سیکلوسپورین

کپسول های سیکلوسپورین [اصلاح شده] (ژلاتین نرم) و محلول خوراکی سیکلوسپورین [تغییر شده] کپسول های سیکلوسپورین [MODIFIED] و محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] فراهمی زیستی را در مقایسه با Sandimmune® (کپسول های سیکلوسپورین و محلول سیکلوسپورین) افزایش داده اند. سیکلوسپورین [MODIFIED] و Sandimmune® معادل زیستی نیستند و بدون نظارت پزشک نمی توانند به جای یکدیگر استفاده شوند. دوز روزانه سیکلوسپورین [MODIFIED] باید همیشه در دو دوز منقسم داده شود (b.i.d.). توصیه می شود که سیکلوسپورین [MODIFIED] بر اساس یک برنامه ثابت با توجه به زمان روز و ارتباط با وعده های غذایی تجویز شود. گریپ فروت و آب گریپ فروت بر متابولیسم تأثیر می گذارد و غلظت سیکلوسپورین خون را افزایش می دهد، بنابراین باید از مصرف آن اجتناب شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در پیوند کلیه، کبد و قلب سیکلوسپورین حداقل از بین می رود و به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک آن در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که درمان های همودیالیز معمول را دریافت می کنند، به طور قابل توجهی تغییر کند (به داروسازی بالینی مراجعه کنید). با این حال، به دلیل پتانسیل نفروتوکسیک آن (به هشدارها مراجعه کنید)، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه توصیه می شود. در صورت لزوم، دوز سیکلوسپورین باید کاهش یابد. (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید) نارسایی کلیوی در آرتریت روماتوئید و پسوریازیس بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه نباید سیکلوسپورین دریافت کنند. (به موارد منع مصرف، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید) نارسایی کبدی کلیرانس سیکلوسپورین ممکن است به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبد کاهش یابد (به داروسازی بالینی مراجعه کنید). کاهش دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی برای حفظ غلظت خون در محدوده هدف توصیه شده ضروری باشد. (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید) بیماران تازه پیوند شده دوز اولیه خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] را می توان 4 تا 12 ساعت قبل از پیوند یا بعد از عمل تزریق کرد. دوز اولیه سیکلوسپورین [MODIFIED] بسته به اندام پیوند شده و سایر عوامل سرکوب کننده ایمنی موجود در پروتکل سرکوب کننده ایمنی متفاوت است. در بیمارانی که به تازگی پیوند شده اند، دوز اولیه خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] همانند دوز اولیه خوراکی Sandimmune® است. دوزهای اولیه پیشنهادی از نتایج یک بررسی در سال 1994 در مورد استفاده از Sandimmune® در مراکز پیوند ایالات متحده موجود است. میانگین دوزهای اولیه ± SD برای بیماران پیوند کلیه (75 مرکز) 3±9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، برای بیماران پیوند کبد 4±4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (30 مرکز) و 3±7 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران پیوند قلب (24 مرکز) بود. مجموع دوزهای روزانه به دو دوز مساوی تقسیم شدند. دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] متعاقباً برای دستیابی به غلظت خونی سیکلوسپورین از پیش تعریف شده تنظیم می شود. (به پایش غلظت خون در بیماران پیوندی، در زیر مراجعه کنید) اگر از غلظت های پایین سیکلوسپورین در خون استفاده شود، محدوده هدف برای سیکلوسپورین [MODIFIED] همانند Sandimmune® است. استفاده از همان محدوده هدف غلظت پایین برای سیکلوسپورین [MODIFIED] که برای Sandimmune®، منجر به قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین بیشتر در هنگام تجویز سیکلوسپورین [MODIFIED] می شود. (به فارماکوکینتیک، جذب مراجعه کنید) دوز باید بر اساس ارزیابی های بالینی رد و تحمل تیتر شود. دوزهای پایین تر سیکلوسپورین [MODIFIED] ممکن است به عنوان درمان نگهدارنده کافی باشد. در ابتدا درمان کمکی با کورتیکواستروئیدهای آدرنال توصیه می شود. به نظر می رسد که برنامه های کاهش دوز متفاوت پردنیزون به نتایج مشابهی می رسد. یک برنامه دوز معرف بر اساس وزن بیمار با mg/kg/day 2 برای 4 روز اول شروع شد و به 1 mg/kg/day در 1 هفته، 0.6 mg/kg/day در 2 هفته، 0.3 mg/kg/day در 1 ماه و 0.15 mg/kg/day در 2 ماه و پس از آن به عنوان دوز نگهدارنده کاهش یافت. بسته به وضعیت بیمار و عملکرد پیوند، دوز استروئید ممکن است به صورت جداگانه کاهش یابد. تنظیم دوز پردنیزون باید با توجه به وضعیت بالینی انجام شود. تبدیل از Sandimmune® (سیکلوسپورین به سیکلوسپورین [MODIFIED] در بیماران پیوندی در بیماران پیوندی که برای تبدیل به سیکلوسپورین [MODIFIED] از Sandimmune® در نظر گرفته می‌شوند، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید با همان دوز روزانه شروع شود که قبلاً با Sandimmune1 استفاده می‌شد (1: دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید متعاقباً برای دستیابی به غلظت پایین سیکلوسپورین در خون قبل از تبدیل تنظیم شود. استفاده از همان محدوده هدف غلظت پایین برای سیکلوسپورین [MODIFIED] که برای Sandimmune®، منجر به قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین بیشتر در هنگام تجویز سیکلوسپورین [MODIFIED] می شود. (به فارماکوکینتیک، جذب مراجعه کنید) بیماران مشکوک به جذب ضعیف Sandimmune® به استراتژی های دوز متفاوتی نیاز دارند. (به بیماران پیوند با جذب ضعیف Sandimmune® مراجعه کنید). در برخی از بیماران، افزایش غلظت خونی بارزتر است و ممکن است از اهمیت بالینی برخوردار باشد. تا زمانی که غلظت فرورفتگی خون به مقدار قبل از تبدیل نرسد، اکیداً توصیه می شود که غلظت فرورفتگی سیکلوسپورین در خون هر 4 تا 7 روز پس از تبدیل به سیکلوسپورین کنترل شود [MODIFIED]. علاوه بر این، پارامترهای ایمنی بالینی مانند کراتینین سرم و فشار خون باید هر دو هفته یکبار در دو ماه اول پس از تبدیل کنترل شوند. اگر غلظت پایین خون خارج از محدوده مورد نظر باشد و/یا اگر پارامترهای ایمنی بالینی بدتر شود، دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید مطابق با آن تنظیم شود. بیماران پیوندی با جذب ضعیف Sandimmune® بیماران با غلظت خونی سیکلوسپورین کمتر از حد انتظار در رابطه با دوز خوراکی Sandimmune® ممکن است جذب ضعیف یا ناسازگار سیکلوسپورین از Sandimmune داشته باشند. پس از تبدیل به سیکلوسپورین [MODIFIED]، بیماران تمایل به غلظت سیکلوسپورین بالاتری دارند. با توجه به افزایش فراهمی زیستی سیکلوسپورین پس از تبدیل به سیکلوسپورین [MODIFIED]، غلظت خونی سیکلوسپورین ممکن است از محدوده هدف فراتر رود. هنگام تبدیل بیماران به سیکلوسپورین [MODIFIED] در دوزهای بیشتر از 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، باید احتیاط خاصی کرد. دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید به صورت جداگانه بر اساس غلظت پایین سیکلوسپورین، تحمل پذیری و پاسخ بالینی تیتر شود. در این جمعیت، غلظت خونی سیکلوسپورین باید به دفعات بیشتر، حداقل دو بار در هفته (روزانه، اگر دوز اولیه بیش از 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باشد) اندازه گیری شود تا زمانی که غلظت در محدوده مورد نظر تثبیت شود. آرتریت روماتوئید دوز اولیه سیکلوسپورین [MODIFIED] 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که دو بار در روز به صورت دوز خوراکی منقسم مصرف می شود. سالیسیلات ها، عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی و کورتیکواستروئیدهای خوراکی ممکن است ادامه یابد. (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: تداخلات دارویی) شروع اثر معمولاً بین 4 تا 8 هفته رخ می دهد. اگر مزایای بالینی کافی مشاهده نشد و تحمل آن خوب بود (از جمله کراتینین سرم کمتر از 30 درصد بالاتر از سطح پایه)، دوز ممکن است 0.5 تا 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پس از 8 هفته و دوباره پس از 12 هفته به حداکثر 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یابد. اگر تا هفته 16 درمان هیچ فایده ای مشاهده نشد، درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. برای کنترل عوارض جانبی، مانند فشار خون بالا، افزایش کراتینین سرم (30 درصد بالاتر از سطح قبل از درمان بیمار) یا ناهنجاری های آزمایشگاهی قابل توجه بالینی، باید دوز 25 تا 50 درصد کاهش یابد. (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید) اگر کاهش دوز در کنترل ناهنجاری ها مؤثر نباشد یا اگر عارضه جانبی یا ناهنجاری شدید باشد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. اگر سیکلوسپورین [MODIFIED] با دوز توصیه شده متوترکسات ترکیب شود، باید از همان دوز اولیه و محدوده دوز استفاده شود. اکثر بیماران می توانند با دوزهای سیکلوسپورین [MODIFIED] 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا کمتر در صورت ترکیب با دوزهای متوترکسات تا 15 میلی گرم در هفته درمان شوند. (به فارماکولوژی بالینی، کارآزمایی های بالینی مراجعه کنید) داده های درمان طولانی مدت محدودی وجود دارد. عود فعالیت بیماری آرتریت روماتوئید به طور کلی ظرف 4 هفته پس از قطع سیکلوسپورین آشکار می شود. پسوریازیس دوز اولیه سیکلوسپورین [MODIFIED] باید mg/kg/day 2.5 باشد. سیکلوسپورین [MODIFIED] باید دو بار در روز، به صورت منقسم (1.25 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه) خوراکی مصرف شود. بیماران باید حداقل به مدت 4 هفته در آن دوز نگه داشته شوند، بدون عوارض جانبی. اگر تا آن زمان بهبود بالینی قابل توجهی در بیماران رخ نداده باشد، دوز بیمار باید در فواصل 2 هفته افزایش یابد. بر اساس پاسخ بیمار، دوز تقریباً 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باید به حداکثر 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یابد. برای کنترل عوارض جانبی مانند فشار خون بالا، افزایش کراتینین سرم (بیش از 25 درصد بالاتر از سطح قبل از درمان بیمار)، یا ناهنجاری های آزمایشگاهی قابل توجه بالینی، باید دوز را 25 تا 50 درصد کاهش داد. اگر کاهش دوز در کنترل ناهنجاری ها مؤثر نباشد، یا اگر عارضه جانبی یا ناهنجاری شدید باشد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. (به نظارت ویژه بیماران پسوریازیس مراجعه کنید) بیماران معمولاً در عرض 2 هفته بهبودی در تظاهرات بالینی پسوریازیس نشان می دهند. کنترل و تثبیت رضایتبخش بیماری ممکن است 12 تا 16 هفته طول بکشد تا به آن دست یابد. نتایج یک کارآزمایی بالینی تیتراسیون دوز با سیکلوسپورین [MODIFIED] نشان می‌دهد که بهبود پسوریازیس به میزان 75 درصد یا بیشتر (بر اساس PASI) در 51 درصد از بیماران پس از 8 هفته و در 79 درصد از بیماران پس از 16 هفته به دست آمد. اگر پس از 6 هفته نتوان با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا حداکثر دوز قابل تحمل بیمار، به پاسخ رضایت بخشی دست یافت، درمان باید قطع شود. هنگامی که بیمار به اندازه کافی کنترل شد و پایدار به نظر رسید، دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید کاهش یابد و بیمار با کمترین دوزی که پاسخ کافی را حفظ می کند، درمان شود (این لزوماً نباید پاکسازی کامل بیمار باشد). در کارآزمایی‌های بالینی، دوزهای سیکلوسپورین در انتهای پایین محدوده دوز توصیه شده در حفظ پاسخ رضایت‌بخش در 60 درصد بیماران مؤثر بود. دوزهای کمتر از 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نیز ممکن است به همان اندازه مؤثر باشند. پس از قطع درمان با سیکلوسپورین، عود بیماری در حدود 6 هفته (50٪ بیماران) تا 16 هفته (75٪ از بیماران) رخ می دهد. در اکثر بیماران پس از قطع درمان با سیکلوسپورین، بازگشت مجدد رخ نمی دهد. سیزده مورد از تبدیل پسوریازیس پلاکی مزمن به اشکال شدیدتر پسوریازیس گزارش شده است. 9 مورد پسوریازیس پوسچولار و 4 مورد پسوریازیس اریترودرمیک بود. تجربه طولانی مدت سیکلوسپورین [MODIFIED] در بیماران پسوریازیس محدود است و درمان مداوم برای دوره های طولانی بیش از یک سال توصیه نمی شود. جایگزینی با سایر اشکال درمان باید در مدیریت طولانی مدت بیماران مبتلا به این بیماری مادام العمر در نظر گرفته شود. محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] توصیه هایی برای تجویز برای خوش طعم کردن محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED]، باید آن را با آب پرتقال یا سیب که در دمای اتاق است رقیق کنید. بیماران باید از تعویض مکرر رقیق کننده ها خودداری کنند. آب گریپ فروت بر متابولیسم سیکلوسپورین تأثیر می گذارد و باید از مصرف آن اجتناب کرد. ترکیب محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] با شیر می تواند ناخوشایند باشد. اثر شیر بر فراهمی زیستی سیکلوسپورین زمانی که به عنوان محلول خوراکی سیکلوسپورین تجویز می شود [MODIFIED] ارزیابی نشده است. مقدار تجویز شده محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] را با استفاده از سرنگ دوز ارائه شده، پس از برداشتن پوشش محافظ، از ظرف خارج کنید و محلول را به یک لیوان آب پرتقال یا سیب منتقل کنید. خوب هم بزنید و یکدفعه بنوشید. اجازه ندهید محلول خوراکی رقیق قبل از نوشیدن بماند. از ظرف شیشه ای (نه پلاستیکی) استفاده کنید. برای اطمینان از مصرف کل دوز، شیشه را با رقیق کننده بیشتری بشویید. پس از استفاده، قسمت بیرونی سرنگ دوز را با یک حوله تمیز خشک کنید و پوشش محافظ را تعویض کنید. سرنگ دوز را با آب یا سایر مواد پاک کننده شستشو ندهید. اگر سرنگ نیاز به تمیز کردن دارد، قبل از شروع مجدد استفاده باید کاملاً خشک شود. نظارت بر غلظت خون در بیماران پیوندی مراکز پیوند دریافتند که نظارت بر غلظت خون سیکلوسپورین جزء ضروری مدیریت بیمار است. نوع سنجش مورد استفاده، اندام پیوندی و سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی از اهمیت زیادی برای تجزیه و تحلیل غلظت خون برخوردار است. در حالی که هیچ رابطه ثابتی ایجاد نشده است، نظارت بر غلظت خون ممکن است به ارزیابی بالینی رد و سمیت، تنظیم دوز، و ارزیابی انطباق کمک کند. سنجش های مختلفی برای اندازه گیری غلظت خونی سیکلوسپورین استفاده شده است. مطالعات قدیمی‌تر با استفاده از روش غیراختصاصی اغلب غلظت‌هایی را ذکر می‌کردند که تقریباً دو برابر سنجش‌های خاص بود. بنابراین، مقایسه بین غلظت‌های موجود در مقالات منتشر شده و غلظت فردی بیمار با استفاده از سنجش‌های فعلی باید با دانش دقیق روش‌های سنجش به کار گرفته شده انجام شود. نتایج سنجش کنونی نیز قابل تعویض نیستند و استفاده از آنها باید با برچسب تایید شده آنها هدایت شود. بحث در مورد روش های مختلف سنجش در Annals of Clinical Biochemistry 1994؛ 31:420-446 آمده است. در حالی که چندین سنجش و ماتریس سنجش موجود است، اتفاق نظر وجود دارد که سنجش‌های اختصاصی ترکیب اصلی با رویدادهای بالینی به بهترین وجه همبستگی دارند. از این میان، HPLC مرجع استاندارد است، اما آنتی بادی های مونوکلونال RIA و آنتی بادی مونوکلونال FPIA حساسیت، تکرارپذیری و راحتی را ارائه می دهند. اکثر پزشکان پایش خود را بر اساس غلظت های پایین سیکلوسپورین قرار می دهند. فارماکوکینتیک کاربردی، اصول نظارت بر دارو درمانی (1992) شامل بحث گسترده ای از فارماکوکینتیک سیکلوسپورین و تکنیک های نظارت بر دارو است. پایش غلظت خون جایگزینی برای نظارت بر عملکرد کلیه یا بیوپسی بافتی نیست.

