محلول تزریقی سیکلوفسفامید

بیماری های بدخیم تزریق سیکلوفسفامید برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان با موارد زیر توصیه می شود:

• لنفوم های بدخیم (مرحله III و IV سیستم مرحله بندی Ann Arbor)، بیماری هوچکین، لنفوم لنفوسیتی (ندولار یا منتشر)، لنفوم نوع مختلط، لنفوم هیستیوسیتیک، لنفوم بورکیت
• مولتیپل میلوما
• لوسمی ها: لوسمی لنفوسیتی مزمن، لوسمی گرانولوسیتی مزمن (معمولاً در بحران بلاستیک حاد بی اثر است)، لوسمی حاد میلوژن و مونوسیتی، لوسمی لنفوبلاستیک حاد (سلول های بنیادی) (سیکلوفسفامید داده شده در طول دوره بهبودی در طولانی شدن مدت آن موثر است)
• mycosis fungoides (بیماری پیشرفته)
• نوروبلاستوما (بیماری منتشر)
• آدنوکارسینوم تخمدان
• رتینوبلاستوما
• کارسینوم پستان سیکلوفسفامید، اگرچه به تنهایی در بدخیمی های مستعد موثر است، اما بیشتر به صورت همزمان یا متوالی با سایر داروهای ضد نئوپلاستیک استفاده می شود. سیکلوفسفامید تزریقی یک داروی آلکیله کننده است که برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان با موارد زیر تجویز می شود:
• بیماری های بدخیم: لنفوم های بدخیم: بیماری هوچکین، لنفوم لنفوسیتی، لنفوم نوع سلولی مختلط، لنفوم هیستیوسیتی، لنفوم بورکیت. مولتیپل میلوما، لوسمی ها، مایکوز قارچیید، نوروبلاستوما، آدنوکارسینوم تخمدان، رتینوبلاستوما، کارسینوم پستان. (1)

بیماری های بدخیم: بیماران بزرگسال و کودکان (2.2)

• داخل وریدی: دوره اولیه برای بیماران بدون کمبود هماتولوژیک: mg/kg 40 تا mg/kg 50 در دوزهای منقسم طی 2 تا 5 روز. سایر رژیم ها شامل mg/kg 10 تا 15 mg/kg هر 7 تا 10 روز یا mg/kg 3 تا mg/kg 5 دو بار در هفته است.
• برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی، جابجایی و تجویز، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.3)

2.1 اطلاعات مهم در مورد دوز در طول یا بلافاصله پس از تجویز، مقادیر کافی مایع باید مصرف یا تزریق شود تا دیورز را وادار کند تا خطر سمیت دستگاه ادراری کاهش یابد. بنابراین، تزریق سیکلوفسفامید باید در صبح انجام شود.

2.2 دوز توصیه شده برای بیماری های بدخیم بزرگسالان و بیماران اطفال به صورت داخل وریدی هنگامی که به عنوان تنها درمان دارویی انکولیتیک استفاده می شود، دوره اولیه تزریق سیکلوفسفامید برای بیماران بدون کمبود هماتولوژیک معمولاً شامل mg/kg 40 تا 50 mg/kg است که به صورت داخل وریدی در 2 تا 5 روز تقسیم می شود. سایر رژیم های وریدی شامل mg/kg 10 تا 15 mg/kg هر 7 تا 10 روز یا mg/kg 3 تا 5 mg/kg دو بار در هفته است. دوزها همچنین ممکن است بر اساس فعالیت ضد توموری و/یا لکوپنی تنظیم شوند. ممکن است از شمارش کل لکوسیت ها برای مدیریت دوز استفاده شود. هنگامی که سیکلوفسفامید تزریقی در رژیم های سیتوتوکسیک ترکیبی گنجانده می شود، ممکن است لازم باشد دوز تزریق سیکلوفسفامید و همچنین سایر داروها کاهش یابد.

