سیکلوفسفامید

بیماری‌های بدخیم تزریق سیکلوفسفامید برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به: لنفوم‌های بدخیم (مرحله III و IV سیستم مرحله‌بندی Ann Arbor)، بیماری هوچکین، لنفوم لنفوسیتی (ندولار یا منتشر)، لنفوم‌های مختلط سلولی، لنفومهومپتیکی هوچکین لوسمی های مولتیپل میلوما: لوسمی لنفوسیتی مزمن، لوسمی گرانولوسیتی مزمن (معمولاً در بحران حاد بلاستیک بی اثر است)، لوسمی حاد میلوژن و مونوسیت، لوسمی لنفوبلاستیک حاد (سلول های بنیادی) (سیکلوفسفامید داده شده در طول دوره بهبودی در طولانی شدن مدت آن موثر است) آدنوکارسینوم رتینوبلاستوما تخمدان کارسینوم پستان سیکلوفسفامید، اگرچه به تنهایی در بدخیمی های مستعد موثر است، اما بیشتر به صورت همزمان یا متوالی با سایر داروهای ضد نئوپلاستیک استفاده می شود. سیکلوفسفامید تزریقی یک داروی آلکیله کننده است که برای درمان بیماران بزرگسال و اطفال با موارد زیر توصیه می شود: بیماری های بدخیم: لنفوم های بدخیم: بیماری هوچکین، لنفوم لنفوسیتی، لنفوم نوع سلولی مختلط، لنفوم هیستیوسیتیک، لنفوم بورکیت؛ مولتیپل میلوما، لوسمی ها، مایکوزیس فونگوئیدس، نوروبلاستوما، آدنوکارسینوم تخمدان، رتینوبلاستوما، کارسینوم پستان (1)

بیماری های بدخیم: بیماران بزرگسال و اطفال (2.1) داخل وریدی: دوره اولیه برای بیماران بدون کمبود هماتولوژیک: 40 میلی گرم بر کیلوگرم تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در دوزهای منقسم طی 2 تا 5 روز. سایر رژیم ها شامل 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 15 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر 7 تا 10 روز یا 3 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته است. (2.2) برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی، جابجایی و تجویز، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.3)

2.1 اطلاعات مهم در مورد دوز در طول یا بلافاصله پس از تجویز، مقادیر کافی مایع باید مصرف یا تزریق شود تا دیورز را وادار کند تا خطر سمیت دستگاه ادراری کاهش یابد. بنابراین، تزریق سیکلوفسفامید باید در صبح انجام شود.

2.2 دوز توصیه شده برای بیماری های بدخیم بزرگسالان و بیماران اطفال مصرف داخل وریدی هنگامی که به عنوان تنها درمان دارویی انکولیتیک استفاده می شود، دوره اولیه تزریق سیکلوفسفامید برای بیماران بدون کمبود هماتولوژیک معمولاً شامل 40 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 50 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم است که به صورت داخل وریدی در یک دوره 5 تا 2 دوز تقسیم می شود. سایر رژیم های وریدی شامل 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 15 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر 7 تا 10 روز یا 3 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 5 میلی گرم در کیلوگرم دو بار در هفته است. دوزها همچنین ممکن است بر اساس فعالیت ضد توموری و/یا لکوپنی تنظیم شوند. ممکن است از شمارش کل لکوسیت ها برای مدیریت دوز استفاده شود. هنگامی که سیکلوفسفامید در رژیم های سیتوتوکسیک ترکیبی گنجانده می شود، ممکن است لازم باشد دوز تزریق سیکلوفسفامید و همچنین سایر داروها کاهش یابد.

2.3 تهیه، جابجایی و تجویز تزریق سیکلوفسفامید یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 هنگام استفاده و تهیه سیکلوفسفامید تزریقی باید احتیاط کرد. برای به حداقل رساندن خطر مواجهه پوستی، هنگام استفاده از ویال های حاوی سیکلوفسفامید تزریقی، همیشه از دستکش استفاده کنید. سیکلوفسفامید تزریق داخل وریدی فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر بصری بررسی شوند. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ محلول از ویال سیکلوفسفامید استفاده نکنید. سیکلوفسفامید حاوی هیچ گونه نگهدارنده ضد میکروبی نیست و بنابراین باید مراقب استریل بودن محلول های آماده شده بود. از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. برای تزریق مستقیم داخل وریدی دوز تجویز شده را از ویال خارج کنید. دوز تجویز شده سیکلوفسفامید تزریقی را با استفاده از هر یک از رقیق کننده های زیر به غلظت 20 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید:

