Dabigatran Etexilate

• فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران بزرگسال: o برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه: 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز (2.2) o برای بیماران مبتلا به CrCl 30-15 میلی لیتر در دقیقه: 75 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز (2.2)
• درمان DVT و PE در بیماران بزرگسال: o برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه: 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز پس از 5-10 روز ضد انعقاد تزریقی (2.2)
• کاهش خطر عود DVT و PE در بیماران بزرگسال: o برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه: 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز پس از درمان قبلی (2.2)
• پیشگیری از DVT و PE پس از جراحی تعویض مفصل ران در بیماران بزرگسال: o برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه: 110 میلی گرم خوراکی در روز اول، سپس 220 میلی گرم یک بار در روز (2.2)
• درمان VTE اطفال: o برای بیماران اطفال: دوز بر اساس وزن، دو بار در روز پس از حداقل 5 روز ضد انعقاد تزریقی (2.3)
• کاهش خطر عود VTE در کودکان: o برای بیماران کودکان: دوز بر اساس وزن، دو بار در روز پس از درمان قبلی (2.3)
• کپسول های دابیگاتران اتکسیلات بر اساس میلی گرم به میلی گرم با سایر اشکال دارویی دابیگاتران اتکسیلات قابل تعویض نیستند.
• توصیه های مربوط به تبدیل به یا از سایر داروهای ضد انعقاد خوراکی یا تزریقی را مرور کنید (2.6، 2.7)
• در صورت امکان، کپسول دابیگاتران اتکسیلات را قبل از اقدامات تهاجمی یا جراحی قطع کنید، سپس فوراً مجدداً شروع کنید (2.8)

