سیستامین بی تارترات

دوز توصیه شده در بیماران کم مصرف سیستامین به اطلاعات کامل نسخه برای جداول دوز بر اساس وزن برای شروع و دوز نگهدارنده مراجعه کنید. (2.2) برای عدم تحمل اولیه، به طور موقت مصرف را قطع کرده و سپس دوباره PROCYSBI را با دوز کمتر شروع کنید و به تدریج به دوز نگهدارنده افزایش دهید. ( 2.2 ) تغییر از سیستامین رهش فوری به PROCYSBI با دوز کل روزانه PROCYSBI برابر با دوز کل روزانه قبلی سیستامین بی تارتارات رهش فوری شروع کنید. (2.3) تیتراسیون دوز دوز را برای دستیابی به غلظت سیستین گلبول سفید هدف درمانی (WBC) تنظیم کنید. (2.4، 2.5) در صورت نیاز به تنظیم دوز، دوز را 10٪ افزایش دهید. حداکثر دوز 1.95 گرم در متر مربع در روز است. (2.4) در صورت بروز عوارض جانبی، دوز را کاهش دهید. برخی از بیماران ممکن است نتوانند به هدف درمانی خود دست یابند. ( 2.4 ) آماده سازی و تجویز ( 2.6 ) کپسول ها : کامل قورت دهید. کپسول یا محتویات کپسول را خرد یا نجوید. کپسول ها را با آب میوه (به جز آب گریپ فروت) یا آب مصرف کنید. گرانول خوراکی: گرانول ها را خرد یا نجوید. دانه ها را در سس سیب، ژله توت یا آب میوه (به جز آب گریپ فروت) بپاشید و مخلوط کنید. برای بیمارانی که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند یا لوله های گاستروستومی دارند، به اطلاعات کامل نسخه در مورد نحوه تهیه و تجویز کپسول ها و گرانول های خوراکی مراجعه کنید. PROCYSBI را حداقل یک ساعت قبل یا یک ساعت بعد از داروهای حاوی بی کربنات یا کربنات تجویز کنید. حداقل 2 ساعت قبل و حداقل 30 دقیقه پس از مصرف PROCYSBI غذا نخورید. اگر نمی توانید پروسیسبی را بدون غذا مصرف کنید، با غذا مصرف کنید اما مقدار غذا را به حدود 4 اونس (½ فنجان) یک ساعت قبل تا یک ساعت پس از مصرف محدود کنید. از مصرف غذاهای پرچرب نزدیک به دوز خودداری کنید. در حین مصرف پروسیسبی از نوشیدن الکل خودداری کنید.

2.1 دستورالعمل دوز مهم درمان سیستامین را بلافاصله پس از تشخیص سیستینوز نفروپاتیک آغاز کنید. بیمارانی که سیستامین ندارند: PROCYSBI را با کسری از دوز نگهدارنده شروع کنید. بیماران 1 سال تا کمتر از 6 سال: به تدریج دوز را افزایش دهید، حداقل 2 هفته بین تنظیمات فاصله بگذارید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران 6 سال و بالاتر: به تدریج دوز را طی 4 تا 6 هفته افزایش دهید تا دوز نگهدارنده به دست آید. بیمارانی که از سیستامین رهش فوری استفاده می کنند: کل دوز روزانه PROCYSBI را با دوز برابر با دوز قبلی کل سیستامین رهش فوری شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در صورت بروز عوارض جانبی، دوز PROCYSBI را کاهش دهید. پس از دستیابی به دوز نگهدارنده PROCYSBI: ممکن است برای دستیابی به غلظت سیستین WBC هدف درمانی، دوز بیشتر شود. حداکثر دوز PROCYSBI 1.95 گرم بر متر مربع از سطح بدن در روز است [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) را ببینید]. محاسبات دوز گرد به نزدیک‌ترین دوز افزایشی که می‌تواند با استفاده از قوت‌های موجود کپسول‌های تاخیری رهش PROCYSBI یا بسته‌های گرانول خوراکی تجویز شود. فقط از کپسول های کامل یا محتویات کامل بسته ها استفاده کنید.

2.2 شروع و دوز نگهدارنده در بیماران بی مصرف سیستامین درمان را با دوز برابر ⅙ تا ¼ دوز نگهدارنده شروع کنید. دوز نگهدارنده پس از افزایش دوز اولیه 1.3 گرم بر متر مربع از سطح بدن در روز است که به دو دوز هر 12 ساعت تقسیم می شود. جدول 1 دوزهای توصیه شده شروع و نگهداری PROCYSBI را نشان می دهد که از ناحیه سطح بدن به وزن بدن تبدیل شده است. بیماران 1 سال تا کمتر از 6 سال: دوز را با افزایش 10٪ نسبت به دوز نگهدارنده افزایش دهید، در حالی که غلظت سیستین WBC را کنترل کنید. بین تنظیم دوز حداقل 2 هفته فاصله بگذارید [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) را ببینید]. اگر بیمار غلظت سیستین WBC هدف درمانی را با دوز کمتر از دوز نگهدارنده توصیه شده بر اساس وزن به دست آورد، افزایش دوز را متوقف کنید و از دوز به عنوان دوز نگهدارنده بیمار استفاده کنید. بیماران 6 سال و بالاتر: به تدریج دوز را طی 4 تا 6 هفته افزایش دهید تا دوز نگهدارنده به دست آید. اگر بیمار عدم تحمل اولیه را تجربه کرد، به طور موقت PROCYSBI را قطع کرده و سپس با دوز کمتر شروع کنید و به تدریج دوز را افزایش دهید. جدول 1: شروع و دوز نگهدارنده PROCYSBI بر اساس وزن بدن در بیماران 1 ساله و بالاتر فاقد سیستامین دوز PROCYSBI بر حسب میلی گرم هر 12 ساعت ممکن است دوزهای بالاتری برای دستیابی به هدف مورد نیاز باشد غلظت سیستین WBC درمانی [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. ⅙ دوز ¼ دوز 5 یا کمتر 25 50 200 6 تا 10 50 75 300 11 تا 15 75 100 400 16 تا 20 100 125 500 21 تا 25 100 100 150 150 700 31 تا 40 125 200 800 41 تا 50 150 225 900 51 کیلوگرم و بیشتر 175 250 1000 2.3 تعویض بیماران از بی تارتات سیستامین بی تارتراز بی تاراز، بی تارترات بی تاراز بی تاراز بی تارست بی استئم پروستئمY، بی تارتراز بی تارست و بی تارست و بی تارست و بی تار و بی تار و بی تار است. دوز کل روزانه شروع PROCYSBI برابر است با دوز کل روزانه قبلی سیستامین بی تارتارات رهش فوری. دوز کل روزانه را بر دو تقسیم کنید و هر 12 ساعت یک بار مصرف کنید. برای بیمارانی که ممکن است با شروع PROCYSBI دچار عدم تحمل موقت شوند، دوز را کاهش داده و سپس به تدریج به دوز نگهدارنده افزایش دهید. غلظت سیستین WBC را دو هفته پس از شروع PROCYSBI اندازه گیری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. برای دستیابی به غلظت سیستین WBC هدف درمانی، دوز PROCYSBI را در صورت نیاز تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. حداکثر دوز PROCYSBI 1.95 گرم در متر مربع در روز است.