(همچنین به هشدار جعبه‌دار مراجعه کنید) همه بیماران سیکلوسپورین، ماده فعال کپسول‌های سیکلوسپورین [MODIFIED] و محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED]، می‌تواند باعث سمیت کلیوی و سمیت کبدی شود. خطر با افزایش دوز سیکلوسپورین افزایش می یابد. اختلال عملکرد کلیوی از جمله آسیب ساختاری کلیه پیامد بالقوه سیکلوسپورین [MODIFIED] است و بنابراین عملکرد کلیه باید در طول درمان کنترل شود. در مصرف سیکلوسپورین با داروهای نفروتوکسیک باید دقت شود. (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید) بیمارانی که سیکلوسپورین [MODIFIED] دریافت می کنند نیاز به نظارت مکرر بر کراتینین سرم دارند. (نگاه کنید به نظارت ویژه در بخش دوز و مصرف) بیماران مسن باید با احتیاط خاصی تحت نظر باشند، زیرا با افزایش سن کاهش در عملکرد کلیه نیز رخ می دهد. اگر بیماران به درستی تحت نظر نباشند و دوزها به درستی تنظیم نشده باشند، درمان با سیکلوسپورین می تواند با بروز آسیب ساختاری کلیه و اختلال عملکرد کلیوی مداوم همراه باشد. افزایش کراتینین سرم و BUN ممکن است در طول درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] رخ دهد و منعکس کننده کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی باشد. اختلال در عملکرد کلیه در هر زمان نیاز به نظارت دقیق دارد و ممکن است تنظیم دوز مکرر نشان داده شود. فرکانس و شدت افزایش کراتینین سرم با دوز و مدت درمان سیکلوسپورین افزایش می یابد. این افزایش‌ها بدون کاهش یا قطع دوز احتمالاً آشکارتر می‌شوند. از آنجایی که کپسول‌های سیکلوسپورین [MODIFIED] و محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] معادل زیستی با Sandimmune® (سیکلوسپورین) نیستند، تبدیل از کپسول‌های سیکلوسپورین [MODIFIED] و محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] به Sandimmune® با استفاده از (day cyclosporine) با استفاده از یک نتیجه خونی (day cyclogine/low 1:1) غلظت ها تبدیل سیکلوسپورین [MODIFIED] به Sandimmune® باید با نظارت بیشتر انجام شود تا از احتمال کم دوز جلوگیری شود. سمیت کلیوی، کبد و پیوند قلب سیکلوسپورین، ماده فعال سیکلوسپورین [MODIFIED]، در صورت استفاده در دوزهای بالا می تواند باعث سمیت کلیوی و کبدی شود. افزایش سطح کراتینین سرم و BUN در طول درمان با سیکلوسپورین غیرعادی نیست. این افزایش در بیماران پیوند کلیه لزوماً نشان دهنده رد آن نیست و هر بیمار باید قبل از شروع تنظیم دوز به طور کامل ارزیابی شود. بر اساس تجربه تاریخی Sandimmune® با محلول خوراکی، سمیت کلیوی مرتبط با سیکلوسپورین در 25% موارد پیوند کلیه، 38% موارد پیوند قلب و 37% موارد پیوند کبد مشاهده شده است. کلیوی خفیف به طور کلی 2 تا 3 ماه پس از پیوند کلیه مشاهده شد و شامل توقف در کاهش افزایش BUN و کراتینین قبل از عمل در محدوده 35 تا 45 میلی گرم در دسی لیتر و 2 تا 2.5 میلی گرم در دسی لیتر بود. این افزایش ها اغلب به کاهش دوز سیکلوسپورین پاسخ می دادند. سمیت کلیوی آشکارتر در اوایل پس از پیوند مشاهده شد و با افزایش سریع BUN و کراتینین مشخص شد. از آنجایی که این وقایع مشابه اپیزودهای رد کلیه هستند، باید مراقب تمایز بین آنها بود. این شکل از سمیت کلیوی معمولاً به کاهش دوز سیکلوسپورین پاسخ می دهد. اگرچه معیارهای تشخیصی خاصی که به طور قابل اعتمادی رد پیوند کلیه را از سمیت دارو متمایز می کند، یافت نشد، تعدادی از پارامترها به طور قابل توجهی با یکی یا دیگری مرتبط هستند. البته لازم به ذکر است که تا 20 درصد بیماران ممکن است سمیت کلیوی و رد همزمان داشته باشند. سمیت کلیوی در مقابل پارامتر رد نفروتوکسیتی سابقه رد اهداکننده > 50 سال یا افت فشار خون حفظ طولانی مدت کلیه زمان آناستوموز طولانی مدت داروهای نفروتوکسیک همزمان ضد پاسخ ایمنی اهداکننده بیمار پیوند مجدد بالینی اغلب > 6 هفته پس از انجام p < 0.01، عدم عملکرد اولیه طولانی مدت افزایش وزن > 0.5 کیلوگرم تورم پیوند و حساسیت کاهش حجم ادرار روزانه > 500 میلی‌لیتر (یا 50 درصد) سطح سرمی CyA آزمایشگاهی > 200 نانوگرم در میلی‌لیتر افزایش تدریجی کروم (15/0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در روز) p < 0.05، فلات کروم <25 درصد بالاتر از سطح پایه BUN/Cr ≥20 افزایش سطح سی‌ای در هر میلی‌لیتر (> 0.3 میلی گرم در دسی لیتر در روز) کروم > 25 درصد بالاتر از سطح پایه BUN/Cr <20 آرتریولوپاتی بیوپسی (هیپرتروفی داخلی، هیالینوز، رسوبات ندولر، ضخیم شدن انتیما، اندوتلیال واکوئولیزاسیون، واکوئل سازی، اسکار پیشرونده) اندواسکولیت (تکثیر، انتیمالارتریت، نکروز، اسکلروز) آتروفی لوله ای، واکوئلیزاسیون ایزومتریک، کلسیفیکاسیون های جدا شده حداقل ادم انفیلترات کانونی خفیف p <0.001، توبولیت با تنظیم گلبول قرمز، مقداری گلبول قرمز و گلبول قرمز. ادم و خونریزی ارتشاحات تک هسته ای متوسط تا شدید منتشر p<0.0001 گلومرولیت (سلول های تک هسته ای) فیبروز بینابینی منتشر، اغلب به شکل راه راه، سیتولوژی آسپیراسیون رسوب CyA در سلول های لوله ای و اندوتلیال HV ایزومتریک ریز سلول های لوله ای ارتشاح التهابی با فاگوسیت های تک هسته ای، ماکروفاژها، این سلول های لنفوبلاستوئید قوی بیانگر T-DR-LA، سیتولوژی سلول های لوله ای با واکوئلیزاسیون و دانه بندی سلول های لوله ای دژنراتیو، پلاسماسل ها و لنفوسیتوری > 20 درصد رسوب مانومتری فشار داخل کپسولی <40 میلی متر جیوه فشار داخل کپسولی > 40 میلی متر جیوه سونوگرافی بدون تغییر سطح مقطع پیوند افزایش سطح مقطع پیوند افزایش قطر AP اتصال کورتیکومدولاری، تصویر تورم شدت پاراشیم نزدیک به پسوآس، از دست دادن چربی ناف اسکن رادیونوکلئید پرفیوژن طبیعی یا به طور کلی کاهش یافته کاهش عملکرد لوله ای (131 I-hippuran) > کاهش پرفیوژن (99m Tc DTPA) جریان شریانی تکه تکه کاهش پرفیوژن > کاهش عملکرد لوله ای افزایش11 افزایش یافته Tc-99m در درمان کلوئیدی به کاهش سیکلوسپورین پاسخ می دهد به افزایش استروئیدها یا گلوبولین آنتی لنفوسیتی پاسخ می دهد. شکلی از نفروپاتی مرتبط با سیکلوسپورین با بدتر شدن سریال در عملکرد کلیه و تغییرات مورفولوژیک در کلیه ها مشخص می شود. از 5٪ تا 15٪ از دریافت کنندگان پیوند که سیکلوسپورین دریافت کرده اند، علیرغم کاهش یا قطع درمان با سیکلوسپورین، کاهش در افزایش کراتینین سرم را نشان نمی دهند. بیوپسی کلیه از این بیماران یک یا چند مورد از تغییرات زیر را نشان می دهد: واکوئولیزاسیون لوله ای، میکروکلسیفیکاسیون لوله ای، احتقان مویرگی اطراف لوله، آرتریولوپاتی و شکل راه راه فیبروز بینابینی همراه با آتروفی لوله ای. اگرچه هیچ یک از این تغییرات مورفولوژیکی کاملاً اختصاصی نیست، تشخیص سمیت کلیوی ساختاری مرتبط با سیکلوسپورین به شواهدی از این یافته ها نیاز دارد. هنگام در نظر گرفتن ایجاد نفروپاتی مرتبط با سیکلوسپورین، قابل توجه است که چندین نویسنده ارتباط بین ظهور فیبروز بینابینی و دوزهای تجمعی بالاتر یا غلظت‌های پایین سیکلوسپورین در گردش مداوم را گزارش کرده‌اند. این امر به ویژه در طول 6 ماه اول پس از پیوند، زمانی که دوز به بالاترین حد خود می رسد و زمانی که در گیرندگان کلیه، اندام به نظر می رسد آسیب پذیرترین اندام در برابر اثرات سمی سیکلوسپورین است، صادق است. از دیگر عوامل موثر در ایجاد فیبروز بینابینی در این بیماران می توان به طولانی شدن زمان پرفیوژن، زمان ایسکمی گرم و همچنین دوره های سمیت حاد و رد حاد و مزمن اشاره کرد. برگشت پذیری فیبروز بینابینی و ارتباط آن با عملکرد کلیه هنوز مشخص نشده است. برگشت پذیری آرتریولوپاتی پس از قطع سیکلوسپورین یا کاهش دوز گزارش شده است. اختلال در عملکرد کلیه در هر زمان نیاز به نظارت دقیق دارد و ممکن است تنظیم دوز مکرر نشان داده شود. در صورت رد شدید و بی وقفه، زمانی که درمان نجات با استروئیدهای نبض و آنتی بادی های مونوکلونال نمی تواند دوره رد را معکوس کند، ممکن است ترجیح داده شود که به جای افزایش دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] به غلظت بیش از حد خون، به درمان سرکوبگر ایمنی جایگزین روی بیاورید. با توجه به پتانسیل ایجاد اختلال افزایشی یا هم افزایی در عملکرد کلیه، هنگام مصرف همزمان سیکلوسپورین با سایر داروهایی که ممکن است عملکرد کلیه را مختل کنند، باید احتیاط کرد. (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک گاهی اوقات بیماران دچار سندرم ترومبوسیتوپنی و کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک شده اند که ممکن است منجر به شکست پیوند شود. واسکولوپاتی می تواند در غیاب رد رخ دهد و با مصرف مشتاق پلاکت در داخل پیوند همراه است همانطور که توسط مطالعات پلاکتی نشاندار شده با ایندیوم 111 نشان داده شده است. نه پاتوژنز و نه مدیریت این سندرم مشخص نیست. اگر چه پس از کاهش یا قطع سیکلوسپورین و 1) تجویز استرپتوکیناز و هپارین یا 2) پلاسمافرزیس به وجود آمده است، به نظر می رسد که این امر به تشخیص زودهنگام با اسکن پلاکت نشاندار شده با ایندیوم 111 بستگی دارد. (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید) هیپرکالمی هیپرکالمی قابل توجه (گاهی با اسیدوز متابولیک هیپرکلرمیک همراه است) و هیپراوریسمی گهگاه در بیماران فردی دیده شده است. سمیت کبدی مواردی از سمیت کبدی و آسیب کبدی از جمله کلستاز، یرقان، هپاتیت و نارسایی کبدی در بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین گزارش شده است. بیشتر گزارش‌ها شامل بیمارانی با عوارض همراه قابل توجه، شرایط زمینه‌ای و سایر عوامل مخدوش‌کننده از جمله عوارض عفونی و کمدیکا با پتانسیل هپاتوتوکسیک بود. در برخی موارد، عمدتاً در بیماران پیوند، پیامدهای کشنده گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب، تجربه پس از بازاریابی، پیوند کلیه، کبد و قلب مراجعه کنید). سمیت کبدی که معمولاً با افزایش آنزیم های کبدی و بیلی روبین آشکار می شود، در بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است: 4٪ در پیوند کلیه، 7٪ در پیوند قلب، و 4٪ موارد در پیوند کبد. این معمولاً در ماه اول درمان که از دوزهای بالای سیکلوسپورین استفاده می شد، مشاهده می شد. افزایش شیمی معمولاً با کاهش دوز کاهش می یابد. بدخیمی ها مانند بیمارانی که سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت می کنند، بیمارانی که سیکلوسپورین دریافت می کنند در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه موارد پوستی هستند. به بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کنند باید هشدار داده شود که از قرار گرفتن در معرض بیش از حد اشعه ماوراء بنفش خودداری کنند. به نظر می رسد افزایش خطر بیشتر با شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از عوامل خاص مرتبط باشد. به دلیل خطر سرکوب بیش از حد سیستم ایمنی که منجر به افزایش خطر عفونت یا بدخیمی می شود، یک رژیم درمانی حاوی چندین سرکوب کننده ایمنی باید با احتیاط استفاده شود. بیماران پیوندی که سیکلوسپورین دریافت می کنند در معرض خطر ابتلا به عفونت جدی با پیامد کشنده هستند. عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله سیکلوسپورین [MODIFIED] دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای از جمله عفونت های فرصت طلب هستند. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود (به هشدارهای جعبه ای و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). عفونت های ویروس پلیوما بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیکلوسپورین دریافت می کنند، در معرض خطر ابتلا به عفونت های فرصت طلب، از جمله عفونت های ویروس پلیوما هستند. عفونت ویروس پلیوما در بیماران پیوندی ممکن است پیامدهای جدی و گاهی کشنده داشته باشد. این موارد شامل موارد لوکوآنسفالوپاتی پیشرونده چند کانونی مرتبط با ویروس JC (PML) و نفروپاتی مرتبط با ویروس پلیوما (PVAN) به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK است که در بیماران دریافت کننده سیکلوسپورین مشاهده شده است. PVAN با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه است (به واکنش های نامطلوب/تجربه پس از بازاریابی، پیوند کلیه، کبد و قلب مراجعه کنید). مانیتورینگ بیمار ممکن است به شناسایی بیماران در معرض خطر PVAN کمک کند. مواردی از PML در بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین گزارش شده است [MODIFIED]. PML، که گاهی کشنده است، معمولا با همی پارزی، بی تفاوتی، سردرگمی، نقص های شناختی و آتاکسی تظاهر می کند. عوامل خطر برای PML شامل درمان با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی و اختلال در عملکرد سیستم ایمنی است. در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی، پزشکان باید PML را در تشخیص افتراقی در بیمارانی که علائم عصبی را گزارش می‌کنند در نظر بگیرند و مشاوره با متخصص مغز و اعصاب باید به عنوان اندیکاسیون بالینی در نظر گرفته شود. کاهش سرکوب کلی سیستم ایمنی در بیماران پیوندی که به PML یا PVAN مبتلا می شوند باید در نظر گرفته شود. با این حال، کاهش سرکوب سیستم ایمنی ممکن است پیوند را در معرض خطر قرار دهد. سمیت عصبی گزارش هایی از تشنج در بیماران بزرگسال و کودکان دریافت کننده سیکلوسپورین، به ویژه در ترکیب با دوز بالای متیل پردنیزولون، گزارش شده است. انسفالوپاتی، از جمله سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، هم در گزارش های پس از بازاریابی و هم در ادبیات شرح داده شده است. تظاهرات شامل اختلال در هوشیاری، تشنج، اختلالات بینایی (از جمله نابینایی)، از دست دادن عملکرد حرکتی، اختلالات حرکتی و اختلالات روانی است. در بسیاری از موارد، تغییرات در ماده سفید با استفاده از تکنیک های تصویربرداری و نمونه های پاتولوژیک شناسایی شده است. عوامل مستعد کننده مانند فشار خون بالا، هیپومنیزیمی، هیپوکلسترولمی، کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا، غلظت بالای سیکلوسپورین خون، و بیماری پیوند در مقابل میزبان در بسیاری از موارد گزارش شده اما نه همه موارد گزارش شده مشاهده شده است. تغییرات در اکثر موارد پس از قطع سیکلوسپورین برگشت پذیر بوده است و در برخی موارد بهبودی پس از کاهش دوز مشاهده شد. به نظر می‌رسد بیمارانی که پیوند کبد دریافت می‌کنند، نسبت به کسانی که پیوند کلیه دریافت می‌کنند، مستعد ابتلا به آنسفالوپاتی هستند. یکی دیگر از تظاهرات نادر سمیت عصبی ناشی از سیکلوسپورین، که در بیماران پیوندی بیشتر از سایر نشانه‌ها رخ می‌دهد، ادم دیسک بینایی از جمله ادم پاپیلو، با اختلال بینایی احتمالی، ثانویه به فشار خون خوش‌خیم داخل جمجمه است. در مصرف سیکلوسپورین با داروهای نفروتوکسیک باید دقت شود. ( رجوع کنید به اقدامات احتیاطی ) آرتریت روماتوئید نفروپاتی سیکلوسپورینی در بیوپسی کلیه 6 نفر از 60 (10%) بیمار آرتریت روماتوئید پس از میانگین مدت درمان 19 ماهه تشخیص داده شد. تنها یک بیمار، از این 6 بیمار، با دوز کمتر از mg/kg/day 4 تحت درمان قرار گرفت. کراتینین سرم در همه بیماران به جز یک بیمار پس از قطع سیکلوسپورین بهبود یافت. به نظر می رسد "حداکثر افزایش کراتینین" عاملی در پیش بینی نفروپاتی سیکلوسپورینی باشد. مانند سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی، احتمال افزایش بروز لنفوم بدخیم با سیکلوسپورین وجود دارد. مشخص نیست که آیا خطر سیکلوسپورین بیشتر از بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید است یا در بیماران آرتریت روماتوئید که تحت درمان سیتوتوکسیک برای این نشانه هستند. پنج مورد لنفوم شناسایی شد: چهار مورد در یک نظرسنجی از حدود 2300 بیمار تحت درمان با سیکلوسپورین برای آرتریت روماتوئید، و مورد دیگری از لنفوم در یک کارآزمایی بالینی گزارش شد. اگر چه تومورهای دیگر (12 سرطان پوست، 24 تومور جامد از انواع مختلف، و 1 میلوم متعدد) نیز در این بررسی گزارش شدند، تجزیه و تحلیل های اپیدمیولوژیک ارتباطی با سیکلوسپورین به جز لنفوم های بدخیم را تایید نکردند. بیماران باید قبل و در طول درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] از نظر ایجاد بدخیمی ها به طور کامل ارزیابی شوند. علاوه بر این، استفاده از درمان سیکلوسپورین [MODIFIED] با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی ممکن است باعث سرکوب بیش از حد ایمنی شود که شناخته شده است که خطر بدخیمی را افزایش می دهد. پسوریازیس (همچنین به هشدارهای جعبه ای برای پسوریازیس مراجعه کنید) از آنجایی که سیکلوسپورین یک عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی قوی با تعدادی از عوارض جانبی بالقوه جدی است، خطرات و مزایای استفاده از سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قبل از درمان بیماران مبتلا به پسوریازیس در نظر گرفته شود. سیکلوسپورین، ماده فعال سیکلوسپورین [MODIFIED]، می تواند باعث سمیت کلیوی و فشار خون بالا شود (به احتیاط ها مراجعه کنید) و خطر با افزایش دوز و مدت درمان افزایش می یابد. بیمارانی که ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند، مانند بیمارانی که عملکرد غیرطبیعی کلیه، فشار خون بالا کنترل نشده یا بدخیمی‌ها دارند، نباید سیکلوسپورین [MODIFIED] دریافت کنند. اختلال عملکرد کلیه یک پیامد بالقوه سیکلوسپورین [MODIFIED] است، بنابراین عملکرد کلیه باید در طول درمان کنترل شود. بیماران دریافت کننده سیکلوسپورین [MODIFIED] نیاز به نظارت مکرر بر کراتینین سرم دارند. (به نظارت ویژه در بخش دوز و مصرف مراجعه کنید) بیماران مسن باید با احتیاط خاصی تحت نظر باشند، زیرا با افزایش سن، عملکرد کلیه کاهش می یابد. اگر بیماران به درستی تحت نظر قرار نگیرند و دوزها به درستی تنظیم نشده باشند، درمان با سیکلوسپورین می تواند باعث آسیب ساختاری کلیه و اختلال عملکرد کلیوی شود. افزایش کراتینین سرم و BUN ممکن است در طول درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] رخ دهد و نشان دهنده کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی است. بیوپسی کلیه از 86 بیمار پسوریازیس که به مدت متوسط ​​23 ماه با 1.2 تا 7.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز سیکلوسپورین تحت درمان قرار گرفتند، شواهدی از نفروپاتی سیکلوسپورینی را در 18/86 (21%) از بیماران نشان داد. آسیب شناسی شامل آتروفی توبولار کلیوی و فیبروز بینابینی بود. در بیوپسی مکرر 13 نفر از این بیماران که در دوزهای مختلف سیکلوسپورین به مدت میانگین 2 سال دیگر نگهداری شدند، تعداد نفروپاتی ناشی از سیکلوسپورین به 26/86 (30%) افزایش یافت. اکثر بیماران (26/19) دوز >5 mg/kg/day داشتند (بالاترین دوز توصیه شده mg/kg/day 4 است). بیماران همچنین به مدت بیش از 15 ماه (18/26) سیکلوسپورین دریافت کردند و/یا افزایش بالینی قابل توجهی در کراتینین سرم برای بیش از 1 ماه داشتند (21/26). سطح کراتینین در 7 بیمار از 11 بیمار که درمان با سیکلوسپورین در آنها قطع شده بود به محدوده طبیعی بازگشت. خطر افزایش بدخیمی های پوستی و لنفوپرولیفراتیو در بیماران پسوریازیس تحت درمان با سیکلوسپورین وجود دارد. خطر نسبی بدخیمی با آنچه در بیماران پسوریازیس که با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی درمان می شوند قابل مقایسه است. تومور در 32 (2.2%) از 1439 بیمار پسوریازیس تحت درمان با سیکلوسپورین در سراسر جهان از آزمایشات بالینی گزارش شد. تومورهای اضافی در 7 بیمار در تجربه پس از فروش سیکلوسپورین گزارش شده است. بدخیمی های پوستی در 16 نفر (1.1%) از این بیماران گزارش شد. همه آنها به جز 2 نفر قبلا درمان PUVA را دریافت کرده بودند. 7 بیمار متوترکسات دریافت کردند. UVB و قطران زغال سنگ به ترتیب توسط 2 و 3 بیمار استفاده شده بود. هفت بیمار یا سابقه سرطان پوست قبلی داشتند یا یک ضایعه مستعد بالقوه قبل از قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین وجود داشت. از 16 بیمار مبتلا به سرطان پوست، 11 بیمار دارای 18 کارسینوم سلول سنگفرشی و 7 بیمار دارای 10 کارسینوم سلول بازال بودند. دو بدخیمی لنفوپرولیفراتیو وجود داشت: یک مورد لنفوم غیرهوچکین که به شیمی درمانی نیاز داشت و یک مورد مایکوزیس فونگویدس که با قطع سیکلوسپورین به طور خود به خود پسرفت کرد. چهار مورد انفیلتراسیون لنفوسیتی خوش خیم وجود داشت: 3 مورد پس از قطع سیکلوسپورین خود به خود پسرفت کردند، در حالی که مورد چهارم علیرغم ادامه دارو پسرفت کرد. بقیه بدخیمی ها، 13 مورد (9/0%)، ارگان های مختلف را درگیر کرده بودند. بیماران نباید همزمان با سیکلوسپورین و PUVA یا UVB، سایر پرتودرمانی‌ها یا سایر عوامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی درمان شوند، زیرا احتمال سرکوب بیش از حد سیستم ایمنی و متعاقب آن خطر بدخیمی وجود دارد. (به موارد منع مصرف مراجعه کنید) همچنین باید به بیماران هشدار داده شود که هنگام قرار گرفتن در معرض آفتاب از خود محافظت کنند و از قرار گرفتن بیش از حد در معرض نور خورشید خودداری کنند. بیماران باید قبل و در طول درمان از نظر وجود بدخیمی ها به طور کامل ارزیابی شوند، به یاد داشته باشید که ضایعات بدخیم ممکن است توسط پلاک های پسوریازیس پنهان شوند. ضایعات پوستی غیر معمول پسوریازیس باید قبل از شروع درمان بیوپسی شوند. بیماران باید تنها پس از رفع کامل ضایعات مشکوک و تنها در صورتی که هیچ گزینه درمانی دیگری وجود نداشته باشد، با سیکلوسپورین [MODIFIED] درمان شوند. (به نظارت ویژه بیماران پسوریازیس مراجعه کنید) مواد جانبی خاص الکل (اتانول) محتوای الکل (به توضیحات مراجعه کنید) سیکلوسپورین باید در هنگام تجویز به بیمارانی که در آنها باید از مصرف الکل اجتناب شود یا به حداقل برسد، در نظر گرفته شود، به عنوان مثال. زنان باردار یا شیرده، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی یا صرع، در بیماران الکلی یا کودکان. برای یک بزرگسال با وزن 70 کیلوگرم، حداکثر دوز خوراکی روزانه حدود 1 گرم الکل را تحویل می دهد (به توضیحات برای محتوای الکل هر فرمول مراجعه کنید).