2.1 اطلاعات دوز مهم Dabigatran etexilate در اشکال مختلف دارویی موجود است و همه اشکال دارویی برای نشانه‌ها و گروه‌های سنی یکسان تأیید نشده‌اند. علاوه بر این، به دلیل تفاوت در فراهمی زیستی، تفاوت هایی بین اشکال دوز با توجه به دوز وجود دارد. اشکال دوز مختلف را بر اساس میلی گرم به میلی گرم جایگزین نکنید و بیش از یک شکل دوز را برای رسیدن به دوز کلی ترکیب نکنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده کپسول Dabigatran Etexilate برای بزرگسالان اندیکاتور کاهش دوز در خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در AF غیر دریچه ای CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه: 150 میلی گرم دو بار در روز CrCl 15 تا 30 میلی لیتر در روز : CrCl 15 تا 30 میلی لیتر در دقیقه: CrCl 75 میلی لیتر در دقیقه توصیه های دوز را نمی توان CrCl 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه با استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp ارائه کرد: اگر همراه با مهارکننده های P-gp دروندارون یا کتوکونازول سیستمیک تجویز شود، دوز را به 75 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. CrCl < 30 میلی‌لیتر در دقیقه با استفاده همزمان از مهارکننده‌های P-gp: اجتناب از مصرف همزمان درمان DVT و PE CrCl > 30 میلی‌لیتر در دقیقه: 150 میلی‌گرم دو بار در روز کاهش خطر عود DVT و PE CrCl ≤ 30 میلی‌لیتر در دقیقه: توصیه‌های دوز CrCl کمتر از 50 میلی‌لیتر در دقیقه با استفاده همزمان از مهارکننده‌های P-gp ارائه نمی‌شود: از مصرف همزمان پیشگیری از DVT و PE پس از جراحی تعویض مفصل ران CrCl > 30 میلی‌لیتر در دقیقه: CrCl ≤ 30 میلی‌لیتر در دقیقه یا دوز mg20 ابتدا در روز برای دیالیز انجام دهید: توصیه ها را نمی توان CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه با استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp ارائه کرد: اجتناب از مصرف همزمان کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران بالغ برای بیماران با کلیرانس کراتینین (CrCl) > 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز توصیه شده کپسول دابیگاتران اتکسیلات 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز است. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl 15-30 میلی لیتر در دقیقه)، دوز توصیه شده کپسول دابیگاتران اتکسیلات 75 میلی گرم دو بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود. درمان ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز توصیه شده کپسول دابیگاتران اتکسیلات 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز، پس از 5 تا 10 روز ضد انعقاد تزریقی است. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز توصیه شده کپسول دابیگاتران اتکسیلات 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز پس از درمان قبلی است. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال به دنبال جراحی تعویض مفصل ران برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز توصیه شده کپسول دابیگاتران اتکسیلات 110 میلی گرم است که به صورت خوراکی 1 تا 4 ساعت پس از جراحی مصرف شود و پس از 220 میلی گرم در روز به مدت 2 تا 8 روز به هموستاز می رسد. اگر کپسول دابیگاتران اتکسیلات در روز جراحی شروع نشد، پس از حصول هموستاز، درمان را با 220 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. توصیه‌های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی‌لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده کپسول Dabigatran Etexilate برای اطفال کپسول Dabigatran etexilate را می توان در بیماران کودکان 8 تا کمتر از 18 سال که قادر به بلع کامل کپسول ها هستند استفاده کرد. سایر اشکال دارویی دابیگاتران اتکسیلات مناسب سن کودکان برای بیماران کودکان کمتر از 8 سال در دسترس است. برای درمان VTE در بیماران اطفال، پس از درمان با یک ضد انعقاد تزریقی حداقل به مدت 5 روز، درمان را شروع کنید. برای کاهش خطر عود VTE، درمان را پس از درمان قبلی شروع کنید. کپسول Dabigatran etexilate به صورت خوراکی دو بار در روز، یک دوز صبح و یک نوبت در عصر، تقریباً در یک زمان در روز مصرف می شود. فاصله دوز باید تا حد امکان نزدیک به 12 ساعت باشد. دوز توصیه شده کپسول dabigatran etexilate برای درمان یا کاهش خطر VTE در کودکان 8 تا کمتر از 18 سال بر اساس وزن واقعی بیمار است که در جدول 1 در زیر نشان داده شده است. کپسول دابیگاتران اتکسیلات را دو بار در روز تجویز کنید. با پیشرفت درمان، دوز را بر اساس وزن واقعی تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. جدول 1. مقدار مصرف کپسول Dabigatran Etexilate مبتنی بر وزن برای بیماران اطفال 8 تا کمتر از 18 سال وزن واقعی (کیلوگرم) مقدار مصرف (میلی گرم) تعداد کپسول های مورد نیاز 11 کیلوگرم تا کمتر از 16 کیلوگرم 75 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز 10 کیلوگرم 10 کیلوگرم. کپسول دو بار در روز 26 کیلوگرم تا کمتر از 41 کیلوگرم 150 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 150 میلی گرم دو بار در روز یا دو کپسول 75 میلی گرم کپسول دو بار در روز 41 کیلوگرم تا کمتر از 61 کیلوگرم 185 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 110 میلی گرم به اضافه یک کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز 61 کیلوگرم تا کمتر از 81 کیلوگرم 220 میلی گرم دو بار در روز دو کپسول 110 میلی گرم دو بار در روز 81 کیلوگرم یا بیشتر 260 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 150 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 150 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 150 میلی گرم دو بار در روز به علاوه دو کپسول 75 میلی گرمی دو بار در روز 2.4 تنظیم دوز بزرگسالان مبتلا به کلیوی اختلال عملکرد کلیه را قبل از شروع درمان با کپسول دابیگاتران اتکسیلات ارزیابی کنید. به طور دوره ای عملکرد کلیه را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید (به عنوان مثال، بیشتر در موقعیت های بالینی که ممکن است با کاهش عملکرد کلیه همراه باشد) و درمان را بر اساس آن تنظیم کنید. مصرف کپسول دابیگاتران اتکسیلات را در بیمارانی که دچار نارسایی حاد کلیوی می‌شوند در حین مصرف کپسول‌های دابیگاتران اتکسیلات قطع کنید و درمان ضد انعقادی جایگزین را در نظر بگیرید. به طور کلی، در بیماران بزرگسال، میزان ضد انعقاد نیازی به ارزیابی نیست. در صورت لزوم، از aPTT یا ECT، و نه INR، برای ارزیابی فعالیت ضد انعقادی در بیماران بالغ در کپسول‌های دابیگاتران اتکسیلات استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. عملکرد کلیه را قبل از شروع درمان با کپسول دابیگاتران اتکسیلات ارزیابی کنید. به طور دوره ای عملکرد کلیه را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید (به عنوان مثال، بیشتر در موقعیت های بالینی که ممکن است با کاهش عملکرد کلیه همراه باشد) و درمان را بر اساس آن تنظیم کنید. مصرف کپسول دابیگاتران اتکسیلات را در بیمارانی که دچار نارسایی حاد کلیوی می‌شوند در حین مصرف کپسول‌های دابیگاتران اتکسیلات قطع کنید و درمان ضد انعقادی جایگزین را در نظر بگیرید. به طور کلی، در بیماران بزرگسال، میزان ضد انعقاد نیازی به ارزیابی نیست. در صورت لزوم، از aPTT یا ECT، و نه INR، برای ارزیابی فعالیت ضد انعقادی در بیماران بالغ در کپسول‌های دابیگاتران اتکسیلات استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl 30-50 میلی لیتر در دقیقه)، می توان انتظار داشت که مصرف همزمان از مهارکننده P-gp دروندارون یا کتوکونازول سیستمیک باعث ایجاد اختلال شدید مشابه با مواجهه مجدد با دابیگاتران شود. دوز کپسول dabigatran etexilate را به 75 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. درمان و کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریه توصیه‌های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی‌لیتر در دقیقه ارائه نمی‌شود. از مصرف همزمان مهارکننده‌های P-gp در بیماران با CrCl کمتر از 50 میلی‌لیتر در دقیقه خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه به دنبال جراحی تعویض مفصل ران توصیه های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود. از مصرف همزمان مهارکننده‌های P-gp در بیماران مبتلا به CrCl کمتر از 50 میلی‌لیتر در دقیقه خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) مراجعه کنید. بیماران اطفال با نارسایی کلیوی درمان و کاهش خطر عود VTE در بیماران اطفال به دلیل کمبود اطلاعات در بیماران اطفال با eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و خطر افزایش مواجهه، از مصرف کپسول دابیگاتران اتکسیلات در این بیماران خودداری کنید. قبل از شروع درمان با کپسول دابیگاتران اتکسیلات، میزان فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) را با استفاده از فرمول شوارتز تخمین بزنید: eGFR (شوارتز) = (0.413 x قد بر حسب سانتی متر) / کراتینین سرم بر حسب میلی گرم در دسی لیتر. بیماران مبتلا به eGFR > 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع را با دوز مطابق جدول 1 درمان کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

