سیکلوفسفامید

کپسول سیکلوفسفامید USP یک داروی آلکیله کننده است که برای درمان موارد زیر استفاده می شود: بیماری های بدخیم: لنفوم های بدخیم: بیماری هوچکین، لنفوم لنفوسیتی، لنفوم نوع سلولی مخلوط، لنفوم هیستیوسیتیک، لنفوم بورکیت. مولتیپل میلوما، لوسمی ها، مایکوزیس فونگوئیدس، نوروبلاستوما، آدنوکارسینوم تخمدان، رتینوبلاستوما، کارسینوم پستان (1.1) سندرم نفروتیک با حداقل تغییر در بیماران اطفال: بیوپسی ثابت شده است که سندرم نفروتیک با حداقل تغییر در بیماران اطفال به درمان ناکافی یا غیرقابل درمان پاسخ نمی دهند. (1.2) محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی برای درمان سندرم نفروتیک در بزرگسالان یا سایر بیماری های کلیوی ثابت نشده است.

1.1 بیماری‌های بدخیم کپسول سیکلوفسفامید، USP برای درمان: لنفوم‌های بدخیم (مرحله III و IV سیستم مرحله‌بندی Ann Arbor)، بیماری هوچکین، لنفوم لنفوسیتی (ندولار یا منتشر)، نوع مختلط سلولی، لنفوم هومپتیکی او لوسمی های مولتیپل میلوما: لوسمی لنفوسیتی مزمن، لوسمی گرانولوسیتی مزمن (معمولاً در بحران حاد بلاستیک بی اثر است)، لوسمی حاد میلوژن و مونوسیت، لوسمی لنفوبلاستیک حاد (سلول های بنیادی) (سیکلوفسفامید داده شده در طول دوره بهبودی در طولانی شدن مدت آن موثر است) آدنوکارسینوم رتینوبلاستوما تخمدان کارسینوم پستان کپسول سیکلوفسفامید، USP اگرچه به تنهایی در بدخیمی های مستعد موثر است، اما بیشتر به صورت همزمان یا متوالی با سایر داروهای ضد نئوپلاستیک استفاده می شود.

1.2 سندرم نفروتیک با حداقل تغییر در بیماران اطفال کپسول سیکلوفسفامید، USP برای درمان سندرم نفروتیک با حداقل تغییر ثابت شده بیوپسی در بیماران اطفال که به اندازه کافی به درمان آدرنوکورتیکواستروئید پاسخ نمی دهند یا قادر به تحمل درمان نیستند، اندیکاسیون دارد. محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی کپسول سیکلوفسفامید، USP برای درمان سندرم نفروتیک در بزرگسالان یا سایر بیماری های کلیوی ثابت نشده است.

در طول یا بلافاصله پس از تجویز، مقادیر کافی مایعات را برای کاهش خطر سمیت دستگاه ادراری تجویز کنید (2.1). بیماری های بدخیم: بیماران بزرگسال و اطفال (2.2) خوراکی: معمولاً 1 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در روز تا 5 میلی گرم در کیلوگرم خوراکی یک بار در روز برای دوز اولیه و دوز نگهدارنده. سندرم نفروتیک با حداقل تغییر در بیماران اطفال (2.3) دوز خوراکی توصیه شده: 2 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 8 تا 12 هفته (حداکثر دوز تجمعی 168 میلی گرم در کیلوگرم). درمان بیش از 90 روز احتمال عقیمی را در مردان افزایش می دهد.

2.1 هیدراتاسیون و دستورالعمل های تجویز مهم در طول یا بلافاصله پس از تجویز کپسول سیکلوفسفامید، مقدار کافی مایع باید مصرف شود یا تزریق شود تا باعث ایجاد دیورز شود تا خطر سمیت دستگاه ادراری کاهش یابد. بنابراین، کپسول سیکلوفسفامید باید در صبح مصرف شود. کپسول سیکلوفسفامید باید به طور کامل بلعیده شود. کپسول ها را نباید باز کرد، جوید یا خرد کرد. کپسول سیکلوفسفامید یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 از قرار گرفتن در معرض کپسول های شکسته باید اجتناب شود. در صورت تماس با کپسول های شکسته، دست ها را بلافاصله و به طور کامل بشویید.