2.3 تهیه، استفاده و تجویز سیکلوفسفامید تزریقی یک داروی خطرناک است. 1 رویه های ویژه قابل اجرا و دفع را دنبال کنید. هنگام استفاده و تهیه سیکلوفسفامید تزریقی باید احتیاط کرد. برای به حداقل رساندن خطر مواجهه پوستی، هنگام استفاده از ویال های حاوی سیکلوفسفامید تزریقی، همیشه از دستکش استفاده کنید. سیکلوفسفامید تزریقی فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت وجود علائم ذرات معلق از ویال های تزریقی سیکلوفسفامید استفاده نکنید. سیکلوفسفامید تزریقی حاوی هیچ گونه نگهدارنده ضد میکروبی نیست و بنابراین باید مراقب استریل بودن محلول های آماده شده بود. از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. برای تزریق مستقیم داخل وریدی دوز تجویز شده را از ویال خارج کنید. دوز تجویز شده سیکلوفسفامید تزریقی را با استفاده از هر یک از رقیق کننده های زیر به غلظت 20 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید:

• 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP
• 0.45% تزریق کلرید سدیم، USP
• تزریق دکستروز 5%، USP
• تزریق 5% دکستروز و 0.9% کلرید سدیم، USP از آب استریل برای تزریق، USP استفاده نکنید زیرا باعث ایجاد محلول هیپوتونیک می شود و نباید مستقیماً تزریق شود. برای انفوزیون داخل وریدی دوز تجویز شده را از ویال خارج کنید. دوز تجویز شده سیکلوفسفامید تزریقی را با استفاده از هر یک از رقیق کننده های زیر به غلظت 2 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید:
• 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP
• 0.45% تزریق کلرید سدیم، USP
• تزریق دکستروز 5%، USP
• تزریق 5% دکستروز و 0.9% کلرید سدیم، USP برای کاهش احتمال عوارض جانبی که به نظر می رسد وابسته به میزان مصرف هستند (مانند تورم صورت، سردرد، احتقان بینی، سوزش پوست سر)، سیکلوفسفامید تزریقی باید بسیار آهسته تزریق یا تزریق شود. مدت زمان انفوزیون نیز باید متناسب با حجم و نوع مایع حامل تزریق شود. ذخیره سازی محلول تزریقی سیکلوفسفامید رقیق شده: اگر بلافاصله استفاده نشود، برای یکپارچگی میکروبیولوژیکی، محلول های سیکلوفسفامید باید مطابق جدول 1 ذخیره شوند: جدول 1: ذخیره سازی محلول های تزریقی سیکلوفسفامید رقیق کننده دمای اتاق نگهداری محلول های رقیق شده در یخچال (20 میلی گرم در میلی لیتر) 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP تا 24 ساعت تا 6 روز 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP تا 24% تزریق تا 6 روز تا 6 روز 24 ساعت تا 6 روز تزریق 5% دکستروز و 0.9% کلرید سدیم، USP تا 24 ساعت تا 6 روز محلول های رقیق شده (2 mg/mL) تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP تا 24 ساعت تا 6 روز، 0.45% تزریق کلرید سدیم، USP تا 24 ساعت تا 6 روز تزریق 5% دکستروز، USP تا 24 ساعت تا 6 روز، 0.9% USP Dextrose تا 5% 24 ساعت تا 6 روز نگهداری محلول تزریقی سیکلوفسفامید رقیق نشده: پس از اولین استفاده، ویال چند دوز نیمه استفاده شده را در کارتن اصلی در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 28 روز نگهداری کنید. بخش استفاده نشده را بعد از 28 روز دور بریزید.

