کریزابورول

EUCRISA برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​در بیماران بزرگسال و کودکان 3 ماهه و بالاتر نشان داده شده است. EUCRISA یک مهارکننده فسفودی استراز 4 است که برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​در بیماران بزرگسال و کودکان 3 ماهه و بالاتر نشان داده شده است. (1)

یک لایه نازک از EUCRISA را دو بار در روز به مناطق آسیب دیده بمالید. هنگامی که اثر بالینی به دست آمد، کاهش مصرف را به یک بار در روز در نظر بگیرید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. EUCRISA فقط برای استفاده موضعی است و برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست.

• یک لایه نازک را دو بار در روز به مناطق آسیب دیده بمالید. (2)
• هنگامی که اثر بالینی به دست آمد، مصرف آن را به یک بار در روز کاهش دهید. (2)
• فقط برای استفاده موضعی. (2)
• برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست. (2)

پماد: 20 میلی گرم کریزابورول در هر گرم (2%) از پماد سفید تا مایل به سفید. پماد، 2٪. (3)

EUCRISA در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به کریزابورول یا هر جزء از فرمولاسیون منع مصرف دارد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] حساسیت مفرط شناخته شده به کریزابورول یا هر جزء از فرمولاسیون. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز علائم و نشانه های حساسیت مفرط، EUCRISA را فوراً قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.1)

5.1 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط، از جمله کهیر تماسی، در بیماران تحت درمان با EUCRISA رخ داده است. در صورت بروز خارش شدید، تورم و اریتم در محل مصرف یا دوردست باید به حساسیت مفرط مشکوک بود. در صورت بروز علائم و نشانه های حساسیت مفرط، EUCRISA را فورا قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید.

شایع ترین واکنش جانبی که در ≥1٪ در افراد رخ می دهد، درد محل استفاده است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc. به شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در دو کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با وسیله نقلیه (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2)، 1012 فرد 2 تا 79 ساله مبتلا به درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​با EUCRISA دو بار در روز به مدت 4 هفته تحت درمان قرار گرفتند. واکنش نامطلوب گزارش شده توسط ≥1% از افراد تحت درمان با EUCRISA در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: واکنش نامطلوب در ≥1% از افراد در کارآزمایی‌های درماتیت آتوپیک تا هفته 4 رخ می‌دهد. 45 (4) 6 (1) عوارض جانبی کمتر شایع (<1%) در افراد تحت درمان با EUCRISA شامل کهیر تماسی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی دوسوکور، کنترل شده با وسیله نقلیه، شامل یک دوره اولیه برچسب باز (کارآزمایی 3)، 497 فرد 3 ماهه و بزرگتر با درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط، EUCRISA را دو بار در روز به مدت حداکثر 8 هفته دریافت کردند. پس از این یک دوره دوسوکور، 135 نفر از 270 فرد تصادفی شده EUCRISA و 135 نفر یک بار در روز به مدت 52 هفته یا تا زمانی که شعله ور شدن در آنها ایجاد شد، وسیله نقلیه دریافت کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در دوره برچسب باز مشابه مشخصات ایمنی شناخته شده درمان دو بار در روز با EUCRISA بود. عوارض جانبی مشاهده شده با درمان یک بار در روز مشابه خودرو بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید EUCRISA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: پوست و زیر جلدی: درماتیت تماسی آلرژیک.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از گزارش های موردی استفاده از EUCRISA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر منفی رشدی با تجویز خوراکی کریزابورول در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 3 و 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی عمده در جمعیت عمومی ایالات متحده 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی رشد جنین و جنین موش و خرگوش پس از تجویز خوراکی کریزابورول بررسی شد. کریزابورول در دوزهای خوراکی تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های باردار در طول دوره اندام زایی (3 برابر MRHD در ناحیه زیر منحنی (AUC) بر اساس مقایسه، اثرات نامطلوبی برای جنین ایجاد نکرد. هیچ ناهنجاری جنینی مرتبط با کریزابورول پس از درمان خوراکی با کریزابورول در موش‌های باردار با دوزهای تا 600 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (13 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) در طول دوره اندام‌زایی مشاهده نشد. سمیت مادری در این دوز بالای 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های باردار ایجاد شد و با کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در استخوان‌سازی اسکلتی همراه بود. کریزابورول در دوزهای خوراکی تا بالاترین دوز آزمایش شده 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی (2 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) اثرات نامطلوبی برای جنین ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد پیش از تولد/پس از تولد، موش‌های باردار با کریزابورول با دوزهای 150، 300 یا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق گاواژ خوراکی در طول بارداری و شیردهی (از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی) تحت درمان قرار گرفتند. کریزابورول در دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین نداشت. سمیت مادری در دوز بالای 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های باردار ایجاد شد و با مرده زایی، مرگ و میر نوزادان و کاهش وزن توله ها همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود EUCRISA در شیر انسان، اثرات دارو بر روی نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر پس از مصرف موضعی EUCRISA در زنان شیرده در دسترس نیست. EUCRISA به طور سیستماتیک جذب می شود. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر EUCRISA برای نوزاد شیرده می شود. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به EUCRISA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد تغذیه شده با شیر مادر از EUCRISA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی EUCRISA در کودکان 3 ماهه و بالاتر برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​ثابت شده است. استفاده از EUCRISA دو بار در روز در این گروه سنی توسط داده‌های دو کارآزمایی ایمنی و اثربخشی کافی و کنترل‌شده با وسیله نقلیه 28 روزه (1313 کودک 2 سال تا 17 سال که 874 نفر از آنها EUCRISA دریافت کردند)، یک برچسب باز 28 روزه (با برچسب سه‌ساله، ایمنی و 37 ماه PK تا کمتر از 3 ماه) تأیید می‌شود. بیش از 2 سال که EUCRISA دریافت کردند)، و آزمایش دیگری با یک دوره برچسب باز تا 8 هفته (327 کودک 5 ماهه تا کمتر از 18 سال که EUCRISA دریافت کردند) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی EUCRISA در کودکان زیر 3 ماه ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی EUCRISA شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نشد.