2.4 تیتراسیون دوز تا غلظت سیستین WBC هدف درمانی غلظت سیستین WBC را اندازه گیری کنید و دوز PROCYSBI را در صورت نیاز برای دستیابی به غلظت هدف درمانی سیستئین WBC [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)]. اگر غلظت سیستین WBC اندازه گیری شده بالاتر از سطح هدف برای تخلیه سیستین است، قبل از تنظیم دوز موارد زیر را در نظر بگیرید: پایبندی به دارو و فاصله دوز، زمان بین آخرین دوز و خونگیری برای اندازه گیری آزمایشگاهی، و زمان تجویز PROCYSBI در رابطه با غذا یا سایر دستورالعمل های تجویز. در صورت نیاز به تنظیم دوز، دوز را تا 10% افزایش دهید، به نزدیکترین دوز که می تواند با استفاده از قوت های موجود کپسول یا بسته های گرانول خوراکی تجویز شود، افزایش دهید. برای بیماران 1 سال تا کمتر از 6 سال، حداقل دو هفته بین افزایش دوز فاصله بگذارید. حداکثر دوز PROCYSBI 1.95 گرم در متر مربع در روز است. در صورت بروز عوارض جانبی، دوز PROCYSBI را کاهش دهید. برخی از بیماران ممکن است به دلیل تحمل ضعیف PROCYSBI نتوانند به هدف درمانی خود برسند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.

2.5 مانیتورینگ آزمایشگاهی غلظت سیستین WBC ممکن است با استفاده از روش لکوسیت مخلوط یا با استفاده از سنجش برای زیرمجموعه‌های خاص WBC (به عنوان مثال، روش گرانولوسیتی) اندازه‌گیری شود. روش‌های مورد استفاده برای اندازه‌گیری محتوای سیستین و پروتئین کل نیز ممکن است در آزمایشگاه‌های فردی متفاوت باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. محدوده طبیعی سیستین WBC و سطوح هدف درمانی برای تخلیه سیستین به روش سنجش مورد استفاده توسط آزمایشگاه فردی بستگی دارد. مقادیر سیستین WBC بدست آمده از روش های مختلف سنجش ممکن است قابل مقایسه نباشند. برای کاهش سیستین به هدف درمانی ویژه سنجش مراجعه کنید. هنگام استفاده از سنجش لکوسیت مخلوط، غلظت سیستین WBC هدف توصیه شده کمتر از 1 نانومول ½ سیستین / میلی گرم پروتئین است. فرکانس توصیه شده برای نظارت بر غلظت سیستین WBC به شرح زیر است: بیمارانی که از 1 سال تا کمتر از 6 سال فاقد سیستامین هستند: اندازه گیری را دو هفته پس از شروع درمان با PROCYSBI انجام دهید و نظارت را در طول دوره تیتراسیون دوز تا رسیدن به غلظت هدف درمانی WBC سیستین ادامه دهید. پس از دستیابی به هدف درمانی، نظارت را به صورت ماهانه به مدت 3 ماه، سپس سه ماهه به مدت 1 سال و سپس حداقل دو بار در سال ادامه دهید. بیمارانی که سیستامین ندارند بیشتر از 6 سال: اندازه گیری را پس از رسیدن به دوز PROCYSBI تعمیر و نگهداری انجام دهید، سپس ماهانه به مدت 3 ماه، سه ماهه برای 1 سال، و سپس حداقل دو بار در سال. بیمارانی که از سیستامین با رهش فوری به PROCYSBI تغییر می کنند: اندازه گیری را دو هفته پس از شروع درمان با PROCYSBI انجام دهید و در صورت نیاز به تیتراژ بیشتر دوز برای دستیابی به غلظت هدف درمانی WBC سیستین، به نظارت ادامه دهید. پس از دستیابی به هدف درمانی، نظارت را هر سه ماه یکبار به مدت 6 ماه و سپس حداقل دو بار در سال ادامه دهید. نمونه خون برای اندازه گیری غلظت سیستین WBC را 12 ساعت پس از آخرین دوز PROCYSBI بیمار، قبل از تجویز دوز بعدی (یعنی غلظت پایین) دریافت کنید. علاوه بر این، ثبت دقیق زمان آخرین دوز، دوز واقعی و زمان گرفتن نمونه خون بسیار مهم است.