تزریق سیکلوفسفامید یک محلول استریل شفاف یا بی رنگ آماده رقیق کردن در یک ویال با دوز چندگانه است که در موارد زیر موجود است:

• 500 میلی گرم/2.5 میلی لیتر (200 میلی گرم بر میلی لیتر)
• 1000 mg/5 ml (200 mg/mL) تزریق: 500 mg/2.5 ml (200 mg/mL) و 1000 mg/5 ml (200 mg/mL) در ویال چند دوز (3)

حساسیت مفرط سیکلوفسفامید در بیمارانی که سابقه واکنش های شدید حساسیت به آن، هر یک از متابولیت های آن یا سایر اجزای فرآورده را دارند، منع مصرف دارد. واکنش های آنافیلاکسی از جمله مرگ با سیکلوفسفامید گزارش شده است. حساسیت متقابل احتمالی با سایر عوامل آلکیله کننده ممکن است رخ دهد. انسداد خروج ادرار سیکلوفسفامید در بیماران مبتلا به انسداد خروجی ادرار منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

• حساسیت شدید به سیکلوفسفامید (4)
• انسداد خروجی ادرار ( 4 )

7.1 تأثیر سایر داروها بر مهارکننده های پروتئاز مواجهه با سیکلوفسفامید سیکلوفسفامید یک داروی جانبی است که توسط سیتوکروم P450s فعال می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان مهارکننده های پروتئاز ممکن است غلظت متابولیت های سیتوتوکسیک را افزایش دهد. مشخص شد که استفاده از رژیم‌های مبتنی بر مهارکننده پروتئاز با بروز عفونت‌ها و نوتروپنی در بیمارانی که سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و اتوپوزید (CDE) دریافت می‌کنند نسبت به استفاده از یک رژیم مبتنی بر بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی مرتبط است.

7.2 داروهایی که می توانند سمیت های سیکلوفسفامید را تقویت کنند استفاده ترکیبی یا متوالی از تزریق سیکلوفسفامید و سایر داروها یا عوامل با سمیت مشابه با تزریق سیکلوفسفامید و می تواند این اثرات را تشدید کند و در جدول 2 ذکر شده است. جدول 2: داروهایی که می توانند سمیت های سیکلوفسفامید را تقویت کنند سمیت دارو یا سایر درمان ها افزایش سمیت خونی و/یا سرکوب سیستم ایمنی

• مهارکننده های ACE: مهارکننده های ACE می توانند باعث لکوپنی شوند.
• ناتالیزوماب
• Paclitaxel: افزایش سمیت خونی در هنگام تجویز سیکلوفسفامید پس از انفوزیون پاکلیتاکسل گزارش شده است.
• دیورتیک های تیازیدی
• زیدوودین سمیت قلبی را افزایش می دهد
• آنتراسایکلین ها
• سیتارابین
• پنتواستاتین
• پرتودرمانی ناحیه قلب
• تراستوزوماب سمیت ریوی را افزایش داد
• آمیودارون
• G-CSF، GM-CSF (فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت، فاکتور تحریک کننده کلونی ماکروفاژ گرانولوسیت) افزایش سمیت کلیوی
• آمفوتریسین B
• ایندومتاسین: مسمومیت حاد با آب با مصرف همزمان ایندومتاسین گزارش شده است افزایش سایر مسمومیت ها:
• آزاتیوپرین: افزایش خطر سمیت کبدی (نکروز کبد)
• بوسولفان: افزایش بروز بیماری انسداد وریدی کبد و موکوزیت گزارش شده است.
• مهارکننده های پروتئاز: افزایش بروز موکوزیت افزایش خطر سیستیت هموراژیک
• پرتودرمانی: افزایش خطر سیستیت هموراژیک ممکن است ناشی از اثر ترکیبی سیکلوفسفامید و پرتو درمانی قبلی یا همزمان باشد.

