کریزانلیزوماب

ADAKVEO ® برای کاهش فراوانی بحران‌های انسداد عروق (VOCs) در بزرگسالان و بیماران اطفال 16 ساله و بالاتر مبتلا به بیماری سلول داسی شکل نشان داده شده است. ADAKVEO یک مسدودکننده سلکتین است که برای کاهش فراوانی بحران‌های انسداد عروق در بزرگسالان و کودکان 16 ساله و بالاتر مبتلا به بیماری سلول داسی شکل نشان داده شده است.

mg/kg 5 را با انفوزیون داخل وریدی در یک دوره 30 دقیقه ای در هفته 0، هفته 2 و پس از آن هر 4 هفته تجویز کنید. (2.1) برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده ADAKVEO 5 mg/kg را با انفوزیون داخل وریدی در یک دوره 30 دقیقه ای در هفته 0، هفته 2 و پس از آن هر 4 هفته تجویز کنید. اگر یک دوز فراموش شد، ADAKVEO را در اسرع وقت تجویز کنید. اگر ADAKVEO ظرف 2 هفته پس از فراموشی دوز تجویز شد، دوز را طبق برنامه اولیه بیمار ادامه دهید. اگر ADAKVEO بیش از 2 هفته پس از فراموشی دوز تجویز شد، پس از آن هر 4 هفته یکبار مصرف را ادامه دهید. پزشکان باید حداقل سالیانه درمان را مجدداً ارزیابی کنند تا پاسخ هر بیمار به درمان را ارزیابی کنند و در صورت عدم دستیابی به هیچ مزیتی، درمان با ADAKVEO را قطع کنند. ADAKVEO ممکن است با یا بدون هیدروکسی اوره تجویز شود.

2.2 آماده سازی و تجویز ADAKVEO باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تهیه و اداره شود. آماده سازی از روش آسپتیک برای تهیه محلول برای انفوزیون استفاده کنید. دوز (mg) و حجم کل (mL) محلول ADAKVEO مورد نیاز و تعداد ویال های ADAKVEO مورد نیاز را بر اساس وزن واقعی بدن بیمار محاسبه کنید. 5 میلی گرم ADAKVEO به ازای هر کیلوگرم وزن واقعی بدن تهیه کنید. حجم ADAKVEO مورد استفاده را طبق معادله زیر محاسبه کنید: رقیق سازی ADAKVEO را در تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد یا تزریق دکستروز 5 درصد به حجم کل 100 میلی لیتر برای انفوزیون داخل وریدی رقیق کنید به شرح زیر: تعداد ویال های مورد نیاز را به دست آورید. برای هر 10 میلی لیتر ADAKVEO یک ویال مورد نیاز است. ویال ها را حداکثر 4 ساعت قبل از شروع آماده سازی ( سوراخ کردن اولین ویال ) به دمای اتاق برسانید. ویال ها را به صورت چشمی بررسی کنید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. ADAKVEO شفاف تا مادی، بی رنگ یا ممکن است رنگ زرد مایل به قهوه ای داشته باشد. در صورت وجود ذرات در محلول از آن استفاده نکنید. کیسه/ظرف تزریقی 100 میلی لیتری کلرید سدیم 0.9 درصد یا تزریق دکستروز 5 درصد را تهیه کنید. کیسه ها/ظروف تزریق باید از پلی وینیل کلراید (PVC)، پلی اتیلن (PE) یا پلی پروپیلن (PP) ساخته شوند. حجم تزریق کلرید سدیم 0.9% یا تزریق دکستروز 5% را از کیسه/ظرف تزریق که برابر با حجم مورد نیاز محلول ADAKVEO است، بردارید. مقدار لازم محلول ADAKVEO را برداشته و با افزودن به کیسه/ظرف تزریق حاوی 0.9% تزریق کلرید سدیم یا تزریق دکستروز 5% رقیق کنید. حجم ADAKVEO اضافه شده به کیسه/ظرف تزریق نباید از 96 میلی لیتر تجاوز کند. کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا محلول رقیق شده مخلوط شود. تکان نخورید. ویال های تک دوز. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. شرایط نگهداری محلول رقیق شده محلول رقیق شده ADAKVEO را در اسرع وقت مصرف کنید. اگر بلافاصله تجویز نشد، محلول آماده شده را در موارد زیر نگهداری کنید: در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 4.5 ساعت از شروع آماده سازی ( سوراخ کردن اولین ویال) تا پایان انفوزیون. در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت، از شروع زمان آماده سازی ( سوراخ کردن اولین ویال) تا پایان انفوزیون. این شامل ذخیره محلول رقیق شده و زمان گرم شدن تا دمای اتاق است. محلول رقیق شده را در طول نگهداری در یخچال از نور محافظت کنید. نحوه تجویز محلول رقیق شده ADAKVEO را با انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه از طریق یک خط داخل وریدی، که باید حاوی فیلتر داخلی 0.2 میکرونی استریل و غیر تب زا باشد، تجویز کنید. هیچ ناسازگاری بین ADAKVEO و مجموعه های تزریقی متشکل از PVC، پلی اتیلن (PVC با روکش PE)، پلی اورتان (PU) و غشاهای فیلتر درون خطی متشکل از پلی اتر سولفون (PES، خنثی و بار مثبت)، پلی آمید با بار مثبت (PA) و پلی سولفون (PSU) مشاهده نشده است. از مخلوط یا همزمان با سایر داروها از طریق همان خط داخل وریدی استفاده نکنید. پس از تجویز ADAKVEO، لاین را با حداقل 25 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا تزریق دکستروز 5٪ شستشو دهید. هر محصول یا مواد زائد استفاده نشده را مطابق با الزامات محلی دور بریزید. آماده سازی و اداره

