سیکلوسپورین

دوز توصیه شده برای کپسول های ساندیمیون Sandimmune (کپسول های سیکلوسپورین) 25 میلی گرم و 100 میلی گرم و Neoral (کپسول های سیکلوسپورین)، MODIFIED 25 میلی گرم و 100 میلی گرم به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک، بر اساس میلی گرم به میلی گرم قابل تعویض نیستند. اگر تغییر از کپسول Neoral، MODIFIED، به کپسول ساندیمیون مناسب است، فرکانس مانیتورینگ سیکلوسپورین را افزایش دهید (ممکن است لازم باشد دوز سیکلوسپورین افزایش یابد تا به قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین مورد نظر برسد و خطر اثربخشی ناکافی کاهش یابد). اگر تغییر از کپسول Sandimmune به کپسول Neoral مناسب است، فرکانس مانیتورینگ سیکلوسپورین را افزایش دهید (ممکن است لازم باشد دوز سیکلوسپورین کاهش یابد تا به قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین مورد نظر برسد و خطر عوارض جانبی مربوط به سیکلوسپورین کاهش یابد). دوز اولیه خوراکی کپسول ساندیمیون باید 4 تا 12 ساعت قبل از پیوند به صورت تک دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم داده شود. اگرچه یک دوز تک روزانه 14 تا 18 میلی گرم بر کیلوگرم در اکثر کارآزمایی های بالینی مورد استفاده قرار گرفت، مراکز معدودی همچنان از بالاترین دوز استفاده می کنند که اکثر آنها از انتهای پایین مقیاس استفاده می کنند. تمایل به استفاده از دوزهای اولیه حتی کمتر برای پیوند کلیه در محدوده 10 تا 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز وجود دارد. دوز اولیه تک روزانه بعد از عمل به مدت 1 تا 2 هفته ادامه می یابد و سپس 5 درصد در هفته به دوز نگهدارنده 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش می یابد. برخی از مراکز با موفقیت دوز نگهدارنده را تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در بیماران منتخب پیوند کلیه کاهش داده‌اند، بدون اینکه افزایش آشکاری در میزان رد آن وجود داشته باشد. به مانیتورینگ غلظت خون در زیر مراجعه کنید. دوز توصیه شده کپسول ساندیمیون در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی سیکلوسپورین حداقل از بین می رود و به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک آن در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که درمان های همودیالیز معمول را دریافت می کنند، به طور قابل توجهی تغییر کند (به داروسازی بالینی مراجعه کنید). با این حال، به دلیل پتانسیل نفروتوکسیک آن (به هشدارها مراجعه کنید)، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه توصیه می شود. در صورت لزوم، دوز سیکلوسپورین باید کاهش یابد (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). دوز توصیه شده کپسول ساندیمیون در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس سیکلوسپورین ممکن است به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبد کاهش یابد (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). کاهش دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی برای حفظ غلظت خون در محدوده هدف توصیه شده ضروری باشد (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). دوز توصیه شده کپسول ساندیمیون در بیماران اطفال در استفاده اطفال ممکن است از همان دوز و رژیم دوز مانند بزرگسالان استفاده شود، اگرچه در چندین مطالعه، کودکان دوزهای بالاتری را نسبت به بزرگسالان مورد نیاز و تحمل کرده اند. درمان کمکی با کورتیکواستروئیدهای آدرنال توصیه می شود. به نظر می رسد که برنامه های کاهش دوز متفاوت پردنیزون به نتایج مشابهی می رسد. یک برنامه دوز بر اساس وزن بیمار با mg/kg/day 0/2 برای 4 روز اول شروع شد و به 1/0 mg/kg/day در 1 هفته، 0.6 mg/kg/day در 2 هفته، 0.3 mg/kg/day در 1 ماه، و mg/kg/day 0.15 به‌عنوان دو ماه و بعد از آن، کاهش یافت. مرکز دیگری با دوز اولیه 200 میلی گرم با کاهش 40 میلی گرم در روز تا رسیدن به 20 میلی گرم در روز شروع شد. پس از 2 ماه در این دوز، کاهش بیشتر به 10 میلی گرم در روز انجام شد. تنظیم دوز پردنیزون باید با توجه به وضعیت بالینی انجام شود. کپسول های ساندیمیون باید بر اساس یک برنامه ثابت با توجه به زمان روز و ارتباط با وعده های غذایی تجویز شوند. دوز توصیه شده برای تزریق ساندیمیون تزریق ساندیمیون فقط برای تزریق است. بیمارانی که قادر به مصرف کپسول ساندیمیون قبل یا بعد از عمل نیستند، ممکن است با تزریق ساندیمون برای استفاده داخل وریدی درمان شوند. تزریق ساندیمیون با 1/3 دوز خوراکی کپسول ساندیمون انجام می شود. دوز اولیه تزریق ساندیمیون باید 4 تا 12 ساعت قبل از پیوند به صورت یک دوز وریدی 5 تا 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز داده شود. این تک دوز روزانه بعد از عمل تا زمانی که بیمار بتواند کپسول های ژلاتین نرم را تحمل کند ادامه می یابد. بیماران باید در اسرع وقت پس از جراحی به کپسول های ساندیمیون سوئیچ شوند. در استفاده در کودکان، ممکن است از همان دوز و رژیم دوز استفاده شود، اگرچه ممکن است دوزهای بالاتری لازم باشد. باید از استروئید درمانی کمکی استفاده شود (به موارد فوق مراجعه کنید). بلافاصله قبل از استفاده، کنسانتره داخل وریدی باید 1 میلی لیتر تزریق ساندیمیون در 20 میلی لیتر تا 100 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد یا تزریق دکستروز 5 درصد با استفاده از روش آسپتیک مناسب رقیق شود و به صورت انفوزیون داخل وریدی آهسته طی 2 تا 6 ساعت داده شود. بر اساس داده های شیمیایی و فیزیکی پایداری در حال استفاده، انفوزیون باید ظرف 6 ساعت در دمای اتاق کامل شود. محلول رقیق نشده استفاده نشده را دور بریزید. اگر بلافاصله تجویز نشود، محلول رقیق شده را می توان در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (در یخچال) نگهداری کرد، مشروط بر اینکه کل مدت زمان نگهداری و انفوزیون کمتر از 24 ساعت باشد. Cremophor® EL (روغن کرچک پلی اکسی اتیله) موجود در کنسانتره برای انفوزیون داخل وریدی می تواند باعث جدا شدن فتالات از PVC شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. پایش غلظت سیکلوسپورین خون در چندین مرکز مطالعاتی، پایش غلظت خون سیکلوسپورین در مدیریت بیمار مفید است. در حالی که هنوز هیچ رابطه ثابتی ایجاد نشده است، در یک سری از 375 گیرنده پیوند کلیه جسد متوالی، دوز برای دستیابی به غلظت‌های پایین 24 ساعته خون کامل 100 تا 200 نانوگرم در میلی‌لیتر مطابق با کروماتوگرافی مایع با فشار بالا (HPLC) تنظیم شد. از اهمیت عمده ای برای تجزیه و تحلیل غلظت خون، نوع سنجش مورد استفاده است. غلظت‌های فوق مخصوص مولکول سیکلوسپورین اصلی هستند و مستقیماً با سنجش‌های رادیوایمیونی خاص مونوکلونال جدید (mRIA-sp) مرتبط هستند. سنجش‌های غیر اختصاصی نیز در دسترس هستند که مولکول ترکیب اصلی و متابولیت‌های مختلف آن را شناسایی می‌کنند. مطالعات قدیمی تر اغلب غلظت هایی را با استفاده از یک روش غیر اختصاصی ذکر می کردند که تقریباً دو برابر سنجش های خاص بود. نتایج سنجش قابل تعویض نیستند و استفاده از آنها باید با برچسب تایید شده آنها هدایت شود. اگر از نمونه های پلاسما استفاده شود، غلظت ها با دما در زمان جداسازی از خون کامل متفاوت خواهد بود. غلظت پلاسمایی ممکن است از 1/2 تا 1/5 غلظت خون کامل باشد. برای دستورالعمل‌های کامل به برچسب‌های سنجش فردی مراجعه کنید. علاوه بر این، مجموعه مقالات پیوند (ژوئن 1990) حاوی مقالات موضعی و اجماع گسترده ای است که در کنفرانس نظارت بر داروی درمانی سیکلوسپورین در آن سال ایجاد شد. پایش غلظت خون جایگزینی برای نظارت بر عملکرد کلیه یا بیوپسی بافتی نیست.