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های موردی استفاده از EUCRISA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر منفی رشدی با تجویز خوراکی کریزابورول در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 3 و 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی عمده در جمعیت عمومی ایالات متحده 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی رشد جنین و جنین موش و خرگوش پس از تجویز خوراکی کریزابورول بررسی شد. کریزابورول در دوزهای خوراکی تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های باردار در طول دوره اندام زایی (3 برابر MRHD در ناحیه زیر منحنی (AUC) بر اساس مقایسه، اثرات نامطلوبی برای جنین ایجاد نکرد. هیچ ناهنجاری جنینی مرتبط با کریزابورول پس از درمان خوراکی با کریزابورول در موش‌های باردار با دوزهای تا 600 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (13 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) در طول دوره اندام‌زایی مشاهده نشد. سمیت مادری در این دوز بالای 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های باردار ایجاد شد و با کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در استخوان‌سازی اسکلتی همراه بود. کریزابورول در دوزهای خوراکی تا بالاترین دوز آزمایش شده 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی (2 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) اثرات نامطلوبی برای جنین ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد پیش از تولد/پس از تولد، موش‌های باردار با کریزابورول با دوزهای 150، 300 یا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق گاواژ خوراکی در طول بارداری و شیردهی (از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی) تحت درمان قرار گرفتند. کریزابورول در دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین نداشت. سمیت مادری در دوز بالای 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های باردار ایجاد شد و با مرده زایی، مرگ و میر نوزادان و کاهش وزن توله ها همراه بود.

ایمنی و اثربخشی EUCRISA در کودکان 3 ماهه و بالاتر برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​ثابت شده است. استفاده از EUCRISA دو بار در روز در این گروه سنی توسط داده‌های دو کارآزمایی ایمنی و اثربخشی کافی و کنترل‌شده با وسیله نقلیه 28 روزه (1313 کودک 2 سال تا 17 سال که 874 نفر از آنها EUCRISA دریافت کردند)، یک برچسب باز 28 روزه (با برچسب سه‌ساله، ایمنی و 37 ماه PK تا کمتر از 3 ماه) تأیید می‌شود. بیش از 2 سال که EUCRISA دریافت کردند)، و آزمایش دیگری با یک دوره برچسب باز تا 8 هفته (327 کودک 5 ماهه تا کمتر از 18 سال که EUCRISA دریافت کردند) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی EUCRISA در کودکان زیر 3 ماه ثابت نشده است.