2.5 تجویز کپسول Dabigatran etexilate باید به طور کامل بلعیده شود. کپسول Dabigatran etexilate باید با یک لیوان پر آب مصرف شود. شکستن، جویدن، یا تخلیه محتویات کپسول می تواند منجر به افزایش مواجهه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک دوز از کپسول دابیگاتران اتکسیلات در زمان مقرر مصرف نشود، دوز باید در اسرع وقت در همان روز مصرف شود. اگر حداقل 6 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی نمی توان آن را مصرف کرد، باید دوز فراموش شده را نادیده گرفت. برای جبران دوز فراموش شده، دوز کپسول دابیگاتران اتکسیلات نباید دو برابر شود. در صورت بروز ناراحتی های گوارشی با کپسول دابیگاتران اتکسیلات، مصرف آن را با غذا در نظر بگیرید.

2.6 تبدیل از یا به وارفارین هنگام تبدیل بیماران از درمان با وارفارین به کپسول های دابیگاتران اتکسیلات، مصرف وارفارین را قطع کرده و زمانی که INR زیر 2.0 است، کپسول دابیگاتران اتکسیلات را شروع کنید. هنگام تبدیل کپسول دابیگاتران اتکسیلات به وارفارین، زمان شروع وارفارین را به صورت زیر تنظیم کنید: بزرگسالان

• برای CrCl ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه، وارفارین را 3 روز قبل از قطع کپسول دابیگاتران اتکسیلات شروع کنید.
• برای CrCl 30-50 میلی لیتر در دقیقه، وارفارین را 2 روز قبل از قطع کپسول دابیگاتران اتکسیلات شروع کنید.
• برای CrCl 30-15 میلی لیتر در دقیقه، وارفارین را 1 روز قبل از قطع کپسول دابیگاتران اتکسیلات شروع کنید.
• برای CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه، هیچ توصیه ای نمی توان کرد. اطفال
• برای eGFR ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، وارفارین را 3 روز قبل از قطع کپسول دابیگاتران اتکسیلات شروع کنید.
• بیماران اطفال با eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع مطالعه نشده اند. از مصرف کپسول دابیگاتران اتکسیلات در این بیماران خودداری کنید. از آنجایی که کپسول های دابیگاتران اتکسیلات می توانند INR را افزایش دهند، INR اثر وارفارین را تنها پس از قطع مصرف کپسول دابیگاتران اتکسیلات برای حداقل 2 روز بهتر منعکس می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