2.6 تهیه و تجویز کپسول های تاخیری رهش PROCYSBI: کپسول ها را به طور کامل ببلعید. از خرد کردن یا جویدن کپسول یا محتویات کپسول خودداری کنید. کپسول ها را با آب میوه (به جز آب گریپ فروت) یا آب مصرف کنید. برای بیمارانی که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند، می توان کپسول ها را باز کرد و محتویات کپسول را روی سس سیب، ژله توت یا آب میوه (به جز آب گریپ فروت) پاشید و مخلوط کرد و به صورت خوراکی مصرف کرد. برای بیمارانی که لوله گاستروستومی دارند، می توان کپسول ها را باز کرد و محتویات کپسول را در سس سیب مخلوط کرد و از طریق لوله گاستروستومی تجویز کرد، همانطور که در زیر توضیح داده شده است. گرانول های خوراکی تاخیری PROCYSBI: از خرد کردن یا جویدن گرانول های خوراکی خودداری کنید. دانه های دست نخورده را در سس سیب، ژله توت یا آب میوه (به جز آب گریپ فروت) بپاشید و مخلوط کنید و به صورت خوراکی مصرف کنید، همانطور که در زیر توضیح داده شده است. برای بیمارانی که لوله گاستروستومی دارند، گرانول های خوراکی را می توان در سس سیب مخلوط کرد و از طریق لوله گاستروستومی تجویز کرد، همانطور که در زیر توضیح داده شده است. PROCYSBI را حداقل 1 ساعت قبل یا 1 ساعت بعد از داروهای حاوی بی کربنات یا کربنات تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. حداقل 2 ساعت قبل از مصرف PROCYSBI و حداقل 30 دقیقه بعد از آن برای به حداکثر رساندن جذب غذا نخورید. اگر بیماران قادر به مصرف پروسیسبی بدون غذا خوردن نیستند، با غذا مصرف کنید و مقدار غذا را در عرض 1 ساعت قبل از مصرف پروسیسبی تا 1 ساعت پس از مصرف پروسیسبی به حدود 4 اونس (½ فنجان) محدود کنید. PROCYSBI را در رابطه با غذا به شیوه ای ثابت مصرف کنید. از مصرف غذاهای پرچرب نزدیک به دوز PROCYSBI خودداری کنید. از نوشیدن الکل در حین مصرف PROCYSBI خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. تجویز خوراکی در غذا یا مایعات تجویز کپسول‌های PROCYSBI یا گرانول‌های خوراکی با غذاها و مایعاتی که در زیر ذکر نشده‌اند از نظر بالینی مطالعه نشده است و توصیه نمی‌شود. مصرف در سس سیب یا ژله توت: تقریباً 4 اونس (½ فنجان) یا مقدار کمتری را که می توان در یک وعده سس سیب یا ژله توت مصرف کرد را در ظرف تمیزی قرار دهید. کپسول(ها) یا بسته(ها) را باز کنید. تمام دانه های دست نخورده داخل کپسول(ها) یا بسته(ها) را روی سس سیب یا ژله توت بپاشید. گرانول ها را با سس سیب یا ژله توت مخلوط کنید. گرانول ها را خرد نکنید. تمام محتویات را ظرف 30 دقیقه پس از مخلوط کردن مصرف کنید. گرانول ها را نجوید. سس سیب یا ژله توت و گرانول را برای استفاده بعدی ذخیره نکنید. مصرف در آب میوه (به جز آب گریپ فروت): تقریباً 4 اونس (½ فنجان) آب میوه را در یک فنجان تمیز بریزید. کپسول(ها) یا بسته(ها) را باز کنید. تمام گرانول های دست نخورده را داخل آب بپاشید. به آرامی هم بزنید تا مخلوط شوند. گرانول ها را خرد نکنید. تمام محتویات را ظرف 30 دقیقه پس از مخلوط کردن بنوشید. گرانول ها را نجوید. مخلوط آب میوه و گرانول را برای استفاده بعدی ذخیره نکنید. تجویز در سس سیب از طریق لوله گاستروستومی (G) (14 فرانسوی یا بزرگتر) یک لوله تغذیه بولوس (مستقیم) توصیه می شود. ابتدا دکمه لوله گاستروستومی را با 5 میلی لیتر آب بشویید تا دکمه پاک شود. کپسول(ها) یا بسته(ها) را باز کنید و گرانول ها را در یک ظرف تمیز با تقریباً 4 اونس (½ فنجان) سس سیب خالی کنید. فقط از سس سیب صاف شده بدون تکه استفاده کنید. حداقل 1 اونس (⅛ فنجان) سس سیب را می توان برای کودکان 25 کیلوگرمی یا کمتر استفاده کرد که با استفاده از PROCYSBI با دوز 1 یا 2 کپسول یا بسته استفاده می شود. دانه های دست نخورده را با سس سیب مخلوط کنید. گرانول ها را خرد نکنید. مخلوط را داخل یک سرنگ بکشید. لوله تغذیه را در حین مصرف به صورت افقی نگه دارید و فشار سریع و ثابت (10 میلی لیتر در 10 ثانیه) را اعمال کنید تا محتویات سرنگ ظرف 30 دقیقه پس از آماده سازی در لوله پخش شود. مرحله 3 را تکرار کنید تا تمام مخلوط به دست آید. مخلوط سس سیب و گرانول را برای استفاده بعدی ذخیره نکنید. حداقل 10 میلی لیتر آب میوه یا آب را داخل سرنگ دیگری بریزید، به آرامی بچرخانید و لوله را بشویید. دوز فراموش شده در صورت فراموشی یک نوبت، دوز را در اسرع وقت تا 8 ساعت پس از زمان برنامه ریزی شده مصرف کنید. با این حال، اگر یک نوبت فراموش شد و نوبت بعدی برنامه ریزی شده کمتر از 4 ساعت موعد مقرر است، نوبت فراموش شده را مصرف نکنید و نوبت بعدی را در زمان برنامه ریزی شده معمول مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، 2 دوز را در یک زمان مصرف نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم شبه اهلرز-دانلوس: در صورت بروز ضایعات پوستی و استخوانی، دوز مصرفی را کاهش دهید. ( 5.1 ) بثورات پوستی: در صورت بروز بثورات پوستی شدید مانند اریتم مولتی فرم بولوزا یا نکرولیز اپیدرمی سمی، آن را قطع کنید. (5.2) زخم ها و خونریزی های دستگاه گوارش (GI): علائم دستگاه گوارش را کنترل کنید و در صورت بروز علائم شدید، دوز را کاهش دهید. (5.3) کولونوپاتی فیبروزان: بیماران مبتلا به علائم شکمی شدید، مداوم و/یا بدتر شدن کولونوپاتی فیبروزان را ارزیابی کنید. اگر تشخیص تایید شد، برای همیشه PROCYSBI را قطع کنید و به کپسول‌های سیستامین بی تارترات با رهش فوری بروید (5.4) علائم سیستم عصبی مرکزی (CNS): علائم CNS را پایش کنید. برای علائم شدید یا علائمی که باقی می مانند یا پیشرفت می کنند، دوز را قطع یا کاهش دهید (5.5). لکوپنی و/یا افزایش سطح آلکالین فسفاتاز: تعداد گلبول های سفید و سطح آلکالین فسفاتاز را کنترل کنید. دوز را کاهش داده یا قطع کنید تا زمانی که مقادیر به حالت عادی برگردد. (5.6) فشار خون خوش خیم داخل جمجمه: علائم و نشانه ها را کنترل کنید. برای علائم/علائمی که ادامه دارند، دوز را قطع یا کاهش دهید، یا در صورت تایید تشخیص قطع کنید. (5.7)