2.2 دوز توصیه شده برای بیماری های بدخیم بزرگسالان و بیماران اطفال دوز توصیه شده کپسول سیکلوفسفامید در محدوده 1 میلی گرم در کیلوگرم تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی یک بار در روز برای دوز اولیه و دوز نگهدارنده است. سایر رژیم های سیکلوفسفامید داخل وریدی و خوراکی گزارش شده است. دوزها باید بر اساس شواهدی از فعالیت ضد توموری، سرکوب میلوسکوپ یا سایر واکنش‌های جانبی شدید تنظیم شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. هنگامی که سیکلوفسفامید در رژیم های سیتوتوکسیک ترکیبی گنجانده می شود، ممکن است لازم باشد دوز سیکلوفسفامید و همچنین سایر داروها کاهش یابد.

2.3 دوز توصیه شده برای سندرم نفروتیک با حداقل تغییر در بیماران اطفال دوز توصیه شده کپسول سیکلوفسفامید 2 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی یک بار در روز به مدت 8 تا 12 هفته است (حداکثر دوز تجمعی 168 میلی گرم بر کیلوگرم). درمان بیش از 90 روز احتمال عقیمی را در مردان افزایش می دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

هر کپسول 25 میلی گرمی برای تجویز خوراکی حاوی 25 میلی گرم سیکلوفسفامید است. این یک کپسول ژلاتین سخت پر شده از سفید تا سفید با اندازه 3 است که درپوش سفید مات با رنگ "Cipla" با جوهر مشکی و بدنه آبی مات با "516 25 MG" با جوهر سیاه حک شده است. هر کپسول 50 میلی گرمی برای تجویز خوراکی حاوی 50 میلی گرم سیکلوفسفامید است. این یک ترکیب سفید تا سفید پر شده در کپسول ژلاتین سخت سایز 1، درپوش سفید مات با رنگ "Cipla" با جوهر سیاه و بدنه آبی مات با "517 50 MG" با جوهر سیاه است. کپسول: 25 میلی گرم و 50 میلی گرم (3)

کپسول سیکلوفسفامید در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: سابقه واکنش های شدید حساسیت به سیکلوفسفامید، هر یک از متابولیت های آن، یا سایر اجزای فرآورده. واکنش های آنافیلاکسی از جمله مرگ با سیکلوفسفامید گزارش شده است. حساسیت متقاطع با سایر عوامل آلکیله کننده ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به انسداد خروجی ادرار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. حساسیت به سیکلوفسفامید ( 4 ) انسداد خروجی ادرار ( 4 )