پیوند کلیه، کبد و قلب Sandimmune، زمانی که در دوزهای بالا استفاده می شود، می تواند باعث سمیت کبدی و سمیت کلیوی شود (به هشدار در جعبه مراجعه کنید). سمیت کلیوی افزایش سطح کراتینین سرم و نیتروژن اوره خون (BUN) در طول درمان با ساندیمیون غیرعادی نیست. این افزایش در بیماران پیوند کلیه لزوماً نشان دهنده رد آن نیست و هر بیمار باید قبل از شروع تنظیم دوز به طور کامل ارزیابی شود. سمیت کلیوی در 25% موارد پیوند کلیه، 38% موارد پیوند قلب و 37% موارد پیوند کبد مشاهده شده است. سمیت کلیوی خفیف به طور کلی 2 تا 3 ماه پس از پیوند مشاهده شد و شامل توقف در کاهش افزایش BUN و کراتینین قبل از عمل در محدوده 35 تا 45 mg/dl و 2.0 تا 2.5 mg/dl بود. این افزایش ها اغلب به کاهش دوز پاسخ می دادند. سمیت کلیوی آشکارتر در اوایل پس از پیوند مشاهده شد و با افزایش سریع BUN و کراتینین مشخص شد. از آنجایی که این رویدادها شبیه به اپیزودهای طرد شدن هستند، باید مراقب تمایز بین آنها بود. این شکل از سمیت کلیوی معمولاً به کاهش دوز Sandimmune پاسخ می دهد. اگرچه معیارهای تشخیصی خاصی که به طور قابل اعتمادی رد پیوند کلیه را از سمیت دارو متمایز می کند، یافت نشد، تعدادی از پارامترها به طور قابل توجهی با یکی یا دیگری مرتبط هستند. البته لازم به ذکر است که تا 20 درصد بیماران ممکن است سمیت کلیوی و رد همزمان داشته باشند. a p < 0.05، b p < 0.01، c p < 0.001، d p <0.0001. سمیت کلیوی در مقابل پارامتر رد نفروتوکسیک تاریخچه رد اهداکننده > 50 سال یا کم فشار خون پاسخ ایمنی آنتیدونور حفظ طولانی مدت کلیه بیمار پیوند مجدد طولانی مدت زمان آناستوموز همزمان داروهای نفروتوکسیک بالینی اغلب > 6 هفته پس از توقف b اغلب < 4 هفته پس از توقف b اغلب > 4 هفته پس از توقف b طولانی مدت بدون عملکرد لوله ای 0.5 کیلوگرم تورم پیوند و حساسیت کاهش حجم ادرار روزانه > 500 میلی لیتر (یا 50%) سطح سرمی CyA آزمایشگاهی > 200 نانوگرم در میلی لیتر سطح سرمی CyA < 150 نانوگرم در میلی لیتر افزایش تدریجی کروم (<0.15 میلی گرم در دسی لیتر در روز) افزایش سریع Cr در پلاک 3 میلی گرم در روز (> 5 درصد در لیتر) کروم پایه > 25 درصد بالاتر از سطح پایه BUN/Cr ≥ 20 BUN/Cr <20 آرتریولوپاتی بیوپسی (هیپرتروفی داخلی a، هیالینوز، رسوبات ندولر، ضخیم شدن انتیما، واکوئولیزاسیون اندوتلیال، اسکار پیشرونده) اندواسکولیت c (تکثیر a، آرتریت انتیما b، نکروز، اسکلروز) آتروفی لوله، واکوئلیزاسیون ایزومتریک، کلسیفیکاسیون های جدا شده توبولیت با گچ های RBC b و WBC، مقداری واکوئل سازی نامنظم بین واکئولیزاسیون کم و تیتر نفوذهای کانونی c نفوذ تک هسته ای متوسط تا شدید d منتشر فیبروز بینابینی، اغلب به شکل راه راه گلومرولیت (سلول های تک هسته ای) c آسپیراسیون سیتولوژی رسوبات CyA در سلول های لوله ای و اندوتلیال ارتشاح التهابی با فاگوسیت های تک هسته ای، ماکروفاژها، سلول های لنفوبلاستوئید و سلول های T فعال شده، سلول های T فعال شده، ضد سلول های اکسپرس اوریتول سیتولوژی سلول های لوله ای با واکوئلیزاسیون و دانه بندی سلول های توبولار دژنراتیو، پلاسماسل ها و لنفوسیتوری > 20% رسوب مانومتری فشار داخل کپسول مجدد < 40 میلی متر جیوه b فشار داخل کپسول > 40 میلی متر جیوه b سونوگرافی سطح مقطع بدون تغییر پیوند افزایش در قطر مقطع عرضی پیوند از دست دادن اتصال کورتیکومدولاری مشخص، تورم، شدت تصویر پاراشیم نزدیک به پسوآس، از دست دادن چربی ناف اسکن رادیونوکلئید پرفیوژن طبیعی یا به طور کلی کاهش یافته جریان شریانی تکه تکه کاهش عملکرد لوله‌ای کاهش پرفیوژن > کاهش عملکرد لوله‌ای (131 I-hippuran) > کاهش پرفیوژن (99m TcDTPA افزایش یافته است) پلاکت ها یا Tc-99m در درمان کلوئیدی به کاهش سیکلوسپورین به افزایش استروئیدها یا گلوبولین آنتی لنفوسیتی پاسخ می دهد شکلی از سمیت کلیوی پیشرونده مزمن مرتبط با سیکلوسپورین با بدتر شدن سریال عملکرد کلیوی و تغییرات مورفولوژیک در کلیه ها مشخص می شود. از 5٪ تا 15٪ از دریافت کنندگان پیوند، علیرغم کاهش یا قطع درمان با سیکلوسپورین، کاهش در افزایش کراتینین سرم را نشان نمی دهند. بیوپسی کلیه از این بیماران فیبروز بینابینی همراه با آتروفی توبولار را نشان می دهد. علاوه بر این، توبولوپاتی سمی، احتقان مویرگی اطراف لوله، آرتریولوپاتی و شکل راه راه فیبروز بینابینی همراه با آتروفی لوله ممکن است وجود داشته باشد. اگرچه هیچ یک از این تغییرات مورفولوژیکی کاملاً اختصاصی نیستند، اما تشخیص بافت شناسی سمیت کلیوی پیشرونده مزمن مرتبط با سیکلوسپورین نیاز به شواهدی از این موارد دارد. هنگام در نظر گرفتن ایجاد سمیت کلیوی مزمن، قابل توجه است که چندین نویسنده ارتباط بین ظاهر فیبروز بینابینی و دوز تجمعی بالاتر یا غلظت بالای سیکلوسپورین در گردش مداوم را گزارش کرده اند. این امر به ویژه در طول 6 ماه اول پس از پیوند، زمانی که دوز به بالاترین حد می رسد و زمانی که در گیرندگان کلیه، اندام به نظر می رسد آسیب پذیرترین اندام در برابر اثرات سمی سیکلوسپورین است، صادق است. در میان سایر عوامل مؤثر در ایجاد فیبروز بینابینی در این بیماران باید زمان پرفیوژن طولانی مدت، زمان ایسکمی گرم و همچنین دوره های سمیت