5.1 سندرم شبه اهلرز دانلوس ضایعات پوستی و استخوانی که شبیه یافته های بالینی سندرم شبه اهلرز دانلوس است در بیماران تحت درمان با دوزهای بالای سیستامین بی تارتارات رهش فوری یا سایر نمک های سیستامین گزارش شده است. اینها شامل تومورهای کاذب نرمال (ضایعات هموراژیک مایل به ارغوانی)، استریای پوست، ضایعات استخوانی (شامل استئوپنی، شکستگی های فشاری، اسکولیوز و ژنو والگوم)، درد ساق پا، و اکستنشن مفاصل است. یکی از بیمارانی که سیستامین بی تارترات با رهش فوری با ضایعات پوستی جدی دریافت می کرد، متعاقباً به دلیل ایسکمی حاد مغزی با واسکولوپاتی مشخص درگذشت. بیماران را از نظر ایجاد ضایعات پوستی یا استخوانی تحت نظر بگیرید و در صورت ایجاد این ضایعات، دوز PROCYSBI را قطع کنید. PROCYSBI ممکن است با دوز پایین‌تر تحت نظارت دقیق مجدداً شروع شود، سپس به آرامی دوز درمانی مناسب را افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4) را ببینید].

5.2 بثورات پوستی بثورات پوستی شدید مانند اریتم مولتی فرم بولوزا یا نکرولیز سمی اپیدرمی در بیماران دریافت کننده سیستامین بی تارتارات با رهش فوری گزارش شده است. در صورت ایجاد بثورات پوستی شدید، مصرف PROCYSBI را برای همیشه قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 زخم های گوارشی و خونریزی زخم و خونریزی گوارشی (GI) در بیماران دریافت کننده سیستامین بی تارتارات با رهش فوری گزارش شده است. علائم دستگاه گوارش از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی و درد شکم، گاهی اوقات شدید، با سیستامین همراه بوده است. در صورت بروز علائم شدید دستگاه گوارش، کاهش دوز PROCYSBI را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4) مراجعه کنید].

5.4 کولونوپاتی فیبروزان کولونوپاتی فیبروزان، از جمله تشکیل تنگی کولون، با استفاده پس از بازاریابی از PROCYSBI در بیماران اطفال و بزرگسالان جوان مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک گزارش شده است. برخی از این بیماران برای مدت طولانی با PROCYSBI درمان شده بودند. علائم گزارش شده عبارتند از: درد شکم، استفراغ، اسهال خونی یا مداوم و بی اختیاری مدفوع. بیماران مبتلا به علائم شکمی شدید، مداوم و/یا بدتر شدن کولونوپاتی فیبروزان را ارزیابی کنید. اگر تشخیص تایید شد، پروسی‌بی‌بی را برای همیشه قطع کنید و به کپسول‌های سیستامین بی‌تارترات رهش فوری بروید. ارتباط بین کوپلیمر متاکریلیک اسید-اتیل آکریلات (یک عنصر غیرفعال در PROCYSBI) و کولونوپاتی فیبروزان را نمی توان رد کرد.

5.5 علائم سیستم عصبی مرکزی علائم سیستم عصبی مرکزی (CNS) مانند تشنج، بی حالی، خواب آلودگی، افسردگی و انسفالوپاتی با سیستامین رهش فوری همراه است. عوارض عصبی نیز در برخی از بیماران مبتلا به سیستینوز که با سیستامین درمان نشده اند، شرح داده شده است. بیمارانی را که دچار علائم CNS می شوند به دقت ارزیابی و نظارت کنید. مصرف دارو را قطع کنید یا دوز را در صورت لزوم برای بیماران با علائم شدید یا با علائمی که ادامه یا پیشرفت می‌کنند، تنظیم کنید. به بیماران اطلاع دهید که PROCYSBI ممکن است توانایی آنها را در انجام کارهایی مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات مختل کند.