سیکلوفسفامید یک داروی جانبی است که توسط سیتوکروم P450s فعال می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. افزایش غلظت متابولیت های سیتوتوکسیک ممکن است در موارد زیر رخ دهد: مهارکننده های پروتئاز: استفاده همزمان از مهارکننده های پروتئاز ممکن است غلظت متابولیت های سیتوتوکسیک را افزایش دهد. استفاده از رژیم‌های مبتنی بر مهارکننده‌های پروتئاز با بروز بیشتر عفونت‌ها و نوتروپنی در بیماران دریافت‌کننده سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و اتوپوزید (CDE) نسبت به استفاده از رژیم‌های مبتنی بر بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی مرتبط است. استفاده ترکیبی یا متوالی غیرتوکسیک‌کننده با استفاده از داروی غیر سمی سیکلوفوسفامی تشدید سمیت ها افزایش سمیت خونی و/یا سرکوب سیستم ایمنی ممکن است از اثر ترکیبی سیکلوفسفامید و به عنوان مثال: مهارکننده‌های ACE: مهارکننده‌های ACE می‌توانند باعث لکوپنی شوند. Natalizumab Paclitaxel: افزایش سمیت خونی در هنگام تجویز سیکلوفسفامید پس از انفوزیون پاکلیتاکسل گزارش شده است. دیورتیک های تیازیدی زیدوودین افزایش سمیت قلبی ممکن است ناشی از اثر ترکیبی سیکلوفسفامید و به عنوان مثال: آنتراسیکلین ها سیتارابین پنتواستاتین پرتودرمانی ناحیه قلبی تراستوزوماب افزایش سمیت ریوی ممکن است از اثر ترکیبی سیکلوفسفامید و آمیودارون G-CSF، GM-CSF (فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت، فاکتور تحریک کننده کلنی ماکروفاژ گرانولوسیت): گزارش ها حاکی از افزایش خطر سمیت ریوی در بیماران تحت درمان با شیمی درمانی سیتوتوکسیک شامل سیکلوفسفامید و G-CSF یا GMCSF است. افزایش سمیت کلیوی ممکن است ناشی از اثر ترکیبی سیکلوفسفامید و به عنوان مثال: آمفوتریسین B ایندومتاسین باشد: مسمومیت حاد با آب با مصرف همزمان ایندومتاسین گزارش شده است. افزایش سایر سمیت ها: آزاتیوپرین: افزایش خطر سمیت کبدی (نکروز کبد) بوسولفان: افزایش بروز بیماری انسداد وریدی کبد و موکوزیت گزارش شده است. مهارکننده های پروتئاز: افزایش بروز موکوزیت افزایش خطر سیستیت هموراژیک ممکن است ناشی از اثر ترکیبی سیکلوفسفامید و پرتو درمانی قبلی یا همزمان باشد. اتانرسپت: در بیماران مبتلا به گرانولوماتوز Wegener، افزودن اتانرسپت به درمان استاندارد، از جمله سیکلوفسفامید، با بروز بیشتر تومورهای توپر بدخیم غیر جلدی همراه بود. مترونیدازول: انسفالوپاتی حاد در بیمار دریافت کننده سیکلوفسفامید و مترونیدازول گزارش شده است. ارتباط علت و معلولی نامشخص است. در یک مطالعه حیوانی، ترکیب سیکلوفسفامید با مترونیدازول با افزایش سمیت سیکلوفسفامید همراه بود. تاموکسیفن: مصرف همزمان تاموکسیفن و شیمی درمانی ممکن است خطر عوارض ترومبوآمبولی را افزایش دهد. کومارین ها: افزایش و کاهش اثر وارفارین در بیمارانی که وارفارین و سیکلوفسفامید دریافت می کنند گزارش شده است. سیکلوسپورین: غلظت سرمی کمتر سیکلوسپورین در بیمارانی که ترکیبی از سیکلوفسفامید و سیکلوسپورین دریافت می کنند نسبت به بیمارانی که فقط سیکلوسپورین دریافت می کنند، مشاهده شده است. این تعامل ممکن است منجر به افزایش بروز بیماری پیوند در مقابل میزبان شود. شل کننده های عضلانی دپولاریزه کننده: درمان با سیکلوفسفامید باعث مهار شدید و مداوم فعالیت کولین استراز می شود. آپنه طولانی مدت ممکن است با شل کننده های عضلانی دپلاریز کننده همزمان (مانند سوکسینیل کولین) رخ دهد. اگر بیمار طی 10 روز پس از بیهوشی عمومی تحت درمان با سیکلوفسفامید قرار گرفته است، به متخصص بیهوشی اطلاع دهید.