حاد و رد حاد و مزمن را شامل شود. برگشت پذیری فیبروز بینابینی و ارتباط آن با عملکرد کلیه هنوز مشخص نشده است. اختلال در عملکرد کلیه در هر زمان نیاز به نظارت دقیق دارد و ممکن است تنظیم دوز مکرر نشان داده شود. در بیمارانی با افزایش مداوم BUN و کراتینین که به تنظیم دوز پاسخ نمی‌دهند، باید به جایگزین کردن سایر درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی توجه شود. در صورت رد شدید و بی وقفه، ترجیح داده می شود پیوند کلیه رد و برداشته شود تا اینکه دوز Sandimmune را به سطح بسیار بالایی در تلاش برای معکوس کردن رد افزایش دهید. با توجه به پتانسیل ایجاد اختلال افزایشی یا هم افزایی در عملکرد کلیه، باید در مصرف همزمان ساندیمون با سایر داروهایی که ممکن است عملکرد کلیوی را مختل کنند، احتیاط کرد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک گاهی اوقات بیماران دچار سندرم ترومبوسیتوپنی و کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک می شوند که ممکن است منجر به شکست پیوند شود. واسکولوپاتی می تواند در غیاب رد رخ دهد و با مصرف مشتاق پلاکت در داخل پیوند همراه است همانطور که توسط مطالعات پلاکتی نشاندار شده با ایندیوم 111 نشان داده شده است. نه پاتوژنز و نه مدیریت این سندرم مشخص نیست. اگرچه پس از کاهش یا قطع ساندیمون و 1) تجویز استرپتوکیناز و هپارین یا 2) پلاسمافرزیس، بهبودی حاصل شده است، به نظر می رسد که این امر به تشخیص زودهنگام با اسکن پلاکت نشاندار شده با ایندیوم 111 بستگی دارد (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). هیپرکالمی هیپرکالمی قابل توجه (گاهی با اسیدوز متابولیک هیپرکلرمیک همراه است) و هیپراوریسمی گاهی در بیماران فردی دیده شده است. سمیت کبدی مواردی از سمیت کبدی و آسیب کبدی، از جمله کلستاز، یرقان، هپاتیت و نارسایی کبدی در بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین گزارش شده است. بیشتر گزارش‌ها شامل بیمارانی با عوارض همراه قابل توجه، شرایط زمینه‌ای و سایر عوامل مخدوش‌کننده، از جمله عوارض عفونی و کمدیکا با پتانسیل هپاتوتوکسیک بود. در برخی موارد، عمدتاً در بیماران پیوند، پیامدهای کشنده گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب، تجربه پس از بازاریابی مراجعه کنید). سمیت کبدی، که معمولاً با افزایش آنزیم های کبدی و بیلی روبین آشکار می شود، در بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است: 4٪ در پیوند کلیه، 7٪ در پیوند قلب، و 4٪ در پیوند کبد. این معمولاً در ماه اول درمان که از دوز بالای ساندیمون (سیکلوسپورین) استفاده می شد، مشاهده می شد. افزایش شیمی معمولاً با کاهش دوز کاهش می یابد. بدخیمی ها همانطور که در بیمارانی که سایر داروهای سرکوب کننده ایمنی دریافت می کنند، بیمارانی که Sandimmune دریافت می کنند در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم ها و سایر بدخیمی ها، به ویژه موارد پوستی هستند. به نظر می رسد افزایش خطر بیشتر با شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از عوامل خاص مرتبط باشد. به دلیل خطر سرکوب بیش از حد سیستم ایمنی، که می تواند حساسیت به عفونت را نیز افزایش دهد، Sandimmune نباید با سایر عوامل سرکوب کننده ایمنی به جز کورتیکواستروئیدهای آدرنال تجویز شود. اثربخشی و ایمنی سیکلوسپورین در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی مشخص نشده است. برخی از بدخیمی ها ممکن است کشنده باشند. بیماران پیوندی که سیکلوسپورین دریافت می کنند در معرض خطر ابتلا به عفونت جدی با پیامد کشنده هستند. عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی از جمله ساندیمیون دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای از جمله عفونت های فرصت طلب هستند. این عفونت‌ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود (به هشدارهای جعبه‌ای و واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید). عفونت های ویروس پلیوما بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله ساندیمیون دریافت می کنند، در معرض خطر ابتلا به عفونت های فرصت طلب، از جمله عفونت های ویروس پلیوما هستند. عفونت ویروس پلیوما در بیماران پیوندی ممکن است پیامدهای جدی و گاهی کشنده داشته باشد. این موارد شامل موارد لوکوآنسفالوپاتی پیشرونده چند کانونی مرتبط با ویروس JC (PML) و نفروپاتی مرتبط با ویروس پلیوما (PVAN) است، به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK، که در بیماران دریافت کننده سیکلوسپورین مشاهده شده است. PVAN با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه است (به واکنش های نامطلوب، تجربه پس از بازاریابی مراجعه کنید). نظارت بر بیمار ممکن است به شناسایی بیماران در معرض خطر PVAN کمک کند. مواردی از PML در بیماران تحت درمان با ساندیمیون گزارش شده است. PML، که گاهی کشنده است، معمولا با همی پارزی، بی تفاوتی، سردرگمی، کمبودهای شناختی و آتاکسی تظاهر می کند. عوامل خطر برای PML شامل درمان با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی و اختلال در عملکرد سیستم ایمنی است. در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی، پزشکان