تزریق: 100 میلی گرم در 10 میلی لیتر (10 میلی گرم در میلی لیتر) به صورت محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد مایل به قهوه ای در ویال تک دوز. تزریق: محلول 100 میلی گرم در 10 میلی لیتر (10 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال تک دوز.

هیچ کدام. هیچ کدام.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مربوط به انفوزیون: علائم و نشانه ها را تحت نظر داشته باشید و به بیماران توصیه کنید. برای واکنش های شدید، انفوزیون ADAKVEO را قطع کنید و از نظر پزشکی آن را مدیریت کنید. برای واکنش های خفیف یا متوسط ​​مربوط به انفوزیون، به طور موقت سرعت انفوزیون را قطع یا کاهش دهید و درمان علامتی را شروع کنید. در مورد کورتیکواستروئیدها در بیماران مبتلا به کم خونی داسی شکل احتیاط کنید، مگر اینکه از نظر بالینی مشخص شده باشد (مانند درمان آنافیلاکسی). ( 5.1 ) تداخل با شمارش خودکار پلاکت ها (جمع شدن پلاکت): آزمایش را در اسرع وقت انجام دهید یا از لوله های سیترات استفاده کنید. (5.2)

5.1 واکنش‌های مربوط به انفوزیون در کارآزمایی بالینی SUSTAIN، واکنش‌های مربوط به انفوزیون (IRR) (که در طی/در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهند) در 2 بیمار (3%) تحت درمان با ADAKVEO 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. در کارآزمایی بالینی STAND، IRR در 6 بیمار (7%) تحت درمان با ADAKVEO 5 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. IRR ها اغلب به صورت درد، تهوع، استفراغ، خستگی، سرگیجه، خارش، اسهال و تب نشان داده می شوند. برخی از IRR ها نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند. اکثر این IRR ها در طول انفوزیون اول و دوم رخ دادند. بیماران را تحت نظر داشته باشید و به آنها توصیه کنید که علائم و نشانه های IRR را گزارش کنند. انفوزیون ADAKVEO را برای IRR های شدید قطع کنید و مراقبت های پزشکی مناسب را انجام دهید. در صورت بروز IRRهای شدید، قطع دائم درمان ADAKVEO را در نظر بگیرید. واکنش های خفیف تا متوسط ​​مربوط به انفوزیون را با قطع موقت انفوزیون، کاهش سرعت انفوزیون، درمان علامتی (مانند استامینوفن، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDS)، مواد افیونی، آنتی هیستامین ها، مایعات داخل وریدی و/یا اکسیژن درمانی مدیریت کنید. برای انفوزیون های بعدی، پیش دارو و/یا کاهش سرعت انفوزیون را در نظر بگیرید. در مورد کورتیکواستروئیدها در بیماران مبتلا به کم خونی داسی شکل احتیاط کنید، مگر اینکه از نظر بالینی مشخص شده باشد (مانند درمان آنافیلاکسی). استفاده از کورتیکواستروئیدها ممکن است خطر عوارضی مانند سندرم حاد قفسه سینه و آمبولی چربی را افزایش دهد. واکنش‌های مربوط به انفوزیون و بحران‌های انسداد عروق واکنش‌های مربوط به انفوزیون گاهی اوقات از رویدادهای بحران انسداد عروق (VOC) قابل تشخیص نیستند. IRR و VOC ممکن است همزمان رخ دهند و/یا VOCs ممکن است در نتیجه یک IRR رخ دهند.

