کرووالیماب

برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی، دوز و مصرف، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.2، 2.3، 2.4، 2.5) با یک دوز بارگیری که از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود، شروع کنید، سپس با 4 دوز بارگیری اضافی که با تزریق زیر جلدی تجویز می شود. سپس یک دوز نگهدارنده را هر 4 هفته یکبار با تزریق زیر جلدی تجویز کنید. برای بیمارانی که از یک مهارکننده مکمل دیگر تعویض می‌کنند، اولین دوز بارگیری PIASKY باید زودتر از زمان تجویز برنامه‌ریزی‌شده بعدی مهارکننده مکمل تجویز شود. برای ملاحظات هنگام تعویض از مهارکننده C5 دیگر، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. دوزها را بر اساس وزن واقعی بدن بیمار تجویز کنید (2.2)

2.1 واکسیناسیون و پیشگیری توصیه شده برای عفونت مننگوکوکی بیماران را برای عفونت مننگوکوکی (سروگروه های A، C، W، Y و B) طبق توصیه های فعلی ACIP حداقل 2 هفته قبل از شروع PIASKY واکسینه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر درمان فوری PIASKY در بیماری که مطابق با توصیه های ACIP با واکسن های مننگوکوک به روز نیست نشان داده شود، پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتریایی به بیمار ارائه دهید و این واکسن ها را در اسرع وقت تجویز کنید. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که PIASKY را تجویز می کنند باید در PIASKY REMS ثبت نام کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 رژیم دوز توصیه شده رژیم دوز توصیه شده شامل یک دوز بارگیری است که از طریق انفوزیون داخل وریدی (IV) (در روز 1) و به دنبال آن چهار دوز بارگیری هفتگی اضافی با تزریق زیر جلدی (SUBQ) (در روزهای 2، 8، 15 و 22) تجویز می شود. دوز نگهدارنده از روز 29 شروع می شود و سپس هر 4 هفته یکبار با تزریق زیر جلدی تجویز می شود. دوزها را بر اساس وزن واقعی بدن بیمار، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، تجویز کنید. جدول 1 رژیم دوز PIASKY بر اساس وزن بدن وزن بدن ≥ 40 کیلوگرم تا < 100 کیلوگرم ≥ 100 کیلوگرم IV = داخل وریدی، SUBQ = دوز بارگیری زیر جلدی روز 1 روز 2، 8، 15، 22، mgQ4، 1000 میلی گرم (1،000 mgQ0 IV) (IV) 340 میلی گرم (SUBQ) دوز نگهدارنده روز 29 و Q4W Q4W = هر 4 هفته پس از آن 680 میلی گرم (SUBQ) 1020 میلی گرم (SUBQ) برنامه دوز مجاز است گاهاً ظرف 2 روز از زمان برنامه ریزی شده تغییر کند. روز تجویز (به جز در روز 1 و روز 2). اگر این اتفاق افتاد، دوز بعدی باید طبق برنامه منظم تجویز شود. اگر وزن بدن بیمار در طول دوره درمان به طور مداوم بیشتر یا کمتر از 100 کیلوگرم شود، تغییر دوز نگهدارنده لازم است.

2.3 زمان‌بندی توصیه‌شده برای تغییر به PIASKY از یک مهارکننده دیگر C5 ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی باید مزایای زمان‌بندی تعویض مهارکننده‌های C5 در مقابل خطرات واکنش‌های حساسیت نوع III را در نظر بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که از یک مهارکننده C5 دیگر (مانند اکولیزوماب یا راولیزوماب) استفاده می کنند، اولین دوز بارگیری داخل وریدی PIASKY باید زودتر از زمان تجویز برنامه ریزی شده بعدی مهارکننده مکمل تجویز شود. تجویز دوزهای بارگذاری اضافی زیر جلدی و دوزهای نگهدارنده PIASKY باید طبق برنامه نشان داده شده در جدول 1 دنبال شود.

2.4 دوز تأخیری یا فراموش شده اگر کل دوز برنامه ریزی شده یا بخشی از دوز برنامه ریزی شده PIASKY فراموش شد، دوز فراموش شده یا باقیمانده دوز فراموش شده را در اسرع وقت قبل از روز نوبت بعدی برنامه ریزی شده تجویز کنید. سپس دوز بعدی را در روزی که به طور منظم برنامه ریزی شده است تجویز کنید. برای جبران دوز فراموش شده، دو دوز یا بیشتر از دوز تجویز شده را در یک روز تجویز نکنید.