باید PML را در تشخیص افتراقی در بیمارانی که علائم عصبی را گزارش می‌کنند در نظر بگیرند و مشاوره با متخصص مغز و اعصاب باید به عنوان اندیکاسیون بالینی در نظر گرفته شود. کاهش سرکوب کلی سیستم ایمنی در بیماران پیوندی که به PML یا PVAN مبتلا می شوند باید در نظر گرفته شود. با این حال، کاهش سرکوب سیستم ایمنی ممکن است پیوند را در معرض خطر قرار دهد. سمیت عصبی گزارش هایی از تشنج در بیماران بزرگسال و کودکان دریافت کننده سیکلوسپورین، به ویژه در ترکیب با متیل پردنیزولون با دوز بالا گزارش شده است. انسفالوپاتی، از جمله سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، هم در گزارشات پس از بازاریابی و هم در ادبیات شرح داده شده است. تظاهرات شامل اختلال در هوشیاری، تشنج، اختلالات بینایی (از جمله نابینایی)، از دست دادن عملکرد حرکتی، اختلالات حرکتی و اختلالات روانی است. در بسیاری از موارد، تغییرات در ماده سفید با استفاده از تکنیک های تصویربرداری و نمونه های پاتولوژیک شناسایی شده است. عوامل مستعد کننده مانند فشار خون بالا، هیپومنیزیمی، هیپوکلسترولمی، کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا، غلظت بالای سیکلوسپورین خون، و بیماری پیوند در مقابل میزبان در بسیاری از موارد گزارش شده اما نه همه موارد گزارش شده ذکر شده است. تغییرات در اکثر موارد با قطع مصرف سیکلوسپورین برگشت پذیر بوده است و در برخی موارد بهبودی پس از کاهش دوز مشاهده شد. به نظر می‌رسد بیمارانی که پیوند کبد دریافت می‌کنند، نسبت به کسانی که پیوند کلیه دریافت می‌کنند، مستعد ابتلا به آنسفالوپاتی هستند. یکی دیگر از تظاهرات نادر سمیت عصبی ناشی از سیکلوسپورین، ادم دیسک بینایی، از جمله ادم پاپیلو، با اختلال بینایی احتمالی، ثانویه به فشار خون خوش خیم داخل جمجمه است. واکنش های آنافیلاکتیک به ندرت (تقریباً 1 در 1000)، بیمارانی که تزریق ساندیمیون دریافت می کنند، واکنش های آنافیلاکتیک را تجربه کرده اند. اگرچه علت دقیق این واکنش ها ناشناخته است، اعتقاد بر این است که به دلیل کرمفور EL (روغن کرچک پلی اکسی اتیله) است که به عنوان وسیله نقلیه در فرمول تزریقی ساندیمیون استفاده می شود. این واکنش‌ها می‌تواند شامل برافروختگی صورت و قسمت بالایی قفسه سینه، و ادم ریوی غیرکاردیوژنیک، همراه با دیسترس حاد تنفسی، تنگی نفس، خس‌خس سینه، تغییرات فشار خون و تاکی کاردی باشد. یک بیمار پس از ایست تنفسی و پنومونی آسپیراسیون جان خود را از دست داد. در برخی موارد، واکنش پس از قطع انفوزیون فروکش کرد. بیمارانی که تزریق ساندیمیون دریافت می کنند باید حداقل در 30 دقیقه اول پس از شروع انفوزیون و در فواصل زمانی مکرر پس از آن تحت نظر باشند. در صورت بروز آنافیلاکسی، انفوزیون باید قطع شود. محلول آبی اپی نفرین 1:1000 باید در کنار تخت و همچنین منبع اکسیژن موجود باشد. واکنش های آنافیلاکسی با کپسول های ژلاتین نرم که فاقد کرمفور EL (روغن کرچک پلی اکسی اتیله) هستند، گزارش نشده است. در واقع، بیمارانی که واکنش‌های آنافیلاکتیک را تجربه می‌کنند، متعاقباً با کپسول‌های ژلاتین نرم بدون حادثه درمان شده‌اند. الکل (اتانول) محتوای الکل (به توضیحات مراجعه کنید) Sandimmune باید در نظر گرفته شود که به بیمارانی که در آنها باید از مصرف الکل اجتناب شود یا به حداقل برسد، مانند زنان باردار یا شیرده، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی یا صرع، در بیماران الکلی یا کودکان کودکان. برای یک بزرگسال با وزن 70 کیلوگرم، حداکثر دوز خوراکی روزانه حدود 1 گرم الکل را تحویل می دهد (به توضیحات برای محتوای الکل هر فرمول مراجعه کنید). در استفاده از ساندیمون با داروهای نفروتوکسیک باید احتیاط کرد (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). خطرات ناشی از تعویض نامناسب بین کپسول‌های Neoral (MODIFIED) و کپسول‌های Sandimmune بین کپسول‌های Sandimmune به کپسول‌های Neoral تغییر ندهید، این تغییر بر اساس میلی‌گرم به میلی‌گرم برای دستیابی به دوز کل روزانه سیکلوسپورین یکسان است. Sandimmune (کپسول های سیکلوسپورین)، 25 میلی گرم و 100 میلی گرم و Neoral (کپسول های سیکلوسپورین)، MODIFIED 25 میلی گرم و 100 میلی گرم به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک، بر اساس میلی گرم به میلی گرم قابل تعویض نیستند. تغییر نامناسب از کپسول Sandimmune به کپسول Neoral MODIFIED، قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین را افزایش می دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با سیکلوسپورین را افزایش دهد. تغییر نامناسب از کپسول Neoral، MODIFIED، به کپسول Sandimmune، قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین را کاهش می دهد که ممکن است اثربخشی سیکلوسپورین را برای پیشگیری از رد عضو در پیوندهای آلوژنیک کلیه، کبد و قلب یا درمان رد مزمن در بیمارانی که قبلاً با سایر ایمونوسنتوس تحت درمان قرار گرفته اند کاهش دهد. برای توصیه‌هایی در مورد نحوه جابه‌جایی بین کپسول‌های Sandimmune و کپسول‌های Neoral، از جمله افزایش دفعات نظارت بر غلظت سیکلوسپورین خون، به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.