5.2 تداخل تست آزمایشگاهی تداخل با شمارش خودکار پلاکت ها (جمع شدن پلاکت ها) پس از تجویز ADAKVEO مشاهده شده است، به ویژه هنگامی که نمونه های خون در لوله های حاوی اتیلن دی آمین تترا استیک اسید (EDTA) جمع آوری شد. راهبردهای کاهش توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

7.1 تداخل تست های آزمایشگاهی آزمایش های پلاکتی ADAKVEO با شمارش خودکار پلاکت ها (جمع شدن پلاکت ها) به ویژه هنگامی که نمونه های خون در لوله های حاوی EDTA جمع آوری می شود، تداخل دارد که ممکن است منجر به کاهش غیرقابل ارزیابی یا کاهش کاذب تعداد پلاکت ها شود. نمونه خون را ظرف 4 ساعت پس از جمع آوری خون انجام دهید یا نمونه خون را در لوله های حاوی سیترات جمع آوری کنید. در صورت نیاز، تعداد پلاکت ها را از طریق اسمیر خون محیطی تخمین بزنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥ 10٪) سردرد، آرترالژی، حالت تهوع، کمردرد، خستگی، درد شکمی، تیره‌ریژیال و درد شدید بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی SUSTAIN بیماری سلول داسی ایمنی ADAKVEO در کارآزمایی SUSTAIN ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران واجد شرایط مبتلا به بیماری سلول داسی شکل (هر ژنوتیپی، از جمله HbSS، HbSC، HbS بتا 0 تالاسمی، HbS بتا + تالاسمی، و غیره) تشخیص داده شدند. بیماران ADAKVEO 5 mg/kg (N = 66) یا 2.5 mg/kg (N = 64) یا دارونما (N = 62) را با انفوزیون داخل وریدی در هفته 0، هفته 2 و هر 4 هفته پس از آن دریافت کردند. ارزیابی ایمنی زیر محدود به بیمارانی است که دوز توصیه شده 5 میلی گرم بر کیلوگرم را دریافت کرده اند. از میان 66 بیمار که دوز توصیه شده (5 میلی گرم بر کیلوگرم) را دریافت کردند، 83 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 61 درصد تقریباً یک سال در معرض قرار گرفتند. چهل و دو (64%) بیمار با ADAKVEO همراه با هیدروکسی اوره تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 2 بیمار (3%) تحت درمان با ADAKVEO 5 mg/kg گزارش شد. هر دو واکنش تب‌آلود بود. دو مورد مرگ (3%) در گروه درمان ADAKVEO 5 mg/kg رخ داد. هیچ یک از مرگ و میرها مربوط به ADAKVEO در نظر گرفته نشد. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) آرترالژی، تهوع، کمردرد، درد شکم، تب و اسهال بود. جدول 1 واکنش های نامطلوب در کارآزمایی SUSTAIN را خلاصه می کند. