هیستیدین مس

ZYCUBO برای درمان بیماری منکس در بیماران اطفال نشان داده شده است. ZYCUBO یک محصول جایگزین مس است که برای درمان بیماری منکس در بیماران اطفال نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده ZYCUBO برای درمان سندرم شاخ اکسیپیتال اندیکاسیون ندارد. ( 1 ) محدودیت های استفاده ZYCUBO برای درمان سندرم شاخ اکسیپیتال اندیکاسیون ندارد.

قبل از شروع ZYCUBO، سطح مس و سرولوپلاسمین سرم، الکترولیت های سرم، عملکرد کلیه و کبد و شمارش کامل خون را به دست آورید. (2.1) دوز توصیه شده ZYCUBO در بیماران اطفال: کمتر از 1 سال 1.45 میلی گرم دو بار در روز (8-12 ساعت بین تزریقات) است. (2.2) 1 سال تا کمتر از 17 سال 1.45 میلی گرم یک بار در روز است. (2.2) سطح مس و سرولوپلاسمین سرم، الکترولیت های سرم، عملکرد کلیه و کبد و شمارش کامل خون (CBC) را کنترل کنید. (2.3) ZYCUBO را دوباره ساخته و به صورت زیر جلدی تجویز کنید. (2.4، 2.6) برای دستورالعمل‌های آماده‌سازی، ذخیره‌سازی و تجویز بیشتر به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4، 2.5، 2.6)

2.1 آزمایش توصیه شده قبل از شروع ZYCUBO قبل از شروع ZYCUBO، سطح سرمی مس و سرولوپلاسمین، الکترولیت های سرم، عملکرد کلیه و کبد و شمارش کامل خون (CBC) را به دست آورید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده و تجویز دوز توصیه شده ZYCUBO در بیماران اطفال: کمتر از 1 سال 1.45 میلی گرم به صورت زیر جلدی دو بار در روز (8 تا 12 ساعت بین تزریق) تجویز می شود. از سن 1 سال تا کمتر از 17 سال 1.45 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود.

2.3 تغییرات دوز و تجویز و نظارت بر سطوح مس و سرولوپلاسمین سرم، الکترولیت های سرم، عملکرد کلیه و کبد و شمارش کامل خون (CBC) هر 6 هفته یکبار برای 6 ماه اول، سپس هر 3 ماه برای 18 ماه، و سپس هر 6 ماه پس از آن در طول درمان با ZYCUBO نظارت کنید. اگر ناهنجاری های آزمایشگاهی تشخیص داده شد، دفعات تجویز ZYCUBO را کاهش دهید یا به طور موقت متوقف یا به طور دائم مصرف ZYCUBO را قطع کنید. هنگام از سرگیری دوز، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، به دفعات افزایش یافته ارزیابی آزمایشگاهی برگردید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل های آماده سازی آماده سازی از روش آسپتیک در طول آماده سازی استفاده کنید. ZYCUBO را با استفاده از یک سرنگ یکبار مصرف استریل 3 میلی لیتری و سوزن 1 اینچی (بین 16 تا 22 گیج) بازسازی کنید (دستورالعمل های استفاده را ببینید). 1 ویال ZYCUBO را از یخچال خارج کرده و حدود 30 دقیقه بگذارید تا ویال قبل از استفاده به دمای اتاق [20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] برسد. ZYCUBO را با کج کردن ویال و تزریق آهسته 1 میلی لیتر کلرید سدیم 0.9 درصد، USP در دیواره داخلی ویال، بازسازی کنید. ویال را به آرامی به طور مداوم بچرخانید تا پودر کاملا حل شود. ویال را تکان ندهید. غلظت هر ویال 2.9 میلی گرم بر میلی لیتر است. محلول بازسازی شده در ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول باید آبی باشد. در صورت وجود ذرات یا تغییر رنگ محلول (نه آبی) یا کدر بودن محلول را دور بریزید. با سایر داروها مخلوط نکنید.

