجویز همزمان بازدوکسیفن و استروژن های کونژوگه ادامه یافت. Cmax و AUC استرون غیر کونژوگه به ​​ترتیب 11% و 3% افزایش یافت. Cmax و AUC اکولین غیر کونژوگه به ​​ترتیب 17% و 14% افزایش یافت. ایبوپروفن یک دوز واحد از بازدوکسیفن کپسول 20 میلی گرم با یک دوز واحد ایبوپروفن 600 میلی گرم در دوازده زن یائسه روزه دار داده شد. مصرف همزمان بازدوکسیفن و ایبوپروفن Cmax ایبوپروفن را تا 6 درصد افزایش داد. AUC ایبوپروفن بدون تغییر بود. آتورواستاتین بازدوکسیفن 40 میلی گرم به مدت 8 روز متوالی قبل از تجویز همزمان بازدوکسیفن 40 میلی گرم و آتورواستاتین 20 میلی گرم داده شد. مصرف همزمان بازدوکسیفن و آتورواستاتین Cmax آتورواستاتین را 14 درصد کاهش داد. AUC آتورواستاتین بدون تغییر بود. Cmax و AUC آتورواستاتین 2-OH به ترتیب 18% و 8% کاهش یافت.

Absorption Following administration of multiple doses of conjugated estrogens 0.45 mg/bazedoxifene 20 mg to healthy women who were naturally postmenopausal or who had undergone bilateral oophorectomy, the mean steady state pharmacokinetic parameters at Day 10 for conjugated estrogens (baseline adjusted for total estrone) and bazedoxifene are summarized in Table 2. Table 2: Mean ± SD Steady-State Pharmacokinetic Parameters (n=24) C max (ng/mL) T max (hr) AUCss (ng∙hr/mL) Baseline-Adjusted Total Estrone 2.6 ± 0.8 6.5 ± 1.6 35 ± 12 Bazedoxifene 6.9 ± 3.9 2.5 ± 2.1 71 ± 34 Results from monotherapy studies with conjugated estrogens or bazedoxifene components of DUAVEE, are noted below: Conjugated estrogens are soluble in water and are well-absorbed from the gastrointestinal tract after release from the drug formulation. Bazedoxifene exhibits a linear increase in plasma concentrations for single doses from 0.5 mg up to 120 mg and multiple daily doses from 1 mg to 80 mg. The absolute bioavailability of bazedoxifene is approximately 6%. Food Effect In a single-dose, crossover study in 23 postmenopausal women given conjugated estrogens 0.625 mg/bazedoxifene 20 mg with a high fat/high calorie meal, food increased AUC 0–inf of bazedoxifene by 25%. The C max of bazedoxifene was unchanged. Distribution The distribution of conjugated estrogens and bazedoxifene after administration of DUAVEE has not been studied. Results from monotherapy studies with conjugated estrogens or bazedoxifene, components of DUAVEE, are noted below: The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to sex hormone binding globulin (SHBG) and albumin. Following intravenous (IV) administration of a 3 mg dose of bazedoxifene, the volume of distribution is 14.7 ± 3.9 L/kg. Bazedoxifene is highly bound (98%–99%) to plasma proteins in vitro, but does not bind to SHBG. Metabolism The metabolic disposition of conjugated estrogens and bazedoxifene, after administration of DUAVEE, has not been studied. Results from monotherapy studies with conjugated estrogens or bazedoxifene, components of DUAVEE, are noted below: Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. 17-β estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is the major urinary metabolite. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exists as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens. The metabolic disposition of bazedoxifene has been determined following oral administration of 20 mg of radiolabeled bazedoxifene. Bazedoxifene is extensively metabolized in women. Glucuronidation is the major metabolic pathway. Little or no cytochrome P450-mediated metabolism is evident. Bazedoxifene-5-glucuronide is the major circulating metabolite. The concentrations of this glucuronide are approximately 10-fold higher than those of unchanged drug in plasma. Excretion After administration of a single dose of conjugated estrogens/bazedoxifene, baseline-adjusted total estrone (representing conjugated estrogens) is eliminated with a half-life of approximately 17 hours. Bazedoxifene is eliminated with a half-life of approximately 30 hours. Steady-state concentrations are achieved by the second week of once-daily administration. Results from monotherapy studies with conjugated estrogens or bazedoxifene, components of DUAVEE, are noted below: The conjugated estrogens components, 17β-estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine, along with glucuronide and sulfate conjugates. The clearance of bazedoxifene is 0.4 ± 0.1 L/h/kg based on intravenous administration. The major route of excretion after oral administration of 20 mg of radiolabeled bazedoxifene is via biliary excretion, followed by elimination in the feces (~85%), with < 1% of the radioactive dose eliminated in the urine. Based on these results, it is expected that bazedoxifene undergoes entero-hepatic recycling from the gut back to the systemic circulation, therefore, some drugs may potentially interfere with bazedoxifene recycling process in the gut by various mechanisms resulting in a decrease in its systemic exposure. Use in Specific Populations Pediatric The pharmacokinetics of conjugated estrogens/bazedoxifene tablets have not been evaluated in a pediatric population [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Geriatric The effect of age on the pharmacokinetics of conjugated estrogens/bazedoxifene tablets have not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.5) ] . No pharmacokinetic studies with conjugated estrogens were conducted in specific populations, including women over 75 years of age. The pharmacokinetics of a 20 mg single-dose of bazedoxifene, were evaluated in postmenopausal women. On average, compared to women 51 to 64 years of age (n=8), women 65 to 74 years of age (n=8) showed a 1.5-fold increase in AUC, and women ≥ 75 years of age (n=8) showed