سیکلوفسفامید برای تزریق

در طول یا بلافاصله پس از تجویز سیکلوفسفامید برای تزریق، مقادیر کافی مایع برای کاهش خطر سمیت دستگاه ادراری تجویز کنید (2.1). بیماری های بدخیم: بیماران بزرگسال و کودکان (2.2)

• داخل وریدی: دوره اولیه برای بیماران بدون کمبود هماتولوژیک: 40 میلی گرم بر کیلوگرم تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در دوزهای منقسم طی 2 تا 5 روز. سایر رژیم ها شامل 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 15 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر 7 تا 10 روز یا 3 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته است.
• خوراکی: 1 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در روز تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای دوز اولیه و دوز نگهدارنده. سندرم نفروتیک با حداقل تغییر در بیماران اطفال ( 2.3 )
• خوراکی: 2 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم روزانه به مدت 8 تا 12 هفته (حداکثر دوز تجمعی 168 میلی گرم در کیلوگرم).
• درمان بیش از 90 روز احتمال عقیمی را در مردان افزایش می دهد. (8.4)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم در طول یا بلافاصله پس از تجویز سیکلوفسفامید برای تزریق، مقادیر کافی مایع باید مصرف شود یا به منظور کاهش خطر مسمومیت دستگاه ادراری، دیورز ایجاد شود. بنابراین سیکلوفسفامید برای تزریق باید صبح ها تجویز شود.

2.2 دوز توصیه شده برای بیماری های بدخیم بزرگسالان و بیماران اطفال مصرف داخل وریدی هنگامی که به عنوان تنها درمان دارویی انکولیتیک استفاده می شود، دوز توصیه شده برای دوره اولیه سیکلوفسفامید برای تزریق برای بیماران بدون کمبود هماتولوژیک 40 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 50 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم از 2 تا 5 روز دوز وریدی است. سایر رژیم های وریدی شامل 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 15 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر 7 تا 10 روز یا 3 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تا 5 میلی گرم در کیلوگرم دو بار در هفته است. مصرف خوراکی دوز توصیه شده برای سیکلوفسفامید خوراکی 1 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در روز تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای دوز اولیه و دوز نگهدارنده است. دوز سیکلوفسفامید برای تزریق را بر اساس رژیم خاص تجویز شده، پاسخ به درمان، سرکوب سلولی یا سایر واکنش های نامطلوب، و عوامل خطر بیمار تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده برای سندرم نفروتیک با حداقل تغییر در بیماران اطفال دوز توصیه شده 2 میلی گرم در کیلوگرم خوراکی یک بار در روز به مدت 8 تا 12 هفته (حداکثر دوز تجمعی 168 میلی گرم در کیلوگرم) توصیه می شود. درمان بیش از 90 روز احتمال عقیمی را در مردان افزایش می دهد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)