2.5 تهیه و تجویز هر ویال PIASKY برای یک بار مصرف فقط در یک بیمار است. PIASKY به صورت انفوزیون داخل وریدی (دوز اول) و به صورت تزریق زیر جلدی (دوزهای بعدی) تجویز می شود. فقط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید PIASKY را اجرا کنند. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. PIASKY شفاف تا مادی و تقریباً بی رنگ تا زرد مایل به قهوه ای است. اگر دارو به نظر کدر، تغییر رنگ یا دارای ذرات است، PIASKY باید دور انداخته شود. تهیه انفوزیون داخل وریدی از روش آسپتیک برای تهیه PIASKY برای تزریق داخل وریدی استفاده کنید. PIASKY باید رقیق شده و به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 10 ± 60 دقیقه (1000 میلی گرم) یا 90 دقیقه ± 10 دقیقه (1500 میلی گرم) تجویز شود. محلول PIASKY باید قبل از تجویز در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ رقیق شود. در حین تجویز باید از یک فیلتر 0.2 میکرونی در خط به همراه مجموعه انفوزیون استفاده شود. در طول تجویز داخل وریدی باید از یک خط انفوزیون اختصاصی استفاده شود. PIASKY را فقط در تزریق کلرید سدیم 0.9% رقیق کنید. رقیق کردن انفوزیون داخل وریدی حجم مورد نیاز PIASKY را با استفاده از یک سرنگ استریل از ویال خارج کنید (جدول 2 را ببینید) و در کیسه انفوزیون رقیق کنید. از چند ویال برای تامین حجم مورد نیاز PIASKY برای افزودن به کیسه تزریق استفاده کنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. رقت PIASKY در کیسه های انفوزیون حاوی 0.9٪ کلرید سدیم تزریق باید در محدوده 4-15 میلی گرم در میلی لیتر (غلظت نهایی پس از رقت) باشد (جدول 2 را ببینید). می توان از کیسه های انفوزیون داخل وریدی با حجم 100 میلی لیتر یا 250 میلی لیتر استفاده کرد. جدول 2 نمونه دوز تعیین حجم دوز (میلی گرم) حجم پیاسکی (میلی لیتر) اندازه کیسه تزریقی کلرید سدیم 0.9% (میلی لیتر) غلظت در کیسه (mg/mL) 1000 5.9 250 4 1500 8.8 19006.8 19006 1,500 8.8 100 15 کیسه تزریق را به آرامی با برعکس کردن کیسه مخلوط کنید. تکان نخورید. کیسه تزریق را از نظر وجود ذرات بررسی کنید و در صورت وجود آن را دور بریزید. شستشوی خط انفوزیون برای اطمینان از تجویز کامل دوز مورد نیاز است. نگهداری محلول رقیق شده برای انفوزیون محلول رقیق شده برای انفوزیون داخل وریدی باید بلافاصله استفاده شود زیرا PIASKY حاوی هیچ گونه نگهدارنده ضد میکروبی نیست. اگر امکان استفاده فوری وجود ندارد، جدول 3 را برای شرایط نگهداری دقیق محلول آماده شده برای انفوزیون، که بستگی به نوع کیسه های تزریق مورد استفاده دارد، ببینید. جدول 3 شرایط نگهداری محلول آماده شده برای انفوزیون کیسه های تزریق شرایط نگهداری پلی اولفین ها (PO)، پلی اتیلن (PE)، پلی پروپیلن (PP)، پلی وینیل کلراید (PVC) PO/PE/PP در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت، تا دمای اتاق تا 4 ساعت محافظت شده) 30 درجه سانتی گراد (86 درجه فارنهایت) تا 6 ساعت با احتساب زمان تزریق در شرایط نور محیط. از نور مستقیم خورشید محافظت کنید. PVC را تا 12 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید و در دمای اتاق تا 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) تا 6 ساعت با احتساب زمان انفوزیون در شرایط نور محیط نگهداری کنید. از نور مستقیم خورشید محافظت کنید. هیچ ناسازگاری بین PIASKY و کیسه های انفوزیون داخل وریدی با مواد تماس با محصول ساخته شده از پلی وینیل کلراید یا پلی اولفین هایی مانند پلی اتیلن و پلی پروپیلن مشاهده نشده است. علاوه بر این، هیچ ناسازگاری با مجموعه های تزریق یا کمک تزریق با مواد تماس با محصول ساخته شده از پلی وینیل کلراید، پلی اتیلن، پلی اورتان، پلی بوتادین، آکریلونیتریل بوتادین استایرن، پلی کربنات، یا پلی تترا فلوراتیلن مشاهده نشده است. انفوزیون PIASKY ممکن است در صورت بروز واکنش های مرتبط با انفوزیون در بیمار، کند یا قطع شود. اگر بیمار یک واکنش حساسیت شدید شدید را تجربه کرد، انفوزیون باید فوراً قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. آماده سازی تزریق زیر جلدی برای تزریق زیر جلدی، PIASKY باید رقیق نشده استفاده شود. درپوش ویال را بردارید و درپوش لاستیکی ویال را تمیز کنید. سوزن انتقال را روی سرنگ وصل کنید. تمام دارو را از ویال خارج کنید. در صورت وجود حباب های هوا را بردارید. سوزن انتقال را از ویال خارج کنید. با استفاده از تکنیک اسکوپ با یک دست، سوزن انتقال را دوباره درپوش بگذارید. سوزن انتقال را جدا کنید. سوزن تزریق را روی سرنگ وصل کنید. محل تزریق را با یک پد الکلی تمیز کنید و بگذارید هوا خشک شود. دارو را به صورت زیر جلدی تزریق کنید. اگر دوز نیاز به تزریق های متعدد دارد، با استفاده از یک ویال جدید PIASKY یک تزریق جدید انجام دهید. برای خارج کردن محلول PIASKY از ویال و تزریق زیر جلدی به یک سرنگ، یک سوزن انتقال و یک سوزن تزریق نیاز است. یک سرنگ 2 میلی لیتری یا 3 میلی لیتری با معیارهای زیر توصیه می شود: سرنگ شفاف پلی پروپیلن یا پلی