هیچ پادزهر خاصی برای سیکلوفسفامید شناخته نشده است. مصرف بیش از حد باید با اقدامات حمایتی، از جمله درمان مناسب برای هر گونه عفونت همزمان، سرکوب سلولی یا مسمومیت قلبی در صورت وقوع، مدیریت شود. عواقب جدی مصرف بیش از حد شامل تظاهرات سمیت‌های وابسته به دوز مانند سرکوب میلو، سمیت ادراری، سمیت قلبی (از جمله نارسایی قلبی)، بیماری انسدادی کبدی و استوماتیت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3، و 5.3 مراجعه کنید). بیمارانی که دوز بیش از حد دریافت کرده‌اند باید از نظر ایجاد سمیت‌ها و به‌ویژه سمیت خونی تحت نظارت دقیق قرار گیرند. سیکلوفسفامید و متابولیت های آن قابل دیالیز هستند. بنابراین، همودیالیز سریع در هنگام درمان هر گونه مصرف بیش از حد خودکشی یا تصادفی یا مسمومیت اندیکاسیون دارد. پروفیلاکسی سیستیت با مسنا ممکن است در پیشگیری یا محدود کردن اثرات اورتوکسیک با مصرف بیش از حد سیکلوفسفامید مفید باشد.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع کپسول سیکلوفسفامید وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان کپسول سیکلوفسفامید می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با سیکلوفسفامید تا 1 سال پس از اتمام درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مردان بر اساس یافته‌های مربوط به سمیت ژنتیکی و مطالعات تولید مثل حیوانات، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه می‌شود که در طول درمان با کپسول‌های سیکلوفسفامید و به مدت 4 ماه پس از اتمام درمان از روش‌های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند. ناباروری زنان آمنوره، گذرا یا دائمی، همراه با کاهش استروژن و افزایش ترشح گنادوتروپین در نسبتی از زنان تحت درمان با سیکلوفسفامید ایجاد می شود. بیماران مبتلا معمولاً طی چند ماه پس از قطع درمان، قاعدگی منظم را از سر می گیرند. خطر یائسگی زودرس با سیکلوفسفامید با افزایش سن افزایش می یابد. الیگومنوره نیز در ارتباط با درمان سیکلوفسفامید گزارش شده است. داده‌های حیوانی حاکی از افزایش خطر بارداری ناموفق است و ناهنجاری‌ها ممکن است پس از قطع سیکلوفسفامید تا زمانی که تخمک‌ها/فولیکول‌هایی وجود داشته باشند که در هر یک از مراحل بلوغ در معرض سیکلوفسفامید قرار گرفته‌اند، وجود داشته باشد. مدت زمان دقیق رشد فولیکولی در انسان مشخص نیست، اما ممکن است بیش از 12 ماه باشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مردان مردان تحت درمان با سیکلوفسفامید ممکن است به اولیگواسپرمی یا آزواسپرمی مبتلا شوند که معمولاً با افزایش گنادوتروپین اما ترشح تستوسترون طبیعی همراه است.

دختران قبل از بلوغ که تحت درمان با سیکلوفسفامید قرار می گیرند، عموماً خصوصیات جنسی ثانویه را به طور طبیعی ایجاد می کنند و قاعدگی منظمی دارند. فیبروز تخمدان همراه با از دست دادن ظاهراً کامل سلولهای زایای پس از درمان طولانی مدت سیکلوفسفامید در اواخر دوران بلوغ گزارش شده است. دخترانی که تحت درمان با سیکلوفسفامید قرار می گیرند و پس از اتمام درمان عملکرد تخمدان خود را حفظ کرده اند، در معرض افزایش خطر یائسگی زودرس هستند. پسران قبل از بلوغ تحت درمان با سیکلوفسفامید به طور طبیعی ویژگی های جنسی ثانویه دارند، اما ممکن است الیگواسپرمی یا آزواسپرمی و افزایش ترشح گنادوتروپین داشته باشند. ممکن است درجاتی از آتروفی بیضه رخ دهد. آزواسپرمی ناشی از سیکلوفسفامید در برخی بیماران برگشت پذیر است، اگرچه برگشت پذیری ممکن است تا چندین سال پس از قطع درمان رخ ندهد.

داده های کافی از مطالعات بالینی سیکلوفسفامید برای بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر وجود ندارد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

کپسول سیکلوفسفامید، USP یک داروی ضد نئوپلاستیک مصنوعی است که از نظر شیمیایی با نیتروژن خردل مرتبط است. نام شیمیایی سیکلوفسفامید 2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine 2-oxide monohydrate است و دارای فرمول ساختاری زیر است: سیکلوفسفامید دارای فرمول مولکولی C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 است.

• H 2 O و وزن مولکولی 279.10. سیکلوفسفامید در آب و الکل محلول است. هر کپسول برای مصرف خوراکی حاوی 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم سیکلوفسفامید (مونوهیدرات، USP) و مواد غیرفعال زیر است: نشاسته پیش ژلاتینه و استئاریل فومارات سدیم. هر پوسته کپسول ژلاتین حاوی FD&C Blue #1، FD&C Red #3، ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. علاوه بر مواد ذکر شده در بالا، هر کپسول حاوی جوهر سیاه است. جوهر سیاه حاوی اکسید آهن سیاه، ایزوپروپیل الکل، بوتیل الکل، پروپیلن گلیکول، محلول آمونیاک قوی، الکل دهیدراته، هیدروکسید پتاسیم، آب تصفیه شده و شلاک است. تصویر

12.1 مکانیسم اثر تصور می شود مکانیسم اثر شامل اتصال متقابل DNA سلول تومور باشد.