7.3 اثر سیکلوفسفامید با سایر داروها اتانرسپت با افزودن اتانرسپت به درمان سیکلوفسفامید، بروز بیشتر تومورهای توپر بدخیم غیر جلدی در بیماران مبتلا به گرانولوماتوز Wegener رخ داد. مترونیدازول انسفالوپاتی حاد در بیمار دریافت کننده سیکلوفسفامید و مترونیدازول گزارش شده است. در یک مطالعه حیوانی، ترکیب سیکلوفسفامید با مترونیدازول با افزایش سمیت سیکلوفسفامید همراه بود. تاموکسیفن مصرف همزمان تاموکسیفن و شیمی درمانی ممکن است خطر عوارض ترومبوآمبولی را افزایش دهد. کومارین ها در بیمارانی که وارفارین و سیکلوفسفامید دریافت می کنند، افزایش و کاهش اثر وارفارین گزارش شده است. سیکلوسپورین غلظت سرمی کمتر سیکلوسپورین در بیمارانی که ترکیبی از سیکلوفسفامید و سیکلوسپورین دریافت می کنند نسبت به بیمارانی که فقط سیکلوسپورین دریافت می کنند مشاهده شده است. این تعامل ممکن است منجر به افزایش بروز بیماری پیوند در مقابل میزبان شود. شل کننده های عضلانی دپلاریزه کننده اگر بیمار طی 10 روز پس از بیهوشی عمومی تحت درمان با سیکلوفسفامید قرار گرفته است، به متخصص بیهوشی اطلاع دهید. درمان سیکلوفسفامید باعث مهار مشخص و مداوم فعالیت کولین استراز می شود. آپنه طولانی مدت ممکن است با شل کننده های عضلانی دپلاریز کننده همزمان (مانند سوکسینیل کولین) رخ دهد.

هیچ پادزهر خاصی برای سیکلوفسفامید شناخته نشده است. مصرف بیش از حد باید با اقدامات حمایتی، از جمله درمان مناسب برای هر گونه عفونت همزمان، سرکوب سلولی یا مسمومیت قلبی در صورت وقوع، مدیریت شود. پیامدهای جدی مصرف بیش از حد شامل تظاهرات سمیت‌های وابسته به دوز مانند سرکوب میلو، سمیت ادرار، سمیت قلبی (از جمله نارسایی قلبی)، بیماری انسدادی کبدی و استوماتیت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.6، و 5.6 مراجعه کنید). بیمارانی که دوز بیش از حد دریافت کرده‌اند باید از نظر ایجاد سمیت‌ها و به‌ویژه سمیت خونی تحت نظارت دقیق قرار گیرند. سیکلوفسفامید و متابولیت های آن قابل دیالیز هستند. بنابراین، همودیالیز سریع در هنگام درمان هر گونه مصرف بیش از حد خودکشی یا تصادفی یا مسمومیت اندیکاسیون دارد. پروفیلاکسی سیستیت با مسنا ممکن است در پیشگیری یا محدود کردن اثرات اورتوکسیک با مصرف بیش از حد سیکلوفسفامید مفید باشد.

Risk Summary Based on its mechanism of action and published reports of effects in pregnant patients or animals, Cyclophosphamide Injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Clinical Pharmacology (12.1) and Nonclinical Toxicology (13.1) ] . Exposure to cyclophosphamide during pregnancy may cause fetal malformations, miscarriage, fetal growth retardation, and toxic effects in the newborn [see Data] . Cyclophosphamide is teratogenic and embryo-fetal toxic in mice, rats, rabbits and monkeys [see Data] . Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to the fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects is 2% - 4% and of miscarriage is 15% - 20% of clinically recognized pregnancies. Data Human Data Malformations of the skeleton, palate, limbs and eyes as well as miscarriage have been reported after exposure to cyclophosphamide in the first trimester. Fetal growth retardation and toxic effects manifesting in the newborn, including leukopenia, anemia, pancytopenia, severe bone marrow hypoplasia, and gastroenteritis have been reported after exposure to cyclophosphamide. Animal Data Administration of cyclophosphamide to pregnant mice, rats, rabbits and monkeys during the period of organogenesis at doses at or below the dose in patients based on body surface area resulted in various malformations, which included neural tube defects, limb and digit defects and other skeletal anomalies, cleft lip and palate, and reduced skeletal ossification.

The safety and effectiveness of Cyclophosphamide Injection have been established in pediatric patients and information on this use is discussed throughout the labeling. The alcohol content of Cyclophosphamide Injection should be taken into account when given to pediatric patients [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Pre-pubescent girls treated with cyclophosphamide generally develop secondary sexual characteristics normally and have regular menses. Ovarian fibrosis with apparently complete loss of germ cells after prolonged cyclophosphamide treatment in late pre-pubescence has been reported. Girls treated with cyclophosphamide who have retained ovarian function after completing treatment are at increased risk of developing premature menopause. Pre-pubescent boys treated with cyclophosphamide develop secondary sexual characteristics normally, but may have oligospermia or azoospermia and increased gonadotropin secretion. Some degree of testicular atrophy may occur. Cyclophosphamide-induced azoospermia is reversible in some patients, though the reversibility may not occur for several years after cessation of therapy.