5.6 لکوپنی و/یا افزایش سطح آلکالین فسفاتاز سیستامین با لکوپنی برگشت پذیر و افزایش سطح آلکالین فسفاتاز همراه است. تعداد گلبول های سفید و سطح آلکالین فسفاتاز را کنترل کنید. اگر مقادیر تست‌ها بالا ماند، دوز را کاهش دهید یا دارو را تا زمانی که مقادیر به حالت عادی برگردانند قطع کنید.

5.7 پرفشاری خون خوش خیم داخل جمجمه فشار خون خوش خیم داخل جمجمه ای (شبه تومور مغزی؛ PTC) و/یا ادم پاپی در بیمارانی که درمان با سیستامین بی تارتارات رهش فوری دریافت می کنند گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های PTC از جمله سردرد، وزوز گوش، سرگیجه، حالت تهوع، دوبینی، تاری دید، از دست دادن بینایی، درد پشت چشم یا درد همراه با حرکت چشم تحت نظر بگیرید. در صورت تداوم علائم/نشانه ها، دوز را قطع یا دوز را کاهش دهید و بیمار را به چشم پزشک ارجاع دهید. اگر تشخیص تایید شد، استفاده از PROCYSBI را برای همیشه قطع کنید.

عوارض جانبی زیر نیز در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: سندرم شبه اهلرز دانلوس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] راش پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] زخم‌ها و خونریزی دستگاه گوارش (به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] علائم سیستم عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] لکوپنی و/یا افزایش سطح فسفاتاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6) فشار خون خوش خیم داخل جمجمه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] شایع ترین واکنش های جانبی در موارد زیر است: بیماران 6 ساله و بالاتر که قبلاً با سیستامین درمان شده اند (5٪) عبارتند از: استفراغ، تهوع، درد شکم، بوی نفس، چربی سر، اسهال، اسهال پوستی. (6.1) بیماران 1 سال تا کمتر از 6 سال بدون درمان با سیستامین (بیش از 10٪) عبارتند از: استفراغ، گاستروانتریت/گاستروانتریت ویروسی، اسهال، بوی بد نفس، حالت تهوع، عدم تعادل الکترولیت ها و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amgen Inc. با شماره 1 800 77 AMGEN (1 800 772 6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض سیستامین در 345 بیمار مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک (246 بیمار دریافت کننده سیستامین با رهش فوری به عنوان هیدروکلراید سیستامین یا فسفوسیستامین، و 80 بیمار دریافت کننده PROCYSBI) در آزمایش‌های بالینی باز است. تجربه کارآزمایی‌های بالینی با PROCYSBI در بیمارانی که از سیستامین بی‌تارترات با رهش فوری تغییر یافتند شصت و دو بیمار مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک (38 مرد و 24 زن) PROCYSBI را در دو کارآزمایی بالینی در دوزهای 0.29 گرم در هر 29/0 گرم در روز در 29/0 دریافت کردند. [مطالعات بالینی (14.2) را ببینید]. همه بیماران از سیستامین رهش فوری به PROCYSBI تغییر یافتند. چهل و سه بیمار، 6 تا 26 ساله، PROCYSBI را در یک کارآزمایی 8 هفته ای، برچسب باز، تصادفی و متقاطع دریافت کردند که PROCYSBI را با سیستامین بی تارتارات رهش فوری مقایسه کرد. 40 بیمار از 43 بیمار به درمان PROCYSBI در یک کارآزمایی با برچسب باز ادامه دادند (36 بیمار با PROCYSBI بیش از 2 سال و 20 بیمار بیش از 5 سال تحت درمان قرار گرفتند). 19 بیمار دیگر (6 بیمار پیوند کلیه و 13 بیمار 2 تا 6 ساله) مستقیماً در این کارآزمایی ثبت نام کردند (12 بیمار با PROCYSBI برای بیش از 2 سال و 9 بیمار بیش از 5 سال تحت درمان قرار گرفتند). در کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی و متقاطع، بروز بیشتر عوارض جانبی در بیماران در طول دوره درمان PROCYSBI در مقایسه با دوره درمان بی تارتارات سیستامین بی تارتارات با رهش فوری گزارش شد (جدول 2 را ببینید). سایر عوارض جانبی قابل توجه گزارش شده در طول کارآزمایی های بالینی شامل واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی بود. جدول 2: عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک در یک کارآزمایی تصادفی متقاطع واکنش نامطلوب سیستامین با رهش فوری PROCYSBI (n = 41) % (n = 43) % استفراغ/استفراغ 12 19 تهوع 12 درد تهوع و درد 71 0 9 سرگیجه 0 5 بی اشتهایی / از دست دادن اشتها 5 2 در کارآزمایی گسترش باز برچسب (N = 59)، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (> 15٪) بود. استفراغ، سردرد، اسهال، تهوع، ورم ملتحمه، آنفولانزا، گاستروانتریت، نازوفارنژیت، درد شکم، کم آبی بدن، عفونت گوش، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، خستگی، آرترالژی، سرفه و درد در اندام‌ها. تجربه کارآزمایی‌های بالینی با PROCYSBI در بیمارانی که سیستامین ندارند، هفده بیمار بدون سیستامین (پانزده بیمار بین 1 تا 5 سال، یک 9 ساله و یک 22 ساله) PROCYSBI را در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز دریافت کردند (14 مطالعات بالینی را ببینید). عوارض جانبی جدی که در حداقل 2 بیمار (بیش از 10٪) رخ داد: گاستروانتریت/گاستروانتریت ویروسی (n=6)، استفراغ (n=4)، و عدم تعادل الکترولیت (n=2). سه بیمار با عوارض جانبی جدی گاستروانتریت نیز کم آبی داشتند. عوارض جانبی شایع گزارش شده با فرکانس >10% (که در حداقل 2 بیمار رخ می دهد) در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: عوارض جانبی بیش از 10 درصد از بیماران مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک که بدون سیستامین درمان نمی‌شوند در یک کارآزمایی با برچسب باز واکنش نامطلوب PROCYSBI N = 17 n (%) استفراغ 13 (77) گاستروانتریت/گاستروانتریت ویروسی 9 (53) اسهال (35) 3 (18) عدم تعادل الکترولیت 2 (12) سردرد 2 (12) کارآزمایی های بالینی تجربه سیستامین با رهش فوری شایع ترین واکنش‌های نامطلوب سیستم‌های گوارشی و عصبی مرکزی را درگیر کردند و به‌ویژه در شروع درمان با سیستامین برجسته بودند. اکثر بیماران توانستند درمان را با دوزهای کمتر از سر بگیرند. شایع ترین واکنش ها (بیش از 5%) استفراغ، بی اشتهایی، تب، اسهال، بی حالی و بثورات پوستی بود. سایر عوارض جانبی عبارتند از تهوع، بوی بد دهان، درد شکم، سردرد، سرگیجه و کهیر. قطع مصرف به دلیل عدم تحمل، استفراغ، بی اشتهایی، بی حالی و تب در بیمارانی که 1.95 گرم در متر مربع در روز دریافت می کردند در مقایسه با 1.3 گرم در متر مربع در روز سیستامین بی تارتارات فوری رهش، بیشتر رخ داد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید سیستامین بی تارترات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عضلانی اسکلتی: اکستنشن مفصل، درد پا، استئوپنی، شکستگی فشاری، اسکولیوز، ژنو والگوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پوست: اریتم مولتی فرم بولوزا، نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم شبه اهلرز-دانلوس، تومورهای کاذب نرم تنان، استریاهای پوست، شکنندگی پوست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. دستگاه گوارش: کلونوپاتی فیبروزان گزارش شده با PROCYSBI [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سیستم عصبی مرکزی: تشنج، بی حالی، خواب آلودگی، افسردگی و آنسفالوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]، فشار خون خوش خیم داخل جمجمه (یا PTC) و/یا ادم پاپی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)].

