کریزوتینیب

• NSCLC متاستاتیک: دوز توصیه شده 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.3)
• ALCL سیستمیک: دوز توصیه شده 280 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز بر اساس سطح بدن است. (2.3)
• IMT غیر قابل برداشت: o بزرگسالان: دوز توصیه شده 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.3) o کودکان: دوز توصیه شده 280 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز بر اساس سطح بدن است. (2.3)
• اطلاعات کامل نسخه را برای تنظیم دوز براساس اندیکاسیون برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی یا نارسایی شدید کلیوی مشاهده کنید. ( 2.7 , 2.8 )

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان NSCLC متاستاتیک با XALKORI بر اساس وجود مثبت بودن ALK یا ROS1 در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، 14.3) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص بازآرایی های ALK و ROS1 در NSCLC در http://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است.

2.2 آزمایش های توصیه شده در طول درمان با XALKORI

• آزمایشات عملکرد کبد، از جمله آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین تام را هر 2 هفته یکبار در طول 2 ماه اول درمان، سپس یک بار در ماه، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، با تکرار بیشتر آزمایشات برای افزایش ترانس آمینازهای کبدی، آلکالین فسفاتاز یا ترانس کل بیلی روبیناز در بیمارانی که افزایش بیلی روبیناز دارند، نظارت کنید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] .
• شمارش کامل خون شامل هفتگی افتراقی برای ماه اول درمان و سپس حداقل ماهانه، با نظارت مکرر در صورت بروز ناهنجاری‌های درجه 3 یا 4، تب یا عفونت کنترل شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.
• برای بیماران اطفال و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا بیماران اطفال مبتلا به IMT، معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی شامل معاینه شبکیه چشم را ظرف 1 ماه از شروع XALKORI و هر 3 ماه پس از آن انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده دوز توصیه شده XALKORI در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1. دوز توصیه شده XALKORI اندیکاسیون دوز توصیه شده XALKORI ALK- یا ROS1 مثبت متاستاتیک NSCLC بزرگسالان: 250 میلی گرم خوراکی Refractoric دو بار در روز RefrasALK-Relaps، بیماران اطفال و بزرگسالان جوان: 280 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز به جدول 2 برای دوز توصیه شده بر اساس سطح بدن برای بیماران اطفال و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL برای کپسول ها و قرص های خوراکی مراجعه کنید. IMT غیرقابل برداشت، عود کننده یا مقاوم به درمان ALK مثبت بزرگسالان: 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز بیماران اطفال: 280 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز به جدول 3 برای دوز توصیه شده بر اساس سطح بدن برای بیماران کودکان مبتلا به IMT برای کپسول ها و قرص های خوراکی مراجعه کنید. دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK- یا ROS1 مثبت

• دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK یا ROS1 مثبت، کپسول XALKORI 250 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز، با یا بدون غذا تا زمانی که پیشرفت بیماری یا سمیت غیر قابل قبول رخ دهد، است.
• برای بزرگسالانی که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند، دوز توصیه شده قرص های XALKORI 250 میلی گرم (2 × 50 میلی گرم + 1 × 150 میلی گرم) خوراکی، دو بار در روز، با یا بدون غذا تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد، است. دوز توصیه شده برای کودکان و بیماران بالغ جوان با ALCL مثبت ALK
• دوز توصیه شده برای کودکان 1 سال به بالا و بزرگسالان جوان مبتلا به ALK مثبت ALK سیستمیک عودکننده یا مقاوم بر اساس سطح بدن (BSA) است و در جدول 2 ارائه شده است.
• کپسول یا قرص های XALKORI را به صورت خوراکی، دو بار در روز، با یا بدون غذا تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد، تجویز کنید. جدول 2 دوز را بر اساس سطح بدن (BSA) برای کپسول ها یا گلوله های XALKORI ارائه می دهد. جدول 2. دوز توصیه شده XALKORI برای بیماران اطفال 1 ساله و بزرگسالان مسن و جوان با ALCL مثبت ALK با استفاده از کپسول های XALKORI یا گلوله های سطح بدن (BSA) دوز توصیه شده XALKORI برای دستیابی به 280 میلی گرم در هر میلی گرم دوز روزانه 2 TWIAL. تجویز بیش از 4 پوسته قرص خوراکی برای یک دوز استفاده نمی شود. دوز قدرت ترکیبی از کپسول های XALKORI برای تجویز 0.38 تا 0.46 m 2 120 mg دو بار در روز 1 x 20 mg + 2 x 50 mg --- 0.47 تا 0.51 m 2 140 mg دو بار در روز 2 x 20 mg + 2 x 50 mg 2 بار در روز. 1 x 150 mg --- 0.62 تا 0.80 m 2 200 mg دو بار در روز 1 x 50 mg + 1 x 150 mg --- 0.81 تا 0.97 m 2 250 mg دو بار در روز 2 x 50 mg + 1 x 150 mg --- 0.96 mg دو بار در روز --- 0.910 mg دو بار در روز. × 150 میلی گرم --- 1.17 تا 1.33 متر مربع 350 میلی گرم دو بار در روز 1 × 50 میلی گرم + 2 × 150 میلی گرم --- 1.34 تا 1.51 متر مربع 400 میلی گرم دو بار در روز 2 × 50 میلی گرم + 2 × 150 میلی گرم 2 × 200 میلی گرم دو بار در روز 1.6 x 200 mg 1.5 x 1.5 mg 150 میلی گرم 1 × 200 میلی گرم + 1 × 250 میلی گرم 1.7 متر مربع یا بیشتر 500 میلی گرم دو بار در روز 1 × 50 میلی گرم + 3 × 150 میلی گرم 2 × 250 میلی گرم دوز توصیه شده برای کودکان و بیماران بزرگسال با IMT مثبت ALK
• دوز توصیه شده برای بیماران بالغ با IMT غیرقابل برداشت، عود کننده یا مقاوم به درمان ALK مثبت در جدول 1 ارائه شده است.
• دوز توصیه شده برای کودکان 1 سال و بالاتر با IMT ALK مثبت غیرقابل برداشت، عود کننده یا مقاوم به درمان بر اساس BSA است و در جدول 3 ارائه شده است.
• کپسول یا قرص های XALKORI را دو بار در روز به صورت خوراکی، با یا بدون غذا، تا زمانی که پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول رخ دهد، تجویز کنید. جدول 3 دوز را بر اساس BSA برای کپسول ها یا گلوله های XALKORI ارائه می دهد. جدول 3. دوز توصیه شده XALKORI برای بیماران اطفال 1 سال و بزرگتر با IMT ALK مثبت با استفاده از کپسول یا گلوله XALKORI سطح بدن (BSA) دوز توصیه شده XALKORI برای دستیابی به 280 میلی گرم در متر 2 دو بار دوز روزانه بیش از دوز XALKORI از استحکام 4 Comment پوسته پلت خوراکی باید برای یک دوز استفاده شود. دوز قدرت ترکیبی از کپسول های XALKORI برای تجویز 0.38 تا 0.46 m 2 120 mg دو بار در روز 1 x 20 mg + 2 x 50 mg --- 0.47 تا 0.51 m 2 140 mg دو بار در روز 2 x 20 mg + 2 x 50 mg 2 بار در روز. 1 x 150 mg --- 0.62 تا 0.80 m 2 200 mg دو بار در روز 1 x 50 mg + 1 x 150 mg --- 0.81 تا 0.97 m 2 250 mg دو بار در روز 2 x 50 mg + 1 x 150 mg --- 0.96 mg دو بار در روز --- 0.910 mg دو بار در روز. × 150 میلی گرم --- 1.17 تا 1.33 متر مربع 350 میلی گرم دو بار در روز 1 × 50 میلی گرم + 2 × 150 میلی گرم --- 1.34 تا 1.51 متر مربع 400 میلی گرم دو بار در روز 2 × 50 میلی گرم + 2 × 150 میلی گرم 2 × 200 میلی گرم دو بار در روز 1.6 x 200 mg 1.5 x 1.5 mg 150 میلی گرم 1 × 200 میلی گرم + 1 × 250 میلی گرم 1.7 متر مربع یا بیشتر 500 میلی گرم دو بار در روز 1 × 50 میلی گرم + 3 × 150 میلی گرم 2 × 250 میلی گرم 2.4 تجویز
• کپسول یا قرص XALKORI را به صورت خوراکی، دو بار در روز، با یا بدون غذا مصرف کنید.
• اگر یک دوز از کپسول یا قرص XALKORI فراموش شد، آن دوز را جبران کنید، مگر اینکه دوز بعدی ظرف 6 ساعت موعد مصرف باشد.
• اگر پس از مصرف یک دوز کپسول یا قرص XALKORI استفراغ رخ داد، از مصرف دوز اضافی خودداری کنید. دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده منظم مصرف کنید. کپسول XALKORI
• کپسول های XALKORI را به طور کامل، با یا بدون غذا دو بار در روز قورت دهید.
• کپسول های XALKORI را نجوید، له نکنید یا خرد نکنید. گلوله XALKORI
• گلوله های XALKORI به صورت محصور شده در پوسته عرضه می شوند.
• گلوله های XALKORI را نجوید یا خرد نکنید.
• گلوله های XALKORI را که در پوسته محصور شده اند قورت ندهید.
• گلوله های XALKORI را می توان با 2 گزینه تجویز کرد: 1. پوسته(های) حاوی گلوله های XALKORI را باز کنید و محتویات آن را مستقیماً در دهان بیمار تخلیه کنید. 2. پوسته(های) حاوی گلوله های XALKORI را باز کنید و محتویات آن را در یک کمک دوز خوراکی عرضه شده توسط مصرف کننده (مانند قاشق، فنجان دارو) خالی کنید. قرص های XALKORI را از طریق کمک دوز مستقیماً در دهان بیمار تجویز کنید.
• بلافاصله پس از مصرف، مقدار کافی آب بدهید تا مطمئن شوید که تمام دارو بلعیده شده است.