a 2.6-fold increase in AUC. Renal Impairment The pharmacokinetics of conjugated estrogens/bazedoxifene tablets have not been evaluated in women with renal impairment [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Hepatic Impairment The pharmacokinetics of conjugated estrogens/bazedoxifene tablets have not been evaluated in women with hepatic impairment [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.5) , and Use in Specific Populations (8.7) ]. No pharmacokinetic studies with conjugated estrogens were conducted in specific populations, including women with hepatic impairment. A single dose of bazedoxifene 20 mg was given to fasted, healthy (N=18) and hepatically impaired postmenopausal women. In six mild hepatic impairment patients (Child Pugh Class A), C max and AUC of bazedoxifene increased 67% and 143%, respectively, compared to healthy subjects. In six moderate hepatic impairment patients (Child Pugh Class B), C max and AUC of bazedoxifene increased 32% and 109%, respectively, compared to healthy subjects. In six severe hepatic impairment patients (Child Pugh Class C), C max and AUC of bazedoxifene increased 20% and 268%, respectively, compared to healthy subjects. Half-life was prolonged from 32 to 50 hrs in patients with severe hepatic impairment, compared to healthy subjects. Body Mass Index In a clinical study, a single dose of DUAVEE (conjugated estrogens 0.45 mg/bazedoxifene 20 mg) was administered to 12 obese [mean (SD) BMI = 32.7 (2.7) kg/m 2 ] and 12 non-obese [mean (SD) BMI = 25.3 (2.6) kg/m 2 ] postmenopausal women. In obese subjects, systemic exposure (AUC 0–72 ) of total estrone was 2% lower and systemic exposures (AUC 0–inf ) of total equilin and bazedoxifene were 32% and 13% lower, respectively, compared to non-obese subjects. Drug Interactions Effect of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Conjugated Estrogens/Bazedoxifene In a drug-drug interaction study, itraconazole 200 mg, a strong CYP3A4 inhibitor, was administered with breakfast to 24 postmenopausal women for 4 days, followed by a fifth dose of itraconazole 200 mg with breakfast and DUAVEE on Day 5 (3 hours after itraconazole). Itraconazole 200 mg was continued for 2 additional days after the co-administration of itraconazole 200 mg and DUAVEE. Following co-administration of DUAVEE and itraconazole, baseline-adjusted total estrone C max and AUC 0–72 increased 9% and 9%, respectively, total equilin C max and AUC 0–72 increased 11% and 5%, respectively, and bazedoxifene C max and AUC 0–inf increased 11% and 40%, respectively, compared to subjects treated with DUAVEE alone. Effect of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Bazedoxifene Conjugated Estrogens Conjugated estrogens 0.625 mg were administered alone for 6 consecutive days prior to the co-administration of a single dose of 20 mg bazedoxifene and conjugated estrogens 0.625 mg in thirty postmenopausal women. Conjugated estrogens 0.625 mg were continued for 2 additional days after the co-administration of bazedoxifene and conjugated estrogens. The C max of bazedoxifene increased by 3% and AUC of bazedoxifene decreased by 6%. Ibuprofen A single dose of ibuprofen 600 mg was given with a bazedoxifene 20 mg capsule in twelve postmenopausal women after an overnight fast. Co-administration of ibuprofen and bazedoxifene increased C max and AUC of bazedoxifene by 18% and 7%, respectively. Atorvastatin Atorvastatin 20 mg was given once with bazedoxifene 40 mg in thirty postmenopausal women. Co-administration of atorvastatin and bazedoxifene decreased C max of bazedoxifene by 3% and increased AUC of bazedoxifene by 6%. Azithromycin Azithromycin 500 mg was given once daily for 8 consecutive days in thirty postmenopausal women. Azithromycin 500 mg and a bazedoxifene 40 mg tablet were co-administered on Day 9. Azithromycin 250 mg administration once daily continued on Days 10 to 13. Co-administration of azithromycin and bazedoxifene increased C max of bazedoxifene by 6% and decreased AUC of bazedoxifene by 15%. Aluminum and Magnesium Hydroxide A single dose of 460 mg aluminum hydroxide and 400 mg magnesium hydroxide was given with a bazedoxifene 40 mg tablet in thirty postmenopausal women after an overnight fast. Co-administration of aluminum/magnesium hydroxide and bazedoxifene decreased C max of bazedoxifene by 8% and increased AUC of bazedoxifene by 7%. Effect of Bazedoxifene on the Pharmacokinetics of Co-Administered Drugs Conjugated Estrogens Bazedoxifene 20 mg was administered alone for 8 consecutive days prior to co-administration of a single dose of conjugated estrogens 0.625 mg and bazedoxifene 20 mg in twenty-six postmenopausal women. Bazedoxifene 20 mg was continued for 2 additional days after co-administration of bazedoxifene and conjugated estrogens. The C max and AUC of unconjugated estrone increased by 11% and 3%, respectively. The C max and AUC of unconjugated equilin increased by 17% and 14%, respectively. Ibuprofen A single dose of bazedoxifene 20 mg capsule was given with a single dose of ibuprofen 600 mg in twelve fasted, postmenopausal women. Co-administration of bazedoxifene and ibuprofen increased the C max of ibuprofen by 6%. The AUC of ibuprofen was unchanged. Atorvastatin Bazedoxifene 40 mg was given for 8 consecutive days prior to co-administration of bazedoxifene 40 mg and atorvastatin 20 mg. Co-administration of bazedoxifene and atorvastatin decreased C max of atorvastatin by 14%. The AUC of atorvastatin was unchanged. The C max and AUC of 2-OH atorvastatin were decreased by 18% and 8%, respectively.