12.2 فارماکودینامیک سیکلوفسفامید عمدتاً در کبد به متابولیت های آلکیله کننده فعال توسط یک سیستم میکروزومی اکسیداز ترکیبی تبدیل می شود. این متابولیت ها با رشد سلول های بدخیم حساس که به سرعت تکثیر می شوند تداخل دارند.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز IV، نیمه عمر حذف (t 1/2) از 3 تا 12 ساعت با مقادیر کلیرانس کل بدن (CL) 4 تا 5.6 ​​L/h است. فارماکوکینتیک در محدوده دوز مورد استفاده بالینی خطی است. هنگامی که سیکلوفسفامید با 4.0 گرم بر متر مربع در یک انفوزیون 90 دقیقه ای تجویز شد، حذف قابل اشباع موازی با دفع کلیوی مرتبه اول، سینتیک دارو را توصیف می کند. جذب پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت سیکلوفسفامید در یک ساعت اتفاق افتاد. نسبت ناحیه زیر منحنی دارو پس از تجویز خوراکی و IV (AUC po: AUC iv) از 0.87 تا 0.96 متغیر بود. توزیع تقریباً 20 درصد سیکلوفسفامید به پروتئین متصل است، بدون تغییر وابسته به دوز. برخی از متابولیت ها به میزان بیش از 60 درصد به پروتئین متصل می شوند. حجم توزیع تقریباً کل آب بدن (30 تا 50 لیتر) است. متابولیسم کبد محل اصلی فعال شدن سیکلوفسفامید است. تقریباً 75 درصد از دوز تجویز شده سیکلوفسفامید توسط سیتوکروم P450s میکروزومی کبدی از جمله CYP2A6، 2B6، 3A4، 3A5، 2C9، 2C18 و 2C19 فعال می‌شود و 2B6-hydroxylase بیشترین فعالیت را نشان می‌دهد. سیکلوفسفامید برای تشکیل 4-هیدروکسی سیکلوفسفامید فعال می شود که با توتومر آلدوفسفامید حلقه باز خود در تعادل است. 4-هیدروکسی سیکلوفسفامید و آلدوفسفامید می توانند توسط آلدهید دهیدروژنازها اکسید شوند تا متابولیت های غیر فعال 4-کتوسیکلوفسفامید و کربوکسی فسفامید را تشکیل دهند. آلدوفسفامید می‌تواند تحت حذف بتا قرار گیرد تا متابولیت‌های فعال فسفورامید خردل و آکرولئین را تشکیل دهد. این تبدیل خود به خودی می تواند توسط آلبومین و سایر پروتئین ها کاتالیز شود. کمتر از 5 درصد سیکلوفسفامید ممکن است مستقیماً توسط اکسیداسیون زنجیره جانبی سم زدایی شود که منجر به تشکیل متابولیت های غیرفعال 2-دکلرواتیل سیکلوفسفامید می شود. در دوزهای بالا، کسری از ترکیب اصلی پاکسازی شده توسط 4-هیدروکسیلاسیون کاهش می‌یابد که منجر به حذف غیرخطی سیکلوفسفامید در بیماران می‌شود. به نظر می رسد سیکلوفسفامید متابولیسم خود را القا می کند. القای خودکار منجر به افزایش کلیرانس کل، افزایش تشکیل متابولیت های 4-هیدروکسیل و کاهش مقادیر t 1/2 پس از تجویز مکرر در فواصل 12 تا 24 ساعته می شود. دفع سیکلوفسفامید عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شود. 10 تا 20 درصد بدون تغییر از طریق ادرار و 4 درصد از طریق صفرا پس از تزریق وریدی دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک سیکلوفسفامید پس از انفوزیون داخل وریدی یک ساعته به بیماران دارای اختلال کلیوی تعیین شد. نتایج نشان داد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک به سیکلوفسفامید با کاهش عملکرد کلیه افزایش می یابد. میانگین AUC اصلاح شده با دوز در گروه کلیوی متوسط 38 درصد، (کلیرانس کراتینین (CrCl 25 تا 50 میلی لیتر در دقیقه)، 64 درصد در گروه شدید کلیوی (CrCl 10 تا 24 میلی لیتر در دقیقه) و 23 درصد در گروه کنترل همودیالیز نسبت به گروه کنترل همودیالیز 23 درصد افزایش یافت. افزایش مواجهه در گروه شدید معنی دار بود (05/0p>). بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید از نظر سمیت به دقت تحت نظر قرار گیرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. قابلیت دیالیز سیکلوفسفامید در چهار بیمار تحت همودیالیز طولانی مدت مورد بررسی قرار گرفت. کلیرانس دیالیز محاسبه شده با تفاوت شریانی-وریدی و بازیابی واقعی دارو در دیالیز 104 میلی لیتر در دقیقه است که در محدوده کلیرانس متابولیک 95 میلی لیتر در دقیقه برای دارو است. میانگین 37 درصد از دوز تجویز شده سیکلوفسفامید در طی همودیالیز حذف شد. نیمه عمر حذف (t 1/2) در بیماران در طول همودیالیز 3.3 ساعت بود که 49٪ کاهش از 6.5 ساعت به t 1/2 در بیماران اورمیک گزارش شده بود. کاهش t 1/2، کلیرانس دیالیز بیشتر از کلیرانس متابولیک، راندمان استخراج بالا و حذف قابل توجه دارو در طول دیالیز، نشان می دهد که سیکلوفسفامید قابل دیالیز است. نارسایی کبدی کلیرانس کل بدن (CL) سیکلوفسفامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی 40 درصد کاهش می یابد و نیمه عمر حذف (t 1/2) تا 64 درصد افزایش می یابد. میانگین CL و t 1/2 به ترتیب 45 ± 8.6 L/kg و 12.5 ± 1.0 ساعت، در بیماران با نارسایی شدید کبدی و 7.6 ± 7.6 L/kg و 7.6 ± 1.4 ساعت در گروه کنترل در گروه کنترل بود [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید.