2.5 نگهداری محلول بازسازی شده اگر ویال ZYCUBO بازسازی شده بلافاصله استفاده نشود، ویال را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) حداکثر تا 24 ساعت یا در دمای اتاق کنترل شده در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 تا 77 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید. اگر ظرف 24 ساعت پس از نگهداری در یخچال یا ظرف 4 ساعت در دمای اتاق استفاده نشود، ویال ZYCUBO بازسازی شده را دور بریزید.

2.6 دستورالعمل های تجویز، در صورتی که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تشخیص دهد که مناسب است، یک مراقب می تواند پس از آموزش مناسب در مورد روش تزریق زیر جلدی، ZYCUBO را به بیماران تجویز کند (دستورالعمل های استفاده را ببینید). ZYCUBO را با استفاده از یک سرنگ یکبار مصرف استریل 1 میلی لیتری و سوزن تزریق 1/2 اینچی (بین 23 تا 27 گیج) تجویز کنید. 0.5 میلی لیتر از محلول بازسازی شده ZYCUBO را به آرامی از ویال خارج کرده و به صورت زیر جلدی تزریق کنید. ZYCUBO را با تزریق زیر جلدی در نواحی جداگانه در ناحیه شکم (2 اینچ از ناف)، باسن و قسمت خارجی خارجی بازو یا ران تجویز کنید. برای کاهش خطر لیپودیستروفی، محل های تزریق را با هر تزریق بچرخانید. در مناطقی که پوست زخم، حساس، کبود، قرمز یا سفت است، تزریق نکنید. پس از هر بار استفاده، قسمت مصرف نشده را دور بریزید. بیش از یک دوز از ویال تجویز نکنید.

2.7 دوز فراموش شده اگر یک دوز ZYCUBO فراموش شد، دوز فراموش شده را در اسرع وقت تجویز کنید. دوز برنامه ریزی شده بعدی را حداقل 6 ساعت پس از تجویز دوز فراموش شده تجویز کنید.

برای تزریق: 2.9 میلی گرم هیستیدینات مس (معادل 0.5 میلی گرم مس عنصری) به عنوان پودر یا کیک آبی لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی. برای تزریق: 2.9 میلی گرم هیستیدینات مس (معادل 0.5 میلی گرم مس عنصری) به عنوان پودر یا کیک لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی. (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تجمع مس و خطر مسمومیت: تجویز اگزوژن مس با ZYCUBO ممکن است منجر به تجمع بیشتر مس شود و این پتانسیل را دارد که منجر به آسیب کلیه ناشی از دارو، اختلال عملکرد کبد و ناهنجاری های خونی شود. بیماران را در طول درمان با ZYCUBO تحت نظر بگیرید. در صورت لزوم دوز را تنظیم کنید. (2.2، 5.1، 6.1)