12.1 مکانیسم اثر سیستامین یک آمینوتیول است که در داخل لیزوزوم ها در یک واکنش تبادل تیول-دی سولفید شرکت می کند و سیستین را به سیستئین و دی سولفید مخلوط سیستئین-سیستامین تبدیل می کند، که هر دو می توانند در بیماران مبتلا به سیستینوزیس از لیزوزوم خارج شوند.

12.2 فارماکودینامیک افراد عادی و افراد هتروزیگوت برای سیستینوز دارای غلظت سیستین WBC کمتر از 0.2 و معمولاً کمتر از 1 نانومول ½ سیستین / میلی گرم پروتئین هستند که با استفاده از سنجش لکوسیت مخلوط اندازه گیری می شوند. بیماران درمان نشده مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک دارای افزایش غلظت سیستین WBC بیش از 2 نانومول ½ سیستین / میلی گرم پروتئین هستند. پس از تجویز یک دوز از PROCYSBI، حداکثر غلظت سیستامین در 3 ساعت پس از دوز مشاهده شد. نادر سیستین WBC به دقت غلظت های اوج را در 3.5 ساعت پس از مصرف دنبال کرد و در 12 ساعت پس از دوز به غلظت اولیه WBC بازگشت. غلظت سیستین در lysate WBC با LC/MS/MS و محتوای پروتئین کل در لیز WBC انسان با استفاده از روش بیسینکونیک اسید (BCA) اندازه‌گیری شد. یک ضریب تصحیح به محتوای پروتئین کل برای تفاوت در نتایج از روش Lowry اعمال شد. غلظت سیستین در nmol ½ سیستین / میلی گرم پروتئین با ضرب nmol سیستین / میلی گرم پروتئین در 2 محاسبه شد [دوز و تجویز (2.5) را ببینید].