2.7 تبدیل از یا به داروهای ضد انعقاد تزریقی برای بیماران بزرگسال و اطفال که در حال حاضر یک ضد انعقاد تزریقی دریافت می کنند، کپسول دابیگاتران اتکسیلات را 0 تا 2 ساعت قبل از زمان تجویز دوز بعدی داروی تزریقی یا در زمان قطع یک داروی تزریقی به طور مداوم شروع کنید. برای بیماران بزرگسالی که در حال حاضر از کپسول دابیگاتران اتکسیلات استفاده می کنند، 12 ساعت (CrCl ≥ 30 میلی لیتر در دقیقه) یا 24 ساعت (CrCl < 30 میلی لیتر در دقیقه) پس از آخرین دوز کپسول دابیگاتران اتکسیلات قبل از شروع درمان با یک ضد انعقاد تزریقی صبر کنید (به Pharmacology مراجعه کنید). برای بیماران اطفال که در حال حاضر از کپسول دابیگاتران اتکسیلات استفاده می کنند، 12 ساعت پس از آخرین دوز قبل از تغییر به یک ضد انعقاد تزریقی صبر کنید.

2.8 قطع برای جراحی و سایر مداخلات در صورت امکان، کپسول دابیگاتران اتکسیلات را در بزرگسالان 1 تا 2 روز (CrCl ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه) یا 3 تا 5 روز (CrCl < 50 میلی لیتر در دقیقه) قبل از اقدامات تهاجمی یا جراحی به دلیل افزایش خطر خونریزی قطع کنید. برای بیمارانی که تحت عمل جراحی بزرگ، پونکسیون ستون فقرات، یا قرار دادن کاتتر یا پورت نخاعی یا اپیدورال قرار می‌گیرند، زمان‌های طولانی‌تری را در نظر بگیرید. برای بیماران اطفال، کپسول دابیگاتران اتکسیلات را 24 ساعت قبل از جراحی انتخابی (eGFR > 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا 2 روز قبل از جراحی انتخابی (eGFR 50-80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) قطع کنید. بیماران اطفال با eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع مطالعه نشده اند، از مصرف کپسول دابیگاتران اتکسیلات در این بیماران خودداری کنید. اگر جراحی را نتوان به تعویق انداخت، خطر خونریزی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. این خطر خونریزی باید با فوریت مداخله سنجیده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. در موارد جراحی اورژانسی یا اقدامات فوری که نیاز به معکوس کردن اثر ضد انعقادی دابیگاتران در بزرگسالان است، از یک عامل معکوس کننده خاص (idarucizumab) استفاده کنید. اثربخشی و ایمنی idarucizumab در بیماران اطفال ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز idarucizumab مراجعه کنید. کپسول های دابیگاتران اتکسیلات را در اسرع وقت از نظر پزشکی شروع کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خونریزی: کپسول Dabigatran etexilate می تواند باعث خونریزی جدی و کشنده شود (5.2)
• دریچه های بیوپروستتیک قلب: استفاده از کپسول Dabigatran etexilate توصیه نمی شود (5.4)
• افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت: استفاده از کپسول های Dabigatran etexilate توصیه نمی شود (5.6)

5.1 افزایش خطر رخدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس قطع مصرف زودرس هر یک از داروهای ضد انعقاد خوراکی، از جمله کپسول های دابیگاتران اتکسیلات، در غیاب ضد انعقاد جایگزین کافی، خطر بروز حوادث ترومبوتیک را افزایش می دهد. اگر کپسول دابیگاتران اتکسیلات به دلیلی غیر از خونریزی پاتولوژیک یا تکمیل یک دوره درمانی قطع شد، پوشش را با یک ضد انعقاد دیگر در نظر بگیرید و کپسول های دابیگاتران اتکسیلات را در اسرع وقت از نظر پزشکی مجدداً شروع کنید [دوز و نحوه تجویز را ببینید (2.6، 2.7، 2.8)].