تصور می شود مکانیسم اثر شامل اتصال متقابل DNA سلول تومور است.

سیکلوفسفامید عمدتاً در کبد به متابولیت‌های آلکیله‌کننده فعال توسط یک سیستم میکروزومی اکسیداز ترکیبی تبدیل می‌شود. این متابولیت ها با رشد سلول های بدخیم حساس که به سرعت تکثیر می شوند تداخل دارند.

پس از تجویز IV، نیمه عمر حذف (t 1/2) از 3 تا 12 ساعت با مقادیر کلیرانس کل بدن (CL) 4 تا 5.6 ​​L/h است. فارماکوکینتیک در محدوده دوز مورد استفاده بالینی خطی است. هنگامی که سیکلوفسفامید با 4.0 گرم بر متر مربع در یک انفوزیون 90 دقیقه ای تجویز شد، حذف قابل اشباع موازی با دفع کلیوی مرتبه اول، سینتیک دارو را توصیف می کند. جذب پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت سیکلوفسفامید در یک ساعت اتفاق افتاد. نسبت سطح زیر منحنی دارو پس از تجویز خوراکی و IV (AUC po: AUC iv) از 0.87 تا 0.96 متغیر بود. توزیع تقریباً 20 درصد سیکلوفسفامید به پروتئین متصل است، بدون تغییر وابسته به دوز. برخی از متابولیت ها به میزان بیش از 60 درصد به پروتئین متصل می شوند. حجم توزیع تقریباً کل آب بدن (30 تا 50 لیتر) است. متابولیسم کبد محل اصلی فعال شدن سیکلوفسفامید است. تقریباً 75 درصد از دوز تجویز شده سیکلوفسفامید توسط سیتوکروم P450s میکروزومی کبدی از جمله CYP2A6، 2B6، 3A4، 3A5، 2C9، 2C18 و 2C19 فعال می‌شود و 2B6-hydroxylase بیشترین فعالیت را نشان می‌دهد. سیکلوفسفامید برای تشکیل 4-هیدروکسی سیکلوفسفامید فعال می شود که با توتومر آلدوفسفامید حلقه باز خود در تعادل است. 4-هیدروکسی سیکلوفسفامید و آلدوفسفامید می توانند توسط آلدهید دهیدروژنازها اکسید شوند تا متابولیت های غیر فعال 4-کتوسیکلوفسفامید و کربوکسی فسفامید را تشکیل دهند. آلدوفسفامید می‌تواند تحت حذف بتا قرار گیرد تا متابولیت‌های فعال فسفورامید خردل و آکرولئین را تشکیل دهد. این تبدیل خود به خودی می تواند توسط آلبومین و سایر پروتئین ها کاتالیز شود. کمتر از 5 درصد سیکلوفسفامید ممکن است مستقیماً توسط اکسیداسیون زنجیره جانبی سم زدایی شود که منجر به تشکیل متابولیت های غیرفعال 2-دکلرواتیل سیکلوفسفامید می شود. در دوزهای بالا، کسری از ترکیب اصلی پاکسازی شده توسط 4-هیدروکسیلاسیون کاهش می‌یابد که منجر به حذف غیرخطی سیکلوفسفامید در بیماران می‌شود. به نظر می رسد سیکلوفسفامید متابولیسم خود را القا می کند. القای