فشار خون عمومی سیکلوسپورین ماده فعال کپسول سیکلوسپورین [MODIFIED] و محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] است. فشار خون بالا یک عارضه جانبی رایج درمان با سیکلوسپورین است که ممکن است باقی بماند. (برای توصیه‌های پایش به واکنش‌های نامطلوب و دوز و تجویز مراجعه کنید). در دریافت کنندگان آلوگرافت کلیه، کبد و قلب تحت درمان با سیکلوسپورین، ممکن است به درمان ضد فشار خون نیاز باشد. (به پایش ویژه بیماران آرتریت روماتوئید و پسوریازیس مراجعه کنید.) با این حال، از آنجایی که سیکلوسپورین ممکن است باعث هیپرکالمی شود، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم نباید استفاده شوند. در حالی که آنتاگونیست های کلسیم می توانند عوامل موثری در درمان فشار خون بالا مرتبط با سیکلوسپورین باشند، می توانند با متابولیسم سیکلوسپورین تداخل داشته باشند. (به تداخلات دارویی مراجعه کنید.) واکسیناسیون در طول درمان با سیکلوسپورین، واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد. و باید از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری شود. مانیتورینگ ویژه بیماران آرتریت روماتوئید قبل از شروع درمان، یک معاینه فیزیکی دقیق شامل اندازه گیری فشار خون (حداقل در دو نوبت) و دو سطح کراتینین برای تخمین سطح پایه باید انجام شود. فشار خون و کراتینین سرم باید در 3 ماه اول هر 2 هفته یکبار و در صورت پایداری بیمار هر ماه یکبار ارزیابی شود. کنترل کراتینین سرم و فشار خون همیشه پس از افزایش دوز داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی و پس از شروع درمان با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی جدید در طول درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] توصیه می شود. در صورت تجویز همزمان با متوترکسات، آزمایشات CBC و عملکرد کبد توصیه می شود که به صورت ماهانه کنترل شوند. در بیمارانی که سیکلوسپورین دریافت می کنند، در صورت بروز فشار خون بالا، دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید بین 25 تا 50 درصد کاهش یابد. اگر فشار خون بالا ادامه یابد، دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید بیشتر کاهش یابد یا فشار خون باید با داروهای ضد فشار خون کنترل شود. در بیشتر موارد، با قطع مصرف سیکلوسپورین، فشار خون به حالت اولیه بازگشته است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران آرتریت روماتوئید، فشار خون سیستولیک (به‌عنوان وقوع دو قرائت فشار خون سیستولیک > 140 میلی‌متر جیوه تعریف می‌شود) و فشار خون دیاستولیک (به عنوان دو قرائت فشار خون دیاستولیک بیش از 90 میلی‌متر جیوه تعریف می‌شود) به ترتیب در 33 درصد و 19 درصد از بیماران تحت درمان سیکلی اسپورین رخ داد. میزان دارونما مربوطه 22% و 8% بود. مانیتورینگ ویژه بیماران پسوریازیس قبل از شروع درمان، باید یک معاینه پوستی و فیزیکی دقیق شامل اندازه گیری فشار خون (حداقل در دو نوبت) انجام شود. از آنجایی که سیکلوسپورین [MODIFIED] یک عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی است، بیماران باید در اولین معاینه فیزیکی و وجود تومور در ابتدا و در طول درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] از نظر وجود عفونت مخفی ارزیابی شوند. ضایعات پوستی غیر معمول برای پسوریازیس باید قبل از شروع سیکلوسپورین بیوپسی شوند. بیماران مبتلا به تغییرات بدخیم یا پیش بدخیم پوست باید تنها پس از درمان مناسب چنین ضایعاتی و در صورتی که گزینه درمانی دیگری وجود نداشته باشد، با سیکلوسپورین [MODIFIED] درمان شوند. آزمایشگاه های پایه باید شامل کراتینین سرم (در دو نوبت)، BUN، CBC، منیزیم سرم، پتاسیم، اسید اوریک و لیپیدها باشند. خطر نفروپاتی سیکلوسپورین زمانی که دوز شروع کم است (2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کاهش می یابد، حداکثر دوز از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجاوز نمی کند، کراتینین سرم به طور منظم در حین تجویز سیکلوسپورین کنترل می شود، و دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] کاهش می یابد و در زمانی که افزایش 5 درصد بیشتر از کراتینین است. سطح قبل از درمان بیمار افزایش کراتینین عموماً با کاهش به موقع دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] یا قطع آن برگشت پذیر است. کراتینین سرم و BUN باید هر 2 هفته یکبار در طول 3 ماه اولیه درمان ارزیابی شوند و در صورت پایداری بیمار هر ماه یکبار ارزیابی شوند. اگر کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 25 درصد بالاتر از سطح قبل از درمان بیمار باشد، کراتینین سرم باید ظرف دو هفته تکرار شود. اگر تغییر در کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 25٪ بالاتر از سطح پایه باقی بماند، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید 25٪ تا 50٪ کاهش یابد. اگر در هر زمان کراتینین سرم بیش از 50 درصد بالاتر از سطح قبل از درمان یا مساوی آن افزایش یابد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید 25 تا 50 درصد کاهش یابد. در صورتی که برگشت پذیری کراتینین سرم پس از دو تغییر دوز امکان پذیر نباشد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. توصیه می شود که کراتینین سرم را پس از افزایش دوز داروی ضد التهابی غیر استروئیدی و پس از شروع درمان ضد التهابی غیر استروئیدی جدید در طول درمان سیکلوسپورین [MODIFIED] کنترل کنید. فشار خون باید هر 2 هفته یکبار در طول 3 ماه اولیه درمان و سپس در صورت پایداری بیمار به صورت ماهانه، یا زمانی که تنظیم دوز انجام می شود، بیشتر ارزیابی شود. بیماران بدون سابقه فشار خون قبلی قبل از شروع درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] در صورتی که ثابت شود فشار خون پایدار دارند، باید دارو را 25% تا 50% کاهش دهند. اگر بیمار با وجود کاهش های متعدد سیکلوسپورین [MODIFIED] همچنان به فشار خون بالا ادامه دهد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. برای بیماران مبتلا به پرفشاری خون تحت درمان، قبل از شروع درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED]، داروی آنها باید برای کنترل فشار خون بالا در حین مصرف سیکلوسپورین [MODIFIED] تنظیم شود. اگر تغییر در مدیریت فشار خون بالا موثر یا قابل تحمل نباشد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. CBC، اسید اوریک، پتاسیم، لیپیدها و منیزیم نیز باید هر 2 هفته یکبار برای 3 ماه اول درمان، و سپس هر ماه در صورت پایداری بیمار یا در زمان تنظیم دوز، بیشتر کنترل شود. دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید 25% تا 50% برای هر گونه ناهنجاری نگرانی بالینی کاهش یابد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده سیکلوسپورین در بیماران پسوریازیس، غلظت سیکلوسپورین در خون با بهبود یا با عوارض جانبی مانند اختلال عملکرد کلیوی ارتباط خوبی نداشت. اطلاعات برای بیماران به بیماران توصیه می شود که هرگونه تغییر در فرمول سیکلوسپورین باید با احتیاط و فقط تحت نظارت پزشک انجام شود زیرا ممکن است منجر به نیاز به تغییر در دوز شود. بیماران باید در حین دریافت سیکلوسپورین از لزوم انجام آزمایشات آزمایشگاهی مکرر مطلع شوند. بیماران باید در مورد خطرات احتمالی در دوران بارداری و افزایش خطر نئوپلازی آگاه شوند. همچنین بیماران باید از خطر ابتلا به فشار خون بالا و اختلال عملکرد کلیه مطلع شوند. به بیماران باید توصیه شود که در طول درمان با سیکلوسپورین، واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد و باید از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری شود. به بیماران باید دستورالعمل های دقیق دوز داده شود. محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] باید ترجیحاً با آب پرتقال یا سیب که در دمای اتاق باشد رقیق شود. ترکیب محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] با شیر می تواند ناخوشایند باشد. باید به بیماران توصیه شود که سیکلوسپورین [MODIFIED] را در یک برنامه ثابت با توجه به زمان روز و ارتباط با وعده های غذایی مصرف کنند. گریپ فروت و آب گریپ فروت بر متابولیسم تأثیر می گذارد و غلظت سیکلوسپورین خون را افزایش می دهد، بنابراین باید از مصرف آن اجتناب شود. سیکلوسپورین ممکن است بر توانایی رانندگی و کار با ماشین آلات تأثیر بگذارد. به بیماران توصیه می شود در صورت تجربه اختلالات عصبی از جمله گیجی، خواب آلودگی یا سرگیجه، هنگام رانندگی یا استفاده از ماشین آلات مراقب باشند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود صحبت کنند (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). آزمایشات آزمایشگاهی در تمام بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین، عملکرد کلیه و کبد باید به طور مکرر با اندازه گیری کراتینین سرم، BUN، بیلی روبین سرم و آنزیم های کبدی ارزیابی شود. لیپیدهای سرم، منیزیم و پتاسیم نیز باید کنترل شوند. غلظت خون سیکلوسپورین باید به طور معمول در بیماران پیوندی کنترل شود (به دوز و تجویز، پایش غلظت خون در بیماران پیوندی مراجعه کنید)، و به طور دوره ای در بیماران آرتریت روماتوئید کنترل شود. تداخلات دارویی A. اثر داروها و سایر عوامل بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سیکلوسپورین همه داروهای منفرد ذکر شده در زیر به خوبی اثبات شده اند که با سیکلوسپورین تداخل دارند. علاوه بر این، مصرف همزمان داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی با سیکلوسپورین، به ویژه در شرایط کم آبی، ممکن است اختلال عملکرد کلیه را تشدید کند. هنگام استفاده از سایر داروهایی که به اختلال عملکرد کلیه معروف هستند باید احتیاط کرد. ( به هشدارها، سمیت کلیوی مراجعه کنید) داروهایی که ممکن است اختلال عملکرد کلیه را تشدید کنند آنتی بیوتیک ها ضد نئوپلاستیک ها ضد قارچ ها داروهای ضد التهابی سیپروفلوکساسین جنتامایسین توبرامایسین وانکومایسین تری متوپریم با سولفامتوکسازول ملفالان آمفوتریسین ب کتوکونازول آزاپروکونازول آزاپروپروپا عوامل گوارشی سرکوب کننده های ایمنی سایر داروها سایمتیدین رانیتیدین مشتقات اسید فیبریک تاکرولیموس (مانند بزافیبرات، فنوفیبرات) متوترکسات در طول مصرف همزمان دارویی که ممکن است نارسایی کلیوی افزایشی یا هم افزایی را با سیکلوسپورین نشان دهد، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه (به ویژه کراتینین سرم) باید انجام شود. اگر اختلال قابل توجهی در عملکرد کلیه رخ دهد، دوز داروی تجویز شده باید کاهش یابد یا یک درمان جایگزین در نظر گرفته شود. سیکلوسپورین به طور گسترده توسط ایزوآنزیم های CYP 3A، به ویژه CYP3A4 متابولیزه می شود و بستری از P-glycoprotein انتقال دهنده جریان چند دارو است. عوامل مختلفی برای افزایش یا کاهش غلظت پلاسمایی یا کل خون سیکلوسپورین معمولاً از طریق مهار یا القای ناقل CYP3A4 یا P-گلیکوپروتئین یا هر دو شناخته شده است. از ترکیباتی که باعث کاهش جذب سیکلوسپورین می شوند مانند اورلیستات باید اجتناب شود. تنظیم دوز مناسب سیکلوسپورین [MODIFIED] برای دستیابی به غلظت سیکلوسپورین مورد نظر زمانی ضروری است که همزمان از داروهایی استفاده شود که غلظت سیکلوسپورین را به میزان قابل توجهی تغییر می دهند. (به پایش غلظت خون مراجعه کنید) 1. داروهایی که غلظت سیکلوسپورین را افزایش می دهند مسدود کننده های کانال کلسیم آنتی بیوتیک ها سایر داروها دیلتیازم آزیترومایسین آلوپورینول نیکاردیپین کلاریترومایسین آمیودارون وراپامیل اریترومایسین بروموکریپتین کوینوپریستین/دالفوپریستین کلشی سین ضدقارچ ها دانازولوکوکوریبول ایتورازول متیل پردنیزولون متوکلوپرامید کتوکونازول نفازودون وریکونازول خوراکی مهارکننده‌های پروتئاز HIV مهارکننده‌های پروتئاز HIV (مانند ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر و ساکویناویر) شناخته شده‌اند که سیتوکروم P-450 3A را مهار می‌کنند و بنابراین به طور بالقوه می‌توانند غلظت سیکلوسپورین را افزایش دهند، اما هیچ مطالعه رسمی در مورد این تداخل در دسترس نیست. هنگام تجویز همزمان این داروها باید احتیاط کرد. آب گریپ فروت گریپ فروت و آب گریپ فروت بر متابولیسم تأثیر می گذارد و غلظت سیکلوسپورین خون را افزایش می دهد، بنابراین باید از مصرف آن اجتناب شود. 2. داروها/ مکمل های غذایی که غلظت سیکلوسپورین را کاهش می دهند آنتی بیوتیک ها ضد تشنج سایر داروها/ مکمل های غذایی نافسیلین ریفامپین کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین بوسنتان اکتروتید اورلیستات سولفین پیرازون St. جانز ورت تربینافین تیکلوپیدین Bosentan مصرف همزمان بوسنتان (250 - 1000 میلی گرم هر 12 ساعت بر اساس تحمل) و سیکلوسپورین (300 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 2 روز و سپس دوز برای رسیدن به C دقیقه 200-250 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 7 روز باعث کاهش سیکلوسپورین در افراد سالم شد. AUC، C max، و غلظت پایین با دوز نرمال شده تقریباً 50٪، 30٪ و 60٪ به ترتیب، در مقایسه با زمانی که سیکلوسپورین به تنهایی تجویز می شد (به تأثیر سیکلوسپورین بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سایر داروها یا عوامل مراجعه کنید). از مصرف همزمان سیکلوسپورین با بوزنتان باید اجتناب شود. Boceprevir مصرف همزمان بوسپرویر (800 میلی گرم سه بار در روز به مدت 7 روز) و سیکلوسپورین (100 میلی گرم با دوز واحد) در افراد سالم منجر به افزایش میانگین AUC و C max سیکلوسپورین در مقایسه با زمانی که سیکلوسپورین به تنهایی تجویز می شد، به ترتیب تقریباً 2.7 و 2 برابر شد. تلاپرویر مصرف همزمان تلاپرویر (750 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت 11 روز) با سیکلوسپورین (10 میلی گرم در روز 8) در افراد سالم منجر به افزایش میانگین دوز نرمال شده AUC و C max سیکلوسپورین تقریباً 4.5 برابر و 1.3 برابر در مقایسه با سیکلوسپورین به تنهایی (10 برابر) شد. St. خار مریم گزارش هایی از تداخل دارویی جدی بین سیکلوسپورین و مکمل غذایی گیاهی، خارمریم، گزارش شده است. گزارش شده است که این تداخل باعث کاهش قابل توجه غلظت سیکلوسپورین در خون می شود که منجر به سطوح زیر درمانی، رد اندام های پیوند شده و از دست رفتن پیوند می شود. ریفابوتین ریفابوتین به افزایش متابولیسم سایر داروهای متابولیزه شده توسط سیستم سیتوکروم P-450 معروف است. تعامل بین ریفابوتین و سیکلوسپورین مورد مطالعه قرار نگرفته است. هنگام تجویز همزمان این دو دارو باید احتیاط کرد. ب. اثر سیکلوسپورین بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سایر داروها یا عوامل سیکلوسپورین یک مهارکننده CYP3A4 و انتقال دهنده جریان چند دارو (به عنوان مثال P-گلیکوپروتئین) است و ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای کمدی را که سوبستراهای پروتئین CYP3A4 یا پروتئین ارگانیک یا CYP3A4 هستند افزایش دهد. سیکلوسپورین ممکن است پاکسازی دیگوکسین، کلشی سین، پردنیزولون، مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها) و آلیسکیرن، بوسنتان، دابیگاتران، رپاگلینید، NSAID ها، سیرولیموس، اتوپوزید و سایر داروها را کاهش دهد. برای اطلاعات بیشتر و توصیه های خاص به اطلاعات کامل تجویز داروی دیگر مراجعه کنید. تصمیم در مورد مصرف همزمان سیکلوسپورین با سایر داروها یا عوامل باید توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و پس از ارزیابی دقیق مزایا و خطرات اتخاذ شود. دیگوکسین سمیت شدید دیژیتال در چند روز پس از شروع سیکلوسپورین در چندین بیمار مصرف کننده دیگوکسین دیده شده است. در صورت مصرف همزمان دیگوکسین با سیکلوسپورین، غلظت سرمی دیگوکسین باید کنترل شود. کلشی سین گزارش هایی در مورد پتانسیل سیکلوسپورین در افزایش اثرات سمی کلشی سین مانند میوپاتی و نوروپاتی، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی وجود دارد. مصرف همزمان سیکلوسپورین و کلشی سین باعث افزایش قابل توجه غلظت کلشی سین در پلاسما می شود. در صورت مصرف همزمان کلشی سین با سیکلوسپورین، کاهش دوز کلشی سین توصیه می شود. مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA (استاتین‌ها) متون و موارد پس از بازاریابی از سمیت عضلانی، از جمله درد و ضعف، میوزیت و رابدومیولیز، با تجویز همزمان سیکلوسپورین با لوواستاتین، سیمواستاتین، آتورواستاتین، پراواستاتین و به ندرت فلوواستات گزارش شده است. در صورت تجویز همزمان با سیکلوسپورین، دوز این استاتین ها باید طبق توصیه های برچسب کاهش یابد. درمان با استاتین در بیمارانی که علائم و نشانه های میوپاتی یا کسانی که عوامل خطرزا مستعد آسیب شدید کلیوی هستند، از جمله نارسایی کلیه، ثانویه به رابدومیولیز، باید به طور موقت متوقف یا قطع شود. رپاگلینید سیکلوسپورین ممکن است غلظت پلاسمایی رپاگلینید را افزایش دهد و در نتیجه خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهد. در 12 مرد سالم که دو دوز 100 میلی گرمی کپسول سیکلوسپورین را به صورت خوراکی به فاصله 12 ساعت با یک دوز 0.25 میلی گرمی قرص رپاگلینید (یک نصف قرص 0.5 میلی گرمی) به صورت خوراکی 13 ساعت پس از دوز اولیه سیکلوسپورین دریافت کردند، میانگین رپاگلینید 0.8 - C max: C max و 1-0 افزایش یافت. به ترتیب 3.7 برابر) و 2.4 برابر (محدوده 1.2 - 5.3 برابر). برای بیمارانی که به طور همزمان سیکلوسپورین و رپاگلینید مصرف می کنند، نظارت دقیق بر سطح گلوکز خون توصیه می شود. آمبریزنتان مصرف همزمان آمبریزنتان (5 میلی گرم در روز) و سیکلوسپورین (100-150 میلی گرم دو بار در روز در ابتدا، سپس دوز برای رسیدن به C دقیقه 150-200 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 8 روز در افراد سالم منجر به افزایش میانگین AUC و C max آمبریزنتان تقریباً 2 برابر و به ترتیب 1 برابر آمبرینتان شد. هنگام مصرف همزمان آمبریزنتان با سیکلوسپورین، دوز آمبریزنتان نباید به حداکثر دوز توصیه شده روزانه تیتر شود. آنتی بیوتیک های آنتراسایکلین دوزهای بالای سیکلوسپورین (به عنوان مثال، در شروع دوز 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) ممکن است قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک های آنتراسایکلین (مانند دوکسوروبیسین، میتوکسانترون، دانوروبیسین) را در بیماران سرطانی افزایش دهد. آلیسکیرن سیکلوسپورین فارماکوکینتیک آلیسکیرن را تغییر می دهد که سوبسترای P-glycoprotein و CYP3A4 است. در 14 فرد سالم که همزمان دوزهای تک سیکلوسپورین (200 میلی گرم) و آلیسکیرن با دوز کاهش یافته (75 میلی گرم) دریافت کردند، میانگین C max آلیسکیرن تقریباً 2.5 برابر (90% فاصله اطمینان (CI: 1.96 - 3.17) و میانگین AUC تقریباً 4.3 برابر (90% : CI) افزایش یافت. 3.52 - 5.21)، در مقایسه با زمانی که این افراد به تنهایی آلیسکیرن دریافت کردند. تجویز همزمان آلیسکیرن با سیکلوسپورین، نیمه عمر متوسط ​​حذف آلیسکیرن (26 ساعت در مقابل 43 تا 45 ساعت) و Tmax (0.5 ساعت در مقابل 1.5 تا 2 ساعت) را طولانی کرد. میانگین AUC و Cmax سیکلوسپورین با مقادیر ادبیات گزارش شده قابل مقایسه بود. مصرف همزمان سیکلوسپورین و آلیسکیرن در این افراد همچنین منجر به افزایش تعداد و/یا شدت عوارض جانبی، عمدتاً سردرد، گرگرفتگی، تهوع، استفراغ و خواب‌آلودگی شد. مصرف همزمان سیکلوسپورین با آلیسکیرن توصیه نمی شود. Bosentan در افراد سالم، مصرف همزمان بوسنتان و سیکلوسپورین منجر به افزایش میانگین غلظت‌های پایین‌تر بوسنتان با دوز نرمال شده در روز 1 و روز 8 به ترتیب تقریباً 21 و 2 برابر شد، در مقایسه با زمانی که بوسنتان به‌صورت تک دوز در روز 1 تجویز می‌شد (نگاه کنید به Cycloetics Effect of Cycloetics. و/یا ایمنی). از مصرف همزمان سیکلوسپورین با بوزنتان باید اجتناب شود. دابیگاتران اثر سیکلوسپورین بر غلظت دابیگاتران به طور رسمی مورد مطالعه قرار نگرفته بود. مصرف همزمان دابیگاتران و سیکلوسپورین ممکن است منجر به افزایش غلظت دابیگاتران پلاسما به دلیل فعالیت مهاری P-gp سیکلوسپورین شود. از مصرف همزمان سیکلوسپورین با دابیگاتران باید اجتناب شود. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم سیکلوسپورین نباید با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم استفاده شود زیرا ممکن است هیپرکالمی ایجاد شود. همچنین هنگام مصرف همزمان سیکلوسپورین با داروهای نگهدارنده پتاسیم (مانند مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II)، داروهای حاوی پتاسیم و همچنین در بیمارانی که رژیم غذایی غنی از پتاسیم دارند، احتیاط لازم است. کنترل سطح پتاسیم در این شرایط توصیه می شود. تداخلات داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAID) وضعیت بالینی و کراتینین سرم باید به دقت تحت نظر باشد هنگامی که سیکلوسپورین با عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی در بیماران آرتریت روماتوئید استفاده می شود. (به هشدارها مراجعه کنید) گزارش شده است که تداخلات فارماکودینامیکی بین سیکلوسپورین و ناپروکسن و سولینداک رخ می دهد، زیرا مصرف همزمان با کاهش افزایشی در عملکرد کلیه همراه است، همانطور که توسط 99m Tc-دی اتیلن تری آمین پنتااستیک اسید (DTPA) و (p-aminohippuric acids.PA) تعیین می شود. اگرچه مصرف همزمان دیکلوفناک بر غلظت سیکلوسپورین در خون تأثیر نمی گذارد، اما با دو برابر شدن تقریبی غلظت دیکلوفناک خون و گزارش های گاه به گاه کاهش برگشت پذیر در عملکرد کلیه همراه است. در نتیجه، دوز دیکلوفناک باید در انتهای پایین محدوده درمانی باشد. تداخل متوترکسات داده های اولیه نشان می دهد که زمانی که متوترکسات و سیکلوسپورین به بیماران آرتریت روماتوئید (N=20) تجویز شدند، غلظت متوترکسات (AUCs) تقریباً 30٪ افزایش یافت و غلظت (AUCs) متابولیت آن، 7-هیدروکسی تقریباً 80٪ متوترکس کاهش یافت. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست. غلظت سیکلوسپورین به نظر نمی رسد تغییر کرده باشد (N = 6). سیرولیموس افزایش کراتینین سرم در مطالعاتی که از سیرولیموس در ترکیب با سیکلوسپورین با دوز کامل استفاده شده بود مشاهده شد. این اثر اغلب با کاهش دوز سیکلوسپورین برگشت پذیر است. مصرف همزمان سیکلوسپورین به طور قابل توجهی سطح سیرولیموس را در خون افزایش می دهد. برای به حداقل رساندن افزایش غلظت سیرولیموس، توصیه می شود که سیرولیموس 4 ساعت پس از تجویز سیکلوسپورین تجویز شود. نیفدیپین هیپرپلازی مکرر لثه هنگام تجویز همزمان نیفدیپین با سیکلوسپورین گزارش شده است. از مصرف همزمان نیفدیپین در بیمارانی که هیپرپلازی لثه به عنوان عارضه جانبی سیکلوسپورین در آنها ایجاد می شود، باید اجتناب شود. متیل پردنیزولون تشنج زمانی که متیل پردنیزولون با دوز بالا به طور همزمان با سیکلوسپورین تجویز می شود گزارش شده است. سایر داروها و عوامل سرکوبگر سیستم ایمنی بیماران مبتلا به پسوریازیس که سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی یا پرتودرمانی (شامل PUVA و UVB) دریافت می کنند، نباید همزمان سیکلوسپورین دریافت کنند، زیرا امکان سرکوب بیش از حد ایمنی وجود دارد. تداخلاتی که منجر به کاهش سطح سایر داروها می شود سیکلوسپورین گردش خون روده ای اسید مایکوفنولیک (MPA) را مهار می کند. مصرف همزمان سیکلوسپورین و مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم در بیماران پیوندی ممکن است در مقایسه با سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی، میانگین مواجهه با MPA را 20 تا 50 درصد کاهش دهد، که می‌تواند اثربخشی مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم را کاهش دهد. در صورت مصرف همزمان سیکلوسپورین، بیماران را از نظر تغییر در اثربخشی مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم تحت نظر بگیرید. ج. اثر سیکلوسپورین بر اثربخشی واکسن‌های زنده در طول درمان با سیکلوسپورین، واکسیناسیون ممکن است کمتر مؤثر باشد. از استفاده از واکسن های زنده باید اجتناب شود. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان‌زایی در موش‌های صحرایی نر و ماده و موش‌های صحرایی انجام شد. در مطالعه 78 هفته‌ای موش، شواهدی مبنی بر روند معنی‌دار آماری برای لنفوم‌های لنفوسیتی در زنان پیدا شد و بروز سرطان کبد در دوز متوسط ​​(0.03 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح بدن (BSA) مردان به‌طور قابل‌توجهی از مقدار کنترل فراتر رفت. در مطالعه 24 ماهه موش، آدنوم سلول جزایر پانکراس به طور قابل توجهی از میزان کنترل در سطح دوز پایین (0.006 برابر MRHD بر اساس BSA) فراتر رفت. کارسینوم های کبدی و آدنوم سلول جزایر پانکراس ارتباطی با دوز نداشتند. گزارش‌های منتشر شده نشان می‌دهد که درمان همزمان موش‌های بدون مو با تابش اشعه ماوراء بنفش و سیکلوسپورین یا سایر عوامل سرکوب‌کننده ایمنی، زمان تشکیل تومور پوست را در مقایسه با تابش اشعه ماوراء بنفش به تنهایی کوتاه می‌کند. سیکلوسپورین در تست ایمز، تست V79-HGPRT، تست میکرونوکلئوس در موش‌ها و همسترهای چینی، تست‌های انحراف کروموزوم در مغز استخوان همستر چینی، سنجش کشنده غالب موش، و آزمایش ترمیم DNA از موش‌های تحت درمان، جهش‌زا/ژنوتوکسیک بودن یافت نشد. یک مطالعه اخیر که القای تبادل کروماتید خواهر (SCE) را توسط سیکلوسپورین با استفاده از لنفوسیت‌های انسانی در شرایط آزمایشگاهی تجزیه و تحلیل می‌کند، نشانه‌ای از یک اثر مثبت (به عنوان مثال، القای SCE) در غلظت‌های بالا در این سیستم را نشان می‌دهد. در یک مطالعه باروری در موش‌ها، افزایش مرگ و میر پری ناتال و اختلال در رشد پس از تولد نوزادان F1 با mg/kg/day 15 (0.2 برابر MRHD بر اساس BSA) مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر باروری و تولید مثل تا mg/kg/day 5 (0.06 برابر MRHD بر اساس BSA) در موش‌های صحرایی نر و ماده مشاهده نشد. انتشار گسترده پاپیلوماتوز پوست پس از درمان مزمن سگ ها با سیکلوسپورین در 9 برابر دوز اولیه درمان پسوریازیس انسانی 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم، که در آن دوزها بر اساس سطح بدن بیان می شود، مشاهده شد. این پاپیلوماتوز پس از قطع سیکلوسپورین رگرسیون خود به خودی را نشان داد. افزایش بروز بدخیمی یک عارضه شناخته شده سرکوب سیستم ایمنی در گیرندگان پیوند اعضا و بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید و پسوریازیس است. شایع ترین اشکال نئوپلاسم لنفوم غیر هوچکین و کارسینوم پوست است. خطر ابتلا به بدخیمی ها در دریافت کنندگان سیکلوسپورین بیشتر از جمعیت عادی و سالم است، اما مشابه با بیمارانی است که سایر درمان های سرکوب کننده ایمنی دریافت می کنند. کاهش یا قطع سرکوب سیستم ایمنی ممکن است باعث پسرفت ضایعات شود. در بیماران پسوریازیس که سیکلوسپورین مصرف می‌کنند، ایجاد بدخیمی‌ها به‌ویژه آن‌های پوستی گزارش شده است. (به هشدارها مراجعه کنید) ضایعات پوستی غیر معمول برای پسوریازیس باید قبل از شروع درمان با سیکلوسپورین بیوپسی شوند. بیماران مبتلا به تغییرات بدخیم یا پیش بدخیم پوست تنها پس از درمان مناسب این ضایعات و در صورت عدم وجود گزینه درمانی دیگر باید با سیکلوسپورین درمان شوند. ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض سیکلوسپورین قرار گرفته اند را بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری سیکلوسپورین مصرف می‌کنند تشویق کنید تا با شماره تلفن 8677-877-955-1-877-955-8677 یا بازدید از https://www.transplantpregnancyregistry.org ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از ادبیات منتشر شده، از جمله ثبت بین‌المللی ثبت بارداری پیوند، مطالعات کوهورت مشاهده‌ای، مطالعات مورد کنترل، متاآنالیز، سری موارد، و گزارش‌های موردی، طی دهه‌ها استفاده با سیکلوسپورین در بارداری، خطر نقص‌های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو را شناسایی نکرده‌اند. پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین از جمله فشار خون بالا، پره اکلامپسی، زایمان زودرس و وزن کم هنگام تولد در بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین افزایش می یابد. با این حال، بیمارانی که در دوران بارداری سیکلوسپورین دریافت می‌کنند، شرایط پزشکی زمینه‌ای دارند و ممکن است با داروهایی که تفسیرپذیری این یافته‌ها را محدود می‌کند، درمان شوند (به داده‌ها مراجعه کنید). مطالعات رشد جنین و جنین (EFD) در موش‌ها و خرگوش‌ها با سیکلوسپورین سمیت جنینی-جنی را در سطوح دوز کمتر از حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح بدن (BSA) نشان داده است. محتوای الکل سیکلوسپورین هنگام تجویز به زنان باردار باید در نظر گرفته شود (به هشدارها، مواد کمکی ویژه مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از ثبت ملی پیوند حاملگی (NTPR) شامل 622 حاملگی در گیرندگان پیوند کلیه، کبد و قلب که در طول بارداری در معرض سیکلوسپورین قرار گرفته‌اند، نشان می‌دهند که میزان کلی نقایص مادرزادی، نرخ تولد زنده و نرخ سقط جنین با جمعیت عمومی قابل مقایسه است. به نظر می رسد پیامدهای نامطلوب مادر و جنین، از جمله میزان فشار خون، پره اکلامپسی، تولدهای نارس و نوزادان کم وزن در دریافت کنندگان پیوند تحت درمان با سیکلوسپورین در مقایسه با جمعیت عمومی افزایش یافته است. با این حال، این بیماران دارای شرایط پزشکی زمینه ای هستند که یافته های فوق را مخدوش می کند. داده های حیوانی مطالعات حیوانی سمیت تولید مثلی را در موش ها و خرگوش ها نشان داده است. سه مطالعه EFD (دو مورد خوراکی و یک مطالعه داخل وریدی) در موش‌ها موجود است. در دو مطالعه EFD، موش‌های باردار سیکلوسپورین را به صورت خوراکی در دوزهای 10، 17، 30، 100 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 4، 10 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز حاملگی (GD) 6 تا 15 یا از GD 7 تا 17 تجویز کردند. سمیت مادر با مرگ و میر، علائم بالینی سمیت و اختلال در افزایش وزن بدن در mg/kg/day 30 و بالاتر مشاهده شد. سیکلوسپورین جنینی و جنینی سمی بود همانطور که با افزایش مرگ و میر جنینی و کاهش وزن جنین همراه با عقب ماندگی اسکلتی در موش های صحرایی 25 میلی گرم / کیلوگرم / روز و بالاتر نشان داد. علاوه بر این، نقص سپتوم بطنی به میزان mg/kg/day 25 در جنین مشاهده شد. در مطالعه اول، سطح خوراکی بدون مشاهده اثر (NOEL) هم برای زنان و هم برای جنین 17 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.2 برابر MRHD بر اساس BSA) بود. در مطالعه خوراکی دیگر، NOEL برای دام ها و جنین ها به ترتیب 10 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.13 و 0.05 برابر MRHD بر اساس BSA) بود. در مطالعه IV EFD، موش‌ها با 3، 6 و 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سیکلوسپورین از GD 7 تا 17 تجویز شدند. افزایش از دست دادن پس از کاشت در mg/kg/day 12 مشاهده شد. نقص دیواره بین بطنی ≥ 6 میلی گرم / کیلوگرم / روز در جنین مشاهده شد. NOEL IV برای دام ها و جنین به ترتیب 6 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 0.08 و 0.04 برابر MRHD، بر اساس BSA) پس از تجویز IV بود. در خرگوش‌ها، سیکلوسپورین به صورت خوراکی در سطوح 10، 30، 100 یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD 6 تا 18 تجویز شد. در mg/kg/day 100 و بالاتر، کاهش افزایش وزن بدن دام‌ها و 300 mg/kg/day سقط جنین مشاهده شد. سمیت مادری، سمیت جنینی با افزایش مرگ و میر قبل و بعد از تولد، کاهش وزن جنین همراه با عقب ماندگی اسکلتی در mg/kg/day 100 و بالاتر مشاهده شد. NOEL برای مادران و جنین ها 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1 برابر MRHD بر اساس BSA) بود. در دو مطالعه تحقیقاتی منتشر شده، خرگوش هایی که در داخل رحم در معرض سیکلوسپورین (10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت زیر جلدی) قرار گرفتند، کاهش تعداد نفرون، هیپرتروفی کلیه، فشار خون سیستمیک و نارسایی پیشرونده کلیه را تا 35 هفتگی نشان دادند. این یافته ها در گونه های دیگر نشان داده نشده است و ارتباط آنها برای انسان ناشناخته است. در یک مطالعه رشد حین و پس از تولد در موش‌ها، موش‌های باردار به صورت خوراکی با …

فشار خون عمومی سیکلوسپورین ماده فعال کپسول سیکلوسپورین [MODIFIED] و محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] است. فشار خون بالا یک عارضه جانبی رایج درمان با سیکلوسپورین است که ممکن است باقی بماند. (برای توصیه‌های پایش به واکنش‌های نامطلوب و دوز و تجویز مراجعه کنید). در دریافت کنندگان آلوگرافت کلیه، کبد و قلب تحت درمان با سیکلوسپورین، ممکن است به درمان ضد فشار خون نیاز باشد. (به پایش ویژه بیماران آرتریت روماتوئید و پسوریازیس مراجعه کنید.) با این حال، از آنجایی که سیکلوسپورین ممکن است باعث هیپرکالمی شود، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم نباید استفاده شوند. در حالی که آنتاگونیست های کلسیم می توانند عوامل موثری در درمان فشار خون بالا مرتبط با سیکلوسپورین باشند، می توانند با متابولیسم سیکلوسپورین تداخل داشته باشند. (به تداخلات دارویی مراجعه کنید.) واکسیناسیون در طول درمان با سیکلوسپورین، واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد. و باید از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری شود. مانیتورینگ ویژه بیماران آرتریت روماتوئید قبل از شروع درمان، یک معاینه فیزیکی دقیق شامل اندازه گیری فشار خون (حداقل در دو نوبت) و دو سطح کراتینین برای تخمین سطح پایه باید انجام شود. فشار خون و کراتینین سرم باید در 3 ماه اول هر 2 هفته یکبار و در صورت پایداری بیمار هر ماه یکبار ارزیابی شود. کنترل کراتینین سرم و فشار خون همیشه پس از افزایش دوز داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی و پس از شروع درمان با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی جدید در طول درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] توصیه می شود. در صورت تجویز همزمان با متوترکسات، آزمایشات CBC و عملکرد کبد توصیه می شود که به صورت ماهانه کنترل شوند. در بیمارانی که سیکلوسپورین دریافت می کنند، در صورت بروز فشار خون بالا، دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید بین 25 تا 50 درصد کاهش یابد. اگر فشار خون بالا ادامه یابد، دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید بیشتر کاهش یابد یا فشار خون باید با داروهای ضد فشار خون کنترل شود. در بیشتر موارد، با قطع مصرف سیکلوسپورین، فشار خون به حالت اولیه بازگشته است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران آرتریت روماتوئید، فشار خون سیستولیک (به‌عنوان وقوع دو قرائت فشار خون سیستولیک > 140 میلی‌متر جیوه تعریف می‌شود) و فشار خون دیاستولیک (به عنوان دو قرائت فشار خون دیاستولیک بیش از 90 میلی‌متر جیوه تعریف می‌شود) به ترتیب در 33 درصد و 19 درصد از بیماران تحت درمان سیکلی اسپورین رخ داد. میزان دارونما مربوطه 22% و 8% بود. مانیتورینگ ویژه بیماران پسوریازیس قبل از شروع درمان، باید یک معاینه پوستی و فیزیکی دقیق شامل اندازه گیری فشار خون (حداقل در دو نوبت) انجام شود. از آنجایی که سیکلوسپورین [MODIFIED] یک عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی است، بیماران باید در اولین معاینه فیزیکی و وجود تومور در ابتدا و در طول درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] از نظر وجود عفونت مخفی ارزیابی شوند. ضایعات پوستی غیر معمول برای پسوریازیس باید قبل از شروع سیکلوسپورین بیوپسی شوند. بیماران مبتلا به تغییرات بدخیم یا پیش بدخیم پوست باید تنها پس از درمان مناسب چنین ضایعاتی و در صورتی که گزینه درمانی دیگری وجود نداشته باشد، با سیکلوسپورین [MODIFIED] درمان شوند. آزمایشگاه های پایه باید شامل کراتینین سرم (در دو نوبت)، BUN، CBC، منیزیم سرم، پتاسیم، اسید اوریک و لیپیدها باشند. خطر نفروپاتی سیکلوسپورین زمانی که دوز شروع کم است (2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کاهش می یابد، حداکثر دوز از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجاوز نمی کند، کراتینین سرم به طور منظم