5.1 تجمع مس و خطر مسمومیت اختلال در انتقال مس در بیماران مبتلا به بیماری منکس می تواند منجر به تجمع مس و اختلال در اندام ها در کلیه ها، کبد و سیستم خونساز شود. درمان با ZYCUBO ممکن است منجر به تجمع بیشتر مس و مسمومیت مرتبط با آن، به ویژه در دو سال اول زندگی با توجه به نارسایی کلیه و کبد شود. سطح سرمی مس و سرولوپلاسمین، الکترولیت های سرم، عملکرد کلیه و کبد و شمارش کامل خون (CBC) را به دست آورید. پس از شروع ZYCUBO، مقادیر آزمایشگاهی را هر 6 هفته برای 6 ماه اول، سپس هر 3 ماه برای 18 ماه، و سپس هر 6 ماه پس از آن در طول درمان با ZYCUBO کنترل کنید. اگر ناهنجاری های آزمایشگاهی تشخیص داده شد، دفعات تجویز ZYCUBO را کاهش دهید یا به طور موقت متوقف یا به طور دائم مصرف ZYCUBO را قطع کنید. هنگام از سرگیری دوز، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، به افزایش دفعات نظارت آزمایشگاهی برگردید. آسیب کلیه ناشی از دارو تجمع مس با استفاده از ZYCUBO پتانسیل ایجاد سمیت توبولار کلیوی در بیماران مبتلا به بیماری منکس را دارد. بیمارانی را که ZYCUBO را شروع یا مجدداً شروع می کنند از نظر علائم و نشانه های سمیت توبولار کلیوی به طور معمول تحت نظر قرار دهید. شروع جدید یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک شکاف غیر آنیونی ممکن است نشانه اسیدوز توبولار کلیوی مرتبط با دارو باشد. افزایش میکروگلوبولین بتا-2 ادراری و/یا هیپوفسفاتمی، هیپوناترمی یا هیپوکالمی با شروع جدید ممکن است نشانه های سمیت لوله های پروگزیمال کلیوی مرتبط با دارو باشد. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مراقبت های حمایتی را با تکمیل الکترولیت و مکمل ارائه دهید. تجمع مس با استفاده از ZYCUBO می تواند منجر به آسیب گلومرولی شود که منجر به کاهش عملکرد کلیه یا پروتئینوری جدید می شود. اختلال عملکرد کبد تجمع مس با ZYCUBO می تواند منجر به اختلال عملکرد کبد شود. افزایش ترانس آمینازهای کبدی در بیمارانی که ZYCUBO برای بیماری منکس مصرف می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نکروز تک سلولی، التهاب و فیبروز، همراه با افزایش ترانس آمینازهای کبدی و بیلی روبین در مطالعات انجام شده در طی 13 هفته در موش های صحرایی جوان با سطح پایه مس نرمال مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. ناهنجاری های هماتولوژیک تجمع مس با ZYCUBO می تواند منجر به اختلال عملکرد طحال و مغز استخوان و همچنین تداخل با متابولیسم آهن شود. کم خونی در بیمارانی که ZYCUBO برای بیماری منکس مصرف می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش سلولی و ماکروفاژهای رنگدانه شده در طحال و افزایش ارزش خونی در مطالعات انجام شده طی 13 هفته در موش های صحرایی جوان طبیعی مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: تجمع مس و خطر سمیت: آسیب کلیه ناشی از دارو، اختلال عملکرد کبد، ناهنجاری های هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥7٪) ذات الریه، عفونت ویروسی، نارسایی تنفسی، تشنج، عفونت باکتریایی، خونریزی، استفراغ، استفراغ، افزایش فشار خون، کاهش فشار خون بود. تخلیه، شکستگی، تنگی نفس، افزایش ترانس آمینازها، اسهال، عفونت قارچی، کم خونی، و واکنش دولت محلی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sentynl Therapeutics, Inc. به شماره 1-888-507-5206 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی از 2 کارآزمایی بالینی با برچسب باز و تک بازو شامل 129 بیمار تحت درمان با ZYCUBO با محدوده سنی 0 تا 48 ماه بود. بیماران کمتر از 1 سال ZYCUBO 1.45 میلی گرم دو بار در روز و بیماران 1 سال و بالاتر ZYCUBO 1.45 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 24 ماه بود (محدوده: 1 تا 39 ماه) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 5 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با ZYCUBO مبتلا به بیماری منکس عبارتند از: ذات الریه، کم آبی بدن، تشنج، دیسترس تنفسی، عفونت ویروس سنسیشیال تنفسی، نارسایی قلبی ریوی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نارسایی تنفسی، و استفراغ. عوارض جانبی رایج جدول 1 شایع ترین عوارض جانبی را که در بیش از 7 درصد از بیماران در تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی در طول یک دوره مشاهده از 1 تا 39 ماه رخ داده است، فهرست می کند. جدول 1. عوارض جانبی که در بیش از 7٪ بیماران مبتلا به بیماری منکس رخ می دهد (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) 1 نارسایی تنفسی شامل چندین اصطلاح مشابه از جمله نارسایی قلبی ریوی است. 2 عفونت باکتریایی شامل چندین اصطلاح مشابه از جمله عفونت کلیه و مجاری ادراری است. عوارض جانبی بیماری منکس (N = 129) N (%) پنومونی 38 (30) عفونت ویروسی 35 (27) نارسایی تنفسی 1 30 (23) نارسایی قلبی ریوی 11 (9) تشنج 29 (23) عفونت باکتریایی 26 (20) عفونت کلیه و مجاری ادراری 29 ساعت 2مرور1 (18) افت فشار خون 20 (16) استفراغ 19 (15) تاکی کاردی 16 (12) پیرکسی 16 (12) کاهش حجم 16 (12) شکستگی 16 (12) تنگی نفس 16 (12) افزایش ترانس آمینازها 13 (10) اسهال 13 (10) عفونت قارچی 12 (9) کم خونی 11 (9) واکنش تجویز موضعی 9 (7)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از ZYCUBO در دوران بارداری برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو در نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی با ZYCUBO انجام نشده است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود مس هیستیدینات و متابولیت های آن در شیر انسان یا حیوان، تأثیرات بر روی نوزاد شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZYCUBO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از ZYCUBO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ZYCUBO برای درمان بیماری منکس در بیماران اطفال ثابت شده است و اطلاعات مربوط به این استفاده در سراسر برچسب مورد بحث قرار گرفته است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های صحرایی با سطح پایه نرمال مس هیستیدین مس از روز پس از تولد (PND) 10 (معادل یک نوزاد انسان) تا PND 100 (معادل یک انسان بالغ) به‌صورت زیر جلدی دو بار در روز به‌مدت 13 هفته با دوز 1،2 میلی‌گرم در کیلوگرم تجویز شدند. یافته‌های هیستوپاتولوژیک در کلیه (نکروز لوله‌ای، گلبول‌های ائوزینوفیل)، کبد (نکروز تک سلولی، التهاب، فیبروز) و طحال (افزایش سلولی و رنگدانه‌های ماکروفاژها)، علاوه بر افزایش ترانس آمینازهای کبدی (ALT، AST) و افزایش بیلی‌روبین و بیلی‌روبین 5 میلی‌گرم گلوبین در خون و کاهش هموگلوبین 5 مشاهده شد. (10 برابر غلظت پلاسمایی انسان در دوز توصیه شده ZYCUBO (بر اساس C max)). تغییرات در کبد (نکروز، التهاب، ALT، AST) و کلیه (گلبول‌های ائوزینوفیلیک) نیز به میزان 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم (معادل غلظت پلاسمایی انسان در دوز توصیه‌شده ZYCUBO (بر اساس Cmax)) مشاهده شد. سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) در موش های صحرایی جوان نمی تواند تعیین شود. افزایش متناسب در سطوح مس و سرولوپلاسمین با افزایش سطوح دوز رخ داد.