مطالعات بالینی EUCRISA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

EUCRISA حاوی 2٪ کریزابورول (w/w) در یک پماد بر پایه نفت خام و سفید تا مایل به سفید است و برای استفاده موضعی است. ماده فعال، کریزابورول، یک مهارکننده فسفودی استراز 4 (PDE-4) است. کریزابورول از نظر شیمیایی به عنوان 5-(4-سیانوفنوکسی)-1،3-دی هیدرو-1-هیدروکسی-[2،1]-بنزوکسابورول توصیف می شود. فرمول تجربی C 14 H 10 BNO 3 و وزن مولکولی 251.1 گرم بر مول است. فرمول ساختاری در زیر نشان داده شده است: ماده دارویی کریزابورول آزادانه در حلال های آلی معمولی مانند ایزوپروپیل الکل و پروپیلن گلیکول حل می شود و در آب نامحلول است. هر گرم EUCRISA حاوی 20 میلی گرم کریزابورول در پماد حاوی وازلین سفید، پروپیلن گلیکول، مونو و دی گلیسرید، پارافین، هیدروکسی تولوئن بوتیله و ادتات کلسیم دی سدیم است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم عمل کریزابورول یک مهارکننده فسفودی استراز 4 (PDE-4) است. مهار PDE-4 منجر به افزایش سطح آدنوزین مونوفسفات حلقوی داخل سلولی (cAMP) می شود. مکانیسم(های) خاصی که توسط آن کریزابورول اثر درمانی خود را برای درمان درماتیت آتوپیک اعمال می کند، به خوبی تعریف نشده است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوزهای درمانی، پماد EUCRISA انتظار نمی رود که QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب PK EUCRISA در 33 کودک 2 تا 17 ساله با درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​و درگیری میانگین ± SD سطح بدن (BSA) 20 ± 49 درصد (محدوده 27 درصد تا 92 درصد) مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه، افراد تقریباً 3 میلی گرم بر سانتی متر مربع از پماد EUCRISA (محدوده دوز تقریباً 6 گرم تا 30 گرم در هر کاربرد) دو بار در روز به مدت 8 روز استفاده کردند. غلظت پلاسما در همه افراد قابل اندازه‌گیری بود. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی ± SD (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت از 0 تا 12 ساعت پس از دوز (AUC 0-12) برای کریزابورول در روز 8 به ترتیب 196 ± 127 نانوگرم بر میلی لیتر و 1240 ± 949 نانوگرم در ساعت بر میلی لیتر بود. غلظت سیستمیک کریزابورول تا روز 8 در حالت ثابت بود. بر اساس نسبت AUC 0-12 بین روز 8 و روز 1، میانگین ضریب تجمع برای کریزابورول 1.9 بود. PK EUCRISA در 13 فرد 4 ماهه تا کمتر از 24 ماهگی مورد بررسی قرار گرفت. میانگین ± SD C max و AUC 0-12 برای کریزابورول به ترتیب 100 ± 188 نانوگرم بر میلی لیتر و 550 ± 1164 نانوگرم بر ساعت در میلی لیتر بود. توزیع بر اساس یک مطالعه آزمایشگاهی، کریزابورول 97٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. متابولیسم حذف کریزابورول به طور قابل ملاحظه ای به متابولیت های غیر فعال متابولیزه می شود. متابولیت اصلی 5-(4-سیانوفنوکسی)-2-هیدروکسیل بنزیل الکل (متابولیت 1)، از طریق هیدرولیز تشکیل می شود. این متابولیت بیشتر به متابولیت های پایین دستی متابولیزه می شود که در میان آنها اسید 5-(4-سیانوفنوکسی)-2-هیدروکسیل بنزوئیک (متابولیت 2) که از طریق اکسیداسیون تشکیل می شود نیز یک متابولیت اصلی است. PK متابولیت‌های 1 و 2 در مطالعه PK که در بالا توضیح داده شد ارزیابی شد و غلظت‌های سیستمیک در روز 8 یا نزدیک به حالت ثابت بود. بر اساس نسبت های AUC 0-12 بین روز 8 و روز 1، میانگین فاکتورهای تجمع برای متابولیت های 1 و 2 به ترتیب 1.7 و 6.3 بود. دفع دفع کلیوی متابولیت ها راه اصلی دفع است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تحت شرایط استفاده بالینی، انتظار نمی رود کریزابورول و متابولیت 1 سیتوکروم P450 (CYP) 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4 را مهار کنند. مطالعات آزمایشگاهی میکروزوم های کبد انسان برای متابولیت 2 نشان داد که فعالیت CYP2C19، 2D6 و 3A4 را مهار نمی کند. یک مهارکننده ضعیف CYP1A2 و 2B6 بود. و یک مهارکننده متوسط ​​CYP2C8 و 2C9 است. حساس ترین آنزیم، CYP2C9، در یک کارآزمایی بالینی با استفاده از وارفارین به عنوان یک سوبسترای CYP2C9 مورد بررسی قرار گرفت. نتایج این مطالعه پتانسیل تداخل دارویی را نشان نداد. مطالعات آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی انسان نشان داد که تحت شرایط استفاده بالینی، انتظار نمی‌رود کریزابورول و متابولیت‌های 1 و 2 آنزیم‌های CYP را القا کنند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که کریزابورول و متابولیت 1 فعالیت های یوریدین دی فسفات (UDP)-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1، 1A4، 1A6، 1A9، 2B7، و 2B15 را مهار نمی کنند. متابولیت 2 UGT1A4، 1A6، 2B7 و 2B15 را مهار نکرد. متابولیت 2 مهار ضعیف UGT1A1 را نشان داد، با این حال، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین کریزابورول (و متابولیت های آن) و بسترهای UGT1A1 در غلظت های درمانی انتظار نمی رود. متابولیت 2 مهار متوسط ​​UGT1A9 را نشان داد و ممکن است منجر به افزایش متوسط ​​غلظت سوبستراهای حساس UGT1A9 شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که تحت شرایط استفاده بالینی، انتظار نمی‌رود کریزابورول و متابولیت‌های 1 و 2 برهمکنش‌های بالینی قابل توجهی با بسترهای P-گلیکوپروتئین و ناقل‌های آنیونی یا کاتیونی آلی ایجاد کنند. انتظار نمی رود کریزابورول و متابولیت 1 پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را مهار کنند. انتظار می رود متابولیت 2 BCRP را در غلظت های درمانی مهار کند.