• 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP
• 0.45% تزریق کلرید سدیم، USP
• تزریق دکستروز 5%، USP
• تزریق 5% دکستروز و 0.9% کلرید سدیم، USP از آب استریل برای تزریق، USP استفاده نکنید زیرا باعث ایجاد محلول هیپوتونیک می شود و نباید مستقیماً تزریق شود. برای انفوزیون داخل وریدی دوز تجویز شده را از ویال خارج کنید. دوز تجویز شده سیکلوفسفامید تزریقی را با استفاده از هر یک از رقیق کننده های زیر به غلظت 2 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید:
• 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP
• 0.45% تزریق کلرید سدیم، USP
• تزریق دکستروز 5%، USP
• تزریق 5% دکستروز و 0.9% کلرید سدیم، USP برای کاهش احتمال عوارض جانبی که به نظر می رسد وابسته به میزان مصرف هستند (مانند تورم صورت، سردرد، احتقان بینی، سوزش پوست سر)، سیکلوفسفامید تزریقی باید بسیار آهسته تزریق یا تزریق شود. مدت زمان انفوزیون نیز باید متناسب با حجم و نوع محلول رقیق شده باشد. ذخیره سازی محلول تزریقی سیکلوفسفامید رقیق شده در صورت عدم استفاده بلافاصله، برای یکپارچگی میکروبیولوژیکی، محلول های تزریقی سیکلوفسفامید باید مطابق جدول 1 ذخیره شوند: جدول 1: ذخیره سازی محلول های تزریقی سیکلوفسفامید رقیق شده دمای اتاق ذخیره سازی محلول های رقیق شده در یخچال (20 میلی گرم در میلی لیتر) 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP تا 48 ساعت تا 12 روز 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، تزریق کلرید سدیم 0.45٪، 4822 ساعت تا 5٪ تا 5 درصد USP تزریق، USP تا 48 ساعت تا 12 روز، تزریق 5 درصد دکستروز و 0.9 درصد کلرید سدیم، USP تا 48 ساعت تا 12 روز رقیق شده محلول ها (2 میلی گرم در میلی لیتر) 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP تا 48 ساعت تا 12 روز، تزریق 0.45% کلرید سدیم، USP تا 48 ساعت تا 12 روز، تزریق 5% دکستروز، USP تا 48 ساعت تا 48% تا 12% Chloride و 0.9% دترواید تزریق، USP تا 48 ساعت تا 12 روز ذخیره سازی محلول سیکلوفسفامید رقیق نشده: پس از اولین استفاده، ویال چند دوز نیمه استفاده شده را در کارتن اصلی در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 28 روز نگهداری کنید. بخش استفاده نشده را بعد از 28 روز دور بریزید.

سیکلوفسفامید تزریقی یک محلول شفاف استریل، بی رنگ تا کمی زرد رنگ در ویال های چند دوز حاوی: 500 میلی گرم در 2.5 میلی لیتر (200 میلی گرم در میلی لیتر) 1 گرم در 5 میلی لیتر (200 میلی گرم در میلی لیتر) 2 گرم در 10 میلی لیتر (200 میلی گرم در میلی لیتر) تزریق: 500 میلی گرم در میلی لیتر در میلی لیتر (m200 mg/mL) ویال ( 3 ) تزریق: 1 گرم در 5 میلی لیتر (200 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال چند دوز ( 3 ) تزریق: 2 گرم در 10 میلی لیتر ( 200 میلی گرم / میلی لیتر) در ویال چند دوز ( 3 )

حساسیت مفرط تزریق سیکلوفسفامید در بیمارانی که سابقه واکنش های شدید حساسیت به آن، هر یک از متابولیت های آن یا سایر اجزای فرآورده را دارند، منع مصرف دارد. واکنش های آنافیلاکسی از جمله مرگ با سیکلوفسفامید گزارش شده است. حساسیت متقابل احتمالی با سایر عوامل آلکیله کننده ممکن است رخ دهد. انسداد خروج ادرار تزریق سیکلوفسفامید در بیماران مبتلا به انسداد خروجی ادرار منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. حساسیت به سیکلوفسفامید ( 4 ) انسداد خروجی ادرار ( 4 )

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده های پروتئاز مواجهه با سیکلوفسفامید سیکلوفسفامید یک داروی جانبی است که توسط سیتوکروم P450s فعال می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان مهارکننده های پروتئاز ممکن است غلظت متابولیت های سیتوتوکسیک را افزایش دهد. مشخص شد که استفاده از رژیم‌های مبتنی بر مهارکننده پروتئاز با بروز عفونت‌ها و نوتروپنی در بیمارانی که سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و اتوپوزید (CDE) دریافت می‌کنند نسبت به استفاده از یک رژیم مبتنی بر بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی مرتبط است.