الف. تأثیر داروها و سایر عوامل بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سیکلوسپورین همه داروهای منفرد ذکر شده در زیر به خوبی اثبات شده اند که با سیکلوسپورین تداخل دارند. علاوه بر این، مصرف همزمان داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) با سیکلوسپورین، به ویژه در شرایط کم آبی، ممکن است اختلال عملکرد کلیه را تشدید کند. هنگام استفاده از سایر داروهایی که به عنوان مختل کننده عملکرد کلیه شناخته می شوند، باید احتیاط کرد (به هشدارها، سمیت کلیوی مراجعه کنید). داروهایی که ممکن است اختلال عملکرد کلیه را تشدید کنند آنتی بیوتیک ها ضد نئوپلاستیک ضد قارچ ها داروهای ضد التهابی عوامل گوارشی عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی سایر داروها سیپروفلوکساسین ملفالان آمفوتریسین B azapropazon سایمتیدین تاکرولیموس اسید فیبریک، مشتقات befificine. کتوکونازول کلشی سین رانیتیدین متوترکسات توبرامایسین دیکلوفناک تری متوپریم با سولفامتوکسازول ناپروکسن وانکومایسین سولینداک در طول مصرف همزمان دارویی که ممکن است با سیکلوسپورین دارای پتانسیل نارسایی کلیوی افزایشی یا هم افزایی باشد، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه (به ویژه کراتینین سرم) باید انجام شود. در صورت بروز اختلال قابل توجه در عملکرد کلیه، کاهش دوز سیکلوسپورین و/یا داروی همزمان یا درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. سیکلوسپورین به طور گسترده توسط ایزوآنزیم های CYP 3A، به ویژه CYP3A4 متابولیزه می شود و بستری از P-glycoprotein انتقال دهنده جریان چند دارو است. عوامل مختلفی برای افزایش یا کاهش غلظت پلاسمایی یا کل خون سیکلوسپورین معمولاً از طریق مهار یا القای ناقل CYP3A4 یا P-گلیکوپروتئین یا هر دو شناخته شده است. از ترکیباتی که باعث کاهش جذب سیکلوسپورین می شوند، مانند اورلیستات، باید اجتناب شود. هنگامی که داروهایی که به طور قابل توجهی غلظت سیکلوسپورین را تغییر می دهند، به طور همزمان استفاده می شود (به دوز و تجویز، نظارت بر غلظت خون مراجعه کنید)، تنظیم مناسب دوز Sandimmune برای دستیابی به غلظت سیکلوسپورین مورد نظر ضروری است. 1. داروهایی که غلظت سیکلوسپورین را افزایش می‌دهند مسدودکننده‌های کانال کلسیم ضد قارچ‌ها آنتی‌بیوتیک‌ها گلوکوکورتیکوئیدها سایر داروها دیلتیازم فلوکونازول آزیترومایسین متیل پردنیزولون آلوپورینول نیکاردیپین ایتراکونازول کلاریترومایسین آمیودارون وراپامیل کتوکونازول وکونازول کوتروآزول دالفوپریستین کلشیسین دانازول ایماتینیب متوکلوپرامید نفازودون خوراکی مهارکننده های پروتئاز HIV مهارکننده های پروتئاز HIV (مانند ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر و ساکویناویر) شناخته شده اند که سیتوکروم P-450 3A را مهار می کنند و بنابراین به طور بالقوه می توانند غلظت سیکلوسپورین را افزایش دهند، با این حال، هیچ مطالعه رسمی در مورد این تداخل در دسترس نیست. هنگام تجویز همزمان این داروها باید احتیاط کرد. آب گریپ فروت گریپ فروت و آب گریپ فروت بر متابولیسم تأثیر می گذارد و غلظت سیکلوسپورین خون را افزایش می دهد، بنابراین باید از مصرف آن اجتناب شود. 2. داروها / مکمل های غذایی که غلظت سیکلوسپورین را کاهش می دهند آنتی بیوتیک ها ضد تشنج ها سایر داروها / مکمل های غذایی nafcillin carbamazepine bosentan St. John's Wort rifampin oxcarbazepine octreotide فنوباربیتال اورلیستات فنی توئین سولفین پیرازون تربینافین تیکلوپیدین بوسنتان استفاده همزمان از بوزنتان (250 تا 1000 میلی گرم هر 12 ساعت بر اساس تحمل) و سیکلوسپورین (300 میلی گرم هر 2 ساعت یک بار در روز) و سیکلوسپورین (300 میلی گرم هر 2 ساعت یک بار مصرف می شود) تا 250 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 7 روز در افراد سالم منجر به کاهش میانگین سیکلوسپورین شد. AUC، C max و غلظت پایین به ترتیب با دوز نرمال شده تقریباً 50٪، 30٪ و 60٪، در مقایسه با زمانی که سیکلوسپورین به تنهایی تجویز می شد (همچنین به تأثیر سیکلوسپورین بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سایر داروها یا عوامل مراجعه کنید). از مصرف همزمان سیکلوسپورین با بوزنتان باید اجتناب شود. بوسپرویر مصرف همزمان بوسپرویر (800 میلی گرم سه بار در روز به مدت 7 روز) و سیکلوسپورین (100 میلی گرم تک دوز) در افراد سالم منجر به افزایش میانگین AUC و C max سیکلوسپورین به ترتیب تقریباً 7/2 و 2 برابر در مقایسه با مصرف سیکلوسپورین به تنهایی شد. تلاپرویر مصرف همزمان تلاپرویر (750 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت 11 روز) با سیکلوسپورین (10 میلی گرم در روز 8) در افراد سالم منجر به افزایش میانگین دوز نرمال شده AUC و Cmax سیکلوسپورین تقریباً 4.5 برابر و 1.3 برابر در مقایسه با سیکلوسپورین (10 میلی گرم) شد. به تنهایی St. جانورت گزارش‌هایی مبنی بر تداخل دارویی جدی بین سیکلوسپورین و مکمل غذایی گیاهی، خارمریم، گزارش شده است. گزارش شده است که این تداخل باعث کاهش قابل توجه غلظت سیکلوسپورین در خون می شود که منجر به سطوح زیر درمانی، رد اندام های پیوند شده و از دست رفتن پیوند می شود. ریفابوتین ریفابوتین به افزایش متابولیسم سایر داروهای متابولیزه شده توسط سیستم سیتوکروم P-450 معروف است. تعامل بین ریفابوتین و سیکلوسپورین مورد مطالعه قرار نگرفته است. هنگام تجویز همزمان این دو دارو باید احتیاط کرد. ب. اثر سیکلوسپورین بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سایر داروها یا عوامل سیکلوسپورین یک مهارکننده CYP3A4 و انتقال دهنده های ترشح چندگانه دارو (مانند P-گلیکوپروتئین) است و ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای کمدی را افزایش دهد که سوبستراهای پروتئین CYP3A4 یا پروتئین ارگانیک یا P3A4 حمل و نقل هستند. سیکلوسپورین ممکن است پاکسازی دیگوکسین، کلشی سین، پردنیزولون، مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها) و آلیسکیرن، بوزنتان، دابیگاتران، رپاگلینید، NSAID ها، سیرولیموس، اتوپوزید و سایر داروها را کاهش دهد. برای اطلاعات بیشتر و توصیه های خاص به اطلاعات کامل تجویز داروی دیگر مراجعه کنید. تصمیم در مورد مصرف همزمان سیکلوسپورین با سایر داروها یا عوامل باید توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و پس از ارزیابی دقیق مزایا و خطرات اتخاذ شود. دیگوکسین سمیت شدید دیژیتال در چند روز پس از شروع سیکلوسپورین در چندین بیمار مصرف کننده دیگوکسین دیده شده است. در صورت مصرف همزمان دیگوکسین با سیکلوسپورین، غلظت سرمی دیگوکسین باید کنترل شود. کلشی سین گزارش هایی در مورد پتانسیل سیکلوسپورین برای