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of cysteamine with administration of PROCYSBI were evaluated in 43 patients age ranged from 6 to 26 years (mean age 12 years) with cystinosis and with an estimated glomerular filtration rate of greater than 30 mL/minutes/1.73 m2. Table 4 shows the mean pharmacokinetic parameters for PROCYSBI and immediate-release cysteamine bitartrate at steady state. The mean (± SD) dose for PROCYSBI was 656 ± 144 mg/m2 (given every 12 hours) and for immediate-release cysteamine bitartrate was 404 ± 88 mg/m2 (given every 6 hours). Table 4: Pharmacokinetic parameters for cysteamine at steady state* after administration of PROCYSBI or immediate-release cysteamine bitartrate Immediate-release cysteamine bitartrate given every 6 hours PROCYSBI given every 12 hours C max (mg/L) 2.7 ± 1.4 3.6 ± 1.8 AUC 0-6h (min*mg/L) 351 ± 153 NA AUC 0-12h (min*mg/L) NA 726 ± 339 AUC inf (min*mg/L) 380 ± 157 785 ± 358 T max (min) 73 ± 31 188 ± 88 t½ (min) 90 ± 24 253 ± 403 CL/F (L/min) 1.4 ± 0.8 1.2 ± 0.8 Vd/F (L) 198 ± 159 382 ± 404 Absorption The pharmacokinetics of cysteamine with administration of PROCYSBI are consistent with a delayed-release formulation; the mean T max for cysteamine was 188 minutes with PROCYSBI compared with 73 minutes for immediate-release cysteamine bitartrate. The mean plasma cysteamine peak and AUC were similar when a single PROCYSBI dose of 600 mg was administered with 240 mL orange juice or with 240 mL water. The systemic exposure to cysteamine was similar when PROCYSBI was administered with orange juice as a whole capsule and sprinkled in applesauce in the fasted state. In a food effect study conducted in healthy subjects (n=20), administration of a meal 30 minutes following PROCYSBI administration (intact capsules) decreased C max by 34% and AUC 0-t by 32% compared to administration of a meal 2 hours post-dose [see Dosage and Administration (2.6) ] . Distribution Cysteamine was moderately bound to human plasma proteins, predominantly to albumin, with mean protein binding of about 52%. Plasma protein binding was independent of concentration over the concentration range achieved clinically with the recommended doses. The volume of distribution (Vd/F) was 382 L for PROCYSBI compared with 198 L for immediate-release cysteamine bitartrate. Elimination After each dose of PROCYSBI the cysteamine concentration in the blood continues to decline for approximately 30 minutes and the WBC cystine concentration increases accordingly . The apparent clearance (Cl/F) of cysteamine was similar between PROCYSBI (1.2 ± 0.8 L/min) and immediate-release cysteamine bitartrate (1.4 ± 0.8 L/min). The half-life was 253 minutes for PROCYSBI and 90 minutes for immediate-release cysteamine bitartrate. Specific Populations Pediatric patients 1 year to less than 6 years of age The pharmacokinetics of cysteamine with administration of PROCYSBI at steady state were evaluated in 11 cysteamine treatment naïve patients between the ages of 1 and 5 years of age with nephropathic cystinosis. A mean (± SD) C max of 1.26 ± 0.86 mg/L was reached at an average T max of 199 ± 138 minutes and the mean (± SD) dose was 242 ± 93 mg/m 2 . The mean exposure was calculated to be 206 ± 113 minutes*mg/L (AUC last ) and 231 ± 123 minutes*mg/L (AUC inf ). The mean CL ss /F was estimated to be 0.69 ± 0.37 L/minutes with an average half-life (t ½ ) of 270 ± 56 minutes. Overall, the pharmacokinetics in patients between the ages of 1 and 5 years of age is comparable with those in older children and adults. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of cysteamine with administration of a single oral dose of 600 mg PROCYSBI were evaluated in non-cystinosis subjects with renal impairment and healthy subjects with normal renal function (eGFR >90 mL/min/1.73m 2 ) matched for age, body mass index and sex. The mean AUC inf and mean C max for cysteamine were 8%, and 3% lower, respectively, in subjects with mild renal impairment (eGFR 60 to 89 mL/min/1.73m 2 ) compared to healthy subjects. In subjects with moderate renal impairment (eGFR 30 to 59 mL/min/1.73m 2 ) and severe renal impairment (≤29 mL/min/1.73m 2 ), the mean AUC inf was 49% and 35% higher and the mean C max was 27% and 11% higher, respectively compared to healthy subjects. The mean t½ was 7 hours, 8.3 hours, and 8.8 hours in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively and ranged from 6.6 to 7.5 hours in healthy subjects. The mean CL/F was 1.57, 1.08, and 1.09 L/min in mild, moderate, and severe renal impairment subjects compared to 1.40 to 1.60 L/min in healthy subjects. In subjects with end-stage renal disease receiving 4 hours of hemodialysis, the geometric mean C max and AUC inf of cysteamine was 60% higher when PROCYSBI was administered 3 hours before hemodialysis, and 22% higher when administered 1 hour after completion of hemodialysis compared to healthy subjects. Approximately 4.3% (25.6 mg) of the 600 mg PROCYSBI dose was removed from the body with hemodialysis. The apparent clearance of cysteamine in subjects who received PROCYSBI before hemodialysis was approximately 65 mL/min. The increased exposure to cysteamine in patients with renal impairment compared to healthy subjects is not considered to be clinically meaningful. Drug Interaction Studies An in vitro study indicates cysteamine bitartrate is not an inhibitor of CYP enzymes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4). The potential for cysteamine to affect the pharmacokinetics of other drugs via these enzymes is low. Omeprazole The effect of concomitant omeprazole on the pharmacokinetics of cysteamine was evaluated following co-administration of single PROCYSBI dose of 600 mg with 20 mg of omeprazole in comparison to administration of PROCYSBI alone in healthy subjects in two separate studies. In both studies omeprazole was dosed once daily for 5 days before co-administration with PROCYSBI and single dose PROCYSBI was given either with 240 mL orange juice in one study or with 240 mL water in another study. The pharmacokinetic parameters of cysteamine were not significantly different when PROCYSBI was administered with omeprazole compared to when PROCYSBI was administered alone, regardless whether PROCYSI was administered with orange juice or water [see Dosage and Administration (2.6) , Drug Interactions (7.1) ].