2.4 تهیه، جابجایی و تجویز سیکلوفسفامید برای تزریق یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه قابل اجرا و دفع را دنبال کنید. هنگام استفاده و آماده سازی سیکلوفسفامید برای تزریق باید احتیاط کرد. برای به حداقل رساندن خطر مواجهه پوستی، هنگام استفاده از ویال های حاوی سیکلوفسفامید برای تزریق، همیشه از دستکش استفاده کنید. سیکلوفسفامید برای تزریق داخل وریدی فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر بصری بررسی شوند. در صورت وجود علائم ذوب از ویال سیکلوفسفامید استفاده نکنید. سیکلوفسفامید ذوب شده یک مایع چسبناک شفاف یا زرد است که معمولاً به صورت فاز متصل یا به صورت قطرات در ویال های آسیب دیده یافت می شود. سیکلوفسفامید حاوی هیچ گونه نگهدارنده ضد میکروبی نیست و بنابراین باید مراقب استریل بودن محلول های آماده شده بود. از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. برای تزریق مستقیم داخل وریدی، سیکلوفسفامید را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، فقط USP، با استفاده از حجم های ذکر شده در جدول 1 بازسازی کنید. ویال را به شدت تکان دهید تا دارو کاملاً حل شود. از آب استریل برای تزریق، USP استفاده نکنید زیرا باعث ایجاد محلول هیپوتونیک می شود و نباید مستقیماً تزریق شود. محلول استفاده نشده را دور بریزید. جدول 1: بازسازی برای تزریق مستقیم داخل وریدی قدرت حجم تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، غلظت سیکلوفسفامید USP 500 میلی گرم 25 میلی لیتر 20 میلی گرم در هر میلی لیتر 1 گرم 50 میلی لیتر 2 گرم 100 میلی لیتر برای انفوزیون داخل وریدی بازسازی سیکلوفسفامید: سیکلوفسفامید را با استفاده از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا آب استریل برای تزریق، USP با حجم رقیق کننده که در جدول 2 در زیر ذکر شده است، دوباره بسازید. رقیق کننده را به ویال اضافه کنید و ویال را به شدت تکان دهید تا دارو کاملا حل شود. محلول استفاده نشده را دور بریزید. جدول 2: بازسازی در آماده سازی برای انفوزیون داخل وریدی جدول 2: بازسازی در آماده سازی برای انفوزیون داخل وریدی قدرت حجم رقیق کننده غلظت سیکلوفسفامید 500 میلی گرم 25 میلی لیتر 20 میلی گرم در هر میلی لیتر 1 گرم 50 میلی لیتر 2 گرم 100 میلی لیتر رقیق سازی سیکلوفسفامید بازسازی شده: بیشتر محلول بازسازی شده را با حداقل غلظت سیکلوفسفامید زیر رقیق کنید. رقیق کننده ها: تزریق کلرید سدیم 0.45٪، تزریق دکستروز USP 5٪، تزریق دکستروز USP 5٪ و کلرید سدیم 0.9٪ تزریق، USP برای کاهش احتمال عوارض جانبی که به نظر می رسد وابسته به میزان مصرف هستند (مانند تورم صورت، سردرد، سوزش سیکلوفه بینی) بسیار آهسته تزریق می شود. مدت زمان انفوزیون نیز باید متناسب با حجم و نوع مایع حامل تزریق شود. ذخیره سازی محلول سیکلوفسفامید بازسازی شده و رقیق شده: اگر بلافاصله استفاده نشود، برای یکپارچگی میکروبیولوژیکی، محلول های سیکلوفسفامید باید همانطور که در جدول 3 توضیح داده شده است ذخیره شود: جدول 3: ذخیره سازی محلول های سیکلوفسفامید جدول 3: ذخیره سازی محلول های سیکلوفسفامید رقیق کننده دمای اتاق ذخیره سازی محلول بازسازی شده در یخچال (بدون رقت بیشتر) 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP تا 24 ساعت تا 6 روز آب استریل برای تزریق، USP ذخیره نکنید. بلافاصله از محلولهای رقیق شده استفاده کنید* تزریق کلرید سدیم 0.45%، USP تا 24 ساعت تا 6 روز تزریق 5% دکستروز، USP تا 24 ساعت تا 36 ساعت تزریق 5% دکستروز و 0.9% کلرید سدیم، USP تا 24 ساعت * زمان کل Sphade تا 36 ساعت است. از جمله زمان بازسازی آن در تزریق کلرید سدیم استریل 0.9٪، USP یا آب استریل برای تزریق، USP. محلول بازسازی شده برای تجویز خوراکی آماده سازی مایع سیکلوفسفامید برای تجویز خوراکی ممکن است با حل کردن سیکلوفسفامید برای تزریق در اکسیر معطر، فرمول ملی (NF) تهیه شود. فرآورده ها را در ظروف شیشه ای در یخچال نگهداری کنید و ظرف 14 روز استفاده کنید. اطلاعات مربوط به تجویز سیکلوفسفامید برای مصرف خوراکی را برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز مشاهده کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سرکوب میلو، سرکوب سیستم ایمنی، نارسایی مغز استخوان و عفونت: سرکوب شدید سیستم ایمنی ممکن است منجر به عفونت های جدی و گاهی کشنده شود. نظارت دقیق هماتولوژیک لازم است. (5.1)
• مسمومیت مجاری ادراری و کلیه: سیستیت هموراژیک، پیلیت، حالب ادراری و هماچوری ممکن است رخ دهد. سمیت ادراری می تواند کشنده باشد. هر گونه انسداد مجاری ادراری را قبل از درمان حذف یا اصلاح کنید. (5.2)
• سمیت قلبی: میوکاردیت، میوپریکاردیت، افیوژن پریکارد، آریتمی و نارسایی احتقانی قلب، که ممکن است کشنده باشد، گزارش شده است. بیماران را تحت نظر بگیرید، به ویژه آنهایی که عوامل خطر سمیت قلبی یا بیماری قلبی از قبل موجود را دارند. (5.3)
• مسمومیت ریوی: پنومونیت، فیبروز ریوی و بیماری انسداد وریدی ریه که منجر به نارسایی تنفسی می شود ممکن است رخ دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های مسمومیت ریوی تحت نظر بگیرید. (5.4)
• بدخیمی های ثانویه (5.5)
• بیماری انسداد وریدی کبد: عواقب کشنده ممکن است رخ دهد. (5.6)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران بالقوه باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب میلوسیتوپنی، سرکوب سیستم ایمنی، نارسایی مغز استخوان و عفونت ها سیکلوفسفامید می تواند باعث سرکوب میلوسکوپی (لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی)، نارسایی مغز استخوان و سرکوب شدید سیستم ایمنی شود که ممکن است منجر به عفونت های جدی و گاه کشنده از جمله شوک سپتیک شود. عفونت های نهفته را می توان دوباره فعال کرد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. پروفیلاکسی ضد میکروبی ممکن است در موارد خاصی از نوتروپنی به تشخیص پزشک معالج نشان داده شود. در صورت تب نوتروپنیک، درمان آنتی بیوتیکی اندیکاسیون دارد. داروهای ضد قارچ و/یا ضد ویروس نیز ممکن است اندیکاسیون داشته باشند. نظارت بر شمارش کامل خون در طول درمان با سیکلوفسفامید ضروری است تا در صورت نیاز بتوان دوز را تنظیم کرد. سیکلوفسفامید نباید به بیماران دارای نوتروفیل ≤1500/mm3 و پلاکت کمتر از 50000/mm3 تجویز شود. درمان سیکلوفسفامید ممکن است اندیکاسیون نداشته باشد، یا باید قطع شود، یا دوز کاهش یابد، در بیمارانی که عفونت جدی دارند یا دچار آن می شوند. G-CSF ممکن است برای کاهش خطرات عوارض نوتروپنی مرتبط با مصرف سیکلوفسفامید تجویز شود. پروفیلاکسی اولیه و ثانویه با G-CSF باید در تمام بیمارانی که در معرض خطر عوارض نوتروپنی هستند در نظر گرفته شود. نادر کاهش تعداد لکوسیت ها و تعداد ترومبوسیت ها معمولاً در هفته های 1 و 2 درمان به دست می آید. انتظار می رود که شمارش سلول های خون محیطی پس از تقریباً 20 روز عادی شود. نارسایی مغز استخوان گزارش شده است. ممکن است سرکوب میلوسکوپی شدید به ویژه در بیمارانی که قبلاً با شیمی درمانی و/یا پرتودرمانی هم‌زمان دریافت کرده و/یا دریافت کرده‌اند، انتظار می‌رود.