2.5 درمان های همزمان برای کودکان و بیماران بزرگسال جوان با ALCL یا بیماران اطفال با داروهای ضد استفراغ IMT قبل و در طول درمان با XALKORI برای جلوگیری از تهوع و استفراغ توصیه می شود. عوامل ضد استفراغ و ضد اسهال استاندارد برای مسمومیت های گوارشی ارائه دهید. هیدراتاسیون داخل وریدی یا خوراکی را برای بیماران در معرض خطر کم آبی در نظر بگیرید و الکترولیت ها را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است جایگزین کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.6 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC یا IMT در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4. کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC یا IMT با استفاده از کپسول یا گلوله XALKORI کاهش دوز کاهش دوز و برنامه کاهش دوز اول 200 میلی گرم دو بار در روز کاهش دوز دوم 250 میلی گرم یک بار در روز، مصرف XALKORI را یک بار در روز به طور دائم قطع کنید یا کپسول های XALKORI را یک بار در روز مصرف نکنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای بیماران کودکان مبتلا به ALCL یا IMT و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL بر اساس سطح بدن است و در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای بیماران اطفال مبتلا به ALCL یا IMT و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL با استفاده از کپسول یا پلت XALKORI سطح بدن (BSA) کاهش دوز اول کاهش دوز دوم در بیمارانی که قادر به کاهش کپسول XALKO یا کپسول‌های XALKO نیستند، برای همیشه قطع شود. شکل دوز و قدرت برای دستیابی به کاهش دوز توصیه شده فرم دوز و قدرت برای دستیابی به کاهش دوز توصیه شده 0.38 تا 0.46 m 2 90 میلی گرم دو بار در روز گلوله: 2 x 20 mg + 1 x 50 mg 70 mg 5 + 0 mg در روز x1 0.47 تا 0.51 متر مربع 100 میلی گرم دو بار در روز گلوله: 2 × 50 میلی گرم 80 میلی گرم دو بار در روز گلوله: 4 × 20 میلی گرم 0.52 تا 0.61 متر مربع 120 میلی گرم دو بار در روز گلوله ها: 1 x 20 mg + 2 x 50 mg 90 mg دو بار در روز گلوله: 2 x 20 mg + 1 x 50 mg 0.62 تا 0.80 m 2 150 mg دو بار در روز گلوله: 1 x 150 mg 120 mg دو بار در روز گلوله: 1 x 20 mg + 2 x 5. میلی گرم دو بار در روز گلوله: 1 x 50 میلی گرم + 1 x 150 میلی گرم 150 میلی گرم دو بار در روز گلوله: 1 x 150 میلی گرم 0.98 تا 1.16 m 2 220 میلی گرم دو بار در روز گلوله: 1 x 20 mg + 1 x 50 mg + 1 x 150 mg دو بار در روز گلوله: 170 میلی گرم 1 × 20 میلی گرم + 1 × 150 میلی گرم 1.17 تا 1.33 متر مربع 250 میلی گرم دو بار در روز گلوله: 2 × 50 میلی گرم + 1 × 150 میلی گرم 200 میلی گرم دو بار در روز گلوله: 1 × 50 میلی گرم + 1 × 150 میلی گرم + 1 × 150 میلی گرم 1.34 تا 1.25 میلی گرم دو بار در روز: 25 x 1.69 میلی گرم در روز. 1 x 150 mg یا کپسول: 1 x 250 mg 200 mg دو بار در روز گلوله: 1 x 50 mg + 1 x 150 mg یا کپسول: 1 x 200 mg 1.7 m 2 یا بیشتر 400 mg دو بار در روز گلوله: 2 x 50 mg + 2 x 15 mg: 2 × 200 میلی گرم 250 میلی گرم دو بار در روز گلوله : 2 × 50 میلی گرم + 1 × 150 میلی گرم یا کپسول : 1 × 250 میلی گرم اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب خونی برای بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC یا IMT تغییرات دوز توصیه شده برای واکنش های خونی TLC یا IMT بزرگسالان ارائه شده است. 6. جدول 6. بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC یا IMT: اصلاح دوز XALKORI - مسمومیت های خونی به جز لنفوپنی (مگر اینکه با رویدادهای بالینی، به عنوان مثال، عفونت های فرصت طلب همراه باشد). درجه شدت واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، موسسه ملی سرطان (NCI)، نسخه 4.0. تغییر دوز XALKORI درجه 3 تا زمان بهبودی به درجه 2 یا کمتر متوقف شود، سپس با همان دوز از سرگیری شود. درجه 4 تا بهبودی تا درجه 2 یا کمتر خودداری کنید، سپس با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. شمارش کامل خون شامل هفتگی افتراقی برای ماه اول درمان و سپس حداقل ماهانه، با نظارت بیشتر در صورت بروز ناهنجاری های درجه 3 یا 4، تب یا عفونت کنترل شود. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی هماتولوژیک در بیماران اطفال و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا بیماران اطفال مبتلا به IMT اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب خونی در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا بیماران کودکان مبتلا به IMT در جدول 7 ارائه شده است. بیماران اطفال و بزرگسالان جوان با ALCL یا بیماران اطفال مبتلا به IMT: اصلاح دوز XALKORI برای عوارض جانبی خونی شدت واکنش نامطلوب XALKORI اصلاح دوز تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 0.5 x 10: 10: 10 تا زمانی که بهبودی بیشتر از 0. 109/L، سپس با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. وقوع دوم:

• در صورت عود عود ناشی از نوتروپنی تب دار یا عفونت، برای همیشه قطع شود.
• برای نوتروپنی درجه 4 بدون عارضه، یا به طور دائم قطع شود، یا تا زمان بهبودی به ANC بیشتر از 1.0 x 109/L متوقف شود، سپس با دوز پایین‌تر بعدی از سرگیری شود. در بیمارانی که قادر به تحمل XALKORI پس از 2 کاهش دوز نیستند، مصرف دارو را برای همیشه قطع کنید. تعداد پلاکت ها 25 تا 50 x 10 9 / L با خونریزی همزمان تا زمان بهبودی به تعداد پلاکت ها بیش از 50 x 10 9 / L و خونریزی برطرف شود، متوقف شود، سپس با همان دوز از سر بگیرید. کمتر از 25 x 10 9 / L تا زمان بهبودی تا تعداد پلاکت‌ها بیش از 50 x 10 9 / L نگه دارید، سپس با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. برای عود، برای همیشه قطع کنید. کم خونی هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر تا زمان بهبودی به هموگلوبین 8 گرم در دسی لیتر یا بیشتر خودداری کنید، سپس با همان دوز از سر بگیرید. کم خونی تهدید کننده زندگی؛ مداخله فوری نشان داد. تا زمان بهبودی به هموگلوبین 8 گرم در دسی لیتر یا بیشتر خودداری کنید، سپس با دوز کمتر بعدی از سر بگیرید. برای عود، برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی غیرهماتولوژیک اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی غیر هماتولوژیک در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8. همه بیماران: اصلاح دوز XALKORI برای واکنش‌های نامطلوب غیرهماتولوژیک شدت درجه واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان (NCI) برای عوارض جانبی (CTCAE)، نسخه 4.0. اصلاح دوز XALKORI سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیشتر از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN) با بیلی روبین کل کمتر یا مساوی 1.5 برابر ULN برابر یا 3 برابر ULN برابر تا زمان بازیابی در دوز کمتر بعدی ALT یا AST بیشتر از 3 برابر ULN با بیلی روبین کل همزمان بیشتر از 1.5 برابر ULN (در صورت عدم وجود کلستاز یا همولیز) برای همیشه قطع شود. بیماری بینابینی ریه (پنومونیت) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] QT اصلاح شده برای ضربان قلب (QTc) بیش از 500 میلی ثانیه در حداقل 2 الکتروکاردیوگرام جداگانه (ECG) تا زمان بهبودی به خط اولیه یا QTc کمتر از 481 میلی ثانیه متوقف شود، سپس با دوز پایین‌تر بعدی ادامه دهید. QTc بیشتر از 500 میلی‌ثانیه یا بیشتر یا مساوی 60 میلی‌ثانیه با تورساد د پوینتز یا تاکی کاردی بطنی چندشکل یا علائم/علائم آریتمی جدی از خط پایه تغییر می‌کند. برادی کاردی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] برادی کاردی بیماران بزرگسال: ضربان قلب کمتر از 60 ضربه در دقیقه (bpm). بیماران اطفال: ضربان قلب در حال استراحت کمتر از صدک 2.5 در هر هنجار سنی خاص. (علامت دار، ممکن است شدید و از نظر پزشکی مهم باشد، مداخله پزشکی نشان داده شده است) تا زمان بهبودی، ضربان قلب در حالت استراحت را با توجه به سن بیمار متوقف کنید (بر اساس صدک 2.5 در هر هنجارهای سنی خاص) به شرح زیر:
• 1 تا کمتر از 2 سال: 91 ضربه در دقیقه یا بیشتر
• 2 تا 3 سال: 82 ضربه در دقیقه یا بیشتر
• 4 تا 5 سال: 72 ضربه در دقیقه یا بیشتر
• 6 تا 8 سال: 64 ضربه در دقیقه یا بالاتر
• بالای 8 سال: 60 ضربان در دقیقه یا بیشتر داروهای همراه شناخته شده که باعث برادی کاردی می شوند و همچنین داروهای ضد فشار خون را ارزیابی کنید. اگر داروی همزمان شناسایی و قطع شد، یا دوز آن تنظیم شد، پس از بهبودی برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب ویژه سنی که در بالا ارائه شد، با دوز قبلی از سر بگیرید. اگر هیچ داروی کمک کننده ای شناسایی نشد، یا اگر داروهای کمک کننده قطع نشد یا دوز تنظیم نشد، پس از بهبودی به برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب ویژه سنی که در بالا ارائه شد، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. برادی کاردی (عواقب تهدید کننده زندگی، مداخله فوری نشان داده شده است) اگر هیچ داروی کمک کننده ای شناسایی نشد، برای همیشه قطع شود. اگر داروی کمک کننده شناسایی و قطع شد، یا دوز آن تنظیم شد، در سطح کاهش دوز دوم در جدول 4 یا 5 پس از بهبودی برادی کاردی بدون علامت یا معیارهای ضربان قلب فهرست شده برای مدیریت برادی کاردی علامت دار یا شدید و از نظر پزشکی مهم، با نظارت مکرر، از سر بگیرید. برای عود، برای همیشه قطع کنید. مسمومیت چشمی، از جمله از دست دادن بینایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] علائم بینایی، درجه 1 (علائم خفیف) یا درجه 2 (علائم متوسطی که بر توانایی انجام فعالیت های روزمره زندگی متناسب با سن تأثیر می گذارد) علائم را کنترل کرده و هر گونه علائم را به متخصص چشم گزارش دهید. کاهش دوز را برای اختلالات بینایی درجه 2 در نظر بگیرید. از دست دادن بینایی (اختلال چشمی درجه 3 یا 4، کاهش قابل توجه بینایی) در طول ارزیابی از دست دادن شدید بینایی قطع شود. اگر علت دیگری در ارزیابی یافت نشد، برای اختلالات چشمی درجه 3 یا 4 یا از دست دادن شدید بینایی، XALKORI را برای همیشه قطع کنید. مسمومیت گوارشی تغییرات دوز برای سمیت گوارشی برای بیماران کودکان مبتلا به ALCL یا IMT و بزرگسالان جوان فقط با ALCL. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] تهوع (درجه 3: مصرف ناکافی خوراکی برای بیش از 3 روز، مداخله پزشکی مورد نیاز است) درجه 3 (علیرغم حداکثر درمان دارویی): تا زمان برطرف شدن آن متوقف شود و سپس در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سرگیری شود. در بیمارانی که قادر به تحمل XALKORI پس از 2 کاهش دوز نیستند، مصرف دارو را برای همیشه قطع کنید. استفراغ (درجه 3: بیش از 6 اپیزود در 24 ساعت به مدت بیش از 3 روز، مداخله پزشکی مورد نیاز است، یعنی تغذیه با لوله یا بستری شدن در بیمارستان. درجه 4: پیامدهای تهدید کننده زندگی، مداخله فوری نشان داده شده است) درجه 3 یا 4 (علیرغم حداکثر درمان دارویی): متوقف شود تا رفع شود، و سپس در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سرگیری شود. اسهال (درجه 3: افزایش 7 مدفوع یا بیشتر در روز نسبت به سطح پایه؛ بی اختیاری. بستری شدن در بیمارستان مشخص شد. درجه 4: پیامدهای تهدید کننده زندگی، مداخله فوری نشان داده شده است) درجه 3 یا 4 (علیرغم حداکثر درمان دارویی): متوقف شود تا رفع شود، و سپس در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سرگیری شود.