7.2 داروهایی که سمیت سیکلوفسفامید را تقویت می کنند داروها یا عواملی با سمیت مشابه با تزریق سیکلوفسفامید و می توانند این اثرات را تشدید کنند در جدول 2 فهرست شده اند. مهارکننده ها می توانند باعث لکوپنی شوند. ناتالیزوماب پاکلیتاکسل: هنگامی که سیکلوفسفامید پس از انفوزیون پاکلیتاکسل تجویز شد، سمیت خونی افزایش یافته است. دیورتیک های تیازیدی زیدوودین افزایش سمیت قلبی آنتراسیکلین ها سیتارابین پنتواستاتین پرتودرمانی ناحیه قلبی تراستوزوماب افزایش سمیت ریوی آمیودارون G-CSF، GM-CSF (فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت، عامل تحریک کننده گرانولوسیتی، ماکروفی مولتیاسیته) آمفوتریسین B ایندومتاسین: مسمومیت حاد با آب با مصرف همزمان ایندومتاسین گزارش شده است. افزایش سایر سمیت ها: آزاتیوپرین: افزایش خطر سمیت کبدی (نکروز کبد) بوسولفان: افزایش بروز بیماری انسداد وریدی کبد و موکوزیت گزارش شده است. مهارکننده های پروتئاز: افزایش بروز موکوزیت افزایش خطر سیستیت هموراژیک درمان پرتویی: افزایش خطر سیستیت هموراژیک ممکن است ناشی از اثر ترکیبی سیکلوفسفامید و پرتو درمانی قبلی یا همزمان باشد.

7.3 اثر سیکلوفسفامید بر سایر داروها اتانرسپت با افزودن اتانرسپت به درمان سیکلوفسفامید، بروز بیشتر تومورهای بدخیم غیر جلدی در بیماران مبتلا به گرانولوماتوز Wegener رخ داد. مترونیدازول انسفالوپاتی حاد در بیمار دریافت کننده سیکلوفسفامید و مترونیدازول گزارش شده است. در یک مطالعه حیوانی، ترکیب سیکلوفسفامید با مترونیدازول با افزایش سمیت سیکلوفسفامید همراه بود. تاموکسیفن مصرف همزمان تاموکسیفن و شیمی درمانی ممکن است خطر عوارض ترومبوآمبولی را افزایش دهد. کومارین ها در بیمارانی که وارفارین و سیکلوفسفامید دریافت می کنند، افزایش و کاهش اثر وارفارین گزارش شده است. سیکلوسپورین غلظت سرمی کمتر سیکلوسپورین در بیمارانی که ترکیبی از سیکلوفسفامید و سیکلوسپورین دریافت می کنند نسبت به بیمارانی که فقط سیکلوسپورین دریافت می کنند مشاهده شده است. این تعامل ممکن است منجر به افزایش بروز بیماری پیوند در مقابل میزبان شود. شل کننده های عضلانی دپولاریزه کننده اگر بیمار طی 10 روز پس از بیهوشی عمومی تحت درمان با سیکلوفسفامید قرار گرفته است، به متخصص بیهوشی اطلاع دهید. درمان سیکلوفسفامید باعث مهار مشخص و مداوم فعالیت کولین استراز می شود. آپنه طولانی مدت ممکن است با شل کننده های عضلانی دپلاریز کننده همزمان (مانند سوکسینیل کولین) رخ دهد.