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب (≥ 10%) در بیمارانی که ADAKVEO دریافت می‌کنند با تفاوت بین بازوها > 3٪ در مقایسه با دارونما در SUSTAIN a درد شکم: درد شکم، درد بالای شکم، درد زیر شکم و حساسیت به لمس شکم. ADAKVEO 5 mg/kg N = 66 % دارونما N = 62 % عوارض جانبی همه درجات % درجه ≥ 3 % همه درجات % درجه ≥ 3 % آرترالژی 18 2 8 2 تهوع 18 0 11 2 کمردرد 15 0 110 درد شکمی 15 0 11 05 11 12 7 0 اسهال 11 0 3 2 عوارض جانبی مرتبط بالینی (همه درجات) که در کمتر از 10 درصد از بیماران تحت درمان با ADAKVEO گزارش شده بودند شامل: درد اوروفارنکس، استفراغ، خارش (خارش و خارش ولوواژینال)، درد قفسه سینه عضلانی-اسکلتی، میالژی، واکنش در محل انفوزیون (تخلیه در محل انفوزیون، درد در محل انفوزیون، و تورم محل انفوزیون) و واکنش مربوط به انفوزیون. کارآزمایی STAND ایمنی ADAKVEO همچنین در کارآزمایی STAND مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران واجد شرایط مبتلا به بیماری سلول داسی شکل (هر ژنوتیپی، از جمله HbSS، HbSC، HbS بتا 0 تالاسمی، HbS بتا + تالاسمی، و غیره) تشخیص داده شدند. بیماران ADAKVEO 5 mg/kg (N = 84) یا 7.5 mg/kg (N = 83) یا دارونما (N = 85) را با انفوزیون داخل وریدی در هفته 0، هفته 2 و هر 4 هفته پس از آن دریافت کردند. ارزیابی ایمنی زیر محدود به بیمارانی است که دوز توصیه شده 5 میلی گرم بر کیلوگرم را دریافت کرده اند. از بین 84 بیمار که دوز توصیه شده (5 میلی گرم بر کیلوگرم) را دریافت کردند، 93 درصد به مدت تقریباً 6 ماه یا بیشتر و 88 درصد تقریباً یک سال در معرض قرار گرفتند. شصت و دو (74%) بیمار با ADAKVEO همراه با هیدروکسی اوره تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 2 بیمار (2%) تحت درمان با ADAKVEO 5 mg/kg گزارش شد که این واکنش درد بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) سردرد، حالت تهوع، خستگی، استفراغ و درد اوروفارنکس بود. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب (≥ 10%) در بیمارانی که ADAKVEO دریافت می‌کنند با تفاوت بین بازوها > 3٪ در مقایسه با دارونما در STAND، خستگی شامل آستنی و ضعف است. ADAKVEO 5 mg/kg N = 84 % دارونما N = 85 % عوارض جانبی همه درجات % درجه ≥ 3 % همه درجات % درجه ≥ 3 % سردرد 25 1 19 0 تهوع 17 0 9 0 خستگی و درد 13 0 50 800 10 0 4 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی (همه درجات) که در کمتر از 10٪ از بیماران تحت درمان با ADAKVEO گزارش شده است یا رویدادهایی که کمتر از 3٪ اختلاف بین ADAKVEO دارند. بازوهای درمانی و دارونما شامل: اسهال، خارش، سرگیجه، واکنش مربوط به انفوزیون، واکنش محل انفوزیون.