کربنات با نوک Luer-Lock (در صورت موجود نبودن، می توان از سرنگ با نوک Luer Slip استفاده کرد)، استریل، یکبار مصرف، بدون لاتکس و غیر تب زا، و به صورت تجاری در ایالات متحده موجود است. می توان از سوزن انتقال بدون فیلتر که دارای معیارهای زیر باشد استفاده کرد: فولاد ضد زنگ، استریل، ترجیحاً گیج 18 G با یک مورب در تقریباً 45 درجه برای کاهش خطر آسیب ناشی از سوزن (یا سوزن استاندارد گیج 21 G به عنوان جایگزین)، یکبار مصرف، بدون لاتکس و غیر تب زا، و به صورت تجاری در ایالات متحده موجود است. ممکن است از سوزن تزریقی با شرایط زیر استفاده شود: سوزن هایپودرمیک، فولاد ضد زنگ، استریل، گیج 25 گرم، 26 گرم یا 27 گرم، طول 3/8 اینچ تا 1/2 اینچ، یکبار مصرف، بدون لاتکس و غیر تب زا، ترجیحاً شامل محافظ سوزن ایمنی، و به صورت تجاری در ایالات متحده موجود است. حجم هر تزریق 2 میلی لیتر PIASKY، مربوط به 340 میلی گرم است. برای هر تزریق باید از یک سرنگ 2 میلی لیتری یا 3 میلی لیتری استفاده شود. دوز 680 میلی گرم با انجام دو تزریق زیر جلدی متوالی 340 میلی گرم به دست می آید. دوز 1020 میلی گرم با انجام سه تزریق زیر جلدی متوالی 340 میلی گرم به دست می آید. PIASKY را به صورت زیر جلدی در ناحیه شکم تزریق کنید و با هر بار تزریق، محل های تزریق شکم را بچرخانید. تزریق های متوالی باید حداقل 2 اینچ از هم فاصله داشته باشند. هیچ اطلاعاتی در مورد تزریق در سایر نقاط بدن در دسترس نیست. هرگز نباید در خال ها، اسکارها یا نواحی که پوست حساس، کبود، قرمز، سفت یا سالم نیست تزریق شود. ذخیره سازی محلول تزریقی پس از انتقال از ویال به سرنگ، PIASKY باید بلافاصله تزریق شود زیرا PIASKY حاوی هیچ گونه ماده نگهدارنده ضد میکروبی نیست. اگر استفاده فوری امکان‌پذیر نباشد، سرنگ درپوش را می‌توان در دمای 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 64 ساعت در یخچال نگهداری کرد و در شرایط نور محیط در دمای اتاق تا 30 درجه سانتی‌گراد (86 درجه فارنهایت) تا 5 ساعت نگهداری کرد. از نور مستقیم خورشید محافظت کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش‌های حساسیت نوع III: بیمارانی را که از مهارکننده‌های C5 دیگر به PIASKY یا از PIASKY به مهارکننده‌های دیگر C5 تغییر می‌دهند، نظارت کنید زیرا در معرض خطر واکنش‌های حساسیت نوع III مربوط به تشکیل کمپلکس‌های دارو-هدف-دارو هستند (5.3) سایر عفونت‌ها: PIASKY می تواند حساسیت به عفونت های جدی به ویژه عفونت های ناشی از باکتری های کپسوله شده را افزایش دهد. (5.4) واکنش های مربوط به انفوزیون و تزریق: این واکنش ها را کنترل کنید و در صورت نیاز مدیریت پزشکی را شروع کنید (5.5)

5.1 عفونت جدی مننژوکوکی PIASKY، یک مهارکننده مکمل، حساسیت بیمار را نسبت به عفونت های جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از باکتری های مننگوکوکسی (مننگوکوکسمی و/یا مننژیت) در هر سروگروه، از جمله سویه های غیر گروه بندی، افزایش می دهد. عفونت های کشنده و کشنده مننگوکوکی هم در بیماران واکسینه شده و هم در بیماران واکسینه نشده تحت درمان با مهارکننده های کمپلمان رخ داده است. شروع PIASKY در بیماران مبتلا به عفونت جدی نایسریا مننژیتیدیس حل نشده منع مصرف دارد. طبق توصیه‌های کمیته مشورتی فعلی رویه‌های ایمن‌سازی (ACIP) برای بیمارانی که مهارکننده‌های مکمل دریافت می‌کنند، حداقل 2 هفته قبل از تجویز اولین دوز PIASKY، واکسیناسیون مننگوکوک را کامل یا به‌روزرسانی کنید (برای سروگروه‌های A، C، W، Y و B). بیماران را مطابق با توصیه های ACIP با در نظر گرفتن مدت زمان درمان با PIASKY واکسینه کنید. توجه داشته باشید که ACIP در بیمارانی که مهارکننده‌های مکمل دریافت می‌کنند، برنامه زمانی تجویز می‌کند که با برنامه تجویز در اطلاعات تجویز واکسن متفاوت است. اگر درمان فوری PIASKY در بیماری که طبق توصیه های ACIP واکسن های مننگوکوک را به روز نمی کند اندیکاسیون دارد، پروفیلاکسی داروی ضد باکتریایی را به بیمار ارائه دهید و واکسن های مننگوکوک را در اسرع وقت تجویز کنید. دوره‌ها و رژیم‌های مختلفی برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در نظر گرفته شده است، اما مدت‌ها و رژیم‌های دارویی بهینه برای پیشگیری و اثربخشی آنها در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه نشده دریافت کننده مهارکننده‌های مکمل، از جمله PIASKY، مورد مطالعه قرار نگرفته است. مزایا و خطرات درمان با PIASKY، و همچنین مزایا و خطرات پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه شده، باید در مقابل خطرات شناخته شده برای عفونت های جدی ناشی از N. meningitidis در نظر گرفته شود. واکسیناسیون خطر ابتلا به عفونت های مننگوکوک را از بین نمی برد، علیرغم ایجاد آنتی بادی ها پس از واکسیناسیون. بیماران را از نظر علائم و نشانه های اولیه عفونت مننگوکوکی از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت مشکوک شدن به عفونت، بلافاصله بیماران را ارزیابی کنید. این علائم و نشانه ها را به بیماران اطلاع دهید