هیچ پادزهر خاصی برای سیکلوفسفامید شناخته نشده است. مصرف بیش از حد باید با اقدامات حمایتی، از جمله درمان مناسب برای هر گونه عفونت همزمان، سرکوب سلولی یا مسمومیت قلبی در صورت وقوع، مدیریت شود. عواقب جدی مصرف بیش از حد شامل تظاهرات سمیت های وابسته به دوز مانند سرکوب میلو، سمیت ادرار، سمیت قلبی (شامل نارسایی قلبی)، بیماری انسدادی کبدی و استوماتیت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3، و 5.6 مراجعه کنید). بیمارانی که دوز بیش از حد دریافت کرده اند باید از نظر ایجاد سمیت ها و به ویژه سمیت خونی تحت نظارت دقیق قرار گیرند. سیکلوفسفامید و متابولیت های آن قابل دیالیز هستند. بنابراین، همودیالیز سریع در هنگام درمان هر گونه مصرف بیش از حد خودکشی یا تصادفی یا مسمومیت اندیکاسیون دارد. پروفیلاکسی سیستیت با مسنا ممکن است در پیشگیری یا محدود کردن اثرات اورتوکسیک با مصرف بیش از حد سیکلوفسفامید مفید باشد.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و گزارش های منتشر شده از اثرات آن در بیماران باردار یا حیوانات، تزریق سیکلوفسفامید در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. قرار گرفتن در معرض سیکلوفسفامید در دوران بارداری ممکن است باعث ناهنجاری های جنینی، سقط جنین، تاخیر در رشد جنین و اثرات سمی در نوزاد شود [به داده ها مراجعه کنید]. سیکلوفسفامید در موش، موش صحرایی، خرگوش و میمون تراتوژن و سمی برای جنین-جنین است [به داده ها مراجعه کنید]. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های انسانی ناهنجاری های اسکلت، کام، اندام ها و چشم ها و همچنین سقط جنین پس از قرار گرفتن در معرض سیکلوفسفامید در سه ماهه اول گزارش شده است. تأخیر رشد جنین و اثرات سمی که در نوزاد ظاهر می شود، از جمله لکوپنی، کم خونی، پان سیتوپنی، هیپوپلازی شدید مغز استخوان و گاستروانتریت پس از قرار گرفتن در معرض سیکلوفسفامید گزارش شده است. داده‌های حیوانی تجویز سیکلوفسفامید به موش‌های باردار، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای کمتر از دوز در بیماران بر اساس سطح بدن منجر به ناهنجاری‌های مختلفی می‌شود که شامل نقص لوله عصبی، نواقص اندام و انگشتان و سایر ناهنجاری‌های اسکلتی، کاهش شکاف استخوانی و استخوانی و کاهش لب‌های استخوانی است.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری تزریق سیکلوفسفامید می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع تزریق سیکلوفسفامید بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق سیکلوفسفامید و حداکثر تا 1 سال پس از اتمام درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مردان بر اساس یافته‌های مربوط به سمیت ژنتیکی و مطالعات تولید مثل حیوانی، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه می‌شود که در طول درمان با تزریق سیکلوفسفامید و به مدت 4 ماه پس از اتمام درمان، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) و سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری زنان آمنوره، گذرا یا دائمی، همراه با کاهش استروژن و افزایش ترشح گنادوتروپین در نسبتی از زنان تحت درمان با سیکلوفسفامید ایجاد می شود. بیماران مبتلا معمولاً طی چند ماه پس از قطع درمان، قاعدگی منظم را از سر می گیرند. خطر یائسگی زودرس با سیکلوفسفامید با افزایش سن افزایش می یابد. الیگومنوره نیز در ارتباط با درمان سیکلوفسفامید گزارش شده است. داده‌های حیوانی حاکی از افزایش خطر بارداری ناموفق است و ناهنجاری‌ها ممکن است پس از قطع سیکلوفسفامید تا زمانی که تخمک‌ها/فولیکول‌هایی وجود داشته باشند که در هر یک از مراحل بلوغ در معرض سیکلوفسفامید قرار گرفته‌اند، وجود داشته باشد. مدت زمان دقیق رشد فولیکولی در انسان مشخص نیست اما ممکن است بیش از 12 ماه باشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مردان مردان تحت درمان با سیکلوفسفامید ممکن است به اولیگواسپرمی یا آزواسپرمی مبتلا شوند که معمولاً با افزایش گنادوتروپین اما ترشح تستوسترون طبیعی همراه است.