There is insufficient data from clinical studies of cyclophosphamide available for patients 65 years of age and older to determine whether they respond differently than younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac functioning, and of concomitant disease or other drug therapy.

Cyclophosphamide is an alkylating drug. It is an antineoplastic drug chemically related to the nitrogen mustards. The chemical name for cyclophosphamide is 2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine 2-oxide monohydrate, and has the following structural formula: Cyclophosphamide has a molecular formula of C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P

• H 2 O and a molecular weight of 279.1 g/mol. Cyclophosphamide is soluble in water, saline, or ethanol. Cyclophosphamide Injection is a 200 mg/mL sterile clear colorless solution for intravenous use and is available as 500 mg and 1,000 mg strength vials.
• 500 mg vial contains 534.5 mg cyclophosphamide monohydrate equivalent to 500 mg cyclophosphamide and 83.9% (v/v) dehydrated alcohol.
• 1,000 mg vial contains 1,069 mg cyclophosphamide monohydrate equivalent to 1,000 mg cyclophosphamide and 83.9% (v/v) dehydrated alcohol. Cyclophosphamide Structural Formula.jpg

12.1 مکانیسم عمل مکانیسم اثر به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، پیوند متقابل DNA سلول تومور ممکن است درگیر باشد. متابولیت های آلکیله کننده فعال سیکلوفسفامید با رشد سلول های بدخیم حساس که به سرعت تکثیر می شوند تداخل می کنند.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ سیکلوفسفامید و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetics are linear over the dose range used clinically. Distribution Cyclophosphamide volume of distribution approximates total body water (30 to 50 L). Cyclophosphamide is approximately 20% protein bound, with no dose dependent changes. Some metabolites are greater than 60% protein bound. Elimination The cyclophosphamide elimination half-life ranges from 3 to 12 hours with total body clearance (CL) values of 4 to 5.6 L/h following IV administration. Cyclophosphamide appears to induce its own metabolism. This auto-induction results in an increase in the total clearance, increased formation of active 4-hydroxyl metabolites and shortened elimination half-life values following repeated administration at 12- to 24-hour interval. When cyclophosphamide was administered at 4.0 g/m 2 (approximately 2 times the approved recommended dosage) over a 90-minutes infusion, saturable elimination in parallel with first-order renal elimination describe the kinetics of the drug. Metabolism The liver is the major site of cyclophosphamide activation. Approximately 75% of the administered dose of cyclophosphamide is activated by hepatic microsomal cytochrome P450s including CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 and 2C19, with 2B6 displaying the highest 4-hydroxylase activity. Cyclophosphamide is activated to form 4-hydroxycyclophosphamide, which is in equilibrium with its ring-open tautomer aldophosphamide. 4-hydroxycyclophosphamide and aldophosphamide can undergo further oxidation by aldehyde dehydrogenases to form the inactive metabolites 4-ketocyclophosphamide and carboxyphosphamide, respectively. Aldophosphamide can undergo β-elimination to form active metabolites phosphoramide mustard and acrolein. This spontaneous conversion can be catalyzed by albumin and other proteins. Less than 5% of cyclophosphamide may be directly detoxified by side chain oxidation, leading to the formation of inactive metabolites 2-dechloroethylcyclophosphamide. At high doses, the fraction of parent compound cleared by 4-hydroxylation is reduced resulting in non-linear elimination of cyclophosphamide in patients. Excretion Cyclophosphamide is primarily excreted as metabolites. 10 to 20% is excreted unchanged in the urine and 4% is excreted in the bile following IV administration. Specific Populations Renal Impairment Cyclophosphamide exposure increased as the renal function decreased following one-hour intravenous infusion to renally impaired patients. Mean dose-corrected cyclophosphamide AUC increased by 38% in the moderate renal group, (Creatinine clearance (CLcr of 25 to 50 mL/min), by 64% in the severe renal group (CLcr of 10 to 24 mL/min) and by 23% in the hemodialysis group (CLcr of < 10mL/min) compared to the control group. Cyclophosphamide is dialyzable. Dialysis clearance calculated by arterial-venous difference and actual drug recovery in dialysate averaged 104 mL/min, which is in the range of the metabolic clearance of 95 mL/min for the drug. A mean of 37% of the administered dose of cyclophosphamide was removed during hemodialysis. The elimination half- life (t1/2) was 3.3 hours in patients during hemodialysis, a 49% reduction of the 6.5 hours to the elimination half-life reported in uremic patients. Hepatic Impairment Total body clearance (CL) of cyclophosphamide is decreased by 40% in patients with severe hepatic impairment and elimination half-life (t½) is prolonged by 64%. Mean CL and t½ were 45 ± 8.6 L/kg and 12.5 ± 1.0 hours respectively, in patients with severe hepatic impairment and 63 ± 7.6 L/kg and 7.6 ± 1.4 hours respectively in the control group.