افزایش اثرات سمی کلشی سین، مانند میوپاتی و نوروپاتی، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی وجود دارد. مصرف همزمان سیکلوسپورین و کلشی سین باعث افزایش قابل توجه غلظت کلشی سین در پلاسما می شود. در صورت مصرف همزمان کلشی سین با سیکلوسپورین، کاهش دوز کلشی سین توصیه می شود. مهارکننده‌های HMG Co-A ردوکتاز (استاتین‌ها) متون و موارد پس از فروش سمیت عضلانی، از جمله درد و ضعف عضلانی، میوزیت، و رابدومیولیز، با مصرف همزمان سیکلوسپورین با لوواستاتین، سیمواستاتین، آتورواستاتین، پراواستاتین، و به ندرت گزارش شده است. در صورت تجویز همزمان با سیکلوسپورین، دوز این استاتین ها باید طبق توصیه های برچسب کاهش یابد. درمان با استاتین در بیمارانی که علائم و نشانه های میوپاتی یا کسانی که عوامل خطرزا مستعد آسیب شدید کلیوی هستند، از جمله نارسایی کلیه، ثانویه به رابدومیولیز، باید به طور موقت متوقف یا قطع شود. رپاگلینید سیکلوسپورین ممکن است غلظت پلاسمایی رپاگلینید را افزایش دهد و در نتیجه خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهد. در 12 مرد سالم که دو دوز 100 میلی گرمی کپسول سیکلوسپورین را به صورت خوراکی به فاصله 12 ساعت با یک دوز 0.25 میلی گرمی قرص رپاگلینید (یک نصف قرص 0.5 میلی گرمی) به صورت خوراکی 13 ساعت پس از دوز اولیه سیکلوسپورین دریافت کردند، میانگین رپاگلینید 0.8، C max و Cmax 0.8 افزایش یافت. به ترتیب 3.7 برابر) و 2.4 برابر (محدوده 1.2 تا 5.3 برابر). برای بیمارانی که به طور همزمان سیکلوسپورین و رپاگلینید مصرف می کنند، نظارت دقیق بر سطح گلوکز خون توصیه می شود. Ambrisentan مصرف همزمان آمبریزنتان (5 میلی گرم در روز) و سیکلوسپورین (100 تا 150 میلی گرم دو بار در روز در ابتدا، سپس دوز برای رسیدن به C دقیقه 150 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 8 روز در افراد سالم منجر به افزایش میانگین در AUC و C max ambrisentan تقریباً 2.5 برابر در مقایسه با ambrisentan به تنهایی شد. هنگام مصرف همزمان آمبریزنتان با سیکلوسپورین، دوز آمبریزنتان نباید به حداکثر دوز توصیه شده روزانه تیتر شود. آنتی بیوتیک های آنتراسایکلین دوز بالای سیکلوسپورین (به عنوان مثال، در شروع دوز 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) ممکن است قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک های آنتراسایکلین (مانند دوکسوروبیسین، میتوکسانترون، دانوروبیسین) را در بیماران سرطانی افزایش دهد. آلیسکیرن سیکلوسپورین فارماکوکینتیک آلیسکیرن را تغییر می دهد که سوبسترای P-glycoprotein و CYP3A4 است. در 14 فرد سالم که همزمان دوزهای تک سیکلوسپورین (200 میلی گرم) و آلیسکیرن با دوز کاهش یافته (75 میلی گرم) دریافت کردند، میانگین C max آلیسکیرن تقریباً 2.5 برابر (90% فاصله اطمینان (CI: 1.96 تا 3.17) و میانگین AUC تقریباً 4.3% افزایش یافت (4.3-%: AUC): 3.52 تا 5.21)، در مقایسه با زمانی که این افراد به تنهایی آلیسکیرن دریافت کردند. مصرف همزمان آلیسکیرن با سیکلوسپورین، نیمه عمر متوسط ​​حذف آلیسکیرن (26 ساعت در مقابل 43 تا 45 ساعت) و Tmax (0.5 ساعت در مقابل 1.5 تا 2.0 ساعت) را طولانی کرد. میانگین AUC و Cmax سیکلوسپورین با مقادیر ادبیات گزارش شده قابل مقایسه بود. مصرف همزمان سیکلوسپورین و آلیسکیرن در این افراد همچنین منجر به افزایش تعداد و/یا شدت عوارض جانبی، عمدتاً سردرد، گرگرفتگی، تهوع، استفراغ و خواب‌آلودگی شد. مصرف همزمان سیکلوسپورین با آلیسکیرن توصیه نمی شود. بوسنتان در افراد سالم، مصرف همزمان بوزنتان و سیکلوسپورین منجر به افزایش میانگین وابسته به زمان در غلظت‌های پایین‌تر از بوسنتان نرمال‌شده با دوز شد (یعنی تقریباً 21 برابر در روز 1 و 2 برابر در روز 8 (وضعیت پایدار)) در مقایسه با زمانی که بوزنتان به تنهایی به‌عنوان یک دوز دیگر و همچنین یک دوز دیگر در روز تجویز می‌شد. سیکلوسپورین فارماکوکینتیک و/یا ایمنی) . از مصرف همزمان سیکلوسپورین با بوزنتان باید اجتناب شود. دابیگاتران اثر سیکلوسپورین بر غلظت دابیگاتران به طور رسمی مورد مطالعه قرار نگرفته بود. مصرف همزمان دابیگاتران و سیکلوسپورین ممکن است منجر به افزایش غلظت دابیگاتران پلاسما به دلیل فعالیت مهاری P-gp سیکلوسپورین شود. از مصرف همزمان سیکلوسپورین با دابیگاتران باید اجتناب شود. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم سیکلوسپورین نباید با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم استفاده شود زیرا ممکن است هیپرکالمی ایجاد شود. همچنین هنگام مصرف همزمان سیکلوسپورین با داروهای نگهدارنده پتاسیم (مانند مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II)، داروهای حاوی پتاسیم و همچنین در بیمارانی که رژیم غذایی غنی از پتاسیم دارند، احتیاط لازم است. کنترل سطح پتاسیم در این شرایط توصیه می شود. تداخلات داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAID) وضعیت بالینی و کراتینین سرم باید به دقت تحت نظر باشد زمانی که سیکلوسپورین همراه با NSAID ها در بیماران آرتریت روماتوئید استفاده می شود (به هشدارها مراجعه کنید). برهمکنش‌های فارماکودینامیکی بین سیکلوسپورین و ناپروکسن و سولینداک گزارش شده است، زیرا مصرف همزمان با کاهش افزایشی در عملکرد کلیه همراه است، همانطور که توسط 99m Tc-دی اتیلن تری آمین پنتا استیک اسید (DTPA) و اسید p-aminohippuric (PAH) تعیین می‌شود. اگرچه مصرف همزمان دیکلوفناک بر غلظت خونی سیکلوسپورین تأثیر نمی گذارد، اما با دو برابر شدن تقریبی سطح خونی دیکلوفناک و گزارش های گاه به گاه کاهش برگشت پذیر در عملکرد کلیه همراه است. در نتیجه، دوز دیکلوفناک باید در انتهای پایین محدوده درمانی باشد. تداخل متوترکسات داده های اولیه نشان می دهد که زمانی که متوترکسات و سیکلوسپورین به بیماران آرتریت روماتوئید تجویز شدند (N = 20)، غلظت متوترکسات (AUCs) تقریباً 30٪ افزایش یافت و غلظت (AUCs) متابولیت آن، 7-هیدروکسی تقریباً 8، 0٪ کاهش یافت. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست. به نظر نمی رسد غلظت سیکلوسپورین تغییر کرده باشد (N = 6). سیرولیموس افزایش کراتینین سرم در مطالعاتی که از سیرولیموس در ترکیب با سیکلوسپورین با دوز کامل استفاده شد مشاهده شد. این اثر اغلب با کاهش دوز سیکلوسپورین برگشت پذیر است. مصرف همزمان سیکلوسپورین به طور قابل توجهی سطح سیرولیموس را در خون افزایش می دهد. برای به حداقل رساندن افزایش غلظت سیرولیموس در خون، توصیه می شود سیرولیموس 4 ساعت پس از تجویز سیکلوسپورین تجویز شود. نیفدیپین هیپرپلازی مکرر لثه هنگام تجویز همزمان نیفدیپین با سیکلوسپورین گزارش شده است. از مصرف همزمان نیفدیپین در بیمارانی که هیپرپلازی لثه به عنوان عارضه جانبی سیکلوسپورین در آنها ایجاد می شود، باید اجتناب شود. متیل پردنیزولون تشنج زمانی که متیل پردنیزولون با دوز بالا به همراه سیکلوسپورین تجویز می شود گزارش شده است. سایر داروها و عوامل سرکوبگر سیستم ایمنی بیماران مبتلا به پسوریازیس که سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی یا پرتودرمانی (شامل PUVA و UVB) دریافت می کنند، نباید همزمان سیکلوسپورین دریافت کنند، زیرا امکان سرکوب بیش از حد ایمنی وجود دارد. تداخلات منجر به کاهش سطح سایر داروها سیکلوسپورین گردش کبدی مایکوفنولیک اسید (MPA) را مهار می کند. مصرف همزمان سیکلوسپورین و مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم در بیماران پیوندی ممکن است در مقایسه با سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی، میانگین مواجهه با MPA را بین 20 تا 50 درصد کاهش دهد که می‌تواند اثربخشی مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم را کاهش دهد. هنگام مصرف همزمان سیکلوسپورین، بیماران را از نظر تغییر در اثربخشی مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم تحت نظر بگیرید. ج. اثر سیکلوسپورین بر اثربخشی واکسن‌های زنده در طول درمان با سیکلوسپورین، واکسیناسیون ممکن است کمتر مؤثر باشد. از استفاده از واکسن های زنده باید اجتناب شود.

The principal adverse reactions of Sandimmune therapy are renal dysfunction, tremor, hirsutism, hypertension, and gum hyperplasia. Hypertension Hypertension, which is usually mild to moderate, may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation and in most cardiac transplant patients. Glomerular Capillary Thrombosis Glomerular capillary thrombosis has been found in patients treated with cyclosporine and may progress to graft failure. The pathologic changes resemble those seen in the hemolytic-uremic syndrome and include thrombosis of the renal microvasculature, with platelet-fibrin thrombi occluding glomerular capillaries and afferent arterioles, microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and decreased renal function. Similar findings have been observed when other immunosuppressives have been employed post transplantation. Hypomagnesemia Hypomagnesemia has been reported in some, but not all, patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders, multiple factors, including hypertension, high-dose methylprednisolone, hypocholesterolemia, and nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity. Adverse Reactions in Clinical Studies The following reactions occurred in 3% or greater of 892 patients involved in clinical trials of kidney, heart, and liver transplants: Randomized Kidney Patients All Sandimmune-Treated Patients Sandimmune Azathioprine Kidney Heart Liver Body System/ (N = 227) (N = 228) (N = 705) (N = 112) (N = 75) Adverse Reactions % % % % % Genitourinary Renal Dysfunction 32 6 25 38 37 Cardiovascular Hypertension 26 18 13 53 27 Cramps 4 < 1 2 < 1 0 Skin Hirsutism 21 < 1 21 28 45 Acne 6 8 2 2 1 Central Nervous System Tremor 12 0 21 31 55 Convulsions 3 1 1 4 5 Headache 2 < 1 2 15 4 Gastrointestinal Gum Hyperplasia 4 0 9 5 16 Diarrhea 3 < 1 3 4 8 Nausea/Vomiting 2 < 1 4 10 4 Hepatotoxicity < 1 < 1 4 7 4 Abdominal Discomfort < 1 0 < 1 7 0 Autonomic Nervous System Paresthesia 3 0 1 2 1 Flushing < 1 0 4 0 4 Hematopoietic Leukopenia 2 19 < 1 6 0 Lymphoma < 1 0 1 6 1 Respiratory Sinusitis < 1 0 4 3 7 Miscellaneous Gynecomastia < 1 0 < 1 4 3 The following reactions occurred in 2% or less of patients: allergic reactions, anemia, anorexia, confusion, conjunctivitis, edema, fever, brittle fingernails, gastritis, hearing loss, hiccups, hyperglycemia, muscle pain, peptic ulcer, thrombocytopenia, tinnitus. The following reactions occurred rarely: anxiety, chest pain, constipation, depression, hair breaking, hematuria, joint pain, lethargy, mouth sores, myocardial infarction, night sweats, pancreatitis, pruritus, swallowing difficulty, tingling, upper GI bleeding, visual disturbance, weakness, weight loss. Sandimmune was discontinued on a temporary basis and then restarted in 18 additional patients. Renal Transplant Patients in Whom Therapy Was Discontinued Randomized Patients All Sandimmune-Treated Patients Sandimmune Azathioprine (N = 227) (N = 228) (N = 705) Reason for Discontinuation % % % Renal Toxicity 5.7 0 5.4 Infection 0 0.4 0.9 Lack of Efficacy 2.6 0.9 1.4 Acute Tubular Necrosis 2.6 0 1.0 Lymphoma/Lymphoproliferative Disease 0.4 0 0.3 Hypertension 0 0 0.3 Hematological Abnormalities 0 0.4 0 Other 0 0 0.7 Patients receiving immunosuppressive therapies, including cyclosporine and cyclosporine-containing regimens, are at increased risk of infections (viral, bacterial, fungal, and parasitic). Both generalized and localized infections can occur. Preexisting infections may also be aggravated. Fatal outcomes have been reported (see WARNINGS) . *Some patients also received ALG. Infectious Complications in the Randomized Renal Transplant Patients Sandimmune Treatment Standard Treatment* (N = 227) (N = 228) Complication % of Complications % of Complications Septicemia 5.3 4.8 Abscesses 4.4 5.3 Systemic Fungal Infection 2.2 3.9 Local Fungal Infection 7.5 9.6 Cytomegalovirus 4.8 12.3 Other Viral Infections 15.9 18.4 Urinary Tract Infections 21.1 20.2 Wound and Skin Infections 7.0 10.1 Pneumonia 6.2 9.2 Cremophor ® EL (polyoxyethylated castor oil) is known to cause hyperlipemia and electrophoretic abnormalities of lipoproteins. These effects are reversible upon discontinuation of treatment but are usually not a reason to stop treatment. Adverse Reactions During Postmarketing Use Hepatotoxicity Cases of hepatotoxicity and liver injury, including cholestasis, jaundice, hepatitis, and liver failure; serious and/or fatal outcomes have been reported (see WARNINGS, Hepatotoxicity) . Increased