ایمنی و اثربخشی سیکلوفسفامید در بیماران اطفال ثابت شده است و اطلاعات مربوط به این استفاده در سراسر برچسب مورد بحث قرار گرفته است. محتوای الکل سیکلوفسفامید تزریقی باید در هنگام تجویز به بیماران اطفال در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. دختران قبل از بلوغ که تحت درمان با سیکلوفسفامید قرار می گیرند، عموماً خصوصیات جنسی ثانویه را به طور طبیعی ایجاد می کنند و قاعدگی منظمی دارند. فیبروز تخمدان همراه با از دست دادن ظاهراً کامل سلولهای زایای پس از درمان طولانی مدت سیکلوفسفامید در اواخر دوران بلوغ گزارش شده است. دخترانی که تحت درمان با سیکلوفسفامید قرار می گیرند و پس از اتمام درمان عملکرد تخمدان خود را حفظ کرده اند، در معرض افزایش خطر یائسگی زودرس هستند. پسران قبل از بلوغ تحت درمان با سیکلوفسفامید به طور طبیعی ویژگی های جنسی ثانویه دارند، اما ممکن است الیگواسپرمی یا آزواسپرمی و افزایش ترشح گنادوتروپین داشته باشند. ممکن است درجاتی از آتروفی بیضه رخ دهد. آزواسپرمی ناشی از سیکلوفسفامید در برخی بیماران برگشت پذیر است، اگرچه برگشت پذیری ممکن است تا چندین سال پس از قطع درمان رخ ندهد.

داده های کافی از مطالعات بالینی سیکلوفسفامید برای بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر وجود ندارد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

سیکلوفسفامید یک داروی آلکیله کننده است. این یک داروی ضد نئوپلاستیک است که از نظر شیمیایی با نیتروژن خردل مرتبط است. نام شیمیایی سیکلوفسفامید 2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine 2-oxide monohydrate است و دارای فرمول ساختاری زیر است: سیکلوفسفامید دارای فرمول مولکولی C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 است.