8.5 استفاده از سالمندان بیماری منکس بیماری بیماران اطفال است. کارآزمایی‌های بالینی ZYCUBO شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از ZYCUBO در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی با ZYCUBO انجام نشده است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

ایمنی و اثربخشی ZYCUBO برای درمان بیماری منکس در بیماران اطفال ثابت شده است و اطلاعات مربوط به این استفاده در سراسر برچسب مورد بحث قرار گرفته است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های صحرایی با سطح پایه نرمال مس هیستیدین مس از روز پس از تولد (PND) 10 (معادل یک نوزاد انسان) تا PND 100 (معادل یک انسان بالغ) به‌صورت زیر جلدی دو بار در روز به‌مدت 13 هفته با دوز 1،2 میلی‌گرم در کیلوگرم تجویز شدند. یافته‌های هیستوپاتولوژیک در کلیه (نکروز لوله‌ای، گلبول‌های ائوزینوفیل)، کبد (نکروز تک سلولی، التهاب، فیبروز) و طحال (افزایش سلولی و رنگدانه‌های ماکروفاژها)، علاوه بر افزایش ترانس آمینازهای کبدی (ALT، AST) و افزایش بیلی‌روبین و بیلی‌روبین 5 میلی‌گرم گلوبین در خون و کاهش هموگلوبین 5 مشاهده شد. (10 برابر غلظت پلاسمایی انسان در دوز توصیه شده ZYCUBO (بر اساس C max)). تغییرات در کبد (نکروز، التهاب، ALT، AST) و کلیه (گلبول‌های ائوزینوفیلیک) نیز به میزان 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم (معادل غلظت پلاسمایی انسان در دوز توصیه‌شده ZYCUBO (بر اساس Cmax)) مشاهده شد. سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) در موش های صحرایی جوان نمی تواند تعیین شود. افزایش متناسب در سطوح مس و سرولوپلاسمین با افزایش سطوح دوز رخ داد.