خودکار منجر به افزایش کلیرانس کل، افزایش تشکیل متابولیت های 4-هیدروکسیل و کاهش مقادیر t 1/2 پس از تجویز مکرر در فواصل 12 تا 24 ساعته می شود. دفع سیکلوفسفامید عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شود. 10 تا 20 درصد بدون تغییر از طریق ادرار و 4 درصد از طریق صفرا پس از تزریق وریدی دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک سیکلوفسفامید پس از انفوزیون داخل وریدی یک ساعته به بیماران دارای اختلال کلیوی تعیین شد. نتایج نشان داد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک به سیکلوفسفامید با کاهش عملکرد کلیه افزایش می یابد. میانگین AUC اصلاح شده با دوز در گروه کلیوی متوسط 38 درصد، (کلیرانس کراتینین (CrCl 25 تا 50 میلی لیتر در دقیقه)، 64 درصد در گروه شدید کلیوی (CrCl 10 تا 24 میلی لیتر در دقیقه) و 23 درصد در گروه کنترل همودیالیز نسبت به گروه کنترل همودیالیز 23 درصد افزایش یافت. افزایش مواجهه در گروه شدید معنی دار بود (05/0p>). بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید از نظر سمیت به دقت تحت نظر قرار گیرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. قابلیت دیالیز سیکلوفسفامید در چهار بیمار تحت همودیالیز طولانی مدت مورد بررسی قرار گرفت. کلیرانس دیالیز محاسبه شده با تفاوت شریانی-وریدی و بازیابی واقعی دارو در دیالیز 104 میلی لیتر در دقیقه است که در محدوده کلیرانس متابولیک 95 میلی لیتر در دقیقه برای دارو است. میانگین 37 درصد از دوز تجویز شده سیکلوفسفامید در طی همودیالیز حذف شد. نیمه عمر حذف (t 1/2) در بیماران در طول همودیالیز 3.3 ساعت بود که 49٪ کاهش از 6.5 ساعت به t 1/2 در بیماران اورمیک گزارش شده بود. کاهش t 1/2، کلیرانس دیالیز بیشتر از کلیرانس متابولیک، راندمان استخراج بالا و حذف قابل توجه دارو در طول دیالیز، نشان می دهد که سیکلوفسفامید قابل دیالیز است. نارسایی کبدی کلیرانس کل بدن (CL) سیکلوفسفامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی 40 درصد کاهش می یابد و نیمه عمر حذف (t 1/2) تا 64 درصد افزایش می یابد. میانگین CL و t 1/2 به ترتیب 45 ± 8.6 L/kg و 12.5 ± 1.0 ساعت، در بیماران با نارسایی شدید کبدی و 7.6 ± 7.6 L/kg و 7.6 ± 1.4 ساعت در گروه کنترل در گروه کنترل بود [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید.