5.2 مسمومیت مجاری ادراری و کلیوی سیستیت هموراژیک، پیلیت، حالب ادراری و هماچوری با سیکلوفسفامید گزارش شده است. ممکن است برای درمان موارد طولانی مدت سیستیت هموراژیک شدید، درمان حمایتی پزشکی و/یا جراحی مورد نیاز باشد. در صورت بروز سیستیت هموراژیک شدید، درمان با سیکلوفسفامید را قطع کنید. سمیت ادراری (زخم مثانه، نکروز، فیبروز، انقباض و سرطان ثانویه) ممکن است نیاز به قطع درمان سیکلوفسفامید یا سیستکتومی داشته باشد. سمیت ادراری می تواند کشنده باشد. سمیت ادراری می تواند با مصرف کوتاه مدت یا طولانی مدت سیکلوفسفامید رخ دهد. قبل از شروع درمان، هرگونه انسداد مجاری ادراری را حذف یا اصلاح کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. رسوب ادرار باید به طور منظم برای وجود گلبول های قرمز و سایر علائم سمیت ادراری و/یا سمیت کلیوی بررسی شود. سیکلوفسفامید در بیماران مبتلا به عفونت ادراری فعال باید با احتیاط مصرف شود. هیدراتاسیون تهاجمی با دیورز اجباری و تخلیه مکرر مثانه می تواند دفعات و شدت مسمومیت مثانه را کاهش دهد. مسنا برای جلوگیری از مسمومیت شدید مثانه استفاده شده است.