The pharmacokinetics of cysteamine with administration of PROCYSBI were evaluated in 43 patients age ranged from 6 to 26 years (mean age 12 years) with cystinosis and with an estimated glomerular filtration rate of greater than 30 mL/minutes/1.73 m2. Table 4 shows the mean pharmacokinetic parameters for PROCYSBI and immediate-release cysteamine bitartrate at steady state. The mean (± SD) dose for PROCYSBI was 656 ± 144 mg/m2 (given every 12 hours) and for immediate-release cysteamine bitartrate was 404 ± 88 mg/m2 (given every 6 hours). Table 4: Pharmacokinetic parameters for cysteamine at steady state* after administration of PROCYSBI or immediate-release cysteamine bitartrate Immediate-release cysteamine bitartrate given every 6 hours PROCYSBI given every 12 hours C max (mg/L) 2.7 ± 1.4 3.6 ± 1.8 AUC 0-6h (min*mg/L) 351 ± 153 NA AUC 0-12h (min*mg/L) NA 726 ± 339 AUC inf (min*mg/L) 380 ± 157 785 ± 358 T max (min) 73 ± 31 188 ± 88 t½ (min) 90 ± 24 253 ± 403 CL/F (L/min) 1.4 ± 0.8 1.2 ± 0.8 Vd/F (L) 198 ± 159 382 ± 404 Absorption The pharmacokinetics of cysteamine with administration of PROCYSBI are consistent with a delayed-release formulation; the mean T max for cysteamine was 188 minutes with PROCYSBI compared with 73 minutes for immediate-release cysteamine bitartrate. The mean plasma cysteamine peak and AUC were similar when a single PROCYSBI dose of 600 mg was administered with 240 mL orange juice or with 240 mL water. The systemic exposure to cysteamine was similar when PROCYSBI was administered with orange juice as a whole capsule and sprinkled in applesauce in the fasted state. In a food effect study conducted in healthy subjects (n=20), administration of a meal 30 minutes following PROCYSBI administration (intact capsules) decreased C max by 34% and AUC 0-t by 32% compared to administration of a meal 2 hours post-dose [see Dosage and Administration (2.6) ] . Distribution Cysteamine was moderately bound to human plasma proteins, predominantly to albumin, with mean protein binding of about 52%. Plasma protein binding was independent of concentration over the concentration range achieved clinically with the recommended doses. The volume of distribution (Vd/F) was 382 L for PROCYSBI compared with 198 L for immediate-release cysteamine bitartrate. Elimination After each dose of PROCYSBI the cysteamine concentration in the blood continues to decline for approximately 30 minutes and the WBC cystine concentration increases accordingly . The apparent clearance (Cl/F) of cysteamine was similar between PROCYSBI (1.2 ± 0.8 L/min) and immediate-release cysteamine bitartrate (1.4 ± 0.8 L/min). The half-life was 253 minutes for PROCYSBI and 90 minutes for immediate-release cysteamine bitartrate. Specific Populations Pediatric patients 1 year to less than 6 years of age The pharmacokinetics of cysteamine with administration of PROCYSBI at steady state were evaluated in 11 cysteamine treatment naïve patients between the ages of 1 and 5 years of age with nephropathic cystinosis. A mean (± SD) C max of 1.26 ± 0.86 mg/L was reached at an average T max of 199 ± 138 minutes and the mean (± SD) dose was 242 ± 93 mg/m 2 . The mean exposure was calculated to be 206 ± 113 minutes*mg/L (AUC last ) and 231 ± 123 minutes*mg/L (AUC inf ). The mean CL ss /F was estimated to be 0.69 ± 0.37 L/minutes with an average half-life (t ½ ) of 270 ± 56 minutes. Overall, the pharmacokinetics in patients between the ages of 1 and 5 years of age is comparable with those in older children and adults. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of cysteamine with administration of a single oral dose of 600 mg PROCYSBI were evaluated in non-cystinosis subjects with renal impairment and healthy subjects with normal renal function (eGFR >90 mL/min/1.73m 2 ) matched for age, body mass index and sex. The mean AUC inf and mean C max for cysteamine were 8%, and 3% lower, respectively, in subjects with mild renal impairment (eGFR 60 to 89 mL/min/1.73m 2 ) compared to healthy subjects. In subjects with moderate renal impairment (eGFR 30 to 59 mL/min/1.73m 2 ) and severe renal impairment (≤29 mL/min/1.73m 2 ), the mean AUC inf was 49% and 35% higher and the mean C max was 27% and 11% higher, respectively compared to healthy subjects. The mean t½ was 7 hours, 8.3 hours, and 8.8 hours in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively and ranged from 6.6 to 7.5 hours in healthy subjects. The mean CL/F was 1.57, 1.08, and 1.09 L/min in mild, moderate, and severe renal impairment subjects compared to 1.40 to 1.60 L/min in healthy subjects. In subjects with end-stage renal disease receiving 4 hours of hemodialysis, the geometric mean C max and AUC inf of cysteamine was 60% higher when PROCYSBI was administered 3 hours before hemodialysis, and 22% higher when administered 1 hour after completion of hemodialysis compared to healthy subjects. Approximately 4.3% (25.6 mg) of the 600 mg PROCYSBI dose was removed from the body with hemodialysis. The apparent clearance of cysteamine in subjects who received PROCYSBI before hemodialysis was approximately 65 mL/min. The increased exposure to cysteamine in patients with renal impairment compared to healthy subjects is not considered to be clinically meaningful. Drug Interaction Studies An in vitro study indicates cysteamine bitartrate is not an inhibitor of CYP enzymes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4). The potential for cysteamine to affect the pharmacokinetics of other drugs via these enzymes is low. Omeprazole The effect of concomitant omeprazole on the pharmacokinetics of cysteamine was evaluated following co-administration of single PROCYSBI dose of 600 mg with 20 mg of omeprazole in comparison to administration of PROCYSBI alone in healthy subjects in two separate studies. In both studies omeprazole was dosed once daily for 5 days before co-administration with PROCYSBI and single dose PROCYSBI was given either with 240 mL orange juice in one study or with 240 mL water in another study. The pharmacokinetic parameters of cysteamine were not significantly different when PROCYSBI was administered with omeprazole compared to when PROCYSBI was administered alone, regardless whether PROCYSI was administered with orange juice or water [see Dosage and Administration (2.6) , Drug Interactions (7.1) ].