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های مطالعات حیوانی، ADAKVEO در صورت تجویز به یک زن باردار، پتانسیل ایجاد آسیب به جنین را دارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی crizanlizumab-tmca به میمون‌های cynomolgus باردار از شروع اندام‌زایی تا زایمان منجر به افزایش از دست دادن جنین غیر مرتبط با دوز (سقط جنین/ مرده‌زایی) در دوزهای تقریباً 2.8 برابر مواجهه با دوز بالینی توصیه‌شده در دوز بالینی توصیه شده در هر دوز 5 میلی‌گرم در هفته شد. اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از ADAKVEO در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ADAKVEO فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع مورد انتظار برای بیمار خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت نشان داده شده به ترتیب تقریباً 14٪ و تا 43٪ است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به بیماری های مرتبط با مادر و/یا جنین/جنین زنان مبتلا به بیماری سلول داسی شکل، خطر پیامدهای نامطلوب بارداری برای مادر و جنین را افزایش می دهند. زنان باردار در معرض خطر بیشتری برای VOCs، پره اکلامپسی، اکلامپسی و مرگ و میر مادران هستند. برای جنین، خطر افزایش محدودیت رشد داخل رحمی، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد و مرگ و میر پری ناتال وجود دارد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد پیشرفته قبل و بعد از تولد در میمون‌های سینومولگوس، حیوانات باردار دوزهای داخل وریدی crizanlizumab-tmca را با دوز 10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یک بار در طول دوره شروع اندام‌زایی از طریق زایمان دریافت کردند. هیچ سمیت مادری مشاهده نشد. مواجهه مادر با دوزهای 10 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم به ترتیب بین 8/2 تا 16 برابر مواجهه بالینی انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم بر دوز هر 4 هفته یکبار بود. افزایش از دست دادن جنین (سقط جنین یا مرده زایی) در هر دو دوز crizanlizumab-tmca وجود داشت که در سه ماهه سوم بیشتر بود. هیچ اثری بر رشد و تکامل نوزاد در طی 6 ماه پس از زایمان که به crizanlizumab-tmca نسبت داده شود، وجود نداشت. غلظت‌های قابل اندازه‌گیری سرمی crizanlizumab-tmca در میمون‌های شیرخوار در روز 28 پس از تولد مشاهده شد، که تأیید می‌کند کریزانلیزوماب از سد جفتی عبور می‌کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود crizanlizumab-tmca در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. IgG مادر در شیر انسان وجود دارد. اثرات مواجهه موضعی گوارشی و مواجهه سیستمیک محدود در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود با crizanlizumab-tmca ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ADAKVEO و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از ADAKVEO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ADAKVEO برای بیماری سلول داسی شکل در بیماران کودکان 16 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ADAKVEO برای بیماری سلول داسی شکل توسط شواهد حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و بیماران اطفال تایید شده است (کارآزمایی SUSTAIN). کارآزمایی SUSTAIN یک بیمار کودک تحت درمان با ADAKVEO 5 mg/kg در سن 16 سالگی را ثبت نام کرد [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ADAKVEO در بیماران کودکان زیر 16 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ بیمار 65 ساله و بالاتر تحت درمان با ADAKVEO در مطالعات بالینی بیماری سلول داسی شکل وجود نداشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی ADAKVEO شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات حیوانی، ADAKVEO می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی crizanlizumab-tmca به میمون‌های cynomolgus باردار از شروع اندام‌زایی تا زایمان منجر به افزایش از دست دادن جنین غیر مرتبط با دوز (سقط جنین/ مرده‌زایی) در دوزهای تقریباً 2.8 برابر مواجهه با دوز بالینی توصیه‌شده در دوز بالینی توصیه شده در هر دوز 5 میلی‌گرم در هفته شد. اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از ADAKVEO در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ADAKVEO فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع مورد انتظار برای بیمار خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت نشان داده شده به ترتیب تقریباً 14٪ و تا 43٪ است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به بیماری های مرتبط با مادر و/یا جنین/جنین زنان مبتلا به بیماری سلول داسی شکل، خطر پیامدهای نامطلوب بارداری برای مادر و جنین را افزایش می دهند. زنان باردار در معرض خطر بیشتری برای VOCs، پره اکلامپسی، اکلامپسی و مرگ و میر مادران هستند. برای جنین، خطر افزایش محدودیت رشد داخل رحمی، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد و مرگ و میر پری ناتال وجود دارد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد پیشرفته قبل و بعد از تولد در میمون‌های سینومولگوس، حیوانات باردار دوزهای داخل وریدی crizanlizumab-tmca را با دوز 10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یک بار در طول دوره شروع اندام‌زایی از طریق زایمان دریافت کردند. هیچ سمیت مادری مشاهده نشد. مواجهه مادر با دوزهای 10 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم به ترتیب بین 8/2 تا 16 برابر مواجهه بالینی انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم بر دوز هر 4 هفته یکبار بود. افزایش از دست دادن جنین (سقط جنین یا مرده زایی) در هر دو دوز crizanlizumab-tmca وجود داشت که در سه ماهه سوم بیشتر بود. هیچ اثری بر رشد و تکامل نوزاد در طی 6 ماه پس از زایمان که به crizanlizumab-tmca نسبت داده شود، وجود نداشت. غلظت‌های قابل اندازه‌گیری سرمی crizanlizumab-tmca در میمون‌های شیرخوار در روز 28 پس از تولد مشاهده شد، که تأیید می‌کند کریزانلیزوماب از سد جفتی عبور می‌کند.