The mechanism of action has not been fully characterized. However, cross-linking of tumor cell DNA may be involved. The active alkylating metabolites of cyclophosphamide interfere with the growth of susceptible rapidly proliferating malignant cells.

Cyclophosphamide exposure-response relationships and the time course of pharmacodynamic response have not been fully characterized.

Pharmacokinetics are linear over the dose range used clinically. Distribution Cyclophosphamide volume of distribution approximates total body water (30 to 50 L). Cyclophosphamide is approximately 20% protein bound, with no dose dependent changes. Some metabolites are greater than 60% protein bound. Elimination The cyclophosphamide elimination half-life ranges from 3 to 12 hours with total body clearance (CL) values of 4 to 5.6 L/h following IV administration. Cyclophosphamide appears to induce its own metabolism. This auto-induction results in an increase in the total clearance, increased formation of active 4-hydroxyl metabolites and shortened elimination half-life values following repeated administration at 12- to 24-hour interval. When cyclophosphamide was administered at 4.0 g/m 2 (approximately 2 times the approved recommended dosage) over a 90-minutes infusion, saturable elimination in parallel with first-order renal elimination describe the kinetics of the drug. Metabolism The liver is the major site of cyclophosphamide activation. Approximately 75% of the administered dose of cyclophosphamide is activated by hepatic microsomal cytochrome P450s including CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 and 2C19, with 2B6 displaying the highest 4-hydroxylase activity. Cyclophosphamide is activated to form 4-hydroxycyclophosphamide, which is in equilibrium with its ring-open tautomer aldophosphamide. 4-hydroxycyclophosphamide and aldophosphamide can undergo further oxidation by aldehyde dehydrogenases to form the inactive metabolites 4-ketocyclophosphamide and carboxyphosphamide, respectively. Aldophosphamide can undergo β-elimination to form active metabolites phosphoramide mustard and acrolein. This spontaneous conversion can be catalyzed by albumin and other proteins. Less than 5% of cyclophosphamide may be directly detoxified by side chain oxidation, leading to the formation of inactive metabolites 2-dechloroethylcyclophosphamide. At high doses, the fraction of parent compound cleared by 4-hydroxylation is reduced resulting in non-linear elimination of cyclophosphamide in patients. Excretion Cyclophosphamide is primarily excreted as metabolites. 10 to 20% is excreted unchanged in the urine and 4% is excreted in the bile following IV administration. Specific Populations Renal Impairment Cyclophosphamide exposure increased as the renal function decreased following one-hour intravenous infusion to renally impaired patients. Mean dose-corrected cyclophosphamide AUC increased by 38% in the moderate renal group, (Creatinine clearance (CLcr of 25 to 50 mL/min), by 64% in the severe renal group (CLcr of 10 to 24 mL/min) and by 23% in the hemodialysis group (CLcr of < 10mL/min) compared to the control group. Cyclophosphamide is dialyzable. Dialysis clearance calculated by arterial-venous difference and actual drug recovery in dialysate averaged 104 mL/min, which is in the range of the metabolic clearance of 95 mL/min for the drug. A mean of 37% of the administered dose of cyclophosphamide was removed during hemodialysis. The elimination half- life (t1/2) was 3.3 hours in patients during hemodialysis, a 49% reduction of the 6.5 hours to the elimination half-life reported in uremic patients. Hepatic Impairment Total body clearance (CL) of cyclophosphamide is decreased by 40% in patients with severe hepatic impairment and elimination half-life (t½) is prolonged by 64%. Mean CL and t½ were 45 ± 8.6 L/kg and 12.5 ± 1.0 hours respectively, in patients with severe hepatic impairment and 63 ± 7.6 L/kg and 7.6 ± 1.4 hours respectively in the control group.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Cyclophosphamide administered by different routes, including intravenous, subcutaneous or intraperitoneal injection, or in drinking water, caused tumors in both mice and rats. In addition to leukemia and lymphoma, benign and malignant tumors were found at various tissue sites, including urinary bladder, mammary gland, lung, liver, and injection site [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Cyclophosphamide was mutagenic and clastogenic in multiple in vitro and in vivo genetic toxicology studies. Cyclophosphamide is genotoxic in male and female germ cells. Animal data indicate that exposure of oocytes to cyclophosphamide during follicular development may result in a decreased rate of implantations and viable pregnancies, and in an increased risk of malformations. Male mice and rats treated with cyclophosphamide show alterations in male reproductive organs (e.g., decreased weights, atrophy, changes in spermatogenesis), and decreases in reproductive potential (e.g., decreased implantations and increased post-implantation loss) and increases in fetal malformations when mated with untreated females [see Use in Specific Populations (8.3) ].