5.2 خطر خونریزی کپسول Dabigatran etexilate خطر خونریزی را افزایش می دهد و می تواند باعث خونریزی قابل توجه و گاهی کشنده شود. هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون (به عنوان مثال، کاهش هموگلوبین و/یا هماتوکریت یا افت فشار خون) را به سرعت ارزیابی کنید. در بیمارانی که خونریزی پاتولوژیک فعال دارند، مصرف کپسول دابیگاتران اتکسیلات را قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. عوامل خطر برای خونریزی عبارتند از مصرف همزمان سایر داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند (مانند داروهای ضد پلاکت، هپارین، فیبرینولیتیک درمانی و استفاده مزمن از NSAIDs). فعالیت ضد انعقادی و نیمه عمر کپسول Dabigatran etexilate در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. معکوس کردن اثر ضد انعقاد در بزرگسالان، یک عامل معکوس کننده خاص (idarucizumab) برای کپسول های dabigatran etexilate در صورت نیاز به معکوس کردن اثر ضد انعقادی دابیگاتران در دسترس است:

• برای جراحی اورژانسی/روش های فوری
• در خونریزی های تهدید کننده زندگی یا کنترل نشده در بیماران اطفال، اثربخشی و ایمنی idarucizumab ثابت نشده است. همودیالیز می تواند دابیگاتران را حذف کند. با این حال، تجربه بالینی حمایت از استفاده از همودیالیز به عنوان درمانی برای خونریزی محدود است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. کنسانتره کمپلکس پروترومبین یا فاکتور VIIa نوترکیب ممکن است در نظر گرفته شود اما استفاده از آنها در کارآزمایی های بالینی ارزیابی نشده است. انتظار نمی رود سولفات پروتامین و ویتامین K بر فعالیت ضد انعقادی دابیگاتران تأثیر بگذارند. در مواردی که ترومبوسیتوپنی وجود دارد یا از داروهای ضد پلاکتی طولانی اثر استفاده شده است، مصرف کنسانتره پلاکتی را در نظر بگیرید.

5.3 بی حسی نخاعی/اپیدورال یا سوراخ شدن هنگامی که از بی حسی عصبی (بی حسی نخاعی/اپیدورال) یا پونکسیون نخاعی استفاده می شود، بیماران تحت درمان با داروهای ضد انعقاد در معرض خطر ابتلا به هماتوم اپیدورال یا نخاع هستند که می تواند منجر به فلج طولانی مدت یا دائمی شود. برای کاهش خطر احتمالی خونریزی مرتبط با استفاده همزمان از دابیگاتران و بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون نخاعی، مشخصات فارماکوکینتیک دابیگاتران را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قرار دادن یا برداشتن کاتتر اپیدورال یا پونکسیون کمری بهتر است زمانی انجام شود که اثر ضد انعقادی دابیگاتران کم باشد. با این حال، زمان دقیق برای رسیدن به یک اثر ضد انعقادی به اندازه کافی کم در هر بیمار مشخص نیست. اگر پزشک تصمیم به تجویز داروهای ضد انعقاد در زمینه بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون کمری گرفت، برای تشخیص علائم یا نشانه‌های اختلال عصبی، مانند کمردرد خط میانی، نقص حسی و حرکتی (بی‌حسی، گزگز، یا ضعف در روده و اندام تحتانی)، مرتباً تحت نظر قرار دهید. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده هر یک از علائم یا نشانه های فوق فوراً گزارش دهند. اگر علائم یا نشانه های هماتوم نخاعی مشکوک باشد، تشخیص و درمان فوری از جمله رفع فشار طناب نخاعی را آغاز کنید، حتی اگر چنین درمانی از عواقب عصبی جلوگیری یا معکوس نکند.