در حین تجویز سیکلوسپورین کنترل می شود، و دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] کاهش می یابد و در زمانی که افزایش 5 درصد بیشتر از کراتینین است. سطح قبل از درمان بیمار افزایش کراتینین عموماً با کاهش به موقع دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] یا قطع آن برگشت پذیر است. کراتینین سرم و BUN باید هر 2 هفته یکبار در طول 3 ماه اولیه درمان ارزیابی شوند و در صورت پایداری بیمار هر ماه یکبار ارزیابی شوند. اگر کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 25 درصد بالاتر از سطح قبل از درمان بیمار باشد، کراتینین سرم باید ظرف دو هفته تکرار شود. اگر تغییر در کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 25٪ بالاتر از سطح پایه باقی بماند، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید 25٪ تا 50٪ کاهش یابد. اگر در هر زمان کراتینین سرم بیش از 50 درصد بالاتر از سطح قبل از درمان یا مساوی آن افزایش یابد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید 25 تا 50 درصد کاهش یابد. در صورتی که برگشت پذیری کراتینین سرم پس از دو تغییر دوز امکان پذیر نباشد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. توصیه می شود که کراتینین سرم را پس از افزایش دوز داروی ضد التهابی غیر استروئیدی و پس از شروع درمان ضد التهابی غیر استروئیدی جدید در طول درمان سیکلوسپورین [MODIFIED] کنترل کنید. فشار خون باید هر 2 هفته یکبار در طول 3 ماه اولیه درمان و سپس در صورت پایداری بیمار به صورت ماهانه، یا زمانی که تنظیم دوز انجام می شود، بیشتر ارزیابی شود. بیماران بدون سابقه فشار خون قبلی قبل از شروع درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED] در صورتی که ثابت شود فشار خون پایدار دارند، باید دارو را 25% تا 50% کاهش دهند. اگر بیمار با وجود کاهش های متعدد سیکلوسپورین [MODIFIED] همچنان به فشار خون بالا ادامه دهد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. برای بیماران مبتلا به پرفشاری خون تحت درمان، قبل از شروع درمان با سیکلوسپورین [MODIFIED]، داروی آنها باید برای کنترل فشار خون بالا در حین مصرف سیکلوسپورین [MODIFIED] تنظیم شود. اگر تغییر در مدیریت فشار خون بالا موثر یا قابل تحمل نباشد، سیکلوسپورین [MODIFIED] باید قطع شود. CBC، اسید اوریک، پتاسیم، لیپیدها و منیزیم نیز باید هر 2 هفته یکبار برای 3 ماه اول درمان، و سپس هر ماه در صورت پایداری بیمار یا در زمان تنظیم دوز، بیشتر کنترل شود. دوز سیکلوسپورین [MODIFIED] باید 25% تا 50% برای هر گونه ناهنجاری نگرانی بالینی کاهش یابد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده سیکلوسپورین در بیماران پسوریازیس، غلظت سیکلوسپورین در خون با بهبود یا با عوارض جانبی مانند اختلال عملکرد کلیوی ارتباط خوبی نداشت.

الف. تأثیر داروها و سایر عوامل بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سیکلوسپورین همه داروهای منفرد ذکر شده در زیر به خوبی اثبات شده اند که با سیکلوسپورین تداخل دارند. علاوه بر این، مصرف همزمان داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی با سیکلوسپورین، به ویژه در شرایط کم آبی، ممکن است اختلال عملکرد کلیه را تشدید کند. هنگام استفاده از سایر داروهایی که به اختلال عملکرد کلیه معروف هستند باید احتیاط کرد. ( به هشدارها، سمیت کلیوی مراجعه کنید) داروهایی که ممکن است اختلال عملکرد کلیه را تشدید کنند آنتی بیوتیک ها ضد نئوپلاستیک ها ضد قارچ ها داروهای ضد التهابی سیپروفلوکساسین جنتامایسین توبرامایسین وانکومایسین تری متوپریم با سولفامتوکسازول ملفالان آمفوتریسین ب کتوکونازول آزاپروکونازول آزاپروپروپا عوامل گوارشی سرکوب کننده های ایمنی سایر داروها سایمتیدین رانیتیدین مشتقات اسید فیبریک تاکرولیموس (مانند بزافیبرات، فنوفیبرات) متوترکسات در طول مصرف همزمان دارویی که ممکن است نارسایی کلیوی افزایشی یا هم افزایی را با سیکلوسپورین نشان دهد، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه (به ویژه کراتینین سرم) باید انجام شود. اگر اختلال قابل توجهی در عملکرد کلیه رخ دهد، دوز داروی تجویز شده باید کاهش یابد یا یک درمان جایگزین در نظر گرفته شود. سیکلوسپورین به طور گسترده توسط ایزوآنزیم های CYP 3A، به ویژه CYP3A4 متابولیزه می شود و بستری از P-glycoprotein انتقال دهنده جریان چند دارو است. عوامل مختلفی برای افزایش یا کاهش غلظت پلاسمایی یا کل خون سیکلوسپورین معمولاً از طریق مهار یا القای ناقل CYP3A4 یا P-گلیکوپروتئین یا هر دو شناخته شده است. از ترکیباتی که باعث کاهش جذب سیکلوسپورین می شوند مانند اورلیستات باید اجتناب شود. تنظیم دوز مناسب سیکلوسپورین [MODIFIED] برای دستیابی به غلظت سیکلوسپورین مورد نظر زمانی ضروری است که همزمان از داروهایی استفاده شود که غلظت سیکلوسپورین را به میزان قابل توجهی تغییر می دهند. (به پایش غلظت خون مراجعه کنید) 1. داروهایی که غلظت سیکلوسپورین را افزایش می دهند مسدود کننده های کانال کلسیم آنتی بیوتیک ها سایر داروها دیلتیازم آزیترومایسین آلوپورینول نیکاردیپین کلاریترومایسین آمیودارون وراپامیل اریترومایسین بروموکریپتین کوینوپریستین/دالفوپریستین کلشی سین ضدقارچ ها دانازولوکوکوریبول ایتورازول متیل پردنیزولون متوکلوپرامید کتوکونازول نفازودون وریکونازول خوراکی مهارکننده‌های پروتئاز HIV مهارکننده‌های پروتئاز HIV (مانند ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر و ساکویناویر) شناخته شده‌اند که سیتوکروم P-450 3A را مهار می‌کنند و بنابراین به طور بالقوه می‌توانند غلظت سیکلوسپورین را افزایش دهند، اما هیچ مطالعه رسمی در مورد این تداخل در دسترس نیست. هنگام تجویز همزمان این داروها باید احتیاط کرد. آب گریپ فروت گریپ فروت و آب گریپ فروت بر متابولیسم تأثیر می گذارد و غلظت سیکلوسپورین خون را افزایش می دهد، بنابراین باید از مصرف آن اجتناب شود. 2. داروها/ مکمل های غذایی که غلظت سیکلوسپورین را کاهش می دهند آنتی بیوتیک ها ضد تشنج سایر داروها/ مکمل های غذایی نافسیلین ریفامپین کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین بوسنتان اکتروتید اورلیستات سولفین پیرازون St. جانز ورت تربینافین تیکلوپیدین Bosentan مصرف همزمان بوسنتان (250 - 1000 میلی گرم هر 12 ساعت بر اساس تحمل) و سیکلوسپورین (300 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 2 روز و سپس دوز برای رسیدن به C دقیقه 200-250 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 7 روز باعث کاهش سیکلوسپورین در افراد سالم شد. AUC، C max، و غلظت پایین با دوز نرمال شده تقریباً 50٪، 30٪ و 60٪ به ترتیب، در مقایسه با زمانی که سیکلوسپورین به تنهایی تجویز می شد (به تأثیر سیکلوسپورین بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سایر داروها یا عوامل مراجعه کنید). از مصرف همزمان سیکلوسپورین با بوزنتان باید اجتناب شود. Boceprevir مصرف همزمان بوسپرویر (800 میلی گرم سه بار در روز به مدت 7 روز) و سیکلوسپورین (100 میلی گرم با دوز واحد) در افراد سالم منجر به افزایش میانگین AUC و C max سیکلوسپورین در مقایسه با زمانی که سیکلوسپورین به تنهایی تجویز می شد، به ترتیب تقریباً 2.7 و 2 برابر شد. تلاپرویر مصرف همزمان تلاپرویر (750 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت 11 روز) با سیکلوسپورین (10 میلی گرم در روز 8) در افراد سالم منجر به افزایش میانگین دوز نرمال شده AUC و C max سیکلوسپورین تقریباً 4.5 برابر و 1.3 برابر در مقایسه با سیکلوسپورین به تنهایی (10 برابر) شد. St. خار مریم گزارش هایی از تداخل دارویی جدی بین سیکلوسپورین و مکمل غذایی گیاهی، خارمریم، گزارش شده است. گزارش شده است که این تداخل باعث کاهش قابل توجه غلظت سیکلوسپورین در خون می شود که منجر به سطوح زیر درمانی، رد اندام های پیوند شده و از دست رفتن پیوند می شود. ریفابوتین ریفابوتین به افزایش متابولیسم سایر داروهای متابولیزه شده توسط سیستم سیتوکروم P-450 معروف است. تعامل بین ریفابوتین و سیکلوسپورین مورد مطالعه قرار نگرفته است. هنگام تجویز همزمان این دو دارو باید احتیاط کرد. ب. اثر سیکلوسپورین بر فارماکوکینتیک و/یا ایمنی سایر داروها یا عوامل سیکلوسپورین یک مهارکننده CYP3A4 و انتقال دهنده جریان چند دارو (به عنوان مثال P-گلیکوپروتئین) است و ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای کمدی را که سوبستراهای پروتئین CYP3A4 یا پروتئین ارگانیک یا CYP3A4 هستند افزایش دهد. سیکلوسپورین ممکن است پاکسازی دیگوکسین، کلشی سین، پردنیزولون، مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها) و آلیسکیرن، بوسنتان، دابیگاتران، رپاگلینید، NSAID ها، سیرولیموس، اتوپوزید و سایر داروها را کاهش دهد. برای اطلاعات بیشتر و توصیه های خاص به اطلاعات کامل تجویز داروی دیگر مراجعه کنید. تصمیم در مورد مصرف همزمان سیکلوسپورین با سایر داروها یا عوامل باید توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و پس از ارزیابی دقیق مزایا و خطرات اتخاذ شود. دیگوکسین سمیت شدید دیژیتال در چند روز پس از شروع سیکلوسپورین در چندین بیمار مصرف کننده دیگوکسین دیده شده است. در صورت مصرف همزمان دیگوکسین با سیکلوسپورین، غلظت سرمی دیگوکسین باید کنترل شود. کلشی سین گزارش هایی در مورد پتانسیل سیکلوسپورین در افزایش اثرات سمی کلشی سین مانند میوپاتی و نوروپاتی، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی وجود دارد. مصرف همزمان سیکلوسپورین و کلشی سین باعث افزایش قابل توجه غلظت کلشی سین در پلاسما می شود. در صورت مصرف همزمان کلشی سین با سیکلوسپورین، کاهش دوز کلشی سین توصیه می شود. مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA (استاتین‌ها) متون و موارد پس از بازاریابی از سمیت عضلانی، از جمله درد و ضعف، میوزیت و رابدومیولیز، با تجویز همزمان سیکلوسپورین با لوواستاتین، سیمواستاتین، آتورواستاتین، پراواستاتین و به ندرت فلوواستات گزارش شده است. در صورت تجویز همزمان با سیکلوسپورین، دوز این استاتین ها باید طبق توصیه های برچسب کاهش یابد. درمان با استاتین در بیمارانی که علائم و نشانه های میوپاتی یا کسانی که عوامل خطرزا مستعد آسیب شدید کلیوی هستند، از جمله نارسایی کلیه، ثانویه به رابدومیولیز، باید به طور موقت متوقف یا قطع شود. رپاگلینید سیکلوسپورین ممکن است غلظت پلاسمایی رپاگلینید را افزایش دهد و در نتیجه خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهد. در 12 مرد سالم که دو دوز 100 میلی گرمی کپسول سیکلوسپورین را به صورت خوراکی به فاصله 12 ساعت با یک دوز 0.25 میلی گرمی قرص رپاگلینید (یک نصف قرص 0.5 میلی گرمی) به صورت خوراکی 13 ساعت پس از دوز اولیه سیکلوسپورین دریافت کردند، میانگین رپاگلینید 0.8 - C max: C max و 1-0 افزایش یافت. به ترتیب 3.7 برابر) و 2.4 برابر (محدوده 1.2 - 5.3 برابر). برای بیمارانی که به طور همزمان سیکلوسپورین و رپاگلینید مصرف می کنند، نظارت دقیق بر سطح گلوکز خون توصیه می شود. آمبریزنتان مصرف همزمان آمبریزنتان (5 میلی گرم در روز) و سیکلوسپورین (100-150 میلی گرم دو بار در روز در ابتدا، سپس دوز برای رسیدن به C دقیقه 150-200 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 8 روز در افراد سالم منجر به افزایش میانگین AUC و C max آمبریزنتان تقریباً 2 برابر و به ترتیب 1 برابر آمبرینتان شد. هنگام مصرف همزمان آمبریزنتان با سیکلوسپورین، دوز آمبریزنتان نباید به حداکثر دوز توصیه شده روزانه تیتر شود. آنتی بیوتیک های آنتراسایکلین دوزهای بالای سیکلوسپورین (به عنوان مثال، در شروع دوز 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) ممکن است قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک های آنتراسایکلین (مانند دوکسوروبیسین، میتوکسانترون، دانوروبیسین) را در بیماران سرطانی افزایش دهد. آلیسکیرن سیکلوسپورین فارماکوکینتیک آلیسکیرن را تغییر می دهد که سوبسترای P-glycoprotein و CYP3A4 است. در 14 فرد سالم که همزمان دوزهای تک سیکلوسپورین (200 میلی گرم) و آلیسکیرن با دوز کاهش یافته (75 میلی گرم) دریافت کردند، میانگین C max آلیسکیرن تقریباً 2.5 برابر (90% فاصله اطمینان (CI: 1.96 - 3.17) و میانگین AUC تقریباً 4.3 برابر (90% : CI) افزایش یافت. 3.52 - 5.21)، در مقایسه با زمانی که این افراد به تنهایی آلیسکیرن دریافت کردند. تجویز همزمان آلیسکیرن با سیکلوسپورین، نیمه عمر متوسط ​​حذف آلیسکیرن (26 ساعت در مقابل 43 تا 45 ساعت) و Tmax (0.5 ساعت در مقابل 1.5 تا 2 ساعت) را طولانی کرد. میانگین AUC و Cmax سیکلوسپورین با مقادیر ادبیات گزارش شده قابل مقایسه بود. مصرف همزمان سیکلوسپورین و آلیسکیرن در این افراد همچنین منجر به افزایش تعداد و/یا شدت عوارض جانبی، عمدتاً سردرد، گرگرفتگی، تهوع، استفراغ و خواب‌آلودگی شد. مصرف همزمان سیکلوسپورین با آلیسکیرن توصیه نمی شود. Bosentan در افراد سالم، مصرف همزمان بوسنتان و سیکلوسپورین منجر به افزایش میانگین غلظت‌های پایین‌تر بوسنتان با دوز نرمال شده در روز 1 و روز 8 به ترتیب تقریباً 21 و 2 برابر شد، در مقایسه با زمانی که بوسنتان به‌صورت تک دوز در روز 1 تجویز می‌شد (نگاه کنید به Cycloetics Effect of Cycloetics. و/یا ایمنی). از مصرف همزمان سیکلوسپورین با بوزنتان باید اجتناب شود. دابیگاتران اثر سیکلوسپورین بر غلظت دابیگاتران به طور رسمی مورد مطالعه قرار نگرفته بود. مصرف همزمان دابیگاتران و سیکلوسپورین ممکن است منجر به افزایش غلظت دابیگاتران پلاسما به دلیل فعالیت مهاری P-gp سیکلوسپورین شود. از مصرف همزمان سیکلوسپورین با دابیگاتران باید اجتناب شود. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم سیکلوسپورین نباید با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم استفاده شود زیرا ممکن است هیپرکالمی ایجاد شود. همچنین هنگام مصرف همزمان سیکلوسپورین با داروهای نگهدارنده پتاسیم (مانند مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II)، داروهای حاوی پتاسیم و همچنین در بیمارانی که رژیم غذایی غنی از پتاسیم دارند، احتیاط لازم است. کنترل سطح پتاسیم در این شرایط توصیه می شود. تداخلات داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAID) وضعیت بالینی و کراتینین سرم باید به دقت تحت نظر باشد هنگامی که سیکلوسپورین با عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی در بیماران آرتریت روماتوئید استفاده می شود. (به هشدارها مراجعه کنید) گزارش شده است که تداخلات فارماکودینامیکی بین سیکلوسپورین و ناپروکسن و سولینداک رخ می دهد، زیرا مصرف همزمان با کاهش افزایشی در عملکرد کلیه همراه است، همانطور که توسط 99m Tc-دی اتیلن تری آمین پنتااستیک اسید (DTPA) و (p-aminohippuric acids.PA) تعیین می شود. اگرچه مصرف همزمان دیکلوفناک بر غلظت سیکلوسپورین در خون تأثیر نمی گذارد، اما با دو برابر شدن تقریبی غلظت دیکلوفناک خون و گزارش های گاه به گاه کاهش برگشت پذیر در عملکرد کلیه همراه است. در نتیجه، دوز دیکلوفناک باید در انتهای پایین محدوده درمانی باشد. تداخل متوترکسات داده های اولیه نشان می دهد که زمانی که متوترکسات و سیکلوسپورین به بیماران آرتریت روماتوئید (N=20) تجویز شدند، غلظت متوترکسات (AUCs) تقریباً 30٪ افزایش یافت و غلظت (AUCs) متابولیت آن، 7-هیدروکسی تقریباً 80٪ متوترکس کاهش یافت. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست. غلظت سیکلوسپورین به نظر نمی رسد تغییر کرده باشد (N = 6). سیرولیموس افزایش کراتینین سرم در مطالعاتی که از سیرولیموس در ترکیب با سیکلوسپورین با دوز کامل استفاده شده بود مشاهده شد. این اثر اغلب با کاهش دوز سیکلوسپورین برگشت پذیر است. مصرف همزمان سیکلوسپورین به طور قابل توجهی سطح سیرولیموس را در خون افزایش می دهد. برای به حداقل رساندن افزایش غلظت سیرولیموس، توصیه می شود که سیرولیموس 4 ساعت پس از تجویز سیکلوسپورین تجویز شود. نیفدیپین هیپرپلازی مکرر لثه هنگام تجویز همزمان نیفدیپین با سیکلوسپورین گزارش شده است. از مصرف همزمان نیفدیپین در بیمارانی که هیپرپلازی لثه به عنوان عارضه جانبی سیکلوسپورین در آنها ایجاد می شود، باید اجتناب شود. متیل پردنیزولون تشنج زمانی که متیل پردنیزولون با دوز بالا به طور همزمان با سیکلوسپورین تجویز می شود گزارش شده است. سایر داروها و عوامل سرکوبگر سیستم ایمنی بیماران مبتلا به پسوریازیس که سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی یا پرتودرمانی (شامل PUVA و UVB) دریافت می کنند، نباید همزمان سیکلوسپورین دریافت کنند، زیرا امکان سرکوب بیش از حد ایمنی وجود دارد. تداخلاتی که منجر به کاهش سطح سایر داروها می شود سیکلوسپورین گردش خون روده ای اسید مایکوفنولیک (MPA) را مهار می کند. مصرف همزمان سیکلوسپورین و مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم در بیماران پیوندی ممکن است در مقایسه با سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی، میانگین مواجهه با MPA را 20 تا 50 درصد کاهش دهد، که می‌تواند اثربخشی مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم را کاهش دهد. در صورت مصرف همزمان سیکلوسپورین، بیماران را از نظر تغییر در اثربخشی مایکوفنولات موفتیل یا مایکوفنولات سدیم تحت نظر بگیرید. ج. اثر سیکلوسپورین بر اثربخشی واکسن‌های زنده در طول درمان با سیکلوسپورین، واکسیناسیون ممکن است کمتر مؤثر باشد. از استفاده از واکسن های زنده باید اجتناب شود.