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient of the following: Myelosuppression, Immunosuppression, and Infections Inform patients of the possibility of myelosuppression, immunosuppression, and infections. Explain the need for routine blood cell counts. Instruct patients to monitor their temperature frequently and immediately report any occurrence of fever [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Urinary Tract and Renal Toxicity Advise the patient to report urinary symptoms (patients should report if their urine has turned a pink or red color) and the need for increasing fluid intake and frequent voiding [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Cardiotoxicity Advise patients to contact a health care professional immediately for any of the following: new onset or worsening shortness of breath, cough, swelling of the ankles/legs, palpitations, weight gain of more than 5 pounds in 24 hours, dizziness or loss of consciousness [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Pulmonary Toxicity Warn patients of the possibility of developing non-infectious pneumonitis. Advise patients to report promptly any new or worsening respiratory symptoms [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Alcohol Content Explain to patients the possible effects of the alcohol content in Cyclophosphamide Injection, including possible effects on central nervous system. Patients in whom alcohol should be avoided or minimized should consider the alcohol content of Cyclophosphamide Injection. Alcohol could impair their ability to drive or use machines immediately after infusion [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of the risk to a fetus and potential loss of the pregnancy. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for up to 1 year after completion of therapy [see Warning and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 4 months after completion of therapy [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . Lactation Advise lactating women not to breastfeed during treatment and for 1 week after the last dose of Cyclophosphamide Injection [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Infertility Advise males and females of reproductive potential that Cyclophosphamide Injection may impair fertility [see Warnings and Precautions (5.9) and Use in Specific Populations (8.3 , 8.4) ]. Common Adverse Reactions Explain to patients that side effects such as nausea, vomiting, stomatitis, impaired wound healing, amenorrhea, premature menopause, sterility and hair loss may be associated with cyclophosphamide administration. Other undesirable effects (including, e.g., dizziness, blurred vision, visual impairment) could affect the ability to drive or use machines [see Adverse Reactions (6.1) ] . Manufactured for: Baxter Healthcare Corporation Deerfield, IL 60015 USA Baxter is a registered trademark of Baxter International Inc. Product of USA 07-19-00-7612