5.4 وقایع ترومبوآمبولی و خونریزی در بیماران با دریچه های مصنوعی قلب ایمنی و اثربخشی کپسول های دابیگاتران اتکسیلات در بیماران بالغ با دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب بیلفلت در کارآزمایی RE-ALIGN مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن بیماران با پروتزهای مکانیکی بیلفلت بیش از سه ماه قبل از کاشت پروتزهای قلبی کاشته شده بودند. ثبت نام) بودند به طور تصادفی به وارفارین تنظیم شده با دوز یا 150 میلی گرم، 220 میلی گرم یا 300 میلی گرم کپسول دابیگاتران اتکسیلات دو بار در روز. RE-ALIGN به دلیل وقوع حوادث ترومبوآمبولیک بسیار بیشتر (ترومبوز دریچه، سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا، و انفارکتوس میوکارد) و خونریزی شدید (عمدتا افیوژن پریکارد بعد از عمل که نیاز به مداخله برای درمان همودینامیک کپسول‌آمبولیک در مقایسه با داروی همودینامیک کپسول‌آمبولیک دارد) زودتر از موعد خاتمه یافت. بازوی درمان این خونریزی‌ها و حوادث ترومبوآمبولی هم در بیمارانی که بعد از سه روز پس از کاشت دریچه مکانیکی بیلفلت، کپسول‌های دابی‌گاتران اتکسیلات را شروع کردند و هم در بیمارانی که دریچه‌های آنها بیش از سه ماه قبل از ثبت‌نام کاشته شده بود، مشاهده شد. بنابراین، استفاده از کپسول دابیگاتران اتکسیلات در تمام بیمارانی که دریچه‌های مصنوعی مکانیکی دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از کپسول دابیگاتران اتکسیلات برای پیشگیری از حوادث ترومبوآمبولی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی در شرایط سایر اشکال بیماری دریچه ای قلب، از جمله وجود دریچه قلب بیوپروتز، مطالعه نشده است و توصیه نمی شود.

5.5 اثر القاء کننده ها و مهارکننده های P-gp بر قرار گرفتن در معرض دابیگاتران استفاده همزمان کپسول های دابیگاتران اتکسیلات با القاء کننده های P-gp (مانند ریفامپین) قرار گرفتن در معرض دابیگاتران را کاهش می دهد و به طور کلی باید از آن اجتناب شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3). مهار P-gp و اختلال در عملکرد کلیه عوامل مستقل اصلی هستند که منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دابیگاتران می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. انتظار می رود استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باعث افزایش قرار گرفتن در معرض دابیگاتران در مقایسه با آنچه که با هر یک از این عوامل به تنهایی مشاهده می شود، ایجاد کند. کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران بزرگسال، در صورت مصرف همزمان دروندارون یا کتوکونازول سیستمیک با کپسول dabigatran etexilate در بیماران مبتلا به میلی لیتر در دقیقه). از مصرف کپسول های دابیگاتران اتکسیلات و مهارکننده های P-gp در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl 15-30 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. درمان و کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال از مصرف کپسول‌های دابی‌گاتران اتکسیلات و همزمان مهارکننده‌های P-gp در بیماران با CrCl < 50 میلی‌لیتر در دقیقه اجتناب کنید [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.6 و موارد خاص) پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال به دنبال جراحی تعویض مفصل ران از استفاده از کپسول‌های دابی‌گاتران اتکسیلات و مهارکننده‌های P-gp همزمان در بیماران با CrCl < 50 میلی‌لیتر در دقیقه [نگاه کنید به تداخلات دارویی (8.3 مشخصات و موارد مصرف]) درمان و کاهش خطر عود VTE در بیماران اطفال استفاده همزمان از کپسول دابیگاتران اتکسیلات با مهارکننده های P-gp در بیماران اطفال مطالعه نشده است اما ممکن است قرار گرفتن در معرض دابیگاتران را افزایش دهد.

5.6 افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت داروهای ضد انعقاد خوراکی مستقیم اثر (DOACs)، از جمله کپسول دابیگاتران اتکسیلات، برای استفاده در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت (APS) توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به APS (به ویژه آنهایی که سه گانه مثبت [مثبت ضد انعقاد لوپوس، آنتی کاردیولیپین، و آنتی بادی های ضد بتا 2-گلیکوپروتئین I] هستند)، درمان با DOACs با افزایش نرخ حوادث ترومبوتیک مکرر در مقایسه با درمان با آنتاگونیست ویتامین K همراه است.

• القا کننده های P-gp: از مصرف همزمان با کپسول دابیگاتران اتکسیلات خودداری کنید (5.5)
• مهارکننده‌های P-gp در بیماران بالغ با CrCl 30-50 میلی‌لیتر در دقیقه: دوز را کاهش دهید یا اجتناب کنید (7)
• مهارکننده های P-gp در بیماران بزرگسال با CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه: توصیه نمی شود (7)