Kidney, Liver, and Heart Transplantation The principal adverse reactions of cyclosporine therapy are renal dysfunction, tremor, hirsutism, hypertension, and gum hyperplasia. Hypertension Hypertension, which is usually mild to moderate, may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation and in most cardiac transplant patients. Glomerular Capillary Thrombosis Glomerular capillary thrombosis has been found in patients treated with cyclosporine and may progress to graft failure. The pathologic changes resembled those seen in the hemolytic-uremic syndrome and included thrombosis of the renal microvasculature, with platelet-fibrin thrombi occluding glomerular capillaries and afferent arterioles, microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and decreased renal function. Similar findings have been observed when other immunosuppressives have been employed post-transplantation. Hypomagnesemia Hypomagnesemia has been reported in some, but not all, patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders, multiple factors, including hypertension, high dose methylprednisolone, hypocholesterolemia, and nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity. Clinical Studies In controlled studies, the nature, severity, and incidence of the adverse events that were observed in 493 transplanted patients treated with cyclosporine [MODIFIED] were comparable with those observed in 208 transplanted patients who received Sandimmune® (cyclosporine) in these same studies when the dosage of the two drugs was adjusted to achieve the same cyclosporine blood trough concentrations. Based on the historical experience with Sandimmune®, the following reactions occurred in 3% or greater of 892 patients involved in clinical trials of kidney, heart, and liver transplants. Randomized Kidney Patients Cyclosporine Patients (Sandimmune®) Body System Adverse Reactions Sandimmune® (N=227)% Azathioprine (N=228)% Kidney (N=705)% Heart (N=112)% Liver (N=75)% Genitourinary Renal Dysfunction 32 6 25 38 37 Cardiovascular Hypertension 26 18 13 53 27 Cramps 4 <1 2 <1 0 Skin Hirsutism 21 <1 21 28 45 Acne 6 8 2 2 1 Central Nervous System Tremor 12 0 21 31 55 Convulsions 3 1 1 4 5 Headache 2 <1 2 15 4 Gastrointestinal Gum Hyperplasia 4 0 9 5 16 Diarrhea 3 <1 3 4 8 Nausea/Vomiting 2 <1 4 10 4 Hepatotoxicity <1 <1 4 7 4 Abdominal Discomfort <1 0 <1 7 0 Autonomic Nervous System Paresthesia 3 0 1 2 1 Flushing <1 0 4 0 4 Hematopoietic Leukopenia 2 19 <1 6 0 Lymphoma <1 0 1 6 1 Respiratory Sinusitis <1 0 4 3 7 Miscellaneous Gynecomastia <1 0 <1 4 3 Among 705 kidney transplant patients treated with cyclosporine oral solution (Sandimmune®) in clinical trials, the reason for treatment discontinuation was renal toxicity in 5.4%, infection in 0.9%, lack of efficacy in 1.4%, acute tubular necrosis in 1%, lymphoproliferative disorders in 0.3%, hypertension in 0.3%, and other reasons in 0.7% of the patients. The following reactions occurred in 2% or less of cyclosporine-treated patients: allergic reactions, anemia, anorexia, confusion, conjunctivitis, edema, fever, brittle fingernails, gastritis, hearing loss, hiccups, hyperglycemia, migraine (cyclosporine [MODIFIED]) muscle pain, peptic ulcer, thrombocytopenia, tinnitus. The following reactions occurred rarely: anxiety, chest pain, constipation, depression, hair breaking, hematuria, joint pain, lethargy, mouth sores, myocardial infarction, night sweats, pancreatitis, pruritus, swallowing difficulty, tingling, upper GI bleeding, visual disturbance, weakness, weight loss. Patients receiving immunosuppressive therapies, including cyclosporine and cyclosporine -containing regimens, are at increased risk of infections (viral, bacterial, fungal, parasitic). Both generalized and localized infections can occur. Pre-existing infections may also be aggravated. Fatal outcomes have been reported ( see Warnings ). Infectious Complication In Historical Randomized Studies In Renal Transplant Patients Using Sandimmune® Complication Cyclosporine Treatment (N=227) Azathioprine with Steroids Some patients also received ALG. (N=228) % of Complications % of Complications Septicemia 5.3 4.8 Abscesses 4.4 5.3 Systemic Fungal Infection 2.2 3.9 Local Fungal Infection 7.5 9.6 Cytomegalovirus 4.8 12.3 Other Viral Infections 15.9 18.4 Urinary Tract Infections 21.1 20.2 Wound and Skin Infections 7 10.1 Pneumonia 6.2 9.2 Postmarketing Experience, Kidney, Liver and Heart Transplantation Hepatotoxicity Cases of hepatotoxicity and liver injury including cholestasis, jaundice, hepatitis and liver failure; serious and/or fatal outcomes have been reported ( See WARNINGS/Hepatotoxicity ). Increased Risk of Infections Cases of JC virus-associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), sometimes fatal; and polyoma virus-associated nephropathy (PVAN), especially BK virus resulting in graft loss have been reported. ( See WARNINGS/ Polyoma Virus Infection ) Headache, including Migraine Cases of migraine have been reported. In some cases, patients have been unable to continue cyclosporine, however, the final decision on treatment discontinuation should be made by the treating physician following the careful assessment of benefits versus risks. Pain of lower extremities Isolated cases of pain of lower extremities have been reported in association with cyclosporine. Pain of lower extremities has also been noted as part of Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS) as described in the literature. Rheumatoid Arthritis The principal adverse reactions associated with the use of cyclosporine in rheumatoid arthritis are renal dysfunction ( see WARNINGS ), hypertension ( see PRECAUTIONS ), headache, gastrointestinal disturbances, and hirsutism/hypertrichosis. In rheumatoid arthritis patients treated in clinical trials within the recommended dose range, cyclosporine therapy was discontinued in 5.3% of the patients because of hypertension and in 7% of the patients because of increased creatinine. These changes are usually reversible with timely dose decrease or drug discontinuation. The frequency and severity of serum creatinine elevations increase with dose and duration of cyclosporine therapy. These elevations are likely to become more pronounced without dose reduction or discontinuation. The following adverse events occurred in controlled clinical trials: Cyclosporine [MODIFIED]/Sandimmune® (cyclosporine) Rheumatoid Arthritis Percentage of Patients with Adverse Events ≥ 3% in any Cyclosporine Treated Group Studies 651+652+2008 Study 302 Study 654 Study 654 Study 302 Studies 651+652+2008 Body System Preferred Term Sandimmune® Includes patients in 2.5 mg/kg/day dose group only. (N=269) Sandimmune® (N=155) Methotrexate & Sandimmune® (N=74) Methotrexate & Placebo (N=73) Cyclosporine [MODIFIED] (N=143) Placebo (N=201) Autonomic Nervous System Disorders Flushing 2% 2% 3% 0% 5% 2% Body As A Whole — General Disorders Accidental Trauma 0% 1% 10% 4% 4% 0% Edema NOS NOS = Not Otherwise Specified. 5% 14% 12% 4% 10% <1% Fatigue 6% 3% 8% 12% 3% 7% Fever 2% 3% 0% 0% 2% 4% Influenza-like symptoms <1% 6% 1% 0% 3% 2% Pain 6% 9% 10% 15% 13% 4% Rigors 1% 1% 4% 0% 3% 1% Cardiovascular Disorders Arrhythmia 2% 5% 5% 6% 2% 1% Chest Pain 4% 5% 1% 1% 6% 1% Hypertension 8% 26% 16% 12% 25% 2% Central and Peripheral Nervous System Disorders Dizziness 8% 6% 7% 3% 8% 3% Headache 17% 23% 22% 11% 25% 9% Migraine 2% 3% 0% 0% 3% 1% Paresthesia 8% 7% 8% 4% 11% 1% Tremor 8% 7% 7% 3% 13% 4% Gastrointestinal System Disorders Abdominal Pain 15% 15% 15% 7% 15% 10% Anorexia 3% 3% 1% 0% 3% 3% Diarrhea 12% 12% 18% 15% 13% 8% Dyspepsia 12% 12% 10% 8% 8% 4% Flatulence 5% 5% 5% 4% 4% 1% Gastrointestinal Disorder NOS 0% 2% 1% 4% 4% 0% Gingivitis 4% 3% 0% 0% 0% 1% Gum Hyperplasia 2% 4% 1% 3% 4% 1% Nausea 23% 14% 24% 15% 18% 14% Rectal Hemorrhage 0% 3% 0% 0% 1% 1% Stomatitis 7% 5% 16% 12% 6% 8% Vomiting 9% 8% 14% 7% 6% 5% Hearing and Vestibular Disorders Ear Disorder NOS 0% 5% 0% 0% 1% 0% Metabolic and Nutritional Disorders Hypomagnesemia 0% 4% 0% 0% 6% 0% Musculoskeletal System Disorders Arthropathy 0% 5% 0% 1% 4% 0% Leg Cramps/Involuntary Muscle Contractions 2% 11% 11% 3% 12% 1% Psychiatric Disorders Depression 3% 6% 3% 1% 1% 2% Insomnia 4% 1% 1% 0% 3% 2% Renal Creatinine elevations ≥30% 43% 39% 55% 19% 48% 13% Creatinine elevations ≥50% 24% 18% 26% 8% 18% 3% Reproductive Disorders, Female Leukorrhea 1% 0% 4% 0% 1% 0% Menstrual Disorder 3% 2% 1% 0% 1% 1% Respiratory System Disorders Bronchitis 1% 3% 1% 0% 1% 3% Coughing 5% 3% 5% 7% 4% 4% Dyspnea 5% 1% 3% 3% 1% 2% Infection NOS 9% 5% 0% 7% 3% 10% Pharyngitis 3% 5% 5% 6% 4% 4% Pneumonia 1% 0% 4% 0% 1% 1% Rhinitis 0% 3% 11% 10% 1% 0% Sinusitis 4% 4% 8% 4% 3% 3% Upper Respiratory Tract 0% 14% 23% 15% 13% 0% Skin and Appendages Disorders Alopecia 3% 0% 1% 1% 4% 4% Bullous Eruption 1% 0% 4% 1% 1% 1% Hypertrichosis 19% 17% 12% 0% 15% 3% Rash 7% 12% 10% 7% 8% 10% Skin Ulceration 1% 1% 3% 4% 0% 2% Urinary System Disorders Dysuria 0% 0% 11% 3% 1% 2% Micturition Frequency 2% 4% 3% 1% 2% 2% NPN, Increased 0% 19% 12% 0% 18% 0% Urinary Tract Infection 0% 3% 5% 4% 3% 0% Vascular (Extracardiac) Disorders Purpura 3% 4% 1% 1% 2% 0% In addition, the following adverse events have been reported in 1% to <3% of the rheumatoid arthritis patients in the cyclosporine treatment group in controlled clinical trials. Autonomic Nervous System: dry mouth, increased sweating Body as a Whole: allergy, asthenia, hot flushes, malaise, overdose, procedure NOS NOS = Not Otherwise Specified , tumor NOS, weight decrease, weight increase Cardiovascular: abnormal heart sounds, cardiac failure, myocardial infarction, peripheral ischemia Central and Peripheral Nervous System: hypoesthesia, neuropathy, vertigo Endocrine: goiter Gastrointestinal: constipation, dysphagia, enanthema, eructation, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastroenteritis, gingival bleeding, glossitis, peptic ulcer, salivary gland enlargement, tongue disorder, tooth disorder Infection: abscess, bacterial infection, cellulitis, folliculitis, fungal infection, herpes simplex, herpes zoster, renal abscess, moniliasis, tonsillitis, viral infection Hematologic: anemia, epistaxis, leukopenia, lymphadenopathy Liver and Biliary System: bilirubinemia Metabolic and Nutritional: diabetes mellitus, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoglycemia Musculoskeletal System: arthralgia, bone fracture, bursitis, joint dislocation, myalgia, stiffness, synovial cyst, tendon disorder Neoplasms: breast fibroadenosis, carcinoma Psychiatric: anxiety, confusion, decreased libido, emotional lability, impaired concentration, increased libido, nervousness, paroniria, somnolence Reproductive (Female): breast pain, uterine hemorrhage Respiratory System: abnormal chest sounds, bronchospasm Skin and Appendages: abnormal pigmentation, angioedema, dermatitis, dry skin, eczema, nail disorder, pruritus, skin disorder, urticaria Special Senses: abnormal vision, cataract, conjunctivitis, deafness, eye pain, taste perversion, tinnitus, vestibular disorder Urinary System: abnormal urine, hematuria, increased BUN, micturition urgency, nocturia, polyuria, pyelonephritis, urinary incontinence Psoriasis The principal adverse reactions associated with the use of cyclosporine in patients with psoriasis are renal dysfunction, headache, hypertension, hypertriglyceridemia, hirsutism/hypertrichosis, paresthesia or hyperesthesia, influenza-like symptoms, nausea/vomiting, diarrhea, abdominal discomfort, lethargy, and musculoskeletal or joint pain. In psoriasis patients treated in U.S. controlled clinical studies within the recommended dose range, cyclosporine therapy was discontinued in 1% of the patients because of hypertension and in 5.4% of the patients because of increased creatinine. In the majority of cases, these changes were reversible after dose reduction or discontinuation of cyclosporine. There has been one reported death associated with the use of cyclosporine in psoriasis. A 27-year-old male developed renal deterioration and was continued on cyclosporine. He had progressive renal failure leading to death. Frequency and severity of serum creatinine increases with dose and duration of cyclosporine therapy. These elevations are likely to become more pronounced and may result in irreversible renal damage without dose reduction or discontinuation. Adverse Events Occurring in 3% or More of Psoriasis Patients in Controlled Clinical Trials Body System Total percentage of events within the system Preferred Term Cyclosporine [MODIFIED] (N=182) Sandimmune® (N=185) Infection or Potential Infection 24.7% 24.3% Influenza-like Symptoms 9.9% 8.1% Upper Respiratory Tract Infections 7.7% 11.3% Cardiovascular System 28% 25.4% Hypertension Newly occurring hypertension = SBP ≥ 160 mm Hg and/or DBP ≥ 90 mm Hg 27.5% 25.4% Urinary System 24.2% 16.2% Increased Creatinine 19.8% 15.7% Central and Peripheral Nervous System 26.4% 20.5% Headache 15.9% 14% Paresthesia 7.1% 4.8% Musculoskeletal System 13.2% 8.7% Arthralgia 6% 1.1% Body as a Whole — General 29.1% 22.2% Pain 4.4% 3.2% Metabolic and Nutritional 9.3% 9.7% Reproductive, Female 8.5% (4 of 47 females) 11.5% (6 of 52 females) Resistance Mechanism 18.7% 21.1% Skin and Appendages 17.6% 15.1% Hypertrichosis 6.6% 5.4% Respiratory System 5% 6.5% Bronchospasm, Coughing, Dyspnea, Rhinitis 5% 4.9% Psychiatric 5% 3.8% Gastrointestinal System 19.8% 28.7% Abdominal Pain 2.7% 6% Diarrhea 5% 5.9% Dyspepsia 2.2% 3.2% Gum Hyperplasia 3.8% 6% Nausea 5.5% 5.9% White cell and RES 4.4% 2.7% The following events occurred in 1% to less than 3% of psoriasis patients treated with cyclosporine: Body as a Whole: fever, flushes, hot flushes Cardiovascular: chest pain Central and Peripheral Nervous System: appetite increased, insomnia, dizziness, nervousness, vertigo Gastrointestinal: abdominal distention, constipation, gingival bleeding Liver and Biliary System: hyperbilirubinemia Neoplasms: skin malignancies [squamous cell (0.9%) and basal cell (0.4%) carcinomas] Reticuloendothelial: platelet, bleeding, and clotting disorders, red blood cell disorder Respiratory: infection, viral and other infection Skin and Appendages: acne, folliculitis, keratosis, pruritus, rash, dry skin Urinary System: micturition frequency Vision: abnormal vision Mild hypomagnesemia and hyperkalemia may occur but are asymptomatic. Increases in uric acid may occur and attacks of gout have been rarely reported. A minor and dose related hyperbilirubinemia has been observed in the absence of hepatocellular damage. Cyclosporine therapy may be associated with a modest increase of serum triglycerides or cholesterol. Elevations of triglycerides (>750 mg/dL) occur in about 15% of psoriasis patients; elevations of cholesterol (>300 mg/dL) are observed in less than 3% of psoriasis patients. Generally these laboratory abnormalities are reversible upon dose reduction or discontinuation of cyclosporine. Postmarketing Experience, Psoriasis Cases of transformation to erythrodermic psoriasis or generalized pustular psoriasis upon either withdrawal or reduction of cyclosporine in patients with chronic plaque psoriasis have been reported. To report SUSPECTED ADVERSE EVENTS, contact Dr. Reddy’s Laboratories Inc, at 1-888-375-3784 or FDA at 1-800-FDA-1088 or http://www.fda.gov/medwatch for voluntary reporting of adverse reactions .