و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این علائم و نشانه ها فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. عفونت های شناخته شده را به سرعت درمان کنید. اگر به موقع تشخیص داده نشود و درمان نشود، عفونت مننگوکوک ممکن است به سرعت تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. قطع PIASKY را در بیمارانی که تحت درمان برای عفونت جدی مننگوکوک هستند، در نظر بگیرید. PIASKY فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 PIASKY REMS PIASKY فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS به نام PIASKY REMS، به دلیل خطر ابتلا به عفونت های جدی مننگوکوکی در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه PIASKY REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید در REMS ثبت نام کنند. تجویز کنندگان باید در مورد خطر ابتلا به عفونت جدی مننگوکوکی به بیماران مشاوره دهند. تجویز کنندگان باید مواد آموزشی REMS را در اختیار بیماران قرار دهند. تجویزکنندگان باید وضعیت واکسیناسیون بیمار را برای واکسن‌های مننگوکوک (علیه سروگروه‌های A، C، W، Y و B) ارزیابی کنند و در صورت نیاز طبق توصیه‌های فعلی ACIP دو هفته قبل از اولین دوز PIASKY واکسینه شوند. در صورتی که درمان باید فوراً شروع شود و بیمار طبق توصیه های فعلی ACIP حداقل دو هفته قبل از اولین دوز PIASKY با هر دو واکسن مننگوکوک به روز نیست، تجویز کنندگان باید نسخه ای برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی ارائه دهند. مراکز مراقبت های بهداشتی و داروخانه هایی که PIASKY را ارائه می کنند باید در REMS تأیید شده باشند و باید تأیید کنند که تجویز کنندگان تأیید شده اند. بیماران باید در مورد نیاز به دریافت واکسن های مننگوکوکی طبق توصیه های ACIP، نیاز به مصرف آنتی بیوتیک طبق دستور تجویز کننده و علائم و نشانه های عفونت مننگوکوکی از تجویز کننده مشاوره دریافت کنند. به بیماران باید آموزش داده شود که کارت ایمنی بیمار را همیشه در طول درمان با PIASKY و به مدت 11 ماه پس از آن همراه داشته باشند. اطلاعات بیشتر در www.PIASKYREMS.com یا 1-866-4My-Skyy (469-7599) موجود است.

5.3 واکنش‌های حساسیت نوع III مربوط به مجتمع‌های دارویی-هدف-دارویی بیمارانی که از مهارکننده‌های C5 دیگری (مانند اکولیزوماب یا راولیزوماب) به PIASKY یا از PIASKY به مهارکننده‌های دیگر C5 تغییر می‌کنند، در معرض خطر واکنش‌های شدید حساسیت دارویی نوع III هستند. (DTDCs)، زیرا PIASKY و این مهارکننده های دیگر C5 متفاوت هستند اپی توپ های C5 [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، واکنش‌های حساسیت مفرط نوع III در 39 بیمار از 201 بیمار (19%) که از eculizumab یا ravulizumab به PIASKY تغییر داده بودند، گزارش شد. چهار نفر از این بیماران (10%) در زمان آخرین ویزیت پیگیری خود از علائم واکنش های حساسیت نوع III به طور کامل بهبود نیافته بودند. علاوه بر این، واکنش‌های حساسیت مفرط نوع III در 2 بیمار از 8 بیمار (25%) که از PIASKY به اکولیزوماب یا راولیزوماب تغییر داده بودند، گزارش شد، از جمله یک بیمار که دچار نوروپاتی آکسونی درجه 3 شد [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید. علائم واکنش های حساسیت نوع III که در بیش از 2 بیمار رخ داد، آرترالژی، راش، تب، میالژی، سردرد، خستگی، پتشی و درد شکم بود. در بین بیمارانی که واکنش های حساسیت نوع III را تجربه کردند، 8 نفر (21%) حوادثی داشتند که به دلیل بستری شدن در بیمارستان جدی تلقی می شدند. علائم واکنش های حساسیت شدید نوع III شامل تب و آرترالژی بود. واکنش های حساسیت نوع III نیز می تواند باعث ناهنجاری های کلیوی شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید مزایای زمان بندی تعویض مهارکننده های C5 در مقابل خطرات واکنش های حساسیت نوع III را در نظر بگیرند. اگر مهارکننده قبلی C5 قبل از شروع PIASKY از بدن خارج شده باشد یا اگر PIASKY قبل از شروع یک مهارکننده دیگر C5 از بدن خارج شده باشد، انتظار می رود که بیماران دیگر در معرض خطر واکنش های حساسیت نوع III نباشند. بنابراین، شروع PIASKY زودتر از 5.5 نیمه عمر از آخرین دوز یک مهارکننده C5 (به عنوان مثال، eculizumab یا ravulizumab) یا شروع یک مهارکننده C5 (به عنوان مثال، eculizumab یا ravulizumab) زودتر از 5.5 نیمه عمر از آخرین دوز بیش از حد حساسیت PIASKY، خطر ابتلا به حساسیت بیش از حد PIASY را افزایش می دهد. بر اساس زمان شروع واکنش های حساسیت نوع III مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی، بیماران باید در 30 روز اول درمان جدید از نظر بروز علائم واکنش های حساسیت نوع III تحت نظر باشند. برای واکنش‌های حساسیت مفرط نوع III خفیف یا متوسط، درمان علامتی مانند کورتیکواستروئیدهای موضعی، آنتی هیستامین‌ها، ضد تب و/یا مسکن‌ها را تجویز کنید. برای واکنش‌های شدید، درمان با کورتیکواستروئید خوراکی یا سیستمیک را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کرده و کاهش دهید.