5.3 سمیت قلبی میوکاردیت، میوپریکاردیت، افیوژن پریکارد شامل تامپوناد قلبی و نارسایی احتقانی قلب که ممکن است کشنده باشد، با درمان سیکلوفسفامید گزارش شده است. آریتمی های فوق بطنی (از جمله فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر) و آریتمی های بطنی (از جمله طولانی شدن QT شدید همراه با تاکی آریتمی بطنی) پس از درمان با رژیم هایی که شامل سیکلوفسفامید است گزارش شده است. خطر سمیت قلبی ممکن است با دوزهای بالای سیکلوفسفامید، در بیماران با سن بالا، و در بیمارانی که تحت پرتو درمانی قبلی در ناحیه قلب و/یا درمان قبلی یا همزمان با سایر عوامل قلبی سمی بوده اند، افزایش یابد. احتیاط ویژه در بیماران با عوامل خطر برای مسمومیت قلبی و در بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل موجود ضروری است. بیماران مبتلا به عوامل خطر برای سمیت قلبی و با بیماری قلبی از قبل موجود را تحت نظر بگیرید.

5.4 مسمومیت ریوی پنومونیت، فیبروز ریوی، بیماری انسداد وریدی ریه و سایر اشکال سمیت ریوی که منجر به نارسایی تنفسی می شود، در طی و پس از درمان با سیکلوفسفامید گزارش شده است. به نظر می رسد پنومونیت دیررس (بیش از 6 ماه پس از شروع سیکلوفسفامید) با افزایش مرگ و میر مرتبط باشد. پنومونیت ممکن است سال ها پس از درمان با سیکلوفسفامید ایجاد شود. بیماران را از نظر علائم و نشانه های مسمومیت ریوی تحت نظر بگیرید.

5.5 بدخیمی های ثانویه سیکلوفسفامید ژنوتوکسیک است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. بدخیمی های ثانویه (سرطان دستگاه ادراری، میلودیسپلازی، لوسمی های حاد، لنفوم ها، سرطان تیروئید و سارکوم) در بیماران تحت درمان با رژیم های حاوی سیکلوفسفامید گزارش شده است. خطر ابتلا به سرطان مثانه ممکن است با پیشگیری از سیستیت هموراژیک کاهش یابد.

5.6 بیماری انسداد وریدی کبد بیماری انسداد وریدی (VOD) از جمله پیامد کشنده در بیمارانی که رژیم های حاوی سیکلوفسفامید دریافت می کنند گزارش شده است. یک رژیم کاهش سلولی در آماده سازی برای پیوند مغز استخوان که شامل سیکلوفسفامید در ترکیب با تابش کل بدن، بوسولفان یا سایر عوامل است به عنوان یک عامل خطر اصلی شناسایی شده است. همچنین گزارش شده است که VOD به تدریج در بیمارانی که دوزهای سرکوب کننده سیستم ایمنی طولانی مدت سیکلوفسفامید را با دوز پایین دریافت می کنند، ایجاد می شود. سایر عوامل خطر مستعد ایجاد VOD عبارتند از: اختلالات عملکرد کبدی قبلی، پرتودرمانی قبلی شکم و وضعیت عملکرد پایین.