بیماری منکس بیماری کودکان کودکان است. کارآزمایی‌های بالینی ZYCUBO شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود.

ZYCUBO (هیستیدینات مس) برای تزریق یک محصول جایگزین مس است. نام شیمیایی مس است، (L-histidinato-ϰ N,ϰ N3,ϰO)(L-histidinato-ϰ N,ϰO)-، (SP -5-14-C)-. فرمول مولکولی C 12 H 16 CuN 6 O 4 و وزن مولکولی 371.84 گرم بر مول است. هیستیدین مس در آب محلول است. ساختار شیمیایی: ZYCUBO یک پودر یا کیک لیوفیلیزه آبی استریل، بدون مواد نگهدارنده برای تزریق زیر جلدی پس از بازسازی با 1 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪ استریل، USP است. هر ویال تک دوز حاوی 2.9 میلی گرم هیستیدینات مس (معادل 0.5 میلی گرم مس عنصری است). محلول حاصل دارای غلظت 9/2 میلی گرم بر میلی لیتر و pH آن 4/7 است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم عمل بیماری منکس یک اختلال مغلوب مرتبط با X است که توسط انواع بیماری زا در ATPase انتقال مس کدگذاری شده توسط ATP7A ایجاد می شود. بیماران مبتلا به بیماری منکس جذب مس از رژیم غذایی خود را مختل کرده، انتقال مس را از سد خونی مغزی مختل کرده و بسیاری از آنزیم‌های وابسته به مس را تنظیم نمی‌کنند. ZYCUBO یک درمان جایگزین مس زیستی است که به صورت تزریق زیر جلدی برای دور زدن اختلال در جذب گوارشی مشاهده شده در بیماران مبتلا به بیماری منکس تجویز می شود.

12.2 فارماکودینامیک بیماران مبتلا به بیماری منکس دارای غلظت سرمی کم مس و سرولوپلاسمین هستند. درمان با ZYCUBO باعث افزایش غلظت مس و سرولوپلاسمین سرم در بیماران مبتلا به بیماری منکس می شود. رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی ZYCUBO به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین هندسی (CV%) حداکثر غلظت سرمی (C max) هیستیدینات مس 67 (36%) نانوگرم در میلی لیتر بود، میانگین هندسی (CV%) سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا 24 ساعت (AUC 0-24 ساعت) (21%) 18 ng بود.