جهش زایی، اختلال در باروری سیکلوفسفامید که از راه های مختلف از جمله تزریق داخل وریدی، زیر جلدی یا داخل صفاقی یا در آب آشامیدنی تجویز می شود، هم در موش و هم در موش صحرایی ایجاد تومور می کند. علاوه بر لوسمی و لنفوم، تومورهای خوش خیم و بدخیم در بافت های مختلف از جمله مثانه، غده پستانی، ریه، کبد و محل تزریق یافت شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سیکلوفسفامید در مطالعات سم شناسی ژنتیکی متعدد in vitro و in vivo جهش زا و clastogenic بود. سیکلوفسفامید در سلول های زایای نر و ماده ژنوتوکسیک است. داده های حیوانی نشان می دهد که قرار گرفتن تخمک ها در معرض سیکلوفسفامید در طول رشد فولیکولی ممکن است منجر به کاهش میزان لانه گزینی و بارداری های زنده و افزایش خطر ناهنجاری ها شود. موش‌ها و موش‌های نر تحت درمان با سیکلوفسفامید تغییراتی را در اندام‌های تناسلی نر نشان می‌دهند (مانند کاهش وزن، آتروفی، تغییرات در اسپرم‌زایی)، و کاهش در پتانسیل باروری (مانند کاهش لانه‌گزینی و افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی) و افزایش در ناهنجاری‌های جنینی بدون استفاده از جنین در صورت جفت شدن 8.3)].

17 اطلاعات مشاوره بیمار موارد زیر را به بیمار توصیه کنید: سرکوب میلو، سرکوب سیستم ایمنی، و عفونت ها بیماران را از احتمال سرکوب میلوسکوپری، سرکوب سیستم ایمنی و عفونت ها آگاه کنید. نیاز به شمارش معمول سلول های خونی را توضیح دهید. به بیماران آموزش دهید که مرتباً دمای بدن خود را کنترل کنند و فوراً هر گونه تب را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت مجاری ادراری و کلیوی به بیمار توصیه کنید که علائم ادراری را گزارش کند (بیماران باید اگر رنگ ادرارشان صورتی یا قرمز شده است) و نیاز به افزایش مصرف مایعات و دفع مکرر را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت قلبی به بیماران توصیه کنید برای هر یک از موارد زیر فوراً با یک متخصص مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند: شروع جدید یا بدتر شدن تنگی نفس، سرفه، تورم مچ پا/پاها، تپش قلب، افزایش وزن بیش از 5 پوند در 24 ساعت، سرگیجه یا از دست دادن هوشیاری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3)]. مسمومیت ریوی به بیماران در مورد احتمال ابتلا به پنومونیت غیر عفونی هشدار دهید. به بیماران توصیه کنید که هر گونه علائم تنفسی جدید یا بدتر شده را فورا گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی بیماران زن را در مورد خطر جنین و از دست دادن احتمالی بارداری آگاه کنید. به زنان توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و تا 1 سال پس از اتمام درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 4 ماه پس از اتمام درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز کپسول سیکلوفسفامید شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری کپسول سیکلوفسفامید ممکن است باروری را در مردان و زنان بالقوه باروری مختل کند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3، 8.4)] عوارض جانبی رایج به بیماران توضیح دهید که عوارض جانبی مانند تهوع، زخم، استفراغ، استفراغ آمنوره، یائسگی زودرس، عقیمی و ریزش مو ممکن است با آن همراه باشد تجویز سیکلوفسفامید سایر اثرات نامطلوب (از جمله سرگیجه، تاری دید، اختلال بینایی) می تواند بر توانایی رانندگی یا استفاده از ماشین آلات تأثیر بگذارد [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. هیدراتاسیون و دستورالعمل های مهم تجویز به بیمار توصیه کنید که در طول یا بلافاصله پس از تجویز، مقادیر کافی مایع برای کاهش خطر مسمومیت دستگاه ادراری مورد نیاز است [دوز و تجویز (2.1) را ببینید]. به بیمار دستور دهید کپسول سیکلوفسفامید را به طور کامل ببلعد. کپسول ها را باز نکنید، نجوید یا خرد نکنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. به مراقبین توصیه کنید هنگام استفاده از ظروف و کپسول سیکلوفسفامید از دستکش استفاده کنند و از قرار گرفتن در معرض کپسول های شکسته خودداری کنند. در صورت تماس با کپسول های شکسته، دست ها را فورا و به طور کامل بشویید [به مقدار مصرف و نحوه مصرف (2.1) مراجعه کنید]. تولید شده توسط: Cipla Ltd، Verna Goa، هند تولید شده برای: Cipla USA, Inc. 10 Independence Boulevard, Suite 300, Warren, NJ 07059 تجدید نظر: 03/2023