5.4 سایر عفونت ها به دلیل مکانیسم اثر، PIASKY ممکن است حساسیت به عفونت ها را افزایش دهد، به ویژه با باکتری های محصور شده، مانند عفونت با گونه های نایسریا. اما همچنین استرپتوکوک پنومونیه، هموفیلوس آنفولانزا، و به میزان کمتر، نایسریا گونوره. کودکان تحت درمان با PIASKY ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های جدی ناشی از استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفولانزا نوع b (Hib) باشند. بر اساس توصیه های ACIP، بیماران را در برابر عفونت های استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفولانزا نوع b (Hib) واکسینه کنید. اگر PIASKY در بیماران مبتلا به عفونت های سیستمیک فعال تجویز می شود، علائم و نشانه های بدتر شدن عفونت را به دقت تحت نظر بگیرید. اگر عفونت بیمار تشدید شد، در نظر بگیرید که آیا PIASKY را قطع کنید.

5.5 واکنش های مربوط به انفوزیون و تزریق تجویز PIASKY ممکن است باعث واکنش های مربوط به انفوزیون یا واکنش های مرتبط با تزریق سیستمیک شود، بسته به مسیر مصرف [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. اینها ممکن است شامل واکنش‌های حساسیت مفرط (از جمله آنافیلاکسی) و همچنین طیف وسیعی از علائم دیگر مانند درد محل تزریق، اریتم، سردرد یا میالژی باشد. یک بیمار واکنش جدی مرتبط با انفوزیون را تجربه کرد که 4 روز پس از قطع انفوزیون با PIASKY برطرف شد. به بیماران/مراقبان آموزش دهید که در صورت بروز علائم واکنش شدید حساسیت مفرط در بیمار، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند و این واکنش را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. اگر یک واکنش حساسیت مفرط جدی (از جمله آنافیلاکسی) رخ داد، فوراً درمان PIASKY را قطع کنید، درمان مناسب را طبق استاندارد مراقبت انجام دهید، و تا رفع علائم و نشانه‌ها تحت نظر باشید. PIASKY در بیماران مبتلا به واکنش حساسیت شدید شناخته شده به کرووالیماب یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد.

5.6 نظارت بر تظاهرات PNH پس از قطع PIASKY در صورت قطع PIASKY، بیمارانی که به درمان دیگری برای PNH تغییر نمی‌دهند، باید حداقل به مدت 20 هفته از نظر علائم و نشانه‌های همولیز جدی، که با افزایش لاکتات دهیدروژناز (LDH) همراه با کاهش سطح هیدروبینار یا افزایش سطح گلوکز خون مشخص می‌شوند، از نزدیک تحت نظر باشند. علائمی مانند خستگی، هموگلوبینوری، درد شکم، تنگی نفس، عوارض جانبی عمده عروقی (از جمله ترومبوز)، دیسفاژی، اختلال نعوظ یا نارسایی کلیوی. اگر علائم و نشانه‌های همولیز پس از قطع PIASKY رخ داد، در صورت لزوم، درمان با PIASKY را مجدداً شروع کنید یا درمان دیگری را برای PNH شروع کنید.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: عفونت جدی مننژوکوکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط نوع III مربوط به کمپلکس‌های دارو-هدف-دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سایر عفونت‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) [تزریق مجدد هشدارها، و تزریق مجدد هشدارها مراجعه کنید] و اقدامات احتیاطی (5.5) ] شایع ترین واکنش های جانبی دارویی (بروز ≥10%) مربوط به انفوزیون بود. واکنش، عفونت دستگاه تنفسی، عفونت ویروسی و واکنش های حساسیت نوع III. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیمارانی که فاقد مهارکننده کمپلمان هستند داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه 204 بیمار مبتلا به PNH است که از مهارکننده کمپلمان استفاده نکرده بودند و در COMMODORE 2 به طور تصادفی برای دریافت PIASKY (n = 135) یا eculizumab (n = 69) در رژیم دوز درمانی توصیه شده (24 هفته) قرار گرفتند. . عوارض جانبی جدی در 6 درصد از بیماران دریافت کننده PIASKY در مطالعه COMMODORE 2 رخ داد، از جمله اپیستاکسی و ذات الریه، که در 2 بیمار رخ داد، و واکنش مربوط به انفوزیون، پیلونفریت، کووید-19 و شوک هیپوولمیک که در هر یک از بیماران