• H 2 O و وزن مولکولی 279.1. سیکلوفسفامید در آب، نمک یا اتانول محلول است. سیکلوفسفامید تزریقی یک محلول شفاف استریل، بی رنگ تا کمی زرد است که در ویال های شیشه ای شفاف برای استفاده چند دوز موجود است. ویال های تزریق سیکلوفسفامید در سه نمایش موجود است: 500 میلی گرم در هر ویال 2.5 میلی لیتری حاوی 500 میلی گرم سیکلوفسفامید بی آب (معادل 534 میلی گرم سیکلوفسفامید مونوهیدرات) و 10 میلی گرم اسید سیتریک محلول در الکل دهیدراته (1.69 گرم) است. 1 گرم در هر ویال 5 میلی لیتری حاوی 1 گرم سیکلوفسفامید بی آب (معادل 1.07 گرم سیکلوفسفامید مونوهیدرات) و 20 میلی گرم اسید سیتریک محلول در الکل دهیدراته (3.38 گرم) است. 2 گرم در هر 10 میلی لیتر ویال حاوی 2 گرم سیکلوفسفامید بی آب (معادل 2.14 گرم سیکلوفسفامید مونوهیدرات) و 40 میلی گرم اسید سیتریک محلول در الکل دهیدراته (6.76 گرم) است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم عمل مکانیسم اثر به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، پیوند متقابل DNA سلول تومور ممکن است درگیر باشد. متابولیت های آلکیله کننده فعال سیکلوفسفامید با رشد سلول های بدخیم حساس که به سرعت تکثیر می شوند تداخل می کنند.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ سیکلوفسفامید و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک سیکلوفسفامید یک پیش دارو است. فارماکوکینتیک سیکلوفسفامید در محدوده دوز توصیه شده تایید شده خطی است. توزیع حجم توزیع سیکلوفسفامید تقریباً کل آب بدن (30 تا 50 لیتر) است. سیکلوفسفامید تقریباً 20٪ به پروتئین متصل است، بدون تغییر وابسته به دوز. برخی از متابولیت ها بیش از 60٪ پروتئین متصل می شوند. حذف نیمه عمر حذف سیکلوفسفامید از 3 تا 12 ساعت با مقادیر کلیرانس کل بدن (CL) 4 تا 5.6 ​​L/h پس از تجویز IV متغیر است. به نظر می رسد سیکلوفسفامید متابولیسم خود را القا می کند. این القای خودکار منجر به افزایش کلیرانس کل، افزایش تشکیل متابولیت های فعال 4-هیدروکسیل و کاهش مقادیر نیمه عمر حذف پس از تجویز مکرر در فواصل 12 تا 24 ساعته می شود. سیکلوفسفامید و متابولیت های آن هم از طریق مسیر کبدی و هم از طریق کلیوی از بین می روند. هنگامی که سیکلوفسفامید با غلظت 4.0 گرم در متر مربع (تقریباً 2 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) در یک انفوزیون 90 دقیقه ای تجویز شد، حذف قابل اشباع موازی با دفع کلیوی مرتبه اول، سینتیک دارو را توصیف می کند. متابولیسم کبد محل اصلی فعال شدن سیکلوفسفامید است. تقریباً 75 درصد از دوز تجویز شده سیکلوفسفامید توسط سیتوکروم P450s میکروزومی کبدی از جمله CYP2A6، 2B6، 3A4، 3A5، 2C9، 2C18 و 2C19 فعال می‌شود و 2B6-hydroxylase بیشترین فعالیت را نشان می‌دهد. سیکلوفسفامید برای تشکیل 4-هیدروکسی سیکلوفسفامید فعال می شود که با توتومر آلدوفسفامید حلقه باز خود در تعادل است. 4-هیدروکسی سیکلوفسفامید و آلدوفسفامید می توانند توسط آلدهید دهیدروژنازها اکسید شوند تا متابولیت های غیر فعال 4-کتوسیکلوفسفامید و کربوکسی فسفامید را تشکیل دهند. آلدوفسفامید می‌تواند تحت حذف بتا قرار گیرد تا متابولیت‌های فعال فسفورامید خردل و آکرولئین را تشکیل دهد. این تبدیل خود به خودی می تواند توسط آلبومین و سایر پروتئین ها کاتالیز شود. کمتر از 5 درصد سیکلوفسفامید ممکن است مستقیماً توسط اکسیداسیون زنجیره جانبی سم زدایی شود که منجر به تشکیل متابولیت های غیرفعال 2-دکلرواتیل سیکلوفسفامید می شود. در دوزهای بالا، کسری از ترکیب اصلی پاکسازی شده توسط 4-هیدروکسیلاسیون کاهش می‌یابد که منجر به حذف غیرخطی سیکلوفسفامید در بیماران می‌شود. دفع سیکلوفسفامید عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شود. 10 تا 20 درصد بدون تغییر از طریق ادرار و 4 درصد از طریق صفرا پس از تزریق وریدی دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض سیکلوفسفامید به دنبال انفوزیون داخل وریدی یک ساعته در بیماران دارای اختلال کلیوی افزایش یافت. میانگین AUC سیکلوفسفامید تصحیح شده با دوز 38 درصد در گروه کلیوی متوسط، (کلیرانس کراتینین (CrCl 25 تا 50 میلی لیتر در دقیقه)، 64 درصد در گروه کلیوی شدید (CrCl از 10 تا 24 میلی لیتر در دقیقه) و 23 درصد افزایش یافت. سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه کنترل قابل دیالیز است. کلیرانس دیالیز به طور متوسط ​​104 میلی لیتر در دقیقه (محاسبه شده با تفاوت شریانی-وریدی و بازیابی واقعی دارو در دیالیز)، که در محدوده کلیرانس متابولیک 95 میلی لیتر در دقیقه برای دارو است. میانگین 37 درصد از دوز تجویز شده سیکلوفسفامید در طی همودیالیز حذف شد. نیمه عمر حذف (t 1/2) در بیماران در طول همودیالیز 3.3 ساعت بود، کاهش 49٪ از 6.5 ساعت به t 1/2 در بیماران اورمیک گزارش شد. نارسایی کبدی کلیرانس کل بدن سیکلوفسفامید (CL) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی 40 درصد کاهش می یابد و نیمه عمر حذف (t½) تا 64 درصد افزایش می یابد. میانگین CL و t½ در بیماران با نارسایی شدید کبدی به ترتیب 45 ± 8.6 L / kg و 12.5 ± 1.0 ساعت بود.

مکانیسم اثر به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، پیوند متقابل DNA سلول تومور ممکن است درگیر باشد. متابولیت های آلکیله کننده فعال سیکلوفسفامید با رشد سلول های بدخیم حساس که به سرعت تکثیر می شوند تداخل می کنند.

روابط مواجهه-پاسخ سیکلوفسفامید و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است.