کریزابورول یک مهارکننده فسفودی استراز 4 (PDE-4) است. مهار PDE-4 منجر به افزایش سطح آدنوزین مونوفسفات حلقوی داخل سلولی (cAMP) می شود. مکانیسم(های) خاصی که توسط آن کریزابورول اثر درمانی خود را برای درمان درماتیت آتوپیک اعمال می کند، به خوبی تعریف نشده است.

الکتروفیزیولوژی قلب در دوزهای درمانی، پماد EUCRISA انتظار نمی رود که QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی کند.

جذب PK EUCRISA در 33 کودک 2 تا 17 ساله با درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​و درگیری میانگین ± SD سطح بدن (BSA) 20 ± 49 درصد (محدوده 27 درصد تا 92 درصد) مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه، افراد تقریباً 3 میلی گرم بر سانتی متر مربع از پماد EUCRISA (محدوده دوز تقریباً 6 گرم تا 30 گرم در هر کاربرد) دو بار در روز به مدت 8 روز استفاده کردند. غلظت پلاسما در همه افراد قابل اندازه‌گیری بود. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی ± SD (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت از 0 تا 12 ساعت پس از دوز (AUC 0-12) برای کریزابورول در روز 8 به ترتیب 196 ± 127 نانوگرم بر میلی لیتر و 1240 ± 949 نانوگرم در ساعت بر میلی لیتر بود. غلظت سیستمیک کریزابورول تا روز 8 در حالت ثابت بود. بر اساس نسبت AUC 0-12 بین روز 8 و روز 1، میانگین ضریب تجمع برای کریزابورول 1.9 بود. PK EUCRISA در 13 فرد 4 ماهه تا کمتر از 24 ماهگی مورد بررسی قرار گرفت. میانگین ± SD C max و AUC 0-12 برای کریزابورول به ترتیب 100 ± 188 نانوگرم بر میلی لیتر و 550 ± 1164 نانوگرم بر ساعت در میلی لیتر بود. توزیع بر اساس یک مطالعه آزمایشگاهی، کریزابورول 97٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. متابولیسم حذف کریزابورول به طور قابل ملاحظه ای به متابولیت های غیر فعال متابولیزه می شود. متابولیت اصلی 5-(4-سیانوفنوکسی)-2-هیدروکسیل بنزیل الکل (متابولیت 1)، از طریق هیدرولیز تشکیل می شود. این متابولیت بیشتر به متابولیت های پایین دستی متابولیزه می شود که در میان آنها اسید 5-(4-سیانوفنوکسی)-2-هیدروکسیل بنزوئیک (متابولیت 2) که از طریق اکسیداسیون تشکیل می شود نیز یک متابولیت اصلی است. PK متابولیت‌های 1 و 2 در مطالعه PK که در بالا توضیح داده شد ارزیابی شد و غلظت‌های سیستمیک در روز 8 یا نزدیک به حالت ثابت بود. بر اساس نسبت های AUC 0-12 بین روز 8 و روز 1، میانگین فاکتورهای تجمع برای متابولیت های 1 و 2 به ترتیب 1.7 و 6.3 بود. دفع دفع کلیوی متابولیت ها راه اصلی دفع است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تحت شرایط استفاده بالینی، انتظار نمی رود کریزابورول و متابولیت 1 سیتوکروم P450 (CYP) 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4 را مهار کنند. مطالعات آزمایشگاهی میکروزوم های کبد انسان برای متابولیت 2 نشان داد که فعالیت CYP2C19، 2D6 و 3A4 را مهار نمی کند. یک مهارکننده ضعیف CYP1A2 و 2B6 بود. و یک مهارکننده متوسط ​​CYP2C8 و 2C9 است. حساس ترین آنزیم، CYP2C9، در یک کارآزمایی بالینی با استفاده از وارفارین به عنوان یک سوبسترای CYP2C9 مورد بررسی قرار گرفت. نتایج این مطالعه پتانسیل تداخل دارویی را