سیکلوسرین

سیکلوسرین در درمان سل فعال ریوی و خارج ریوی (از جمله بیماری کلیوی) زمانی که ارگانیسم های عامل به این دارو حساس هستند و زمانی که درمان با داروهای اولیه (استرپتومایسین، ایزونیازید، ریفامپین و اتامبوتول) ناکافی است، نشان داده می شود. مانند تمام داروهای ضد سل، سیکلوسرین باید همراه با سایر شیمی درمانی موثر و نه به عنوان تنها عامل درمانی تجویز شود. سیکلوسرین ممکن است در درمان عفونت های حاد دستگاه ادراری ناشی از سویه های حساس باکتری های گرم مثبت و گرم منفی موثر باشد. استفاده از سیکلوسرین در این عفونت‌ها تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که درمان مرسوم بیشتر شکست خورده باشد و ارگانیسم نسبت به دارو حساس باشد.

سیکلوسرین به صورت خوراکی موثر است و در حال حاضر فقط از این طریق تجویز می شود. دوز معمول 500 میلی گرم تا 1 گرم در روز در دوزهای منقسم با کنترل سطح خون است. 1 دوز اولیه بزرگسالان که اغلب تجویز می شود 250 میلی گرم دو بار در روز در فواصل 12 ساعته برای 2 هفته اول است. از دوز روزانه 1 گرم نباید تجاوز کرد.

تجویز در بیمارانی که هر یک از موارد زیر را دارند منع مصرف دارد:

• حساسیت به سیکلوسرین
• صرع
• افسردگی، اضطراب شدید یا روان پریشی
• نارسایی شدید کلیه
• استفاده بیش از حد همزمان از الکل

اگر بیمار دچار درماتیت آلرژیک یا علائم سمیت CNS مانند تشنج، روان پریشی، خواب آلودگی، افسردگی، گیجی، هایپررفلکسی، سردرد، لرزش، پارزی سرگیجه یا دیزآرتری شود، مصرف سیکلوسرین باید قطع شود یا دوز آن کاهش یابد. سمیت سیکلوسرین ارتباط نزدیکی با سطوح بیش از حد خون (بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر) دارد که با دوز بالا یا کلیرانس ناکافی کلیوی تعیین می شود. نسبت دوز سمی به دوز موثر در سل کم است. خطر تشنج در الکلی های مزمن افزایش می یابد. بیماران باید از طریق مطالعات هماتولوژیک، دفع کلیوی، سطح خون و عملکرد کبد تحت نظر باشند.

کلیات: قبل از شروع درمان با سیکلوسرین، باید کشت داده شود و حساسیت ارگانیسم به دارو مشخص شود. در عفونت های سل، حساسیت ارگانیسم به سایر عوامل ضد سل در رژیم نیز باید نشان داده شود. داروهای ضد تشنج یا آرام بخش ممکن است در کنترل علائم سمیت CNS مانند تشنج، اضطراب و لرزش موثر باشند. بیمارانی که روزانه بیش از 500 میلی گرم سیکلوسرین دریافت می کنند باید از نظر چنین علائمی به دقت تحت نظر باشند. ارزش پیریدوکسین در جلوگیری از سمیت CNS از سیکلوسرین ثابت نشده است. تجویز سیکلوسرین و سایر داروهای ضد سل در موارد معدودی با کمبود ویتامین B12 و/یا اسید فولیک، کم خونی مگالوبلاستیک و کم خونی سیدروبلاستیک همراه بوده است. اگر در طول درمان شواهدی از کم خونی ایجاد شود، مطالعات و درمان مناسب باید انجام شود. تست های آزمایشگاهی: سطح خون باید حداقل هر هفته برای بیماران با عملکرد کلیوی کاهش یافته، برای افرادی که دوز روزانه بیش از 500 میلی گرم دریافت می کنند، و برای کسانی که علائم و نشانه های مسمومیت را نشان می دهند، تعیین شود. دوز باید طوری تنظیم شود که سطح خون کمتر از 30 میکروگرم در میلی لیتر باشد. تداخلات دارویی: گزارش شده است که مصرف همزمان اتیونامید عوارض جانبی نوروتوکسیک را تشدید می کند. الکل و سیکلوسرین ناسازگار هستند، به ویژه در طول رژیمی که نیاز به دوزهای زیادی از دومی دارد. الکل احتمال و خطر حملات صرع را افزایش می دهد. مصرف همزمان ایزونیازید ممکن است منجر به افزایش بروز اثرات CNS، مانند سرگیجه یا خواب آلودگی شود. ممکن است تنظیم دوز ضروری باشد و بیماران باید از نظر علائم سمیت CNS به دقت تحت نظر باشند. سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری: مطالعاتی برای تعیین پتانسیل سرطان زایی انجام نشده است. تست ایمز و تست ترمیم DNA برنامه ریزی نشده منفی بود. مطالعه‌ای روی 2 نسل از موش‌ها هیچ اختلالی در باروری نسبت به گروه کنترل برای جفت‌گیری اول نشان نداد، اما باروری در جفت‌گیری دوم تا حدودی کمتر بود. رده C بارداری: هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از سیکلوسرین در زنان باردار وجود ندارد. مطالعه‌ای روی 2 نسل از موش‌ها که دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً معادل حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) داده شد، هیچ اثر تراتوژنیکی را در فرزندان نشان نداد. سیکلوسرین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده: به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از سیکلوسرین، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده در بیماران اطفال: ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان: مطالعات بالینی سیکلوسرین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. سمیت سیکلوسرین ارتباط نزدیکی با سطوح بیش از حد خون (بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر) دارد که توسط دوز بالا یا کلیرانس ناکافی کلیوی تعیین می شود (به هشدارها مراجعه کنید). سطح خون باید حداقل هر هفته برای بیماران با عملکرد کلیوی کاهش یافته، برای افرادی که دوز روزانه بیش از 500 میلی گرم دریافت می کنند، و برای کسانی که علائم و نشانه های مسمومیت را نشان می دهند، تعیین شود. دوز باید طوری تنظیم شود که سطح خون کمتر از 30 میکروگرم در میلی لیتر باشد (به احتیاط ها، تست های آزمایشگاهی مراجعه کنید).