گزارش شد. جدول 4 عوارض جانبی را فهرست می کند که در مطالعه COMMODORE 2 به میزان 5٪ یا بیشتر در بین بیمارانی که به صورت تصادفی تحت درمان PIASKY به مدت 24 هفته قرار گرفتند، رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥10٪) در بیماران تحت درمان با PIASKY، واکنش مربوط به انفوزیون، عفونت دستگاه تنفسی و عفونت ویروسی بود. جدول 4 واکنش های جانبی گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران ساده مهارکننده مکمل با PNH که به طور تصادفی به PIASKY در COMODORE 2 گزارش شده اند، واکنش های جانبی PIASKY (N = 135)٪ ECULIZUMAB (N = 69)٪ ٪ عفونت مربوط به تزریق 3 شرایط تنفسی گروهی 16. اسهال شامل اسهال و اسهال عفونی است. سردرد شامل سردرد و میگرن است. واکنش مربوط به تزریق شامل واکنش مربوط به تزریق و واکنش محل تزریق است. عفونت دستگاه تنفسی شامل نازوفارنژیت، فارنژیت، رینیت، رینیت آلرژیک، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و ذات الریه است. عفونت ویروسی شامل عفونت ویروسی، COVID-19، آنفولانزا، عفونت ویروس هرپس و تبخال دهان است. 13 20 عفونت ویروسی 11 7 هیپراوریسمی 8 9 سردرد 8 6 اسهال 7 1 واکنش مربوط به تزریق انتظار می رود واکنش های مربوط به تزریق فقط در بازوی PIASKY رخ دهد زیرا اکولیزوماب با تزریق زیر جلدی تجویز نمی شود. 86 بیمار مبتلا به PNH که PIASKY (n=44) یا eculizumab دریافت کردند (n=42) در رژیم دوز توصیه شده به مدت 24 هفته در COMMODORE 1، یک مطالعه چند مرکزی با برچسب باز، کنترل شده فعال، که در بیمارانی که از اکولیزوماب تغییر می‌کنند، انجام شد. میانگین سنی 47 سال (محدوده: 21 تا 85) بود. 52% زن بودند و نژاد شامل سفیدپوست (73%)، آسیایی (19%)، ناشناخته (5%) و سیاه‌پوست/آفریقایی-آمریکایی (3%) بود. قومیت های جمعیت 17٪ اسپانیایی یا لاتین تبار و 76٪ غیر اسپانیایی یا لاتین بودند. عوارض جانبی جدی در COMMODORE 1 در 3 بیمار (7%) با PNH دریافت کننده PIASKY گزارش شد. عوارض جانبی جدی شامل ذات الریه، نازوفارنژیت و عفونت دستگاه ادراری بود که در هر یک از بیماران رخ داد. جدول 5 عوارض جانبی را که در مطالعه COMMODORE 1 به صورت تصادفی به مدت 24 هفته تحت درمان با PIASKY قرار گرفتند به میزان 5٪ یا بیشتر نشان می دهد. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) در بیماران تحت درمان با PIASKY عفونت های ویروسی، عفونت دستگاه تنفسی، واکنش حساسیت مفرط نوع III، واکنش مربوط به انفوزیون، ادم محیطی و سردرد بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب گزارش شده در 5 درصد یا بیشتر از بیماران تحت درمان با مهارکننده مکمل با PNH که به صورت تصادفی به PIASKY در COMODORE 1 انجام شده است. واکنش مربوط به تزریق شامل واکنش مربوط به تزریق و واکنش محل تزریق است. راش شامل راش و لایه برداری پوست است. ادم محیطی شامل ادم محیطی و تورم محیطی است. عفونت دستگاه تنفسی شامل عفونت مجاری تنفسی، نازوفارنژیت، پنومونی و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی است. عفونت ویروسی شامل عفونت ویروسی، آنفولانزا، کووید-19، و عفونت ویروسی سین سیشیال تنفسی است 23 21 عفونت دستگاه تنفسی 18 5 واکنش حساسیت مفرط نوع III واکنش با واسطه کمپلکس ایمنی نوع III فقط در بازوی PIASKY رخ می دهد زیرا بیماران در بازوی اکولیزوماب تغییری ندادند، واکنش ناشی از مهارکننده C5 در درمان تزریقی-relrel infusion 1 انتظار نمی رود در بازوی اکولیزوماب رخ دهد زیرا این بیماران قبل از شروع مطالعه اکولیزوماب را تحمل کردند. اسهال 7 2 تهوع 7 5 آرترالژی 7 0 حساسیت مفرط نوع III واکنش‌های مربوط به مجتمع‌های دارو-هدف-دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. در مطالعات COMMODORE 1 و 2، 39 نفر از 201 (19.4٪) بیمار که از eculizumab یا ravulizumab به PIASKY تغییر مکان دادند، واکنش حساسیت مفرط نوع III را تجربه کردند (که به عنوان واکنش با واسطه کمپلکس ایمنی نوع III گزارش شده است). در مجموع 