• ساعت در میلی لیتر، و سطح متوسط هندسی (CV%) زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا بی نهایت (AUC 0-inf) 296 (15%) نانوگرم بود.
• ساعت در میلی لیتر به دنبال یک دوز زیر جلدی 3 میلی گرم مس هیستیدینات (تقریباً دو برابر دوز توصیه شده توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری منکس یک ساله یا بالاتر) در افراد بالغ سالم. در دوز توصیه شده، میانگین (SD) غلظت مس سرم از غلظت پایه 30 (25) میکروگرم در دسی لیتر به 114 (38) میکروگرم در دسی لیتر در 12 ماه افزایش یافت و به تدریج در طول دوره درمان 36 ماهه، با میانگین (SD) غلظت مس سرم 63 (31) ماه در mc363 کاهش یافت. میانگین (SD) غلظت سرلوپلاسمین سرم 12 (12) mg/dL در ابتدا، 33 (11) mg/dL در 12 ماه و 20 (8) mg/dL در 36 ماه بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جذب فراهمی زیستی مطلق هیستیدینات مس پس از تزریق زیر جلدی مشخص نشده است. زمان متوسط ​​برای رسیدن به حداکثر غلظت سرمی هیستیدینات مس (Tmax) 0.75 ساعت پس از یک دوز زیر جلدی 3 میلی گرم هیستیدین مس (تقریباً دو برابر دوز توصیه شده توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری منکس یک ساله یا بالاتر) در افراد بالغ سالم بود. توزیع میانگین (SD) حجم توزیع (Vz/F) هیستیدینات مس در مرحله حذف نهایی 1034 (588) لیتر به دنبال یک دوز زیر جلدی 3 میلی گرم مس هیستیدینات (تقریباً دو برابر دوز توصیه شده توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری منکس یک ساله یا بالاتر) در افراد بالغ سالم بود. پروفیل‌های غلظت-زمان هیستیدین مس سرم کاهش اولیه و به دنبال آن یک مرحله حذف نهایی را نشان دادند، که مطابق با آزاد شدن مس از کمپلکس هیستیدینات مس به پروتئین‌های حامل سرولوپلاسمین و آلبومین، و به دنبال آن ترکیب هیستیدینات مس و هیستیدین در استخرهای درون‌زای هیستیدینات مس و به ترتیب هیستی‌دینات مس بود. هیچ اتصال هیستیدینات مس به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی مشاهده نشده است. حذف متوسط ​​کلیرانس سرم (CL/F) هیستیدینات مس 10.3 (1.6) L/hr و میانگین نیمه عمر نهایی 75 ساعت پس از یک دوز زیر جلدی 3 میلی گرم مس هیستیدینات (تقریباً دو برابر دوز توصیه شده توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری منکس 1 ساله یا افراد مسن سالم) بود. متابولیسم متابولیسم هیستیدینات مس به خوبی مشخص نشده است. دفع دفع مس عنصری از طریق دفع صفراوی است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: هیستیدینات مس یک مهارکننده ضعیف CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 است (IC 50 > 100 میکرومولار). هیستیدینات مس یک القاکننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A نیست. سیستم های حمل و نقل: هیستیدینات مس زیرلایه BCRP، P-gp، MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OAT1B3، یا OCT2 نیست. مس هیستیدینات مهارکننده BSEP و MATE1 است. هیستیدینات مس یک مهار کننده ضعیف BCRP، MATE2K، OCT1 و OCT2 است. هیستیدینات مس یک مهارکننده P-gp، OAT1، OAT3، OATP1B1، یا OATP1B3 نیست.

بیماری منکس یک اختلال مغلوب مرتبط با X است که توسط انواع بیماری زا در ATPase انتقال مس کدگذاری شده توسط ATP7A ایجاد می شود. بیماران مبتلا به بیماری منکس جذب مس از رژیم غذایی خود را مختل کرده، انتقال مس را از سد خونی مغزی مختل کرده و بسیاری از آنزیم‌های وابسته به مس را تنظیم نمی‌کنند. ZYCUBO یک درمان جایگزین مس زیستی است که به صورت تزریق زیر جلدی برای دور زدن اختلال در جذب گوارشی مشاهده شده در بیماران مبتلا به بیماری منکس تجویز می شود.

بیماران مبتلا به بیماری منکس غلظت سرمی مس و سرولوپلاسمین پایینی دارند. درمان با ZYCUBO باعث افزایش غلظت مس و سرولوپلاسمین سرم در بیماران مبتلا به بیماری منکس می شود. رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی ZYCUBO به طور کامل مشخص نشده است.