اغلب عوارض جانبی که در طول درمان با سیکلوسرین رخ می دهد، سیستم عصبی را درگیر می کند یا تظاهرات حساسیت به دارو است. عوارض جانبی زیر در بیمارانی که سیکلوسرین دریافت می کنند مشاهده شده است: علائم سیستم عصبی (که به نظر می رسد مربوط به دوزهای بالاتر دارو، یعنی بیش از 500 میلی گرم در روز باشد)

• تشنج
• خواب آلودگی و خواب آلودگی
• سردرد
• لرزش
• دیزآرتری
• سرگیجه
• گیجی و سردرگمی با از دست دادن حافظه
• روان‌پریشی‌ها، احتمالاً با تمایل به خودکشی
• تغییر شخصیت
• تحریک پذیری بیش از حد
• پرخاشگری
• پارسیس
• هایپررفلکسی
• پارستزی
• تشنج کلونیک ماژور و جزئی (محلی)
• کما قلبی عروقی: ایجاد ناگهانی نارسایی احتقانی قلب در بیمارانی که روزانه 1 تا 1.5 گرم سیکلوسرین دریافت می کنند گزارش شده است. آلرژی (ظاهراً به دوز مصرفی مربوط نمی شود) بثورات پوستی متفرقه: افزایش ترانس آمیناز سرم، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری کبدی قبلی برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Cerovene, Inc. در 1-833-304-9569 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

علائم و نشانه ها: سمیت حاد سیکلوسرین در صورت مصرف بیش از 1 گرم توسط یک فرد بالغ ممکن است رخ دهد. سمیت مزمن سیکلوسرین وابسته به دوز است و اگر بیش از 500 میلی گرم در روز تجویز شود، ممکن است رخ دهد. سیستم عصبی مرکزی شایع ترین سیستم عضوی است که با سمیت درگیر است. اثرات سمی ممکن است شامل سردرد، سرگیجه، گیجی، خواب آلودگی، تحریک پذیری بیش از حد، پارستزی، دیزآرتری، فلج روان پریشی، تشنج و کما باشد. درمان: در بزرگسالان، بسیاری از اثرات نوروتوکسیک سیکلوسرین با تجویز 200 تا 300 میلی گرم پیریدوکسین در روز هم قابل درمان و هم قابل پیشگیری است. نشان داده شده است که همودیالیز سیکلوسرین را از جریان خون حذف می کند. این روش باید برای بیماران مبتلا به سمیت تهدید کننده زندگی که به درمان کمتر تهاجمی پاسخ نمی دهد اختصاص یابد.

D-Cycloserine، (R)-4-amino-3-isoxazolidinone، یک آنتی بیوتیک با طیف وسیع است که توسط سویه ای از Streptomyces orchidaceus تولید می شود و همچنین سنتز شده است. سیکلوسرین پودری سفید تا مایل به سفید است که در آب محلول و در محلول قلیایی پایدار است. در pH خنثی یا اسیدی به سرعت از بین می رود. سیکلوسرین دارای pH بین 5.5 تا 6.5 در محلول حاوی 100 میلی گرم در میلی لیتر است. وزن مولکولی سیکلوسرین 102.09 است و دارای فرمول تجربی C 3H6N2O 2 است. فرمول ساختاری سیکلوسرین به شرح زیر است: هر کپسول حاوی سیکلوسرین، 250 میلی گرم (2.45 میلی مول) است. D & C زرد شماره 10، F D & C آبی شماره 1، F D & C قرمز شماره 3، F D & C زرد شماره 6، ژلاتین، اکسید آهن، تالک و دی اکسید تیتانیوم. فرمول ساختاری سیکلوسرین

پس از مصرف خوراکی، سیکلوسرین به آسانی از دستگاه گوارش جذب می شود و حداکثر سطح خون در 4 تا 8 ساعت رخ می دهد. سطح خون 25 تا 30 میکروگرم بر میلی لیتر را می توان به طور کلی با دوز معمول 250 میلی گرم دو بار در روز حفظ کرد، اگرچه ارتباط سطح پلاسما با دوز همیشه ثابت نیست. غلظت در مایع مغزی نخاعی، مایع جنب، خون جنین و شیر مادر به آنچه در سرم یافت می شود نزدیک می شود. مقادیر قابل تشخیص در مایع آسیت، سوهان، خلط، مایع آمنیوتیک و بافت های ریه و لنفاوی یافت می شود. تقریباً 65٪ از یک دوز منفرد سیکلوسرین را می توان طی 72 ساعت پس از مصرف خوراکی در ادرار بازیابی کرد. 35 درصد باقی مانده ظاهراً به مواد ناشناخته متابولیزه می شود. حداکثر میزان دفع 2 تا 6 ساعت پس از مصرف رخ می دهد و 50 درصد دارو در 12 ساعت دفع می شود. مکانیسم اثر: فعالیت ضد باکتریایی سیکلوسرین ناشی از مهار سنتز دیواره سلولی در سویه های حساس باکتری های گرم مثبت و گرم منفی است. فعالیت ضد باکتریایی: نشان داده شده است که سیکلوسرین در برابر اکثر جدایه های میکروارگانیسم زیر، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت های بالینی فعال است [به موارد مصرف و استفاده مراجعه کنید]: مایکوباکتریوم توبرکلوزیس.