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و گزارش های منتشر شده از اثرات آن در بیماران باردار یا حیوانات، سیکلوفسفامید برای تزریق می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، فارماکولوژی بالینی (12.1) و غیر بالینی (1.3)x مراجعه کنید. قرار گرفتن در معرض سیکلوفسفامید در دوران بارداری ممکن است باعث نقص مادرزادی، سقط جنین، تاخیر در رشد جنین و اثرات سمی جنینی در نوزاد شود. سیکلوفسفامید در موش ها، موش ها، خرگوش ها و میمون ها تراتوژن و سمی برای جنین-جنین است. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با سیکلوفسفامید تزریقی و حداکثر تا 1 سال پس از اتمام درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با سیکلوفسفامید تزریقی و به مدت 4 ماه پس از اتمام درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.8 ناباروری عملکرد تولید مثل و باروری مردان و زنان ممکن است در بیماران تحت درمان با سیکلوفسفامید تزریقی مختل شود. سیکلوفسفامید با اووژنز و اسپرم زایی تداخل دارد. ممکن است باعث عقیمی در هر دو جنس شود. به نظر می رسد ایجاد عقیمی به دوز سیکلوفسفامید، مدت زمان درمان و وضعیت عملکرد غدد جنسی در زمان درمان بستگی دارد. عقیمی ناشی از سیکلوفسفامید ممکن است در برخی بیماران برگشت ناپذیر باشد. به بیماران در مورد خطرات بالقوه ناباروری توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3، 8.4)] 5.9 اختلال در بهبود زخم سیکلوفسفامید ممکن است در بهبود طبیعی زخم اختلال ایجاد کند.

5.10 هیپوناترمی هیپوناترمی همراه با افزایش کل آب بدن، مسمومیت حاد با آب و سندرمی شبیه به SIADH (سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار)، که ممکن است کشنده باشد، گزارش شده است.