6 بیمار دو بار تعویض شده بودند و از 6 بیمار، 2 بیمار پس از قطع مصرف PIASKY و تغییر به راولیزوماب، دومین دوره واکنش ازدیاد حساسیت نوع III را تجربه کردند. یکی از این بیماران دچار نوروپاتی آکسونی درجه 3 شد و واکنش حساسیت مفرط نوع III را نمی‌توان رد کرد و دیگری به آرترالژی و میالژی درجه 2 مبتلا شد. این دو رویداد در آخرین ویزیت پیگیری مطالعات بالینی حل نشده باقی ماندند (مدت رویدادها تا آخرین پیگیری به ترتیب 313 روز برای رویداد نوروپاتی آکسون درجه 3 و 142 روز برای رویداد آرترالژی درجه 2 و میالژی بود). دو بیمار دیگر که به ترتیب راش درجه 3 و آرترالژی درجه 3 را تجربه کردند، در آخرین ویزیت پیگیری، واکنش حساسیت مفرط نوع III حل نشده داشتند. میانگین زمان شروع واکنش حساسیت نوع III در بیمارانی که درمان را از eculizumab یا ravulizumab به PIASKY تغییر دادند 1.6 هفته بود (محدوده: 0.7 - 4.4 هفته) و میانگین مدت واکنش های حساسیت نوع III 1.9 هفته (محدوده 0.4 - 34.1 هفته) بود. اکثر رویدادها درجه 1-2 بودند. واکنش ازدیاد حساسیت نوع III درجه 3 در 8 درصد از بیمارانی که از eculizumab یا ravulizumab به PIASKY تغییر داده بودند رخ داد. از 42 واکنش حساسیت نوع III، 37 (88%)، از جمله 1 (2.4%) که با قطع PIASKY، 2 (4.8%) با قطع PIASKY و 34 (81%) که بدون قطع، قطع یا تغییر دوز در درمان PIASKY برطرف شدند، برطرف شدند. نوروپاتی آکسونی در COMMODORE 1 و 2، پلی نوروپاتی دمیلینه کننده آکسون دیستال درجه 3 و نوروپاتی آکسونی درجه 3 گزارش شد، هر کدام در 1 بیمار که از مهارکننده C5 دیگر به PIASKY یا از PIASKY به مهارکننده دیگر C5 تغییر کرده است. پلی نوروپاتی دمیلینه کننده دیستال آکسون درجه 3 11 هفته پس از تغییر یک بیمار از اکولیزوماب به PIASKY (با اولین دوز PIASKY دریافت 12 روز پس از آخرین دوز درمان با اکولیزوماب) و قبل از آن یک عفونت باکتریایی دستگاه تنفسی رخ داد. نوروپاتی آکسونی درجه 3 در بیماری رخ داد که پس از 6 هفته درمان با PIASKY به درمان راوولیزوماب تغییر داده بود و قبلاً قبل از تغییر به درمان با PIASKY درمان راوولیزوماب دریافت کرده بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رویدادهای مرتبط با نوروپاتی آکسونی شامل COVID-19، سپسیس و تجویز فلوروکینولون بود. در هر دو مورد نوروپاتی آکسونی، یک واکنش حساسیت مفرط نوع III به عنوان علت یا عامل نوروپاتی آکسونی قابل حذف نیست. هر دو مورد نوروپاتی آکسونی در آخرین ویزیت پیگیری مطالعات بالینی حل نشده باقی ماندند. جمعیت کودکان مبتلا به PNH تحت درمان با PIASKY دوازده بیمار اطفال مبتلا به PNH (9 بیمار بدون درمان و 3 بیمار که از مهارکننده C5 دیگری تعویض شده اند) با PIASKY در COMMODORE 1 (n=2)، COMMODORE 2 (n=7) و در یک کارآزمایی تک بازویی (COMMOD3) تحت درمان قرار گرفتند. مشخصات ایمنی PIASKY بین بیماران بزرگسال و کودکان قابل مقایسه به نظر می رسد، اما نتیجه گیری توسط تعداد کمی از بیماران کودکان محدود می شود.

12.1 مکانیسم اثر Crovalimab-akkz یک آنتی بادی مونوکلونال است که به طور خاص با میل ترکیبی بالا به پروتئین مکمل C5 متصل می شود و از برش آن به C5a و C5b جلوگیری می کند و از تشکیل کمپلکس حمله غشایی (MAC) جلوگیری می کند. Crovalimab-akkz همولیز داخل عروقی با واسطه کمپلمان پایانی را در بیماران مبتلا به PNH مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک مهار وابسته به غلظت فعالیت کمپلمان انتهایی پس از درمان با PIASKY در بیماران مبتلا به PNH که درمان با مهارکننده مکمل را نداشتند و بیمارانی که از درمان با مهارکننده C5 مکمل دیگری تغییر می‌کردند مشاهده شد. فعالیت کمپلمان ترمینال (CH50 که با روش ایمونواسی لیپوزوم [LIA] اندازه گیری شد) مهار تا پایان تزریق اولیه PIASKY به دست آمد و در طول مدت درمان PIASKY حفظ شد. به طور مشابه، میانگین غلظت C5 آزاد به سطوح پایین (<0.0001 گرم در لیتر) در مقایسه با پایه کاهش یافت و در طول دوره درمان کم ماند.