نشان نداد. مطالعات آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی انسان نشان داد که تحت شرایط استفاده بالینی، انتظار نمی‌رود کریزابورول و متابولیت‌های 1 و 2 آنزیم‌های CYP را القا کنند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که کریزابورول و متابولیت 1 فعالیت های یوریدین دی فسفات (UDP)-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1، 1A4، 1A6، 1A9، 2B7، و 2B15 را مهار نمی کنند. متابولیت 2 UGT1A4، 1A6، 2B7 و 2B15 را مهار نکرد. متابولیت 2 مهار ضعیف UGT1A1 را نشان داد، با این حال، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین کریزابورول (و متابولیت های آن) و بسترهای UGT1A1 در غلظت های درمانی انتظار نمی رود. متابولیت 2 مهار متوسط ​​UGT1A9 را نشان داد و ممکن است منجر به افزایش متوسط ​​غلظت سوبستراهای حساس UGT1A9 شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که تحت شرایط استفاده بالینی، انتظار نمی‌رود کریزابورول و متابولیت‌های 1 و 2 برهمکنش‌های بالینی قابل توجهی با بسترهای P-گلیکوپروتئین و ناقل‌های آنیونی یا کاتیونی آلی ایجاد کنند. انتظار نمی رود کریزابورول و متابولیت 1 پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را مهار کنند. انتظار می رود متابولیت 2 BCRP را در غلظت های درمانی مهار کند.

جهش زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان زایی دهان در موش های Sprague-Dawley، دوزهای خوراکی 30، 100 یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کریزابورول به موش ها یک بار در روز تجویز شد. افزایش بروز مرتبط با کریزابورول تومورهای سلولی دانه‌ای خوش‌خیم در رحم با دهانه رحم و واژن (ترکیب) در موش‌های ماده تحت درمان با کریزابورول 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است. در یک مطالعه سرطان‌زایی پوست در موش‌های CD-1، دوزهای موضعی 2، 5، یا 7 درصد پماد کریزابورول یک بار در روز تجویز شد. هیچ یافته نئوپلاستیک مرتبط با کریزابورول در دوزهای موضعی تا 7 درصد پماد کریزابورول (1 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. بر اساس نتایج دو آزمایش سمیت ژنتیکی آزمایشگاهی (آزمون ایمز و سنجش انحراف کروموزومی لنفوسیت انسانی) و یک آزمایش سمیت ژنتیکی in vivo (آزمایش میکرونوکلئوس موش) کریزابورول شواهدی از پتانسیل جهش‌زایی یا کلاستوژنیک نشان نداد. هیچ اثری بر باروری در موش‌های نر یا ماده که دوزهای خوراکی تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کریزابورول (13 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) قبل و در اوایل بارداری دریافت کرده‌اند، مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار یا مراقبان توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کنند. واکنش‌های حساسیت مفرط به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا نشانه‌های حساسیت مفرط، مصرف EUCRISA را قطع کرده و فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دستورالعمل های تجویز به بیماران یا مراقبان توصیه کنید که EUCRISA فقط برای استفاده موضعی است و برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. لوله را محکم بسته نگه دارید.