میانگین هندسی (CV%) حداکثر غلظت سرمی (Cmax) هیستیدینات مس 67 (36%) نانوگرم در میلی لیتر، میانگین هندسی (CV%) سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا 24 ساعت (AUC 0-24 ساعت) 186 (21%) نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر، و سطح متوسط هندسی (CV%) زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا بی نهایت (AUC 0-inf) 296 (15%) نانوگرم بود.
• ساعت در میلی لیتر به دنبال یک دوز زیر جلدی 3 میلی گرم مس هیستیدینات (تقریباً دو برابر دوز توصیه شده توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری منکس یک ساله یا بالاتر) در افراد بالغ سالم. در دوز توصیه شده، میانگین (SD) غلظت مس سرم از غلظت پایه 30 (25) میکروگرم در دسی لیتر به 114 (38) میکروگرم در دسی لیتر در 12 ماه افزایش یافت و به تدریج در طول دوره درمان 36 ماهه، با میانگین (SD) غلظت مس سرم 63 (31) ماه در mc363 کاهش یافت. میانگین (SD) غلظت سرلوپلاسمین سرم 12 (12) mg/dL در ابتدا، 33 (11) mg/dL در 12 ماه و 20 (8) mg/dL در 36 ماه بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جذب فراهمی زیستی مطلق هیستیدینات مس پس از تزریق زیر جلدی مشخص نشده است. زمان متوسط ​​برای رسیدن به حداکثر غلظت سرمی هیستیدینات مس (Tmax) 0.75 ساعت پس از یک دوز زیر جلدی 3 میلی گرم هیستیدین مس (تقریباً دو برابر دوز توصیه شده توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری منکس یک ساله یا بالاتر) در افراد بالغ سالم بود. توزیع میانگین (SD) حجم توزیع (Vz/F) هیستیدینات مس در مرحله حذف نهایی 1034 (588) لیتر به دنبال یک دوز زیر جلدی 3 میلی گرم مس هیستیدینات (تقریباً دو برابر دوز توصیه شده توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری منکس یک ساله یا بالاتر) در افراد بالغ سالم بود. پروفیل‌های غلظت-زمان هیستیدین مس سرم کاهش اولیه و به دنبال آن یک مرحله حذف نهایی را نشان دادند، که مطابق با آزاد شدن مس از کمپلکس هیستیدینات مس به پروتئین‌های حامل سرولوپلاسمین و آلبومین، و به دنبال آن ترکیب هیستیدینات مس و هیستیدین در استخرهای درون‌زای هیستیدینات مس و به ترتیب هیستی‌دینات مس بود. هیچ اتصال هیستیدینات مس به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی مشاهده نشده است. حذف متوسط ​​کلیرانس سرم (CL/F) هیستیدینات مس 10.3 (1.6) L/hr و میانگین نیمه عمر نهایی 75 ساعت پس از یک دوز زیر جلدی 3 میلی گرم مس هیستیدینات (تقریباً دو برابر دوز توصیه شده توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری منکس 1 ساله یا افراد مسن سالم) بود. متابولیسم متابولیسم هیستیدینات مس به خوبی مشخص نشده است. دفع دفع مس عنصری از طریق دفع صفراوی است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: هیستیدینات مس یک مهارکننده ضعیف CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 است (IC 50 > 100 میکرومولار). هیستیدینات مس یک القاکننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A نیست. سیستم های حمل و نقل: هیستیدینات مس زیرلایه BCRP، P-gp، MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OAT1B3، یا OCT2 نیست. مس هیستیدینات مهارکننده BSEP و MATE1 است. هیستیدینات مس یک مهار کننده ضعیف BCRP، MATE2K، OCT1 و OCT2 است. هیستیدینات مس یک مهارکننده P-gp، OAT1، OAT3، OATP1B1، یا OATP1B3 نیست.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری مطالعات حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی هیستیدینات مس با ZYCUBO انجام نشده است. جهش‌زایی ZYCUBO در یک باتری استاندارد آزمایش‌های سمیت ژنی [جهش‌زایی باکتری (Ames)، سنجش میکرونوکلئوس در سلول‌های TK6 (در شرایط آزمایشگاهی) و سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی (in vivo)] جهش‌زایی یا clastogenic نبود. اختلال در باروری مطالعات حیوانی برای ارزیابی اثرات هیستیدینات مس بر باروری و رشد اولیه جنینی با ZYCUBO انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار و/یا مراقب توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. آسیب کلیه ناشی از دارو، اختلال عملکرد کبد، و ناهنجاری های هماتولوژیک به بیمار و/یا مراقب بیمار در مورد احتمال تجربه آسیب کلیه ناشی از دارو، اختلال عملکرد کبد و ناهنجاری های خونی توصیه کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تولید شده توسط: Zydus Lifesciences Ltd. Vadodara 391510 India تولید شده برای: Sentynl Therapeutics, Inc. Solana Beach, CA 92075 ZYCUBO یک علامت تجاری ثبت شده Sentynl Therapeutics, Inc است.