2.7 اصلاحات دوز برای نارسایی متوسط و شدید کبدی دوز توصیه شده XALKORI در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط کبدی [هر گونه آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین تام بیش از 1.5 برابر حد بالای نرمال (ULN) و کمتر از یا برابر با 3 برابر کاهش TULN برای اولین بار در بیماران بزرگسال نشان داده شده است. NSCLC یا IMT و جدول 5 برای بیماران کودکان مبتلا به ALCL یا IMT و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده XALKORI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (هر گونه AST و بیلی روبین کل بیشتر از 3 برابر ULN) دومین کاهش دوز نشان داده شده در جدول 4 برای بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC یا IMT و جدول 5 برای بیماران کودکان مبتلا به ALCL یا IMT و بزرگسالان جوان با ALCL است. , فارماکولوژی بالینی (12.3) ] .

2.8 اصلاح دوز برای نارسایی شدید کلیوی دوز توصیه شده XALKORI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CL cr) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، محاسبه شده با استفاده از معادله اصلاح شده Cockcroft-Gault برای بیماران بزرگسال و معادله شوارتز برای بیماران اطفال قابل کاهش نیست. 4 برای بیماران بالغ با NSCLC یا IMT و جدول 5 برای بیماران کودکان مبتلا به ALCL یا IMT و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.9 تغییر دوز برای استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اگر استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A اجتناب ناپذیر است، دوز XALKORI را به دومین کاهش دوز نشان داده شده در جدول 4 برای بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC یا IMT و جدول 5 برای بیماران کودکان مبتلا به ALCL یا IMT و بزرگسالان جوان با ALCL کاهش دهید. پس از قطع یک مهارکننده قوی CYP3A، دوز XALKORI را که قبل از شروع مهارکننده قوی CYP3A استفاده شده بود، از سر بگیرید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت کبدی: سمیت کبدی کشنده رخ داده است. با آزمایش دوره ای کبد نظارت کنید. XALKORI را به طور موقت تعلیق کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.2، 2.6، 5.1)
• بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: در بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت برای همیشه قطع شود. ( 2.6 , 5.2 )
• طولانی شدن فاصله QT: نوار قلب و الکترولیت ها را در بیمارانی که سابقه یا مستعد طولانی شدن QTc دارند یا داروهایی مصرف می کنند که باعث طولانی شدن QT می شوند، کنترل کنید. XALKORI را به طور موقت تعلیق کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. ( 2.6 , 5.3 )
• برادی کاردی: XALKORI می تواند باعث برادی کاردی شود. ضربان قلب و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. XALKORI را به طور موقت تعلیق کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.6، 5.4)
• از دست دادن شدید بینایی: XALKORI می تواند باعث تغییرات بینایی از جمله از دست دادن شدید بینایی شود. کنترل و ارزیابی سمیت چشمی در طول درمان. مصرف XALKORI در بیمارانی که از دست دادن بینایی شدید دارند، قطع شود. (2.2، 2.6، 5.5)
• مسمومیت گوارشی در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا کودکان مبتلا به IMT: XALKORI می تواند باعث تهوع، استفراغ، اسهال و استوماتیت شدید شود. داروهای استاندارد ضد استفراغ و ضد اسهال را ارائه دهید. XALKORI را به طور موقت تعلیق کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.6، 5.6)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 سمیت کبدی سمیت کبدی ناشی از دارو با پیامد کشنده در 0.1٪ از 1719 بیمار تحت درمان با XALKORI برای NSCLC در سراسر کارآزمایی های بالینی رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش همزمان ALT یا AST ≥3 برابر ULN و بیلی روبین تام ≥2 برابر ULN، با آلکالین فسفاتاز نرمال، در کمتر از 1% بیماران تحت درمان با XALKORI رخ داد. افزایش ALT یا AST> 5 برابر ULN به ترتیب در 11% و 6% بیماران رخ داد. یک درصد (1.0٪) از بیماران به دلیل افزایش ترانس آمینازها نیاز به قطع دائمی داشتند. افزایش ترانس آمینازها عموماً در 2 ماه اول درمان رخ داد. در مطالعه ADVL0912، از 121 بیمار 1 تا 21 سال که با XALKORI برای تومورهای عودکننده یا مقاوم از جمله ALCL و IMT تحت درمان با XALKORI قرار گرفتند، 71% و 79% به ترتیب افزایش AST و ALT با افزایش ALT یا AST بیش از 5% در هر ULN داشتند. از 26 بیمار مبتلا به ALCL تحت درمان با XALKORI، 65٪ و 81٪ به ترتیب افزایش AST و ALT داشتند، با افزایش بیش از 5 برابر ULN در هر 4٪. از 14 بیمار کودک مبتلا به IMT تحت درمان با XALKORI، 71 درصد افزایش AST و 71 درصد افزایش ALT داشتند. در مطالعه A8081013، از 7 بیمار بزرگسال مبتلا به IMT تحت درمان با XALKORI، 57% و 43% به ترتیب افزایش AST و ALT داشتند. تست‌های عملکرد کبد، از جمله ALT، AST، و بیلی روبین تام را هر 2 هفته در طول 2 ماه اول درمان، سپس یک بار در ماه، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده می‌شود، با تکرار آزمایش‌های مکرر برای افزایش ترانس آمینازهای کبدی، آلکالین فسفاتاز یا بیلی روبین تام در بیمارانی که افزایش ترانس آمینازها دارند، کنترل کنید. همانطور که توصیه می شود به دلیل سمیت کبدی XALKORI را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.2 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت در بیماران تحت درمان با XALKORI بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت شدید، تهدید کننده حیات یا کشنده ممکن است رخ دهد. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به NSCLC (1719=n)، 2.9٪ از بیماران تحت درمان با XALKORI دارای ILD با هر درجه، 1٪ دارای ILD درجه 3 یا 4 و 0.5٪ دارای ILD کشنده بودند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه معمولاً در عرض 3 ماه پس از شروع XALKORI رخ می دهد. در مطالعه ADVL0912، در بین 121 بیمار 1 تا 21 سال با تومورهای عودکننده یا مقاوم به درمان، از جمله ALCL و IMT، ILD در 0.8٪ از بیماران رخ داد. بیماران را از نظر علائم ریوی نشان دهنده ILD/پنومونیت کنترل کنید. سایر علل بالقوه ILD/پنومونیت را حذف کنید و XALKORI را در بیمارانی که ILD/پنومونیت مرتبط با دارو تشخیص داده شده است برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.3 طولانی شدن فاصله QT طولانی شدن QTc می تواند در بیماران تحت درمان با XALKORI رخ دهد. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به NSCLC، 2.1٪ از 1616 بیمار QTcF (QT تصحیح شده برای ضربان قلب با روش Fridericia) بیشتر یا مساوی 500 میلی‌ثانیه داشتند و 5 درصد از 1582 بیمار افزایش QTcF پایه را بیش از یا مساوی 60 میلی‌ثانیه با ارزیابی خودکار EC-Gread داشتند. در مطالعه ADVL0912، طولانی شدن QTc به عنوان یک واکنش جانبی در 4.1٪ از بیماران، از جمله 8٪ از بیماران مبتلا به ALCL و 7٪ از بیماران کودکان مبتلا به IMT گزارش شد. از مصرف XALKORI در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری کنید. ECG و الکترولیت ها را در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، ناهنجاری های الکترولیتی، یا افرادی که داروهایی مصرف می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند، کنترل کنید. همانطور که توصیه می شود، XALKORI را برای طولانی شدن فاصله QT/QTc متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.4 برادی کاردی برادی کاردی علامتی می تواند در بیمارانی که XALKORI دریافت می کنند رخ دهد. در سراسر آزمایشات بالینی در بیماران مبتلا به NSCLC، برادی کاردی در 13٪ از 1719 بیمار تحت درمان با XALKORI رخ داد. سنکوپ درجه 3 در 2.4٪ از بیماران تحت درمان با XALKORI و در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با شیمی درمانی رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه ADVL0912، در میان 121 بیمار 1 تا 21 سال تحت درمان با XALKORI، برادی کاردی در 14٪ گزارش شد که برادی کاردی درجه 3 در 0.8٪ از بیماران گزارش شد. از 26 بیمار مبتلا به ALCL تحت درمان با XALKORI، برادی کاردی (همه درجه 1) در 19٪ گزارش شد. از 14 بیمار کودک مبتلا به IMT که با XALKORI تحت درمان قرار گرفتند، برادی کاردی در 14٪ بیماران گزارش شد، از جمله برادی کاردی درجه 3 در 7٪ از بیماران. تا حد امکان از مصرف XALKORI در ترکیب با سایر داروهای شناخته شده برای ایجاد برادی کاردی (مانند مسدود کننده های بتا، مسدود کننده های کانال غیر دی هیدروپیریدینی-کلسیم، کلونیدین و دیگوکسین) خودداری کنید. ضربان قلب و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. در صورت بروز برادی کاردی، استفاده از داروهای همزمان که باعث برادی کاردی می شوند را مجددا ارزیابی کنید. همانطور که توصیه می شود، XALKORI را برای برادی کاردی متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.5 از دست دادن شدید بینایی در تمام کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به NSCLC، بروز نقص میدان بینایی درجه 4 همراه با کاهش بینایی 0.2٪ از 1719 بیمار بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آتروفی بینایی و اختلال عصب بینایی به عنوان علل بالقوه از دست دادن بینایی گزارش شده است. در مطالعه ADVL0912، اختلالات بینایی در 46 درصد از 121 بیمار مبتلا به XALKORI، شامل 65 درصد از 26 بیمار مبتلا به ALCL و 50 درصد از 14 بیمار مبتلا به IMT رخ داد. از 56 بیمار که اختلالات بینایی را تجربه کردند، یک بیمار کودک مبتلا به IMT اختلال عصب بینایی نزدیک بینی درجه 3 را تجربه کرد. شایع ترین علائم بینایی تاری دید و اختلال بینایی بود. ارزیابی علائم بینایی برای همه بیماران به صورت ماهانه در طول درمان توصیه می شود. علائم بصری جدید را به متخصص چشم گزارش دهید. برای بیماران اطفال و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا بیماران اطفال مبتلا به IMT، معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی شامل معاینه شبکیه چشم را ظرف یک ماه پس از شروع XALKORI و هر 3 ماه پس از آن انجام دهید. ارزیابی چشم‌پزشکی باید از بهترین حدت بینایی تصحیح‌شده، عکس‌های شبکیه، میدان‌های بینایی، توموگرافی انسجام نوری (OCT) و ارزیابی‌های دیگر در صورت اقتضا تشکیل شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. XALKORI را برای اختلالات چشمی درجه 3 یا 4 یا از دست دادن شدید بینایی (بهترین اصلاح بینایی کمتر از 20/20 در یک یا هر دو چشم) برای همیشه قطع کنید، مگر اینکه علت دیگری شناسایی شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. اطلاعات کافی برای توصیف خطرات از سرگیری XALKORI در بیمارانی که علائم بینایی یا از دست دادن بینایی دارند وجود ندارد. تصمیم برای از سرگیری XALKORI باید مزایای بالقوه در مقابل خطرات برای بیمار را در نظر بگیرد.