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to cyclosporine during pregnancy. Encourage women who are taking cyclosporine during pregnancy to enroll in the Transplant Pregnancy Registry International (TPRI) by calling 1-877-955-8677 or visiting https://www.transplantpregnancyregistry.org. Risk Summary Available data from published literature, including the Transplant Pregnancy Registry International, observational cohort studies, case-controlled studies, meta-analysis, case series, and case reports, over decades of use with cyclosporine in pregnancy have not identified a drug associated risk of major birth defects, or miscarriage. Adverse maternal or fetal outcomes including hypertension, preeclampsia, preterm birth, and low birth weight are increased in patients treated with cyclosporine. However, patients receiving cyclosporine during pregnancy have underlying medical conditions and may be treated with concomitant medications that limit the interpretability of these findings (see Data ). Embryo-fetal developmental (EFD) studies in rats and rabbits with cyclosporine have shown embryo-fetal toxicity at dose levels below the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area (BSA). The alcohol content of cyclosporine should be taken into account when given to pregnant women (see WARNINGS , Special Excipients ). The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Human Data Available data from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) including 622 pregnancies in renal, liver, and heart transplant recipients exposed to cyclosporine during pregnancy found that the overall rate of major birth defects, live birth rates, and miscarriage rates were comparable to the general population. Maternal and fetal adverse outcomes, including the rate of hypertension, preeclampsia, premature births, and low birth weight infants appear to be increased in transplant recipients treated with cyclosporine compared to the general population. However, these patients have underlying medical conditions that confound the above findings. Animal Data Animal studies have shown reproductive toxicity in rats and rabbits. Three EFD studies (two oral and one intravenous) are available in rats. In two EFD studies, pregnant rats were orally administered with cyclosporine either at doses of 10, 17, 30, 100 and 300 mg/kg/day or 4, 10 and 25 mg/kg/day from gestation day (GD) 6 to 15 or from GD 7 to 17, respectively. Maternal toxicity characterized by mortality, clinical signs of toxicity and impaired body weight gain were observed at 30 mg/kg/day and above. Cyclosporine was embryo- and fetotoxic as indicated by increased embryonic mortality and reduced fetal weight together with skeletal retardations in rats at 25 mg/kg/day and above. In addition, ventricular septal defect was observed at 25 mg/kg/day in fetuses. In the first study, the oral no observed effect level (NOEL) for both dams and fetuses was 17 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on BSA). In the other oral study, the NOEL for dams and fetuses were 10 and 4 mg/kg/day (0.13 and 0.05 times the MRHD based on BSA), respectively. In the IV EFD study, rats were administered with 3, 6 and 12 mg/kg/day of cyclosporine from GD 7 to 17. An increase in post implantation loss was observed at 12 mg/kg/day; ventricular septal defect was observed at ≥ 6 mg/kg/day in fetuses. The IV NOEL for dams and fetus were 6 and 3 mg/kg/day (0.08 and 0.04 times the MRHD, respectively, based on BSA), respectively, after IV administration. In rabbits, cyclosporine was orally administered at dose levels of 10, 30, 100 or 300 mg/kg/day from GD 6 to 18. At 100 mg/kg/day and above, reduction in body weight gain of dams and at 300 mg/kg/day abortions were observed. Maternal toxicity, embryo-fetotoxicity as indicated by increased pre- and postnatal mortality, reduced fetal weight together with skeletal retardations were observed at 100 mg/kg/day and above. The NOEL for dams and fetuses was 30 mg/kg/day (1 times the MRHD based on BSA). In two published research studies, rabbits exposed to cyclosporine in utero (10 mg/kg/day subcutaneously) demonstrated reduced numbers of nephrons, renal hypertrophy, systemic hypertension and progressive renal insufficiency up to 35 weeks of age. These findings have not been demonstrated in other species and their relevance for humans is unknown. In a peri- and postnatal development study in rats, pregnant rats were orally administered with cyclosporine (5, 15 or 45 mg/kg/day) from GD 15 until end of lactation. At 45 mg/kg/day (0.5 times the MRHD based on BSA), increased pre and postnatal mortality of offspring and reduced body weight gain of surviving pups were observed. Cyclosporine up to 15 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on BSA) had no effect on pregnancy, pre and postnatal development of offspring.

Cyclosporine is a potent immunosuppressive agent that in animals prolongs survival of allogeneic transplants involving skin, kidney, liver, heart, pancreas, bone marrow, small intestine, and lung. Cyclosporine has been demonstrated to suppress some humoral immunity and to a greater extent, cell-mediated immune reactions such as allograft rejection, delayed hypersensitivity, experimental allergic encephalomyelitis, Freund's adjuvant arthritis, and graft vs. host disease in many animal species for a variety of organs. The effectiveness of cyclosporine results from specific and reversible inhibition of immunocompetent lymphocytes in the G 0 - and G 1 -phase of the cell cycle. T-lymphocytes are preferentially inhibited. The T-helper cell is the main target, although the T-suppressor cell may also be suppressed. Cyclosporine also inhibits lymphokine production and release including interleukin-2. No effects on phagocytic function (changes in enzyme secretions, chemotactic migration of granulocytes, macrophage migration, carbon clearance in vivo ) have been detected in animals. Cyclosporine does not cause bone marrow suppression in animal models or man. Pharmacokinetics The immunosuppressive activity of cyclosporine is primarily due to parent drug. Following oral administration, absorption of cyclosporine is incomplete. The extent of absorption of cyclosporine is dependent on the individual patient, the patient population, and the formulation. Elimination of cyclosporine is primarily biliary with only 6% of the dose (parent drug and metabolites) excreted in urine. The disposition of cyclosporine from blood is generally biphasic, with a terminal half-life of approximately 8.4 hours (range 5 to 18 hours). Following intravenous administration, the blood clearance of cyclosporine (assay: HPLC) is approximately 5 to 7 mL/min/kg in adult recipients of renal or liver allografts. Blood cyclosporine clearance appears to be slightly slower in cardiac transplant patients. Cyclosporine capsules [MODIFIED] and cyclosporine oral solution [MODIFIED] are bioequivalent. Cyclosporine oral solution [MODIFIED] diluted with orange juice or apple juice is bioequivalent to cyclosporine oral solution [MODIFIED] diluted with water. The effect of milk on the bioavailability of cyclosporine when administered as cyclosporine oral solution [MODIFIED] has not been evaluated. The relationship between administered dose and exposure (area under the concentration versus time curve, AUC) is linear within the therapeutic dose range. The intersubject variability (total, %CV) of cyclosporine exposure (AUC) when cyclosporine [MODIFIED] or Sandimmune® is administered ranges from approximately 20% to 50% in renal transplant patients. This intersubject variability contributes to the need for individualization of the dosing regimen for optimal therapy ( see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Intrasubject variability of AUC in renal transplant recipients (%CV) was 9% to 21% for cyclosporine [MODIFIED] and 19% to 26% for Sandimmune®. In the same studies, intrasubject variability of trough concentrations (%CV) was 17% to 30% for cyclosporine [MODIFIED] and 16% to 38% for Sandimmune®. Absorption Cyclosporine [MODIFIED] has increased bioavailability compared to Sandimmune® (cyclosporine). The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Sandimmune® is dependent on the patient population, estimated to be less than 10% in liver transplant patients and as great as 89% in some renal transplant patients. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as cyclosporine [MODIFIED] has not been determined in adults. In studies of renal transplant, rheumatoid arthritis and psoriasis patients, the mean cyclosporine AUC was approximately 20% to 50% greater and the peak blood cyclosporine concentration (C max ) was approximately 40% to 106% greater following administration of cyclosporine [MODIFIED] compared to following administration of Sandimmune®. The dose normalized AUC in de novo liver transplant patients administered cyclosporine [MODIFIED] 28 days after transplantation was 50% greater and C max was 90% greater than in those patients administered Sandimmune®. AUC and C max are also increased (cyclosporine [MODIFIED] relative to Sandimmune®) in heart transplant patients, but data are very limited. Although the AUC and C max values are higher on cyclosporine [MODIFIED] relative to Sandimmune®, the pre-dose trough concentrations (dose-normalized) are similar for the two formulations. Following oral administration of cyclosporine [MODIFIED], the time to peak blood cyclosporine concentrations (T max ) ranged from 1.5 to 2 hours. The administration of food with cyclosporine [MODIFIED] decreases the cyclosporine AUC and C max . A high fat meal (669 kcal, 45 grams fat) consumed within one-half hour before cyclosporine [MODIFIED] administration decreased the AUC by 13% and C max by 33%. The effects of a low fat meal (667 kcal, 15 grams fat) were similar. The effect of T-tube diversion of bile on the absorption of cyclosporine from cyclosporine [MODIFIED] was investigated in eleven de novo liver transplant patients. When the patients were administered cyclosporine [MODIFIED] with and without T-tube diversion of bile, very little difference in absorption was observed, as measured by the change in maximal cyclosporine blood concentrations from pre-dose values with the T-tube closed relative to when it was open: 6.9±41% (range: 55% to 68%). Pharmacokinetic Parameters (mean ± SD) Patient Population Dose/day Total daily dose was divided into two doses administered every 12 hours (mg/d) Dose/Weight (mg/kg/d) AUC AUC was measured over one dosing interval (ng∙mL) C max (ng/mL) Trough Trough concentration was measured just prior to the morning cyclosporine [Modified] dose, approximately 12 hours after the previous dose (ng/mL) CL/F (mL/min) CL/F (mL/min/kg) De novo renal transplant Assay: TDx specific monoclonal fluorescence polarization immunoassay Week 4 (N=37) 597 ± 174 7.95±2.81 8772±2089 1802±428 361±129 593±204 7.8±2.9 Stable renal transplant (N=55) 344±122 4.10±1.58 6035±2194 1333±469 251±116 492±140 5.9±2.1 De novo liver transplant Assay: Cyclo-trac specific monoclonal radioimmunoassay Week 4 (N=18) 458±190 6.89±3.68 7187±2816 1555±740 268±101 577±309 8.6±5.7 De novo rheumatoid arthritis Assay: INCSTAR specific monoclonal radioimmunoassay (N=23) 182±55.6 2.37±0.36 2641±877 728±263 96.4±37.7 613±196 8.3±2.8 De novo psoriasis Week 4 (N=18) 189±69.8 2.48±0.65 2324±1048 655±186 74.9±46.7 723±186 10.2±3.9 Distribution Cyclosporine is distributed largely outside the blood volume. The steady state volume of distribution during intravenous dosing has been reported as 3 to 5 L/kg in solid organ transplant recipients. In blood, the distribution is concentration dependent. Approximately 33% to 47% is in plasma, 4% to 9% in lymphocytes, 5% to 12% in granulocytes, and 41% to 58% in erythrocytes. At high concentrations, the binding capacity of leukocytes and erythrocytes becomes saturated. In plasma, approximately 90% is bound to proteins, primarily lipoproteins. Cyclosporine is excreted in human milk. ( See PRECAUTIONS, Nursing Mothers ) Metabolism Cyclosporine is extensively metabolized by the cytochrome P-450 3A enzyme system in the liver, and to a lesser degree in the gastrointestinal tract, and the kidney. The metabolism of cyclosporine can be altered by the coadministration of a variety of agents. ( See PRECAUTIONS, Drug Interactions ) At least 25 metabolites have been identified from human bile, feces, blood, and urine. The biological activity of the metabolites and their contributions to toxicity are considerably less than those of the parent compound. The major metabolites (M1, M9, and M4N) result from oxidation at the 1-beta, 9-gamma, and 4-N-demethylated positions, respectively. At steady state following the oral administration of Sandimmune®, the mean AUCs for blood concentrations of M1, M9, and M4N are about 70%, 21%, and 7.5% of the AUC for blood cyclosporine concentrations, respectively. Based on blood concentration data from stable renal transplant patients (13 patients administered cyclosporine [MODIFIED] and Sandimmune® in a crossover study), and bile concentration data from de novo liver transplant patients (4 administered cyclosporine [MODIFIED], 3 administered Sandimmune®, the percentage of dose present as M1, M9, and M4N metabolites is similar when either cyclosporine [MODIFIED] or Sandimmune® is administered. Excretion Only 0.1% of a cyclosporine dose is excreted unchanged in the urine. Elimination is primarily biliary with only 6% of the dose (parent drug and metabolites) excreted in the urine. Neither dialysis nor renal failure alter cyclosporine clearance significantly. Drug Interactions (See PRECAUTIONS, Drug Interactions ) When diclofenac or methotrexate was coadministered with cyclosporine in rheumatoid arthritis patients, the AUC of diclofenac and methotrexate, each was significantly increased. (See PRECAUTIONS, Drug Interactions ) No clinically significant pharmacokinetic interactions occurred between cyclosporine and aspirin, ketoprofen, piroxicam, or indomethacin. Specific Populations Renal impairment In a study performed in 4 subjects with end-stage renal disease (creatinine clearance < 5 mL/min), an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 hours administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg and systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients, the mean clearance of cyclosporine on and off hemodialysis was 463 mL/min and 398 mL/min, respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate. Hepatic Impairment Cyclosporine is extensively metabolized by the liver. Since severe hepatic impairment may result in significantly increased cyclosporine exposures, the dosage of cyclosporine may need to be reduced in these patients. Pediatric Population Pharmacokinetic data from pediatric patients administered cyclosporine [MODIFIED] or Sandimmune® are very limited. In 15 renal transplant patients aged 3 to 16 years, cyclosporine whole blood clearance after IV administration of Sandimmune® was 10.6±3.7 mL/min/kg (assay: Cyclo-trac specific RIA). In a study of 7 renal transplant patients aged 2 to 16, the cyclosporine clearance ranged from 9.8 to 15.5 mL/min/kg. In 9 liver transplant patients aged 0.6 to 5.6 years, clearance was 9.3±5.4 mL/min/kg (assay: HPLC). In the pediatric population, cyclosporine [MODIFIED] also demonstrates an increased bioavailability as compared to Sandimmune®. In 7 liver de novo transplant patients aged 1.4 to 10 years, the absolute bioavailability of cyclosporine [MODIFIED] was 43% (range: 30% to 68%) and for Sandimmune® in the same individuals