سیکلوفسفامید یک پیش دارو است. فارماکوکینتیک سیکلوفسفامید در محدوده دوز توصیه شده تایید شده خطی است. توزیع حجم توزیع سیکلوفسفامید تقریباً کل آب بدن (30 تا 50 لیتر) است. سیکلوفسفامید تقریباً 20٪ به پروتئین متصل است، بدون تغییر وابسته به دوز. برخی از متابولیت ها بیش از 60٪ پروتئین متصل می شوند. حذف نیمه عمر حذف سیکلوفسفامید از 3 تا 12 ساعت با مقادیر کلیرانس کل بدن (CL) 4 تا 5.6 ​​L/h پس از تجویز IV متغیر است. به نظر می رسد سیکلوفسفامید متابولیسم خود را القا می کند. این القای خودکار منجر به افزایش کلیرانس کل، افزایش تشکیل متابولیت های فعال 4-هیدروکسیل و کاهش مقادیر نیمه عمر حذف پس از تجویز مکرر در فواصل 12 تا 24 ساعته می شود. سیکلوفسفامید و متابولیت های آن هم از طریق مسیر کبدی و هم از طریق کلیوی از بین می روند. هنگامی که سیکلوفسفامید با غلظت 4.0 گرم در متر مربع (تقریباً 2 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) در یک انفوزیون 90 دقیقه ای تجویز شد، حذف قابل اشباع موازی با دفع کلیوی مرتبه اول، سینتیک دارو را توصیف می کند. متابولیسم کبد محل اصلی فعال شدن سیکلوفسفامید است. تقریباً 75 درصد از دوز تجویز شده سیکلوفسفامید توسط سیتوکروم P450s میکروزومی کبدی از جمله CYP2A6، 2B6، 3A4، 3A5، 2C9، 2C18 و 2C19 فعال می‌شود و 2B6-hydroxylase بیشترین فعالیت را نشان می‌دهد. سیکلوفسفامید برای تشکیل 4-هیدروکسی سیکلوفسفامید فعال می شود که با توتومر آلدوفسفامید حلقه باز خود در تعادل است. 4-هیدروکسی سیکلوفسفامید و آلدوفسفامید می توانند توسط آلدهید دهیدروژنازها اکسید شوند تا متابولیت های غیر فعال 4-کتوسیکلوفسفامید و کربوکسی فسفامید را تشکیل دهند. آلدوفسفامید می‌تواند تحت حذف بتا قرار گیرد تا متابولیت‌های فعال فسفورامید خردل و آکرولئین را تشکیل دهد. این تبدیل خود به خودی می تواند توسط آلبومین و سایر پروتئین ها کاتالیز شود. کمتر از 5 درصد سیکلوفسفامید ممکن است مستقیماً توسط اکسیداسیون زنجیره جانبی سم زدایی شود که منجر به تشکیل متابولیت های غیرفعال 2-دکلرواتیل سیکلوفسفامید می شود. در دوزهای بالا، کسری از ترکیب اصلی پاکسازی شده توسط 4-هیدروکسیلاسیون کاهش می‌یابد که منجر به حذف غیرخطی سیکلوفسفامید در بیماران می‌شود. دفع سیکلوفسفامید عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شود. 10 تا 20 درصد بدون تغییر از طریق ادرار و 4 درصد از طریق صفرا پس از تزریق وریدی دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض سیکلوفسفامید به دنبال انفوزیون داخل وریدی یک ساعته در بیماران دارای اختلال کلیوی افزایش یافت. میانگین AUC سیکلوفسفامید تصحیح شده با دوز 38 درصد در گروه کلیوی متوسط، (کلیرانس کراتینین (CrCl 25 تا 50 میلی لیتر در دقیقه)، 64 درصد در گروه کلیوی شدید (CrCl از 10 تا 24 میلی لیتر در دقیقه) و 23 درصد افزایش یافت. سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه کنترل قابل دیالیز است. کلیرانس دیالیز به طور متوسط ​​104 میلی لیتر در دقیقه (محاسبه شده با تفاوت شریانی-وریدی و بازیابی واقعی دارو در دیالیز)، که در محدوده کلیرانس متابولیک 95 میلی لیتر در دقیقه برای دارو است. میانگین 37 درصد از دوز تجویز شده سیکلوفسفامید در طی همودیالیز حذف شد. نیمه عمر حذف (t 1/2) در بیماران در طول همودیالیز 3.3 ساعت بود، کاهش 49٪ از 6.5 ساعت به t 1/2 در بیماران اورمیک گزارش شد. نارسایی کبدی کلیرانس کل بدن سیکلوفسفامید (CL) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی 40 درصد کاهش می یابد و نیمه عمر حذف (t½) تا 64 درصد افزایش می یابد. میانگین CL و t½ در بیماران با نارسایی شدید کبدی به ترتیب 45 ± 8.6 L / kg و 12.5 ± 1.0 ساعت بود.