The following adverse reactions are discussed in more detail in other sections of the labeling. Hypersensitivity [see Contraindications ( 4 )] Myelosuppression, Immunosuppression, Bone Marrow Failure, and Infections [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] Urinary Tract and Renal Toxicity [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] Cardiotoxicity [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] Pulmonary Toxicity [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] Secondary Malignancies [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] Veno-occlusive Liver Disease [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] Infertility [see Warnings and Precautions ( 5.8 ) and Use in Specific Populations ( 8.3 , 8.4 )] Impaired Wound Healing [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] Hyponatremia [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] Adverse reactions reported most often include neutropenia, febrile neutropenia, fever, alopecia, nausea, vomiting, and diarrhea. ( 6.1 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Slate Run Pharmaceuticals at 1-888-341-9214 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch 6.1 Clinical Trials and Postmarketing Experience The following adverse reactions associated with the use of cyclophosphamide were identified in clinical studies or postmarketing reports. Because some of these reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. The most common adverse reactions were neutropenia, febrile neutropenia, fever, alopecia, nausea, vomiting, and diarrhea. Cardiac: cardiac arrest, ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, cardiogenic shock, pericardial effusion (progressing to cardiac tamponade), myocardial hemorrhage, myocardial infarction, cardiac failure (including fatal outcomes), cardiomyopathy, myocarditis, pericarditis, carditis, atrial fibrillation, supraventricular arrhythmia, ventricular arrhythmia, bradycardia, tachycardia, palpitations, QT prolongation. Congenital, Familial and Genetic: intra-uterine death, fetal malformation, fetal growth retardation, fetal toxicity (including myelosuppression, gastroenteritis). Ear and Labyrinth: deafness, hearing impaired, tinnitus. Endocrine: water intoxication. Eye: visual impairment, conjunctivitis, lacrimation. Gastrointestinal: gastrointestinal hemorrhage, acute pancreatitis, colitis, enteritis, cecitis, stomatitis, constipation, parotid gland inflammation, nausea, vomiting, diarrhea. General Disorders and Administrative Site Conditions: multiorgan failure, general physical deterioration, influenza-like illness, injection/infusion site reactions (thrombosis, necrosis, phlebitis, inflammation, pain, swelling, erythema), pyrexia, edema, chest pain, mucosal inflammation, asthenia, pain, chills, fatigue, malaise, headache, febrile neutropenia. Hematologic: myelosuppression, bone marrow failure, disseminated intravascular coagulation and hemolytic uremic syndrome (with thrombotic microangiopathy). Hepatic: veno-occlusive liver disease, cholestatic hepatitis, cytolytic hepatitis, hepatitis, cholestasis; hepatotoxicity with hepatic failure, hepatic encephalopathy, ascites, hepatomegaly, blood bilirubin increased, hepatic function abnormal, hepatic enzymes increased. Immune: immunosuppression, anaphylactic shock and hypersensitivity reaction. Infections: The following manifestations have been associated with myelosuppression and immunosuppression caused by cyclophosphamide: increased risk for and severity of pneumonias (including fatal outcomes), other bacterial, fungal, viral, protozoal and, parasitic infections; reactivation of latent infections, (including viral hepatitis, tuberculosis), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsis and septic shock. Investigations: blood lactate dehydrogenase increased, C-reactive protein increased. Metabolism and Nutrition: hyponatremia, fluid retention, blood glucose increased, blood glucose decreased. Musculoskeletal and Connective Tissue: rhabdomyolysis, scleroderma, muscle spasms, myalgia, arthralgia. Neoplasms: acute leukemia, myelodysplastic syndrome, lymphoma, sarcomas, renal cell carcinoma, renal pelvis cancer, bladder cancer, ureteric cancer, thyroid cancer. Nervous System: encephalopathy, convulsion, dizziness, neurotoxicity has been reported and manifested as reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, myelopathy, peripheral neuropathy, polyneuropathy, neuralgia, dysesthesia, hypoesthesia, paresthesia, tremor, dysgeusia, hypogeusia, parosmia. Pregnancy: premature labor. Psychiatric: confusional state. Renal and Urinary: renal failure, renal tubular disorder, renal impairment, nephropathy toxic, hemorrhagic cystitis, bladder necrosis, cystitis ulcerative, bladder contracture, hematuria, nephrogenic diabetes insipidus, atypical urinary bladder epithelial cells. Reproductive System: infertility, ovarian failure, ovarian disorder, amenorrhea, oligomenorrhea, testicular atrophy, azoospermia, oligospermia. Respiratory: pulmonary veno-occlusive disease, acute respiratory distress syndrome, interstitial lung disease as manifested by respiratory failure (including fatal outcomes), obliterative bronchiolitis, organizing pneumonia, alveolitis allergic, pneumonitis, pulmonary hemorrhage; respiratory distress, pulmonary hypertension, pulmonary edema, pleural effusion, bronchospasm, dyspnea, hypoxia, cough, nasal congestion, nasal discomfort, oropharyngeal pain, rhinorrhea. Skin and Subcutaneous Tissue: toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, radiation recall dermatitis, toxic skin eruption, urticaria, dermatitis, blister, pruritus, erythema, nail disorder, facial swelling, hyperhidrosis, alopecia. Tumor lysis syndrome: like other cytotoxic drugs, cyclophosphamide may induce tumor-lysis syndrome and hyperuricemia in patients with rapidly growing tumors. Vascular: pulmonary embolism, venous thrombosis, vasculitis, peripheral ischemia, hypertension, hypotension, flushing, hot flush.

• Lactation: Advise not to breastfeed. ( 8.2 )
• Renal Impairment: Monitor for toxicity in patients with moderate and severe renal impairment. ( 8.6 , 12.3 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on its mechanism of action and published reports of effects in pregnant patients or animals, Cyclophosphamide for Injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [ see Clinical Pharmacology ( 12.1 ) and Nonclinical Toxicology ( 13.1 ) ]. Exposure to cyclophosphamide during pregnancy may cause fetal malformations, miscarriage, fetal growth retardation, and toxic effects in the newborn [ see Data ]. Cyclophosphamide is teratogenic and embryo-fetal toxic in mice, rats, rabbits and monkeys [ see Data ]. Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to the fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects is 2%-4% and miscarriage is 15%-20% of clinically recognized pregnancies. Data Human Data Malformations of the skeleton, palate, limbs and eyes as well as miscarriage have been reported after exposure to cyclophosphamide in the first trimester. Fetal growth retardation and toxic effects manifesting in the newborn, including leukopenia, anemia, pancytopenia, severe bone marrow hypoplasia, and gastroenteritis have been reported after exposure to cyclophosphamide. Animal Data Administration of cyclophosphamide to pregnant mice, rats, rabbits and monkeys during the period of organogenesis at doses at or below the dose in patients based on body surface area resulted in various malformations, which included neural tube defects, limb and digit defects and other skeletal anomalies, cleft lip and palate, and reduced skeletal ossification.