ایمنی و اثربخشی ADAKVEO برای بیماری سلول داسی شکل در کودکان 16 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ADAKVEO برای بیماری سلول داسی شکل توسط شواهد حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و بیماران اطفال تایید شده است (کارآزمایی SUSTAIN). کارآزمایی SUSTAIN یک بیمار کودک تحت درمان با ADAKVEO 5 mg/kg در سن 16 سالگی را ثبت نام کرد [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ADAKVEO در بیماران کودکان زیر 16 سال ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی بیماری سلول داسی شکل، هیچ بیمار 65 ساله و بالاتر تحت درمان با ADAKVEO وجود نداشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی ADAKVEO شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

Crizanlizumab-tmca یک آنتی بادی مونوکلونال کاپا IgG2 انسانی مسدودکننده P-سلکتین است که به P-سلکتین متصل می شود. Crizanlizumab-tmca با استفاده از فناوری DNA نوترکیب در سلول های تخمدان همستر چینی (CHO) تولید می شود. از 2 زنجیره سنگین که هر کدام حاوی 448 اسید آمینه و 2 زنجیره سبک هر کدام حاوی 218 اسید آمینه با وزن مولکولی نظری تقریباً 146 کیلو دالتون تشکیل شده است. تزریق ADAKVEO (crizanlizumab-tmca) به عنوان محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد مایل به قهوه ای برای رقیق سازی و تجویز بعدی توسط انفوزیون داخل وریدی عرضه می شود. هر ویال 10 میلی لیتری حاوی 100 میلی گرم کریزانلیزوماب-tmca، اسید سیتریک (5.4 میلی گرم)، پلی سوربات 80 (2 میلی گرم)، سیترات سدیم (50.5 میلی گرم)، ساکارز (753.3 میلی گرم) و آب برای تزریق با pH 6 است.

12.1 مکانیسم عمل Crizanlizumab-tmca یک آنتی بادی مونوکلونال کاپا IgG2 انسانی است که به P-سلکتین متصل می شود و برهمکنش با لیگاندهای آن، از جمله لیگاند گلیکوپروتئین P-سلکتین 1 (PSGL-1) را مسدود می کند. کریزانلیزوماب همچنین می تواند کمپلکس P-selectin/PSGL-1 از پیش ساخته شده را جدا کند. اتصال P-سلکتین روی سطح اندوتلیوم فعال شده و پلاکت‌ها، تعامل بین سلول‌های اندوتلیال، پلاکت‌ها، گلبول‌های قرمز و لکوسیت‌ها را مسدود می‌کند.

12.2 فارماکودینامیک ADAKVEO منجر به مهار P-سلکتین وابسته به دوز (اندازه‌گیری شده در خارج از بدن) در بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل و داوطلبان سالم شد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک crizanlizumab-tmca در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل ارزیابی شد. میانگین crizanlizumab-tmca C max، AUC آخرین یا AUC inf به طور نامتناسب در محدوده دوز 0.2 تا 8 mg/kg (0.04 تا 1.6 برابر دوز توصیه شده تایید شده) در داوطلبان سالم افزایش یافت. در داوطلبان سالمی که دوز mg/kg 5 دریافت کردند، میانگین [ضریب تغییرات (CV%)] crizanlizumab-tmca C max، AUC آخرین یا AUC inf 0.16 (15.3٪) mg/mL، 33.6 (12.6٪ (12.6٪) میلی گرم*3 ساعت در میلی لیتر بود. به ترتیب. توزیع میانگین (% CV) حجم توزیع 4.26 (25.1%) L پس از یک انفوزیون داخل وریدی crizanlizumab-tmca 5 mg/kg در داوطلبان سالم بود. حذف میانگین (% CV) نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) crizanlizumab-tmca 10.6 (20.5%) روز و میانگین کلیرانس 11.7 (16.2%) میلی لیتر در ساعت با دوزهای mg/kg 5 در داوطلبان سالم بود. میانگین (% CV) حذف t 1/2 crizanlizumab-tmca 11.4 (31.5%) روز در طول فواصل دوز در بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل بود. متابولیسم Crizanlizumab-tmca انتظار می رود که توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. جمعیت های خاص اثر نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک crizanlizumab-tmca ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی Hydroxyurea هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک crizanlizumab-tmca در بیماران در مطالعات بالینی نداشت.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات ADAKVEO یا سایر محصولات کریزان‌لیزوماب، جلوگیری می‌کند. ایمنی زایی ADAKVEO با استفاده از یک روش ایمونواسی تایید شده پل زدن برای تشخیص آنتی بادی های ضد کریزانلیزوماب-tmca مورد بررسی قرار گرفت. در یک مطالعه با دوز چندگانه با برچسب باز، 0 نفر از 45 بیمار مبتلا به بیماری سلول داسی تحت درمان با ADAKVEO 5 mg/kg برای آنتی بادی های ضد کریزانلیزوماب-tmca ناشی از درمان مثبت بودند. در یک مطالعه تک دوز در افراد سالم، 1 نفر از 61 نفر (1.6%) برای آنتی بادی های ضد کریزانلیزوماب-tmca ناشی از درمان مثبت بودند. هیچ آنتی بادی ضد crizanlizumab-tmca ناشی از درمان (0 از 84 بیمار) در یک مطالعه فاز 3 با mg/kg 5 در طول دوره زمانی 52 هفته (نمونه‌های جمع‌آوری‌شده در ابتدا، هفته‌های 3، 15، 19، 27 و 51) شناسایی نشد. بنابراین، هیچ اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک مشاهده نشده یا انتظار می رود.