5.6 مسمومیت گوارشی در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا بیماران اطفال مبتلا به IMT XALKORI می تواند باعث سمیت شدید گوارشی در بیماران کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا کودکان مبتلا به IMT شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به ALCL (n=26)، سمیت گوارشی در 100٪ بیماران رخ داده است. سمیت گوارشی درجه 3 در 27 درصد بیماران رخ داد و شامل اسهال، تهوع، استفراغ و استوماتیت بود. در کودکان مبتلا به IMT (14=n)، استفراغ در 93 درصد، تهوع در 86 درصد و اسهال در 64 درصد بیماران رخ داده است. ارائه عوامل ضد استفراغ و ضد اسهال استاندارد برای سمیت های گوارشی در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا کودکان مبتلا به IMT. داروهای ضد استفراغ قبل و در طول درمان با XALKORI برای جلوگیری از تهوع و استفراغ توصیه می شود. اگر علیرغم حداکثر درمان دارویی، بیماران دچار حالت تهوع درجه 3 یا درجه 3 یا 4 اسهال یا استفراغ شدند، داروی XALKORI را تا زمانی که برطرف نشد، متوقف کنید و سپس در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. مراقبت های حمایتی مانند هیدراتاسیون، مکمل های الکترولیت و حمایت تغذیه ای را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، XALKORI در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی کریزوتینیب در موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه‌هایی مشابه با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، منجر به سمیت جنینی و جنینی شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با XALKORI و تا 45 روز پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با XALKORI و 90 روز پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• برادی کاردی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• از دست دادن شدید بینایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• مسمومیت گوارشی در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به ALCL یا بیماران اطفال مبتلا به IMT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] شایع ترین عوارض جانبی (≥25٪) در بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC عبارتند از اختلالات بینایی، تهوع، اسهال، اسهال، استفراغ، استفراغ، تهوع، اسهال، استفراغ و استفراغ کاهش اشتها، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرگیجه و نوروپاتی. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥35%) در بیماران مبتلا به ALCL اسهال، استفراغ، حالت تهوع، اختلال بینایی، سردرد، درد اسکلتی عضلانی، استوماتیت، خستگی، کاهش اشتها، تب، درد شکم، سرفه و خارش است. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 (≥15٪) نوتروپنی، لنفوپنی و ترومبوسیتوپنی است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥35٪) در بیماران بزرگسال مبتلا به IMT اختلالات بینایی، تهوع و ادم است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥35٪) در بیماران اطفال مبتلا به IMT عبارتند از استفراغ، تهوع، اسهال، درد شکم، بثورات پوستی، اختلال بینایی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه، تب، درد اسکلتی عضلانی، خستگی، ادم، سردرد، یبوست. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc. با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده‌های موجود در هشدارها و احتیاط‌ها منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض XALKORI در 1719 بیمار مبتلا به NSCLC است که XALKORI 250 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کردند که در مطالعات 1 ثبت‌نام کردند (شامل 109 بیمار دیگر که از بازوی کنترل عبور کردند)، 2، 3، یک کارآزمایی تک بازویی (n=1063، ALKK-AlSC مثبت اضافی) گروه گسترش NSCLC یک مطالعه دوزیابی (154=n). این داده ها همچنین منعکس کننده قرار گرفتن در معرض XALKORI در 121 بیمار 1 تا 21 سال با تومورهای عودکننده یا مقاوم هستند، از جمله 26 بیمار مبتلا به ALCL سیستمیک و 14 بیمار کودک مبتلا به IMT، در یک کارآزمایی با یک بازو (مطالعه ADVL0912). داده ها همچنین برای 7 بیمار بزرگسال مبتلا به IMT که با XALKORI تحت درمان با XALKORI در یک کارآزمایی تک بازویی قرار گرفتند (مطالعه A8081013) توصیف شده است. NSCLC متاستاتیک ALK- یا ROS1 مثبت داده های شرح داده شده در زیر اساساً بر روی 343 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK مثبت است که XALKORI 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز از 2 کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی و کنترل شده با فعال دریافت کردند (مطالعات 1 و 2). ایمنی XALKORI همچنین در 50 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک ROS1 مثبت از یک مطالعه تک دستی (مطالعه 3) مورد ارزیابی قرار گرفت. شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) XALKORI در بیماران مبتلا به NSCLC عبارتند از: اختلالات بینایی، تهوع، اسهال، استفراغ، ادم، یبوست، افزایش ترانس آمینازها، خستگی، کاهش اشتها، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرگیجه و نوروپاتی. NSCLC متاستاتیک ALK-مثبت قبلاً درمان نشده - مطالعه 1 (مشخصات 1014) داده های جدول 9 از 340 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK مثبت که درمان سیستمیک قبلی را برای بیماری پیشرفته دریافت نکرده بودند و تحت درمان تصادفی، چند مرکزی، سه گانه، باز کنترل شده، قرار گرفتند. بیماران در بازوی XALKORI (تعداد = 171) XALKORI 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز دریافت کردند تا زمانی که پیشرفت بیماری مستند شده، عدم تحمل به درمان، یا محقق تشخیص داد که بیمار دیگر مزایای بالینی را تجربه نمی کند. در مجموع 169 بیمار در بازوی شیمی درمانی پمترکسد 500 میلی گرم بر متر مربع را با سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع (91=n) یا کربوپلاتین با دوز محاسبه شده برای تولید AUC 5 یا 6 میلی گرم در دقیقه در میلی لیتر (78=n) دریافت کردند. شیمی درمانی با انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته تا 6 سیکل، در غیاب سمیت های مرتبط با شیمی درمانی با دوز محدود کننده انجام می شد. پس از 6 سیکل، بیماران بدون هیچ درمان ضد سرطانی اضافی در مطالعه باقی ماندند و ارزیابی تومور تا زمان ثبت پیشرفت بیماری ادامه یافت. میانگین مدت درمان مطالعه برای بیماران در بازوی XALKORI 10.9 ماه و برای بیماران در بازوی شیمی درمانی 4.1 ماه بود. میانگین مدت درمان برای بیمارانی که پس از متقاطع از شیمی درمانی XALKORI دریافت کردند، 5.2 ماه بود. در میان 340 بیمار که در مطالعه 1 تحت درمان قرار گرفتند، میانگین سنی 53 سال بود. 16 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. در مجموع 62 درصد بیماران زن و 46 درصد آسیایی بودند. عوارض جانبی جدی در 34 درصد بیماران تحت درمان با XALKORI گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با XALKORI، تنگی نفس (4.1٪) و آمبولی ریه (2.9٪) بود. عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با XALKORI در 2.3 درصد بیماران رخ داد که شامل شوک سپتیک، نارسایی حاد تنفسی و کتواسیدوز دیابتی بود. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 6٪ از بیماران تحت درمان با XALKORI مورد نیاز بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز در این بیماران شد حالت تهوع (8/1%) و افزایش ترانس آمینازها (8/1%) بود. قطع دائم درمان XALKORI برای عوارض جانبی 8٪ بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیماران تحت درمان با XALKORI شد، افزایش ترانس آمینازها (1.2%)، سمیت کبدی (1.2%) و ILD (1.2%) بود. جداول 9 و 10 عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران تحت درمان با XALKORI خلاصه می کند. جدول 9. واکنش های نامطلوب گزارش شده با بروز بالاتر (≥5% بیشتر برای همه درجات یا ≥2% بیشتر برای درجات 3-4) با XALKORI نسبت به شیمی درمانی در مطالعه 1 واکنش های جانبی با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.0 درجه بندی شدند. شامل موارد گزارش شده در شرایط خوشه‌ای است: واکنش نامطلوب XALKORI (N=171) شیمی درمانی (پمترکسد/سیسپلاتین یا پمترکسد/کاربوپلاتین) (N=169) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) برادی کاردی قلبی برادی کاردی (برادی کاردی، سینوسی برادی کاردی)، 14 1 1 0 الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت 6 2 2 0 اختلال بینایی چشم اختلال بینایی (دوبینی، فتوفوبیا، فتوپسی، کاهش حدت بینایی، تاری دید، شناورهای زجاجیه، اختلال بینایی). 71 1 10 0 اسهال گوارشی 61 2 13 1 استفراغ 46 2 36 3 یبوست 43 2 30 0 درد شکم درد شکم (ناراحتی شکم، درد شکم، درد زیر شکم، درد در قسمت بالای شکم). 26 0 12 0 سوء هاضمه 14 0 2 0 دیسفاژی 10 1 2 1 ازوفاژیت ازوفاژیت (ازوفاژیت، زخم مری). 6 2 1 0 ادم عمومی ادم (ادم، ادم محیطی، ادم صورت، ادم عمومی، تورم موضعی، ادم اطراف چشم). 49 1 12 1 پیرکسی 19 0 11 1 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (نازوفارنژیت، فارنژیت، رینیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی). 32 0 12 1 بررسی ها افزایش وزن 8 1 2 0 درد عضلانی اسکلتی و بافت همبند در اندام 16 0 7 0 اسپاسم عضلانی 8 0 2 1 دیسگوزی سیستم عصبی 26 0 5 0 سردرد 22 1 15 سرگیجه، سرگیجه وضعیتی، پیش سنکوپی). 18 0 10 1 عوارض جانبی اضافی که با بروز کلی بین 1٪ تا 60٪ در بیماران تحت درمان با XALKORI رخ می دهد شامل تهوع (56٪)، کاهش اشتها (30٪)، خستگی (29٪)، نوروپاتی (21٪). اختلال راه رفتن، کم هوشی، ضعف عضلانی، نورالژی، نوروپاتی محیطی، پارستزی، نوروپاتی حسی محیطی، پلی نوروپاتی، اختلال حسی، بثورات (11%)، کیست کلیوی (5%)، ILD (1%؛ ILD، پنومونیت)، سنکوپ (1% تستوسترون) و کاهش سنکوپ (1%). عوارض جانبی مرتبط بالینی در <1٪ از بیمارانی که XALKORI دریافت کردند شامل حساسیت به نور (0.3٪) بود. جدول 10. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی با درجات 3-4 که در 4% از بیماران تحت درمان با XALKORI در مطالعه 1 رخ می‌دهد. درجه: 99% درجه 3: 2% در مقایسه با بازوی شیمی درمانی (هر درجه: 92%؛ درجه 3: 0%؛ درجه 4: 1٪. هماتولوژی نوتروپنی 52 11 59 16 لنفوپنی 48 7 53 13 شیمی افزایش ALT 79 15 33 2 افزایش AST 66 8 28 1 هیپوفسفاتمی 32 10 21 6 LC-مطلوب-مطلوب قبلی (پروفایل 1007) داده های جدول 11 از 343 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK مثبت که در یک کارآزمایی با برچسب باز تصادفی، چند مرکزی، کنترل شده با فعال ثبت نام کرده بودند، مشتق شده است (مطالعه 2). بیماران در بازوی XALKORI (172=n) XALKORI 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز دریافت کردند تا زمانی که پیشرفت بیماری، عدم تحمل درمان، یا محقق تشخیص داد که بیمار دیگر مزایای بالینی را تجربه نمی کند. در مجموع 171 بیمار در بازوی شیمی درمانی، پمترکسد 500 میلی گرم بر متر مربع (99=n) یا دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع (72=n) را هر 3 هفته یکبار به صورت انفوزیون داخل وریدی دریافت کردند تا زمانی که پیشرفت بیماری، عدم تحمل درمان، یا محقق تشخیص داد که بیمار دیگر مزایای بالینی را تجربه نمی کند. بیمارانی که در بازوی شیمی درمانی بودند پمترکسد دریافت کردند مگر اینکه پمترکسید را به عنوان بخشی از درمان خط اول یا نگهدارنده دریافت کرده باشند. میانگین مدت درمان مطالعه برای بیمارانی که XALKORI دریافت کردند 7.1 ماه و برای بیمارانی که شیمی درمانی دریافت کردند 2.8 ماه بود. در میان 347 بیمار که برای درمان مورد مطالعه تصادفی شدند (343 حداقل 1 دوز از درمان مورد مطالعه را دریافت کردند)، میانگین سنی 50 سال بود. 14 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. در مجموع 56 درصد از بیماران زن و 45 درصد از بیماران آسیایی بودند. عوارض جانبی جدی در 37 درصد از بیماران تحت درمان با XALKORI و 23 درصد از بیماران در بازوی شیمی درمانی گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با XALKORI، پنومونی (4.1%)، آمبولی ریه (3.5%)، تنگی نفس (2.3%) و ILD (2.9%) بود. عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با XALKORI در مطالعه 2 در 5 درصد از بیماران رخ داد که شامل موارد زیر بود: سندرم دیسترس تنفسی حاد، آریتمی، تنگی نفس، پنومونی، پنومونی، آمبولی ریه، ILD، نارسایی تنفسی و سپسیس. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 16٪ از بیماران تحت درمان با XALKORI مورد نیاز بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز در بیماران تحت درمان با XALKORI شد، افزایش ALT (8٪) از جمله برخی از بیماران با افزایش همزمان AST، طولانی شدن QTc (2.9٪) و نوتروپنی (2.3٪) بود. XALKORI به دلیل عوارض جانبی در 15 درصد بیماران قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع XALKORI شد عبارتند از ILD (1.7%)، افزایش ALT و AST (1.2%)، تنگی نفس (1.2%) و آمبولی ریه (1.2%). جداول 11 و 12 به ترتیب عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران تحت درمان با XALKORI خلاصه می کنند. جدول 11. واکنش های نامطلوب گزارش شده با بروز بالاتر (≥5% بیشتر برای همه درجات یا ≥2% بیشتر برای درجات 3-4) با XALKORI نسبت به شیمی درمانی در مطالعه 2 واکنش های جانبی با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.0 درجه بندی شدند. شامل موارد گزارش شده در شرایط خوشه‌ای است: واکنش نامطلوب XALKORI (N = 172) شیمی درمانی (پمترکسد یا دوستاکسل) (N = 171) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) ناراحتی سیستم عصبی 26 0 9 0 سرگیجه سرگیجه (سرگیجه، اختلال تعادل، سرگیجه). 22 1 8 0 سنکوپ 3 3 0 0 اختلال بینایی چشم اختلال بینایی (دوبینی، فتوفوبیا، فتوپسی، تاری دید، کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه). 60 0 9 0 الکتروکاردیوگرام قلبی QT طولانی مدت 5 3 0 0 برادی کاردی برادی کاردی (برادی کاردی، برادی کاردی سینوسی). 5 0 0 0 بررسی ها کاهش وزن 10 1 4 0 اسهال گوارشی 60 0 19 1 تهوع 55 1 37 1 استفراغ 47 1 18 0 یبوست 42 2 23 0 سوء هاضمه 8 عفونت مجدد عفونی U 0 3 (لارنژیت، نازوفارنژیت، فارنژیت، رینیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی). 26 0 13 1 آمبولی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن آمبولی ریه آمبولی ریه (ترومبوز شریان ریوی، آمبولی ریه). 6 5 2 2 ادم عمومی (ادم صورت، ادم عمومی، تورم موضعی، ادم موضعی، ادم، ادم محیطی، ادم اطراف چشم). 31 0 16 0 عوارض جانبی اضافی که با بروز کلی بین 1٪ و 30٪ در بیماران تحت درمان با XALKORI رخ می دهد شامل کاهش اشتها (27٪)، خستگی (27٪)، نوروپاتی (19٪)، دیسستزی، اختلال در راه رفتن، هیپواستزی، ضعف عصبی عضلانی، ضعف عضلانی peripheral نوروپاتی حسی، پلی نوروپاتی، احساس سوزش در پوست)، راش (9%)، ILD (4٪). سندرم دیسترس تنفسی حاد، ILD، پنومونیت)، کیست کلیوی (4%)، ازوفاژیت (2%)، نارسایی کبدی (1%) و کاهش تستوسترون خون (1%؛ هیپوگنادیسم). عوارض جانبی مرتبط بالینی در <1٪ از بیمارانی که XALKORI دریافت کردند شامل حساسیت به نور (0.4٪) بود. جدول 12. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی با درجات 3 تا 4 که در ≥4 درصد از بیماران تحت درمان با XALKORI در مطالعه 2 رخ می‌دهد، اختلال در آزمایشات آزمایشگاهی اضافی در بیماران تحت درمان با XALKORI افزایش کراتینین بود (هر درجه: 96٪؛ درجه 3: 1٪؛ درجه 2: 0: در مقایسه با بازو درمانی 7٪: 0) درجه 3: 0٪؛ درجه 4: 0٪. XALKORI ناهنجاری آزمایشگاهی شیمی درمانی هر درجه (%) درجه 3-4 (%) هر درجه (%) درجه 3-4 (%) لنفوپنی خونی 51 9 60 25 نوتروپنی 49 12 28 12 شیمی افزایش ALT 78 AST 4303 افزایش یافته 78 AST 4303 افزایش یافته هیپوفسفاتمی 28 5 25 6 هیپوکالمی 18 4 10 1 ROS1-مثبت متاستاتیک NSCLC - مطالعه 3 (PROFILE 1001) مشخصات ایمنی XALKORI از مطالعه 3، که در 50 مورد ارزیابی قرار گرفت بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک ROS1 مثبت، به طور کلی با مشخصات ایمنی XALKORI در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK مثبت (1669=n) سازگار بود. اختلالات بینایی در 92 درصد از بیماران در مطالعه 3 رخ داده است. 90% درجه 1 و 2% درجه 2 بودند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض XALKORI 34.4 ماه بود. شرح واکنش‌های نامطلوب منتخب در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک اختلالات بینایی: اختلالات بینایی، معمولاً اختلال بینایی، فتوپسی، تاری دید، یا شناورهای زجاجیه، در 63 درصد از 1719 بیمار رخ داده است. اکثریت (95%) این بیماران عوارض جانبی بصری درجه 1 داشتند. 0.8 درصد از بیماران با درجه 3 و 0.2 درصد از بیماران با اختلال بینایی درجه 4 وجود داشت. بر اساس پرسشنامه ارزیابی علائم بینایی (VSAQ-ALK)، بیماران تحت درمان با XALKORI در مطالعات 1 و 2 در مقایسه با بیماران تحت درمان با شیمی درمانی، بروز اختلالات بینایی بیشتری را گزارش کردند. شروع اختلال بینایی عموماً در هفته اول مصرف دارو بود. اکثر بیماران در بازوهای XALKORI در مطالعات 1 و 2 (بیش از 50٪) اختلالات بینایی را گزارش کردند که در فرکانس 4 تا 7 روز در هر هفته رخ می داد، تا 1 دقیقه طول می کشید و تأثیر خفیف یا بدون تأثیر (نمرات 0 تا 3 از حداکثر امتیاز 10) بر فعالیت های روزانه همانطور که در پرسشنامه VSAQ-ALK نشان داده شده بود، داشتند. نوروپاتی: نوروپاتی، که بیشتر ماهیت حسی دارد، در 25 درصد از 1719 بیمار رخ داده است. بیشتر حوادث (95%) از نظر شدت درجه 1 یا درجه 2 بودند. کیست های کلیوی: 3.0 درصد از 1719 بیمار، کیست های کلیوی را تجربه کردند. اکثر کیست های کلیه در بیماران تحت درمان با XALKORI پیچیده بودند. تهاجم کیستیک موضعی فراتر از کلیه رخ داده است، در برخی موارد با ویژگی های تصویربرداری حاکی از تشکیل آبسه است. با این حال، در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، هیچ آبسه کلیوی با آزمایش‌های میکروبیولوژیکی تأیید نشد. سمیت کلیوی: میزان تصفیه گلومرولی تخمین زده شده (eGFR) از میانه پایه 96.42 mL/min/1.73 m2 (1681=n) به میانگین 80.23 mL/min/1.73 m2 در 2 هفته (n=1499 N=1499 mL/min/1499) در بیماران مبتلا به ALKRI-ALKRI مثبت کاهش یافت. آزمایشات هیچ تغییر مرتبط بالینی در میانه eGFR از 12 تا 104 هفته درمان رخ نداد. 4 هفته پس از آخرین دوز XALKORI، میانه eGFR اندکی افزایش یافت (83.02 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2). به طور کلی، 76٪ از بیماران کاهش eGFR به <90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، 38٪ کاهش به eGFR به <60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، و 3.6٪ کاهش به eGFR به <30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع داشتند. ALCL سیستمیک ALK-مثبت عود کننده یا مقاوم - مطالعه ADVL0912 ایمنی XALKORI در مطالعه ADVL0912 [به مطالعات بالینی 14.2 مراجعه کنید]، که شامل 26 بیمار با درمان سیستمیک ALCL سیستمیک عودکننده یا مقاوم پس از حداقل یکبار درمان سیستمیک بود، ارزیابی شد. بیماران واجد شرایط 1 تا 21 سال سن داشتند و باید تعداد مطلق نوتروفیل ≥1000/mm 3 (750/mm 3 در صورت درگیر شدن مغز استخوان)، تعداد پلاکت ≥75000/mm 3 (25000/mm 3 در صورت وجود شفافیت مغز استخوان. 2 و QTc ≤480 میلی‌ثانیه. این مطالعه بیماران مبتلا به ALT> 2.5 برابر حد بالای طبیعی (ULN)، بیلی روبین ≤1.5 برابر ULN و تومورهای سیستم عصبی مرکزی را حذف کرد. بیماران مبتلا به ALCL XALKORI 165 mg/m 2 یا 280 mg/m 2 خوراکی را دو بار در روز تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت مواجهه 5.4 ماه (محدوده 1.8، 82.3 ماه) بود که 46 درصد از بیماران حداقل 6 ماه و 35 درصد از بیماران حداقل 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 35 درصد از بیماران مبتلا به ALCL تحت درمان با XALKORI رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی نوتروپنی (12%) و افت فشار خون (8%) بود. قطع دوز و کاهش دوز به ترتیب در 77٪ و 19٪ از بیماران مبتلا به ALCL رخ داد. XALKORI برای یک واکنش جانبی در 8٪ از بیماران قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی (≥35%)، به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی، اسهال، استفراغ، حالت تهوع، اختلال بینایی، سردرد، درد عضلانی اسکلتی، استوماتیت، خستگی، کاهش اشتها، تب، درد شکم، سرفه و خارش بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥15٪) شامل نوتروپنی، لنفوپنی و ترومبوسیتوپنی بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 (≥15%) شامل نوتروپنی (62%)، لنفوپنی (35%) و ترومبوسیتوپنی (19%) بود. عوارض جانبی منتخب در جدول 13 خلاصه شده است. جدول 13. عوارض جانبی در ≥20٪ از بیماران مبتلا به ALCL سیستمیک در مطالعه ADVL0912 واکنش های جانبی با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.0 درجه بندی شدند. واکنش نامطلوب XALKORI N=26 همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی برگرفته از مقادیر آزمایشگاهی جمع‌آوری‌شده در چرخه 1 و داده‌های واکنش نامطلوب. نوتروپنی شامل کاهش تعداد نوتروفیل ها می شود. 100 77 لنفوپنی شامل کاهش تعداد لنفوسیت ها است. 58 38 کم خونی 54 3.8 ترومبوسیتوپنی شامل تعداد پلاکت کاهش یافته است. 38 19 اختلالات گوارشی اسهال 92 12 استفراغ 92 3.8 تهوع 77 3.8 درد شکم 50 0 استوماتیت شامل درد دهان، درد اوروفارنکس، استوماتیت است. 46 8 یبوست 31 0 اختلالات کلیوی افزایش کراتینین خون 100 0 بررسی ALT افزایش 81 3.8 AST افزایش 65 3.8 هیپوکلسمی 62 3.8 هیپوآلبومینمی 54 0 هیپرگلیسمی 46 0 هیپومنیزیمی 3010 هیپومنیزیمی 46 3.8 هیپرمنیزیمی 27 0 هیپرکالمی 23 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 58 3.8 دیسگوزی 23 0 سرگیجه 23 0 اختلالات چشمی اختلالات بینایی شامل تاری دید، اختلال بینایی، فتوفوبیا، فتوپسی، کاهش حدت بینایی، شناورهای زجاجیه، سیانوپسی، هتروفوریا، نقص میدان بینایی. 65 0 اختلالات اسکلتی عضلانی دردهای اسکلتی عضلانی شامل آرترالژی، کمردرد، میالژی، درد قفسه سینه غیر قلبی، درد در اندام ها می باشد. 58 12 اختلالات عمومی خستگی 46 0 پیرکسی 38 0 ادم شامل ادم محیطی، ادم صورت، ادم اطراف چشم، ادم موضعی است. 27 0 لرز 23 0 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 42 0 اختلالات پوستی و زیر جلدی خارش 35 0 راش شامل بثورات ماکولوپاپولار، راش پوسچولار است. 23 0 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت، رینیت، سینوزیت است. 31 0 اختلالات تنفسی سرفه 35 0 رینیت آلرژیک 23 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 31 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 20 درصد بیماران تحت درمان با XALKORI شامل:

• اختلالات قلبی: برادی کاردی (19%)، طول QT الکتروکاردیوگرام (8%)
• اختلالات عروقی: هیپوتانسیون (19%)
• بررسی ها: افزایش آلکالین فسفاتاز (19%)، هیپرناترمی (19%)، افزایش GGT (8%)، هیپوناترمی (12%)، هیپراوریسمی (12%)، هیپوفسفاتمی (12%).
• اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی (12%)
• اختلالات گوارشی: ازوفاژیت (8%)
• اختلالات خونی و لنفاوی: نوتروپنی تب (3.8%)
• اختلالات اسکلتی عضلانی: ضعف عضلانی (8%)
• اختلالات کلیوی: آسیب حاد کلیوی (8%) مطالعه IMT ALK-مثبت غیرقابل برداشت، عود کننده یا مقاوم به درمان ADVL0912 ایمنی XALKORI در مطالعه ADVL0912 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] که شامل 14 بیمار اطفال با عود مجدد، قابل عود، یا MT غیر قابل عود بود. بیماران اطفال مبتلا به IMT XALKORI 280 mg/m2 خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. دو بیمار دوز کمتری دریافت کردند. میانگین مدت درمان با XALKORI 20.5 ماه بود. عوارض جانبی جدی در 7 درصد از بیماران کودکان مبتلا به IMT تحت درمان با XALKORI رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی جدی نوتروپنی و افت فشار خون (7٪ برای هر کدام) بود. قطع دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 71٪ از بیماران رخ داد. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 29٪ از بیماران رخ داد. قطع دائمی در 29 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥35%) استفراغ، تهوع، اسهال، درد شکم، بثورات پوستی، اختلال بینایی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه، تب، درد اسکلتی عضلانی، خستگی، ادم، یبوست و سردرد بود. شایع ترین ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (بیش از 15%) نوتروپنی بود. جدول 14 و جدول 15 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در مطالعه ADVL0912 خلاصه می کنند. جدول 14. عوارض جانبی در ≥20٪ از بیماران کودکان مبتلا به IMT تحت درمان با XALKORI در مطالعه ADVL0912 واکنش های جانبی با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.0 درجه بندی شدند. واکنش نامطلوب XALKORI N=14 همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات گوارشی استفراغ 93 0 تهوع 86 0 اسهال 64 7 درد شکم شامل درد شکم و درد بالای شکم است. 57 0 یبوست 36 0 استوماتیت شامل درد دهان و درد دهان و حلق می شود. 29 0 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت، رینیت است. 64 0 عفونت پوست 29 0 اختلالات تنفسی سرفه شامل سرفه و سرفه مولد است. 64 0 رینیت آلرژیک 29 0 اختلالات پوستی و زیر جلدی راش شامل بثورات ماکولوپاپولار، راش پوسچولار، درماتیت آکنه فرم است. 57 0 اختلالات عمومی پیرکسی 50 0 خستگی 43 0 ادم شامل ادم صورت، ادم موضعی، ادم اطراف چشمی، ادم محیطی است. 36 7 درد شامل درد، درد استخوان، درد گوش است. 29 0 اختلالات چشمی اختلالات بینایی شامل فتوفوبیا، فتوپسی، تاری دید، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه است. 50 0 اختلالات اسکلتی عضلانی دردهای اسکلتی عضلانی شامل آرترالژی، میالژی، درد قفسه سینه غیر قلبی، درد در اندام ها می باشد. 43 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 36 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 29 0 اختلالات عروقی افت فشار خون 21 7 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 20 درصد از بیماران اطفال مبتلا به IMT تحت درمان با XALKORI شامل: اختلالات قلبی 14% طولانی، الکترودیوکاردیوگرام: اختلالات گوارشی: سوء هاضمه (14%)، ازوفاژیت (7%) اختلالات عروقی: فشار خون بالا (14%) اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی (7%) اختلالات خونی و لنفاوی: نوتروپنی تب (7%) اختلالات اسکلتی عضلانی: ضعف عضلانی (7%) جدول 15. ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥15%) که از ابتدا در بیماران اطفال تحت درمان با XALKORI در مطالعه ADVL0912 تشدید شده است. داده‌های ناهنجاری‌های آزمایشگاهی تنها برای سیکل اول (28 روز) درمان در طول مدت مطالعه جمع‌آوری شد. هر درجه (%) درجه 3-4 (%) شیمی افزایش کراتینین 100 0 کاهش کلسیم 36 0 افزایش منیزیم 23 0 کاهش فسفات 15 0 هماتولوژی کاهش نوتروفیل ها 64 36 کاهش کلسیم 36 ایمنی XALKORI برای بیماران بزرگسال مبتلا به IMT ALK مثبت در مطالعه A8081013 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] که شامل 7 بیمار مبتلا به IMT با میانگین سنی بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. 38 سال (محدوده 23 تا 73). مشخصات ایمنی این گروه بیمار به طور کلی با مشخصات ایمنی XALKORI که در بیماران مبتلا به NSCLC ALK مثبت یا ROS1 مثبت ارزیابی شده بود، مطابقت داشت. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) اختلالات بینایی، تهوع و ادم بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید XALKORI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بررسی ها: افزایش کراتین فسفوکیناز خون

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، XALKORI می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد استفاده از XALKORI در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی کریزوتینیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه‌هایی مشابه با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، منجر به سمیت جنینی و جنینی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی کریزوتینیب در طول اندام‌زایی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها برای مطالعه اثرات روی رشد جنین و جنین تجویز شد. از دست دادن پس از لانه گزینی در دوزهای ≥50 mg/kg/day (تقریباً 0.6 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس AUC) در موش‌ها افزایش یافت. هیچ اثر تراتوژنی در موش‌های صحرایی در دوزهای تا دوز سمی 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7/2 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس AUC) یا در خرگوش‌ها در دوزهای تا 60 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 6/1 برابر وزن بدن انسان بر اساس دوزهای توصیه‌شده AUC) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کریزوتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با XALKORI و تا 45 روز پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع XALKORI وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری XALKORI در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با XALKORI و به مدت 45 روز پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. مردان به دلیل احتمال سمیت ژنتیکی، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با XALKORI و 90 روز پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری بر اساس یافته های اندام تناسلی در حیوانات، XALKORI ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی XALKORI در کودکان 1 ساله و بالاتر با ALK مثبت ALK سیستمیک عودکننده یا مقاوم به درمان یا با ALK مثبت غیرقابل برداشت، عود کننده یا مقاوم به درمان ثابت شده است [به واکنش های جانبی مراجعه کنید (6.1، مطالعات 4، 1، 1). . ایمنی و اثربخشی در کودکان کمتر از 1 سال مبتلا به ALCL یا IMT یا در هر بیمار کودک مبتلا به NSCLC ثابت نشده است. در مطالعه ای که XALKORI را در ترکیب با شیمی درمانی در بیماران کودکان مبتلا به ALCL جدید تشخیص داده شده ارزیابی کرد (مطالعه ANHL12P1; NCT01979536، 13 نفر از 66 (20%) بیمار یک رویداد ترومبوآمبولی درجه 2 یا بالاتر، از جمله آمبولی ریه در 6٪ داشتند. ایمنی و اثربخشی XALKORI در ترکیب با شیمی درمانی در بیماران مبتلا به ALCL تازه تشخیص داده شده ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان کاهش تشکیل استخوان در استخوان‌های بلند در حال رشد در موش‌های صحرایی نابالغ با دوز mg/kg/day 150 پس از مصرف یک‌بار در روز به مدت 28 روز (تقریباً 4/5 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس AUC) مشاهده شد. سایر سمیت های نگران کننده بالقوه برای بیماران اطفال در حیوانات نوجوان ارزیابی نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK مثبت در مطالعات بالینی XALKORI (1669=n)، 16٪ 65 سال یا بیشتر و 3.8٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. مطالعات بالینی XALKORI در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک ROS1 مثبت، شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کبدی غلظت کریزوتینیب در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(هر گونه AST و بیلی روبین کل بیشتر از 1.5 برابر ULN و کمتر یا مساوی 3 برابر ULN) یا شدید (هر AST و بیلی روبین تام بیش از 3 برابر ULN) از قبل وجود داشته است (1.2) دوز XALKORI را در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. در بیمارانی که از قبل نارسایی خفیف کبدی دارند (AST > ULN و بیلی روبین کل کمتر یا مساوی 1 برابر ULN یا هر AST و بیلی روبین کل بیشتر از 1 برابر ULN اما کمتر یا مساوی 1.5 برابر ULN) هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کلیوی افزایش مواجهه با کریزوتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی از قبل رخ داده است (CL cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه محاسبه شده با استفاده از معادله اصلاح شده Cockcroft-Gault برای بیماران بزرگسال و معادله شوارتز برای بیماران اطفال) که نیازی به دیالیز XKO در بیماران اطفال ندارند. مدیریت (2.8) ، بالینی فارماکولوژی (12.3) ] . در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CL cr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم عمل کریزوتینیب یک مهارکننده تیروزین کینازهای گیرنده از جمله ALK، گیرنده فاکتور رشد کبدی (HGFR, c-Met)، ROS1 (c-ros) و گیرنده نانتایس (RON) است. جابه‌جایی‌ها می‌توانند بر ژن ALK تأثیر بگذارند که منجر به بیان پروتئین‌های همجوشی انکوژن می‌شود. تشکیل پروتئین های همجوشی ALK منجر به فعال شدن و اختلال در بیان ژن و سیگنال دهی می شود که می تواند به افزایش تکثیر سلولی و بقای تومورهای بیان کننده این پروتئین ها کمک کند. کریزوتینیب مهار وابسته به غلظت فسفوریلاسیون ALK، ROS1 و c-Met را در سنجش‌های مبتنی بر سلول با استفاده از رده‌های سلولی تومور نشان داد و فعالیت ضد توموری را در موش‌های حامل زنوگرافت تومور نشان داد که پروتئین‌های شبه ریزتوبول خارپوستان را بیان کردند. ج-مت. در شرایط آزمایشگاهی، کریزوتینیب آپوپتوز را القا کرد و از تکثیر و سیگنال دهی با واسطه ALK در رده های سلولی مشتق شده از ALCL (حاوی NPM-ALK) در مواجهه های بالینی قابل دستیابی جلوگیری کرد. داده های in vivo به دست آمده در یک مدل موش مشتق از ALCL، رگرسیون کامل تومور را با دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه فرعی ECG که بر روی 52 بیمار مبتلا به NSCLC مثبت ALK انجام شد، حداکثر میانگین QTcF (QT تصحیح شده با روش Fridericia) از سطح پایه 12.3 میلی‌ثانیه (دو طرفه 90 درصد CI بالا) یا 19 میلی‌گرم CI20 بالای X55 به دنبال تجویز 19 بود. روزانه تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض QT افزایش وابسته به غلظت پلاسمایی کریزوتینیب در QTcF را پیشنهاد کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال کپسول های 250 میلی گرمی XALKORI دو بار در روز، حالت پایدار در عرض 15 روز با نسبت تجمع متوسط ​​4.8 به دست آمد. حداقل غلظت حالت پایدار (C min.ss ) و AUC در محدوده دوز 200 میلی گرم تا 300 میلی گرم دو بار در روز (0.8 تا 1.2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) به روشی بیشتر از متناسب با دوز افزایش یافت. جذب یک دوز منفرد کپسول کریزوتینیب با میانگین زمان برای دستیابی به حداکثر غلظت (Tmax) 4 تا 6 ساعت و میانگین فراهمی زیستی مطلق 43٪ (محدوده: 32٪ تا 66٪) جذب شد. گلوله های خوراکی فراهمی زیستی کریزوتینیب قابل مقایسه با کپسول ها داشتند. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب، کاهش AUC 0-INF و حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) کریزوتینیب هر کدام به میزان 14 درصد برای فرمول کپسول. AUC 0-INF و C max کریزوتینیب را به ترتیب 15% و 23% برای فرمول گلوله در مقایسه با آنهایی که تحت شرایط ناشتا بودند کاهش داد. توزیع میانگین هندسی حجم توزیع (V ss) کریزوتینیب 1772 لیتر به دنبال یک دوز داخل وریدی بود. اتصال پروتئین کریزوتینیب 91 درصد است و مستقل از غلظت دارو در شرایط آزمایشگاهی است. کریزوتینیب یک سوبسترا برای P-glycoprotein (P-gp) در شرایط آزمایشگاهی است. نسبت غلظت خون به پلاسما تقریباً 1 است. حذف میانگین نیمه عمر پایانی پلاسمایی کریزوتینیب 42 ساعت پس از مصرف تک دوز کریزوتینیب در بیماران بود. میانگین کلیرانس ظاهری (CL/F) کریزوتینیب در حالت پایدار (60 لیتر در ساعت) بعد از 250 میلی گرم دو بار در روز کمتر از یک دوز خوراکی 250 میلی گرمی (100 لیتر در ساعت) بود. متابولیسم کریزوتینیب عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 250 میلی گرمی کریزوتینیب نشاندار شده رادیویی به افراد سالم، 63 درصد (53 درصد بدون تغییر) از دوز تجویز شده در مدفوع و 22 درصد (3/2 درصد بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک کریزوتینیب بر اساس سن، جنس، یا قومیت (آسیایی، غیر آسیایی) مشاهده نشد. برای بیماران کمتر از 18 سال، وزن بدن تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک کریزوتینیب دارد، با مواجهه کمتر با کریزوتینیب در بیماران با وزن بدن بالاتر. بیماران اطفال در بیماران اطفال، مواجهه با کریزوتینیب در حالت پایدار به طور متناسب با دوز در محدوده دوز 165 میلی گرم بر متر مربع تا 280 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز افزایش یافت. در یک رژیم دوز 280 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 2 برابر دوز توصیه شده برای بزرگسالان)، میانگین هندسی (CV%) حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (C max) کریزوتینیب 621 (73%) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-tau 6530/4 ngL∈ 30 بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط AUC و C max کریزوتینیب در حالت پایدار 9 درصد در بیماران با نارسایی خفیف کبدی کاهش یافت (AST>ULN و بیلی روبین تام ≤1 برابر ULN یا هر AST و بیلی روبین تام> 1 برابر ULN اما ≤1.5 برابر mgRI برابر با عملکرد ULN0AL) به صورت خوراکی دو بار در روز در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (هر گونه AST و بیلی روبین تام بیش از 1.5 برابر ULN و ≤3 برابر ULN) پس از XALKORI 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، در مقایسه با بیمارانی که دارای عملکرد کبدی نرمال 5 یا 5 XALKORI بودند، میانگین AUC کریزوتینیب در حالت پایدار 14٪ و C max 9٪ افزایش یافت. میانگین AUC کریزوتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (هر گونه AST و بیلی روبین تام بیش از 3 برابر ULN) به دنبال XALKORI 250 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبدی پس از XALKORI 250 میلی گرم پس از تجویز خوراکی 2 بار در روز، 35% و C max 27% کاهش یافت. جمعیت (8.6) ] . بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(CL cr به ترتیب 60-89 میلی لیتر در دقیقه یا 30-59 میلی لیتر در دقیقه، محاسبه شده با استفاده از معادله اصلاح شده Cockcroft-Gault) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر مواجهه با کریزوتینیب ندارد. پس از یک دوز 250 میلی گرمی، میانگین AUC 0-INF کریزوتینیب 79 درصد افزایش یافت و میانگین C max در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr <30 میلی لیتر در دقیقه) که نیازی به دیالیز نداشتند در مقایسه با افرادی که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند (CL cr ≥90) 34 درصد افزایش یافت. تغییرات مشابهی در AUC 0-INF و Cmax برای متابولیت فعال کریزوتینیب مشاهده شد [به دوز و نحوه تجویز (2.8)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی عوامل کاهنده اسید معده: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کریزوتینیب هنگام استفاده همزمان با اسومپرازول، یک مهارکننده پمپ پروتون، مشاهده نشد. مهارکننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان یک دوز خوراکی 150 میلی گرمی کریزوتینیب با کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A، کریزوتینیب AUC 0-INF را 216 درصد و C max را 44 درصد در مقایسه با کریزوتینیب به تنهایی افزایش داد. مصرف همزمان XALKORI 250 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با ایتراکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A، AUC حالت پایدار کریزوتینیب را تا 57 درصد و C max را تا 33 درصد در مقایسه با کریزوتینیب به تنهایی افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القا کننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان XALKORI 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با ریفامپین، یک القاء کننده قوی CYP3A، باعث کاهش AUC 0-Tau حالت پایدار کریزوتینیب به میزان 84 درصد و C max تا 79 درصد در مقایسه با کریزوتینیب به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. بسترهای CYP3A: تجویز همزمان XALKORI 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز به مدت 28 روز AUC 0-INF میدازولام خوراکی (سوبسترای CYP3A) را 3.7 برابر در مقایسه با میدازولام به تنهایی افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: کریزوتینیب CYP2B6 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. کریزوتینیب CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP2D6 را مهار نمی کند. کریزوتینیب CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP3A را القا نمی کند. UDP-glucuronosyltransferase (UGT): کریزوتینیب UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9 یا UGT2B7 را مهار نمی کند. انتقال دهنده ها: کریزوتینیب P-gp، ناقل کاتیون آلی (OCT) 1 و OCT2 را مهار می کند. کریزوتینیب پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) B1، OATP1B3، ناقل آنیون آلی (OAT) 1، OAT3 یا انتقال دهنده پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) را مهار نمی کند.

پس از کپسول های 250 میلی گرمی XALKORI دو بار در روز، به حالت پایدار در عرض 15 روز با نسبت تجمع متوسط ​​4.8 رسید. حداقل غلظت حالت پایدار (C min.ss ) و AUC در محدوده دوز 200 میلی گرم تا 300 میلی گرم دو بار در روز (0.8 تا 1.2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) به روشی بیشتر از متناسب با دوز افزایش یافت. جذب یک دوز منفرد کپسول کریزوتینیب با میانگین زمان برای دستیابی به حداکثر غلظت (Tmax) 4 تا 6 ساعت و میانگین فراهمی زیستی مطلق 43٪ (محدوده: 32٪ تا 66٪) جذب شد. گلوله های خوراکی فراهمی زیستی کریزوتینیب قابل مقایسه با کپسول ها داشتند. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب، کاهش AUC 0-INF و حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) کریزوتینیب هر کدام به میزان 14 درصد برای فرمول کپسول. AUC 0-INF و C max کریزوتینیب را به ترتیب 15% و 23% برای فرمول گلوله در مقایسه با آنهایی که تحت شرایط ناشتا بودند کاهش داد. توزیع میانگین هندسی حجم توزیع (V ss) کریزوتینیب 1772 لیتر به دنبال یک دوز داخل وریدی بود. اتصال پروتئین کریزوتینیب 91 درصد است و مستقل از غلظت دارو در شرایط آزمایشگاهی است. کریزوتینیب یک سوبسترا برای P-glycoprotein (P-gp) در شرایط آزمایشگاهی است. نسبت غلظت خون به پلاسما تقریباً 1 است. حذف میانگین نیمه عمر پایانی پلاسمایی کریزوتینیب 42 ساعت پس از مصرف تک دوز کریزوتینیب در بیماران بود. میانگین کلیرانس ظاهری (CL/F) کریزوتینیب در حالت پایدار (60 لیتر در ساعت) بعد از 250 میلی گرم دو بار در روز کمتر از یک دوز خوراکی 250 میلی گرمی (100 لیتر در ساعت) بود. متابولیسم کریزوتینیب عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 250 میلی گرمی کریزوتینیب نشاندار شده رادیویی به افراد سالم، 63 درصد (53 درصد بدون تغییر) از دوز تجویز شده در مدفوع و 22 درصد (3/2 درصد بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک کریزوتینیب بر اساس سن، جنس، یا قومیت (آسیایی، غیر آسیایی) مشاهده نشد. برای بیماران کمتر از 18 سال، وزن بدن تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک کریزوتینیب دارد، با مواجهه کمتر با کریزوتینیب در بیماران با وزن بدن بالاتر. بیماران اطفال در بیماران اطفال، مواجهه با کریزوتینیب در حالت پایدار به طور متناسب با دوز در محدوده دوز 165 میلی گرم بر متر مربع تا 280 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز افزایش یافت. در یک رژیم دوز 280 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 2 برابر دوز توصیه شده برای بزرگسالان)، میانگین هندسی (CV%) حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (C max) کریزوتینیب 621 (73%) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-tau 6530/4 ngL∈ 30 بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط AUC و C max کریزوتینیب در حالت پایدار 9 درصد در بیماران با نارسایی خفیف کبدی کاهش یافت (AST>ULN و بیلی روبین تام ≤1 برابر ULN یا هر AST و بیلی روبین تام> 1 برابر ULN اما ≤1.5 برابر mgRI برابر با عملکرد ULN0AL) به صورت خوراکی دو بار در روز در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (هر گونه AST و بیلی روبین تام بیش از 1.5 برابر ULN و ≤3 برابر ULN) پس از XALKORI 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، در مقایسه با بیمارانی که دارای عملکرد کبدی نرمال 5 یا 5 XALKORI بودند، میانگین AUC کریزوتینیب در حالت پایدار 14٪ و C max 9٪ افزایش یافت. میانگین AUC کریزوتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (هر گونه AST و بیلی روبین تام بیش از 3 برابر ULN) به دنبال XALKORI 250 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبدی پس از XALKORI 250 میلی گرم پس از تجویز خوراکی 2 بار در روز، 35% و C max 27% کاهش یافت. جمعیت (8.6) ] . بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(CL cr به ترتیب 60-89 میلی لیتر در دقیقه یا 30-59 میلی لیتر در دقیقه، محاسبه شده با استفاده از معادله اصلاح شده Cockcroft-Gault) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر مواجهه با کریزوتینیب ندارد. پس از یک دوز 250 میلی گرمی، میانگین AUC 0-INF کریزوتینیب 79 درصد افزایش یافت و میانگین C max در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr <30 میلی لیتر در دقیقه) که نیازی به دیالیز نداشتند در مقایسه با افرادی که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند (CL cr ≥90) 34 درصد افزایش یافت. تغییرات مشابهی در AUC 0-INF و Cmax برای متابولیت فعال کریزوتینیب مشاهده شد [به دوز و نحوه تجویز (2.8)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی عوامل کاهنده اسید معده: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کریزوتینیب هنگام استفاده همزمان با اسومپرازول، یک مهارکننده پمپ پروتون، مشاهده نشد. مهارکننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان یک دوز خوراکی 150 میلی گرمی کریزوتینیب با کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A، کریزوتینیب AUC 0-INF را 216 درصد و C max را 44 درصد در مقایسه با کریزوتینیب به تنهایی افزایش داد. مصرف همزمان XALKORI 250 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با ایتراکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A، AUC حالت پایدار کریزوتینیب را تا 57 درصد و C max را تا 33 درصد در مقایسه با کریزوتینیب به تنهایی افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القا کننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان XALKORI 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با ریفامپین، یک القاء کننده قوی CYP3A، باعث کاهش AUC 0-Tau حالت پایدار کریزوتینیب به میزان 84 درصد و C max تا 79 درصد در مقایسه با کریزوتینیب به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. بسترهای CYP3A: تجویز همزمان XALKORI 250 میلی گرم خوراکی دو بار در روز به مدت 28 روز AUC 0-INF میدازولام خوراکی (سوبسترای CYP3A) را 3.7 برابر در مقایسه با میدازولام به تنهایی افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: کریزوتینیب CYP2B6 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. کریزوتینیب CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP2D6 را مهار نمی کند. کریزوتینیب CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP3A را القا نمی کند. UDP-glucuronosyltransferase (UGT): کریزوتینیب UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9 یا UGT2B7 را مهار نمی کند. انتقال دهنده ها: کریزوتینیب P-gp، ناقل کاتیون آلی (OCT) 1 و OCT2 را مهار می کند. کریزوتینیب پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) B1، OATP1B3، ناقل آنیون آلی (OAT) 1، OAT3 یا انتقال دهنده پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) را مهار نمی کند.