Risk of Infections Cases of JC virus-associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), sometimes fatal; and polyoma virus-associated nephropathy (PVAN), especially BK virus resulting in graft loss have been reported (see WARNINGS, Polyoma Virus Infection) . Headache, Including Migraine Cases of migraine have been reported. In some cases, patients have been unable to continue cyclosporine, however, the final decision on treatment discontinuation should be made by the treating health care provider following the careful assessment of benefits versus risks. Pain of Lower Extremities Isolated cases of pain of lower extremities have been reported in association with cyclosporine. Pain of lower extremities has also been noted as part of Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS) as described in the literature.

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to cyclosporine, including Sandimmune, during pregnancy. Encourage women who are taking Sandimmune during pregnancy to enroll in the Transplant Pregnancy Registry International (TPRI) by calling 1-877-955-8677 or visiting https://www.transplantpregnancyregistry.org . Risk Summary Available data from published literature, including the Transplant Pregnancy Registry International, observational cohort studies, case-controlled studies, meta-analysis, case series, and case reports, over decades of use with cyclosporine in pregnancy have not identified a drug associated risk of major birth defects, or miscarriage. Adverse maternal or fetal outcomes, including hypertension, preeclampsia, preterm birth, and low birth weight are increased in patients treated with cyclosporine. However, patients receiving cyclosporine during pregnancy have underlying medical conditions and may be treated with concomitant medications that limit the interpretability of these findings (see Data) . Embryo-fetal developmental (EFD) studies in rats and rabbits with cyclosporine have shown embryo-fetal toxicity at dose levels below the MRHD based on BSA. The alcohol content of Sandimmune should be considered when given to pregnant women (see WARNINGS, Special Excipients) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Human Data Available data from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) including 622 pregnancies in renal, liver, and heart transplant recipients exposed to cyclosporine during pregnancy found that the overall rate of major birth defects, live birth rates, and miscarriage rates were comparable to the general population. Maternal and fetal adverse outcomes, including the rate of hypertension, preeclampsia, premature births, and low birth weight infants appear to be increased in transplant recipients treated with cyclosporine compared to the general population. However, these patients have underlying medical conditions that confound the above findings. Animal Data Animal studies have shown reproductive toxicity in rats and rabbits. Three EFD studies (two oral and one intravenous) are available in rats. In two EFD studies, pregnant rats were orally administered with cyclosporine either at doses of 10, 17, 30, 100 and 300 mg/kg/day or 4, 10 and 25 mg/kg/day from gestation day (GD) 6 to 15 or from GD 7 to 17, respectively. Maternal toxicity characterized by mortality, clinical signs of toxicity and impaired body weight gain were observed at 30 mg/kg/day and above. Cyclosporine was embryo- and fetotoxic as indicated by increased embryonic mortality and reduced fetal weight together with skeletal retardations in rats at 25 mg/kg/day and above. In addition, ventricular septal defect was observed at 25 mg/kg/day in fetuses. In the first study, the oral no observed effect level (NOEL) for both dams and fetuses was 17 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on BSA). In the other oral study, the NOEL for dams and fetuses were 10 and 4 mg/kg/day (0.13 and 0.05 times the MRHD based on BSA), respectively. In the IV EFD study, rats were administered with 3, 6 and 12 mg/kg/day of cyclosporine from GD 7 to 17. An increase in post implantation loss was observed at 12 mg/kg/day; ventricular septal defect was observed at ≥ 6 mg/kg/day in fetuses. The IV NOEL for dams and fetus were 6 and 3 mg/kg/day (below the MRHD based on BSA), respectively after IV administration. In rabbits, cyclosporine was orally administered at dose levels of 10, 30, 100 or 300 mg/kg/day from GD 6 to 18. At 100 mg/kg/day and above, reduction in body weight gain of dams and at 300 mg/kg/day abortions were observed. Maternal toxicity, embryo-fetotoxicity as indicated by increased pre- and postnatal mortality, reduced fetal weight together with skeletal retardations were observed at 100 mg/kg/day and above. The NOEL for dams and fetuses was 30 mg/kg/day (1 times the MRHD based on BSA). In two published research studies, rabbits exposed to cyclosporine in utero (10 mg/kg/day subcutaneously) demonstrated reduced numbers of nephrons, renal hypertrophy, systemic hypertension and progressive renal insufficiency up to 35 weeks of age. These findings have not been demonstrated in other species and their relevance for humans is unknown. In a peri- and postnatal development study in rats, pregnant rats were orally administered with cyclosporine (5, 15 or 45 mg/kg/day) from GD 15 until end of lactation. At 45 mg/kg/day (0.5 times the MRHD based on BSA), increased pre and postnatal mortality of offspring and reduced body weight gain of surviving pups were observed. Cyclosporine up to 15 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on BSA) had no effect on pregnancy, pre and postnatal development of offspring.