8.2 Lactation Risk summary Cyclophosphamide is present in breast milk. Neutropenia, thrombocytopenia, low hemoglobin, and diarrhea have been reported in infants breast fed by women treated with cyclophosphamide. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed child, advise lactating women not to breastfeed during treatment with Cyclophosphamide for Injection and for 1 week after the last dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Cyclophosphamide for Injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [ see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to the initiation of Cyclophosphamide for Injection. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Cyclophosphamide for Injection and for up to 1 year after completion of therapy. Males Based on findings in genetic toxicity and animal reproduction studies, advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Cyclophosphamide for Injection and for 4 months after completion of therapy [ see Nonclinical Toxicology ( 13.1 ) ]. Infertility Females Amenorrhea, transient or permanent, associated with decreased estrogen and increased gonadotropin secretion develops in a proportion of women treated with cyclophosphamide. Affected patients generally resume regular menses within a few months after cessation of therapy. The risk of premature menopause with cyclophosphamide increases with age. Oligomenorrhea has also been reported in association with cyclophosphamide treatment. Animal data suggest an increased risk of failed pregnancy and malformations may persist after discontinuation of cyclophosphamide as long as oocytes/follicles exist that were exposed to cyclophosphamide during any of their maturation phases. The exact duration of follicular development in humans is not known, but may be longer than 12 months [ see Nonclinical Toxicology ( 13.1 ) ]. Males Men treated with cyclophosphamide may develop oligospermia or azoospermia which are normally associated with increased gonadotropin but normal testosterone secretion.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of cyclophosphamide have been established in pediatric patients and information on this use is discussed throughout the labeling. Pre-pubescent females who receive cyclophosphamide generally develop secondary sexual characteristics normally and have regular menses. Ovarian fibrosis with apparently complete loss of germ cells after prolonged administration of cyclophosphamide in late pre-pubescence has been reported. Females who received cyclophosphamide who have retained ovarian function after completing treatment are at increased risk of developing premature menopause. Pre-pubescent males who receive cyclophosphamide develop secondary sexual characteristics normally, but may have oligospermia or azoospermia and increased gonadotropin secretion. Some degree of testicular atrophy may occur. Cyclophosphamide-induced azoospermia is reversible in some patients, though the reversibility may not occur for several years after cessation of therapy.

8.5 Geriatric Use There is insufficient data from clinical studies of cyclophosphamide available for patients 65 years of age and older to determine whether they respond differently than younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac functioning, and of concomitant disease or other drug therapy.

8.6 Renal Impairment In patients with severe renal impairment, decreased renal excretion may result in increased plasma levels of cyclophosphamide and its metabolites, which may increase toxicity [ see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ]. Monitor patients with severe renal impairment (creatinine clearance (CLcr) =10 mL/min to 24 mL/min for signs and symptoms of toxicity. Cyclophosphamide and its metabolites are dialyzable although there are probably quantitative differences depending upon the dialysis system. In patients requiring dialysis, consider using a consistent interval between cyclophosphamide administration and dialysis.

8.7 Hepatic Impairment Patients with severe hepatic impairment have reduced conversion of cyclophosphamide to the active 4-hydroxyl metabolite, potentially reducing efficacy [ see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ]. Monitor patients with severe hepatic impairment (total bilirubin > 3 x ULN and any aspartate aminotransferase (AST)) for reduced effectiveness of cyclophosphamide.