12.3 فارماکوکینتیک Crovalimab-akkz فارماکوکینتیک متناسب با دوز را در محدوده دوز از 75 تا 1500 میلی گرم زمانی که به صورت یک انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود و از 100 تا 1020 میلی گرم در صورت تزریق زیر جلدی نشان می دهد. پس از اولین دوز بارگیری داخل وریدی، غلظت crovalimab-akkz از آستانه هدف برای مهار کامل مکمل نهایی (100 میکروگرم در میلی لیتر) فراتر رفت. پس از تقریباً 12 هفته، با تجویز دوزهای زیر جلدی بعدی، crovalimab-akkz به یک سطح پایدار در معرض قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به PNH برای دوز توصیه شده crovalimab-akkz در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6 میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک Crovalimab-akkz در افراد مبتلا به هموگلوبینوری شبانه حمله ای. وزن بدن بیماران C trough، ss (μg/mL) C max, ss (μg/mL) AUC τ, ss (μg × روز/ میلی لیتر) AUC τ, ss = سطح زیر منحنی غلظت-زمان برای فاصله دوز در حالت پایدار. C max,ss = حداکثر غلظت در طول یک فاصله دوز در حالت پایدار. C trough,ss = غلظت پایین در حالت پایدار. ≥ 40 کیلوگرم تا < 100 کیلوگرم 230 (31.6%) 292 (30.1%) 7478 (30.5%) ≥ 100 کیلوگرم 205 (31.5%) 265 (30.9%) 6748 (30.7%) 6748 (30.7%) نرخ جذب میانگین 2% CI 0.9-1 است. 0.105، 0.176]. پس از تزریق زیر جلدی، فراهمی زیستی 83.0٪ است [90٪ CI: 69.6، 92.0]. توزیع میانگین حجم مرکزی و محیطی توزیع 3.23 L [90% CI: 3.16، 3.29] و 2.32 L [90% CI: 2.02، 2.67]، به ترتیب. حذف در بیمارانی که سابقه درمان PNH را ندارند، میانگین کلیرانس 0.0791 لیتر در روز است [90% فاصله اطمینان (CI): 0.0678، 0.0872]. میانگین نیمه عمر نهایی تخمین زده شده 53.1 روز است [90% فاصله اطمینان: 47.7، 58.6]. متابولیسم Crovalimab-akkz انتظار می رود که توسط پروتئولیز لیزوزومی به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه کاتابولیز شود. دفع Crovalimab-akkz از طریق مسیرهای کلیوی یا کبدی دفع نمی شود. جمعیت های ویژه پس از گنجاندن وزن بدن، آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به PNH نشان داد که سن (85-13 سال)، جنسیت و نژاد (قفقازی، سیاه پوست و آسیایی) تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک PIASKY ندارد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک PIASKY بر اساس نارسایی کلیوی (خفیف، متوسط ​​و شدید) و نارسایی خفیف کبدی مشاهده نشد. PIASKY در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مطالعه نشده است. بیماران اطفال داده های به دست آمده در مطالعات بالینی PNH نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض در بیماران کودکان با وزن ≥ 40 کیلوگرم با بیماران بزرگسال مطابقت دارد. تغییر بیماران از مهارکننده C5 دیگر در بیمارانی که از مهارکننده C5 دیگری (به عنوان مثال، eculizumab یا ravulizumab) تغییر می‌کنند، افزایش گذرا در کلیرانس به دلیل تشکیل کمپلکس‌های ایمنی گذرا مشاهده می‌شود که منجر به حذف سریع‌تر PIASKY می‌شود. با این حال، این کلیرانس گذرا متفاوت نیازی به تنظیم دوز در بیمارانی که از مهارکننده‌های C5 دیگری استفاده می‌کنند، ندارد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله سایر محصولات crovalimab-akkz، جلوگیری می‌کند. در مطالعه COMMODORE 2 با کنترل فعال، 30٪ (140/42) از بیمارانی که بدون درمان درمان نشده بودند و PIASKY دریافت کردند و 34٪ (23/67) از بیمارانی که از درمان با یک مهارکننده دیگر C5 به PIASKY (بیماران سوئیچ) تغییر کردند، از نظر آنتی کرووالیماب-akkz-anti مثبت شدند. آنتی بادی های ضد داروی مثبت (ADAs) پس از یک دوره درمان متوسط ​​48 هفته (محدوده: 0.1 تا 108 هفته) در بیماران بدون درمان و 24 هفته (محدوده: 0.3 تا 76 هفته)، در بیماران سوئیچ. در COMMODORE 1، COMMODORE 2، و COMMODORE 3، بروز ADAهای اورژانسی در درمان 31٪ (60/191) پس از میانگین مدت درمان 52 هفته (محدوده 0.1 تا 108 هفته) در بیمارانی که قبلاً درمان نشده بودند و 218٪ (324 درصد) (43/191) در مداوا مدت درمان بود. تا 108 هفته) در بیماران سوئیچ. در بین بیمارانی که به صورت تصادفی به PIASKY تقسیم شدند، آنهایی که آنتی بادی های ضد کرووالیماب-akkz تولید کردند، غلظت کرووالیماب-akkz کاهش یافته بود، کاهش میانگین هندسی در محدوده 39٪ تا 56٪، در مقایسه با کسانی که آنتی بادی های ضد کرووالیماب-akkz را در طول دوره درمان در COMMOD ORE2 ایجاد نکردند. با وجود این اثر، غلظت crovalimab-akkz بالای 100 میکروگرم در میلی لیتر (آستانه برای مهار کامل کمپلمان پایانی) در بیش از 80 درصد از بیماران ADA مثبت باقی ماند. تقریباً 3٪ (11/375) از بیماران ADA مثبت از دست دادن فعالیت دارویی (بر اساس CH50 یا C5 آزاد) همزمان با از دست دادن قرار گرفتن در معرض و با از دست دادن کارایی، که به صورت از دست دادن مداوم کنترل همولیز در 1.6٪ (6/375) از بیماران مبتلا به PNH ظاهر می شود. هیچ مدرکی دال بر تأثیر بالینی وضعیت ADA بر پروفایل ایمنی PIASKY وجود نداشت.