Crizanlizumab-tmca یک آنتی بادی مونوکلونال کاپا IgG2 انسانی است که به P-سلکتین متصل می شود و تعاملات با لیگاندهای آن، از جمله لیگاند گلیکوپروتئین P-سلکتین 1 (PSGL-1) را مسدود می کند. کریزانلیزوماب همچنین می تواند کمپلکس P-selectin/PSGL-1 از پیش ساخته شده را جدا کند. اتصال P-سلکتین روی سطح اندوتلیوم فعال شده و پلاکت‌ها، تعامل بین سلول‌های اندوتلیال، پلاکت‌ها، گلبول‌های قرمز و لکوسیت‌ها را مسدود می‌کند.

ADAKVEO منجر به مهار P-سلکتین وابسته به دوز (اندازه‌گیری شده در خارج از بدن) در بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل و داوطلبان سالم شد.

فارماکوکینتیک crizanlizumab-tmca در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل بررسی شد. میانگین crizanlizumab-tmca C max، AUC آخرین یا AUC inf به طور نامتناسب در محدوده دوز 0.2 تا 8 mg/kg (0.04 تا 1.6 برابر دوز توصیه شده تایید شده) در داوطلبان سالم افزایش یافت. در داوطلبان سالمی که دوز mg/kg 5 دریافت کردند، میانگین [ضریب تغییرات (CV%)] crizanlizumab-tmca C max، AUC آخرین یا AUC inf 0.16 (15.3٪) mg/mL، 33.6 (12.6٪ (12.6٪) میلی گرم*3 ساعت در میلی لیتر بود. به ترتیب. توزیع میانگین (% CV) حجم توزیع 4.26 (25.1%) L پس از یک انفوزیون داخل وریدی crizanlizumab-tmca 5 mg/kg در داوطلبان سالم بود. حذف میانگین (% CV) نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) crizanlizumab-tmca 10.6 (20.5%) روز و میانگین کلیرانس 11.7 (16.2%) میلی لیتر در ساعت با دوزهای mg/kg 5 در داوطلبان سالم بود. میانگین (% CV) حذف t 1/2 crizanlizumab-tmca 11.4 (31.5%) روز در طول فواصل دوز در بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل بود. متابولیسم Crizanlizumab-tmca انتظار می رود که توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. جمعیت های خاص اثر نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک crizanlizumab-tmca ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی Hydroxyurea هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک crizanlizumab-tmca در بیماران در مطالعات بالینی نداشت.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی یا سمیت ژنی با crizanlizumab-tmca انجام نشده است. در مطالعه 26 هفته ای مسمومیت با دوز مکرر، میمون های cynomolgus crizanlizumab-tmca هر 4 هفته یک بار در دوزهای تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم (حداقل 13.1 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی انسان بر اساس AUC در بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم) تجویز شدند. هیچ اثر نامطلوبی از crizanlizumab-tmca بر اندام های تناسلی مرد یا زن وجود نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. واکنش های مربوط به انفوزیون به بیماران توصیه کنید که فوراً برای علائم یا نشانه های واکنش های مربوط به انفوزیون با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تداخل با شمارش خودکار پلاکت‌ها به بیماران توصیه کنید به دلیل تداخل احتمالی با آزمایش‌های آزمایشگاهی مورد استفاده برای اندازه‌گیری تعداد پلاکت‌ها، به پزشک خود اطلاع دهند که ADAKVEO را قبل از انجام هر گونه آزمایش خون دریافت می‌کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تولید کننده: Novartis Pharmaceuticals Corporation One Health Plaza East Hanover, New Jersey 07936 US License No. 1244 © Novartis T2024-48