جهش زایی، اختلال در باروری سیکلوفسفامید که از راه های مختلف از جمله تزریق داخل وریدی، زیر جلدی یا داخل صفاقی یا در آب آشامیدنی تجویز می شود، هم در موش و هم در موش صحرایی ایجاد تومور می کند. علاوه بر لوسمی و لنفوم، تومورهای خوش خیم و بدخیم در بافت های مختلف، از جمله مثانه، غده پستانی، ریه، کبد و محل تزریق یافت شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سیکلوفسفامید در مطالعات سم شناسی ژنتیکی متعدد in vitro و in vivo جهش زا و clastogenic بود. سیکلوفسفامید در سلول های زایای نر و ماده ژنوتوکسیک است. داده های حیوانی نشان می دهد که قرار گرفتن تخمک ها در معرض سیکلوفسفامید در طول رشد فولیکولی ممکن است منجر به کاهش میزان لانه گزینی و بارداری های زنده و افزایش خطر ناهنجاری ها شود. موش‌ها و موش‌های نر تحت درمان با سیکلوفسفامید تغییراتی را در اندام‌های تناسلی نر نشان می‌دهند (مانند کاهش وزن، آتروفی، تغییرات در اسپرم‌زایی)، و کاهش در پتانسیل باروری (مانند کاهش لانه‌گزینی و افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی) و افزایش ناهنجاری‌های جنینی بدون استفاده از جنین در صورت جفت شدن. (8.3) ] .

17 اطلاعات مشاوره بیمار موارد زیر را به بیمار توصیه کنید: سرکوب میلو، سرکوب سیستم ایمنی، نارسایی مغز استخوان، و عفونت ها بیماران را از احتمال سرکوب میلوسکوپی، سرکوب سیستم ایمنی، نارسایی مغز استخوان و عفونت ها آگاه کنید. نیاز به شمارش معمول سلول های خونی را توضیح دهید. به بیماران آموزش دهید که مرتباً دمای بدن خود را کنترل کنند و بلافاصله هر گونه تب را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت مجاری ادراری و کلیوی به بیمار توصیه کنید که علائم ادراری را گزارش کند (بیماران باید اگر رنگ ادرارشان صورتی یا قرمز شده است) و نیاز به افزایش مصرف مایعات و دفع مکرر ادرار را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت قلبی به بیماران توصیه کنید برای هر یک از موارد زیر فوراً با متخصص مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند: شروع جدید یا بدتر شدن تنگی نفس، سرفه، تورم مچ پا/پاها، تپش قلب، افزایش وزن بیش از 5 پوند در 24 ساعت، سرگیجه یا از دست دادن هوشیاری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مسمومیت ریوی به بیماران در مورد احتمال ابتلا به پنومونیت غیر عفونی هشدار دهید. به بیماران توصیه کنید که هر گونه علائم تنفسی جدید یا بدتر شده را فورا گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. محتوای الکل اثرات احتمالی محتوای الکل در تزریق سیکلوفسفامید، از جمله اثرات احتمالی بر سیستم عصبی مرکزی را برای بیماران توضیح دهید. بیمارانی که در آنها باید از مصرف الکل اجتناب شود یا به حداقل برسد، باید محتوای الکل سیکلوفسفامید تزریقی را در نظر بگیرند. الکل می تواند توانایی آنها را در رانندگی یا استفاده از ماشین آلات بلافاصله پس از انفوزیون مختل کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی بیماران زن را در مورد خطر جنین و از دست دادن احتمالی بارداری آگاه کنید. به زنان توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداکثر تا 1 سال پس از اتمام درمان از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 4 ماه پس از اتمام درمان از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. شیردهی به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز تزریق سیکلوفسفامید شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به مردان و زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که تزریق سیکلوفسفامید ممکن است باروری را مختل کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3، 8.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی رایج به بیماران توضیح دهید که عوارض جانبی مانند تهوع، استفراغ، استوماتیت، اختلال در بهبود زخم، آمنوره، یائسگی زودرس، عقیمی و ریزش مو ممکن است با تجویز سیکلوفسفامید همراه باشد. سایر اثرات نامطلوب (از جمله سرگیجه، تاری دید، اختلال بینایی) می تواند بر توانایی رانندگی یا استفاده از ماشین آلات تأثیر بگذارد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. توزیع شده توسط: Eugia US LLC 279 Princeton-Hightstown Rd. E. Windsor, NJ 08520 سازنده: Eugia Pharma Specialties Limited Hyderabad - 500032 India