absolute bioavailability was 28% (range: 17% to 42%). Pediatric Pharmacokinetic Parameters (mean±SD) Patient Population Dose/day (mg/d) Dose/weight (mg/kg/d) AUC AUC was measured over one dosing interval (ng∙hr/mL) C max (ng/mL) CL/F (mL/min) CL/F (mL/min/kg) Stable liver transplant Assay: Cyclo-trac specific monoclonal radioimmunoassay Age 2 to 8, Dosed TID (N=9) 101±25 5.95±1.32 2163±801 629±219 285±94 16.6±4.3 Age 8 to 15, Dosed BID (N=8) 188±55 4.96±2.09 4272±1462 975±281 378±80 10.2±4 Stable liver transplant Assay: TDx specific monoclonal fluorescence polarization immunoassay Age 3, Dosed BID (N=1) 120 8.33 5832 1050 171 11.9 Age 8 to 15, Dosed BID (N=5) 158±55 5.51±1.91 4452±2475 1013±635 328±121 11±1.9 Stable renal transplant Age 7 to 15, Dosed BID (N=5) 328±83 7.37±4.11 6922±1988 1827±487 418±143 8.7±2.9 Geriatric Population Comparison of single dose data from both normal elderly volunteers (N=18, mean age 69 years) and elderly rheumatoid arthritis patients (N=16, mean age 68 years) to single dose data in young adult volunteers (N=16, mean age 26 years) showed no significant difference in the pharmacokinetic parameters. CLINICAL TRIALS Rheumatoid Arthritis The effectiveness of Sandimmune® (cyclosporine) and cyclosporine [MODIFIED] in the treatment of severe rheumatoid arthritis was evaluated in 5 clinical studies involving a total of 728 cyclosporine treated patients and 273 placebo treated patients. A summary of the results is presented for the "responder" rates per treatment group, with a responder being defined as a patient having completed the trial with a 20% improvement in the tender and the swollen joint count and a 20% improvement in 2 of 4 of investigator global, patient global, disability, and erythrocyte sedimentation rates (ESR) for the Studies 651 and 652 and 3 of 5 of investigator global, patient global, disability, visual analog pain, and ESR for Studies 2008, 654 and 302. Study 651 enrolled 264 patients with active rheumatoid arthritis with at least 20 involved joints, who had failed at least one major RA drug, using a 3:3:2 randomization to one of the following three groups: (1) cyclosporine dosed at 2.5 to 5 mg/kg/day, (2) methotrexate at 7.5 to 15 mg/week, or (3) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 3.1 mg/kg/day. See Graph below. Study 652 enrolled 250 patients with active RA with >6 active painful or tender joints who had failed at least one major RA drug. Patients were randomized using a 3:3:2 randomization to 1 of 3 treatment arms: (1) 1.5 to 5 mg/kg/day of cyclosporine, (2) 2.5 to 5 mg/kg/day of cyclosporine, and (3) placebo. Treatment duration was 16 weeks. The mean cyclosporine dose for group 2 at the last visit was 2.92 mg/kg/day. See Graph below. Study 2008 enrolled 144 patients with active RA and >6 active joints who had unsuccessful treatment courses of aspirin and gold or Penicillamine. Patients were randomized to 1 of 2 treatment groups: (1) cyclosporine 2.5 to 5 mg/kg/day with adjustments after the first month to achieve a target trough level and (2) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 3.63 mg/kg/day. See Graph below. Study 654 enrolled 148 patients who remained with active joint counts of 6 or more despite treatment with maximally tolerated methotrexate doses for at least three months. Patients continued to take their current dose of methotrexate and were randomized to receive, in addition, one of the following medications: (1) cyclosporine 2.5 mg/kg/day with dose increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 2 and 4 if there was no evidence of toxicity and further increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 8 and 16 if a <30% decrease in active joint count occurred without any significant toxicity; dose decreases could be made at any time for toxicity or (2) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.8 mg/kg/day (range: 1.3 to 4.1). See Graph below. Study 302 enrolled 299 patients with severe active RA, 99% of whom were unresponsive or intolerant to at least one prior major RA drug. Patients were randomized to 1 of 2 treatment groups: (1) cyclosporine [MODIFIED] and (2) Sandimmune®, both of which were started at 2.5 mg/kg/day and increased after 4 weeks for inefficacy in increments of 0.5 mg/kg/day to a maximum of 5 mg/kg/day and decreased at any time for toxicity. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.91 mg/kg/day (range: 0.72 to 5.17) for cyclosporine [MODIFIED] and 3.27 mg/kg/day (range: 0.73 to 5.68) for Sandimmune®. See Graph below.

The immunosuppressive activity of cyclosporine is primarily due to parent drug. Following oral administration, absorption of cyclosporine is incomplete. The extent of absorption of cyclosporine is dependent on the individual patient, the patient population, and the formulation. Elimination of cyclosporine is primarily biliary with only 6% of the dose (parent drug and metabolites) excreted in urine. The disposition of cyclosporine from blood is generally biphasic, with a terminal half-life of approximately 8.4 hours (range 5 to 18 hours). Following intravenous administration, the blood clearance of cyclosporine (assay: HPLC) is approximately 5 to 7 mL/min/kg in adult recipients of renal or liver allografts. Blood cyclosporine clearance appears to be slightly slower in cardiac transplant patients. Cyclosporine capsules [MODIFIED] and cyclosporine oral solution [MODIFIED] are bioequivalent. Cyclosporine oral solution [MODIFIED] diluted with orange juice or apple juice is bioequivalent to cyclosporine oral solution [MODIFIED] diluted with water. The effect of milk on the bioavailability of cyclosporine when administered as cyclosporine oral solution [MODIFIED] has not been evaluated. The relationship between administered dose and exposure (area under the concentration versus time curve, AUC) is linear within the therapeutic dose range. The intersubject variability (total, %CV) of cyclosporine exposure (AUC) when cyclosporine [MODIFIED] or Sandimmune® is administered ranges from approximately 20% to 50% in renal transplant patients. This intersubject variability contributes to the need for individualization of the dosing regimen for optimal therapy ( see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Intrasubject variability of AUC in renal transplant recipients (%CV) was 9% to 21% for cyclosporine [MODIFIED] and 19% to 26% for Sandimmune®. In the same studies, intrasubject variability of trough concentrations (%CV) was 17% to 30% for cyclosporine [MODIFIED] and 16% to 38% for Sandimmune®. Absorption Cyclosporine [MODIFIED] has increased bioavailability compared to Sandimmune® (cyclosporine). The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Sandimmune® is dependent on the patient population, estimated to be less than 10% in liver transplant patients and as great as 89% in some renal transplant patients. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as cyclosporine [MODIFIED] has not been determined in adults. In studies of renal transplant, rheumatoid arthritis and psoriasis patients, the mean cyclosporine AUC was approximately 20% to 50% greater and the peak blood cyclosporine concentration (C max ) was approximately 40% to 106% greater following administration of cyclosporine [MODIFIED] compared to following administration of Sandimmune®. The dose normalized AUC in de novo liver transplant patients administered cyclosporine [MODIFIED] 28 days after transplantation was 50% greater and C max was 90% greater than in those patients administered Sandimmune®. AUC and C max are also increased (cyclosporine [MODIFIED] relative to Sandimmune®) in heart transplant patients, but data are very limited. Although the AUC and C max values are higher on cyclosporine [MODIFIED] relative to Sandimmune®, the pre-dose trough concentrations (dose-normalized) are similar for the two formulations. Following oral administration of cyclosporine [MODIFIED], the time to peak blood cyclosporine concentrations (T max ) ranged from 1.5 to 2 hours. The administration of food with cyclosporine [MODIFIED] decreases the cyclosporine AUC and C max . A high fat meal (669 kcal, 45 grams fat) consumed within one-half hour before cyclosporine [MODIFIED] administration decreased the AUC by 13% and C max by 33%. The effects of a low fat meal (667 kcal, 15 grams fat) were similar. The effect of T-tube diversion of bile on the absorption of cyclosporine from cyclosporine [MODIFIED] was investigated in eleven de novo liver transplant patients. When the patients were administered cyclosporine [MODIFIED] with and without T-tube diversion of bile, very little difference in absorption was observed, as measured by the change in maximal cyclosporine blood concentrations from pre-dose values with the T-tube closed relative to when it was open: 6.9±41% (range: 55% to 68%). Pharmacokinetic Parameters (mean ± SD) Patient Population Dose/day Total daily dose was divided into two doses administered every 12 hours (mg/d) Dose/Weight (mg/kg/d) AUC AUC was measured over one dosing interval (ng∙mL) C max (ng/mL) Trough Trough concentration was measured just prior to the morning cyclosporine [Modified] dose, approximately 12 hours after the previous dose (ng/mL) CL/F (mL/min) CL/F (mL/min/kg) De novo renal transplant Assay: TDx specific monoclonal fluorescence polarization immunoassay Week 4 (N=37) 597 ± 174 7.95±2.81 8772±2089 1802±428 361±129 593±204 7.8±2.9 Stable renal transplant (N=55) 344±122 4.10±1.58 6035±2194 1333±469 251±116 492±140 5.9±2.1 De novo liver transplant Assay: Cyclo-trac specific monoclonal radioimmunoassay Week 4 (N=18) 458±190 6.89±3.68 7187±2816 1555±740 268±101 577±309 8.6±5.7 De novo rheumatoid arthritis Assay: INCSTAR specific monoclonal radioimmunoassay (N=23) 182±55.6 2.37±0.36 2641±877 728±263 96.4±37.7 613±196 8.3±2.8 De novo psoriasis Week 4 (N=18) 189±69.8 2.48±0.65 2324±1048 655±186 74.9±46.7 723±186 10.2±3.9 Distribution Cyclosporine is distributed largely outside the blood volume. The steady state volume of distribution during intravenous dosing has been reported as 3 to 5 L/kg in solid organ transplant recipients. In blood, the distribution is concentration dependent. Approximately 33% to 47% is in plasma, 4% to 9% in lymphocytes, 5% to 12% in granulocytes, and 41% to 58% in erythrocytes. At high concentrations, the binding capacity of leukocytes and erythrocytes becomes saturated. In plasma, approximately 90% is bound to proteins, primarily lipoproteins. Cyclosporine is excreted in human milk. ( See PRECAUTIONS, Nursing Mothers ) Metabolism Cyclosporine is extensively metabolized by the cytochrome P-450 3A enzyme system in the liver, and to a lesser degree in the gastrointestinal tract, and the kidney. The metabolism of cyclosporine can be altered by the coadministration of a variety of agents. ( See PRECAUTIONS, Drug Interactions ) At least 25 metabolites have been identified from human bile, feces, blood, and urine. The biological activity of the metabolites and their contributions to toxicity are considerably less than those of the parent compound. The major metabolites (M1, M9, and M4N) result from oxidation at the 1-beta, 9-gamma, and 4-N-demethylated positions, respectively. At steady state following the oral administration of Sandimmune®, the mean AUCs for blood concentrations of M1, M9, and M4N are about 70%, 21%, and 7.5% of the AUC for blood cyclosporine concentrations, respectively. Based on blood concentration data from stable renal transplant patients (13 patients administered cyclosporine [MODIFIED] and Sandimmune® in a crossover study), and bile concentration data from de novo liver transplant patients (4 administered cyclosporine [MODIFIED], 3 administered Sandimmune®, the percentage of dose present as M1, M9, and M4N metabolites is similar when either cyclosporine [MODIFIED] or Sandimmune® is administered. Excretion Only 0.1% of a cyclosporine dose is excreted unchanged in the urine. Elimination is primarily biliary with only 6% of the dose (parent drug and metabolites) excreted in the urine. Neither dialysis nor renal failure alter cyclosporine clearance significantly. Drug Interactions (See PRECAUTIONS, Drug Interactions ) When diclofenac or methotrexate was coadministered with cyclosporine in rheumatoid arthritis patients, the AUC of diclofenac and methotrexate, each was significantly increased. (See PRECAUTIONS, Drug Interactions ) No clinically significant pharmacokinetic interactions occurred between cyclosporine and aspirin, ketoprofen, piroxicam, or indomethacin. Specific Populations Renal impairment In a study performed in 4 subjects with end-stage renal disease (creatinine clearance < 5 mL/min), an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 hours administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg and systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients, the mean clearance of cyclosporine on and off hemodialysis was 463 mL/min and 398 mL/min, respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate. Hepatic Impairment Cyclosporine is extensively metabolized by the liver. Since severe hepatic impairment may result in significantly increased cyclosporine exposures, the dosage of cyclosporine may need to be reduced in these patients. Pediatric Population Pharmacokinetic data from pediatric patients administered cyclosporine [MODIFIED] or Sandimmune® are very limited. In 15 renal transplant patients aged 3 to 16 years, cyclosporine whole blood clearance after IV administration of Sandimmune® was 10.6±3.7 mL/min/kg (assay: Cyclo-trac specific RIA). In a study of 7 renal transplant patients aged 2 to 16, the cyclosporine clearance ranged from 9.8 to 15.5 mL/min/kg. In 9 liver transplant patients aged 0.6 to 5.6 years, clearance was 9.3±5.4 mL/min/kg (assay: HPLC). In the pediatric population, cyclosporine [MODIFIED] also demonstrates an increased bioavailability as compared to Sandimmune®. In 7 liver de novo transplant patients aged 1.4 to 10 years, the absolute bioavailability of cyclosporine [MODIFIED] was 43% (range: 30% to 68%) and for Sandimmune® in the same individuals absolute bioavailability was 28% (range: 17% to 42%). Pediatric Pharmacokinetic Parameters (mean±SD) Patient Population Dose/day (mg/d) Dose/weight (mg/kg/d) AUC AUC was measured over one dosing interval (ng∙hr/mL) C max (ng/mL) CL/F (mL/min) CL/F (mL/min/kg) Stable liver transplant Assay: Cyclo-trac specific monoclonal radioimmunoassay Age 2 to 8, Dosed TID (N=9) 101±25 5.95±1.32 2163±801 629±219 285±94 16.6±4.3 Age 8 to 15, Dosed BID (N=8) 188±55 4.96±2.09 4272±1462 975±281 378±80 10.2±4 Stable liver transplant Assay: TDx specific monoclonal fluorescence polarization immunoassay Age 3, Dosed BID (N=1) 120 8.33 5832 1050 171 11.9 Age 8 to 15, Dosed BID (N=5) 158±55 5.51±1.91 4452±2475 1013±635 328±121 11±1.9 Stable renal transplant Age 7 to 15, Dosed BID (N=5) 328±83 7.37±4.11 6922±1988 1827±487 418±143 8.7±2.9 Geriatric Population Comparison of single dose data from both normal elderly volunteers (N=18, mean age 69 years) and elderly rheumatoid arthritis patients (N=16, mean age 68 years) to single dose data in young adult volunteers (N=16, mean age 26 years) showed no significant difference in the pharmacokinetic parameters.