7.1 کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران بزرگسال استفاده همزمان از کپسول های دابیگاتران اتکسیلات با القاء کننده های P-gp (مانند ریفامپین) قرار گرفتن در معرض دابیگاتران را کاهش می دهد و به طور کلی باید از آن در داروسازی اجتناب شود (12.3). مهار P-gp و اختلال در عملکرد کلیه عوامل مستقل اصلی هستند که منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دابیگاتران می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار می رود استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باعث افزایش قرار گرفتن در معرض دابیگاتران در مقایسه با آنچه که با هر یک از این عوامل به تنهایی مشاهده می شود، ایجاد کند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl 30-50 میلی لیتر در دقیقه)، دوز کپسول دابیگاتران اتکسیلات را به 75 میلی گرم دو بار در روز در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های P-gp دروندارون یا کتوکونازول سیستمیک کاهش دهید. استفاده از مهارکننده‌های P-gp وراپامیل، آمیودارون، کینیدین، کلاریترومایسین و تیکاگرلور نیازی به تنظیم دوز کپسول‌های دابیگاتران اتکسیلات ندارد. این نتایج نباید به سایر مهارکننده های P-gp تعمیم داده شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان کپسول‌های دابی‌گاتران اتکسیلات و مهارکننده‌های P-gp در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl 15-30 میلی‌لیتر در دقیقه) باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و 12.3 داروشناسی بالینی مراجعه کنید.

7.2 درمان و کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی در بیماران بزرگسال از استفاده از کپسول‌های دابی‌گاتران اتکسیلات و مهارکننده‌های P-gp در بیماران با CrCl < 50 میلی‌لیتر در دقیقه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی، موارد مصرف، 5، اجتناب کنید. فارماکولوژی بالینی (12.3) ] .

7.3 پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال به دنبال جراحی تعویض مفصل ران در بیماران با CrCl ≥ 50 میلی‌لیتر در دقیقه که همزمان با مهارکننده‌های P-gp مانند دروندارون یا کتوکونازول سیستمیک مصرف می‌کنند، ممکن است جداسازی کپسول‌ها از داروی ego مفید باشد. مهارکننده P-gp تا چند ساعت. از مصرف همزمان کپسول های دابیگاتران اتکسیلات و مهارکننده های P-gp در بیماران با CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.2، 12) مراجعه کنید.

7.4 درمان و کاهش خطر عود VTE در بیماران اطفال استفاده همزمان از کپسول دابیگاتران اتکسیلات با مهارکننده های P-gp در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است اما ممکن است قرار گرفتن در معرض دابیگاتران را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

خلاصه ای از اثر داروهای تجویز شده همزمان بر قرار گرفتن در معرض دابیگاتران در افراد بالغ سالم در شکل های 3.1 و 3.2 نشان داده شده است. در بیماران جراحی ارتوپدی هیپ، داده های بالینی محدودی با مهارکننده های P-gp در دسترس است. شکل 3.1. تأثیر داروهای مهارکننده یا القاکننده P-gp (ریفامپیسین) بر حداکثر و کل مواجهه با دابیگاتران (Cmax و AUC). میانگین هندسی نسبت (نسبت) و فاصله اطمینان 90٪ (90٪ CI) نشان داده شده است. دوز و فرکانس دوز مرتکب و دابیگاتران اتکسیلات و همچنین زمان دوز مرتکب در رابطه با دوز دابیگاتران اتکسیلات (تفاوت زمانی) داده شده است. شکل 3.2. اثر مهارکننده یا القا کننده غیر P-gp، سایر داروها، بر حداکثر و کل قرار گرفتن در معرض دابیگاتران (Cmax و AUC). میانگین هندسی نسبت (نسبت) و فاصله اطمینان 90٪ (90٪ CI) نشان داده شده است. دوز و فرکانس دوز مرتکب و دابیگاتران اتکسیلات و همچنین زمان دوز مرتکب در رابطه با دوز دابیگاتران اتکسیلات (تفاوت زمان) در RE-LY، نمونه های پلاسمای دابیگاتران نیز جمع آوری شد. استفاده همزمان از مهارکننده‌های پمپ پروتون، آنتاگونیست‌های H2 و دیگوکسین تغییر قابل‌توجهی در غلظت پایین دابیگاتران ایجاد نکرد. تأثیر دابیگاتران بر سایر داروها در مطالعات بالینی که CYP3A4، CYP2C9، P-gp و مسیرهای دیگر را بررسی می‌کردند، دابیگاتران فارماکوکینتیک آمیودارون، آتورواستاتین، کلاریترومایسین، دیکلوفناک، کلوپیدوگرل، دیگوکسین. شکل 3.1. تأثیر داروهای مهارکننده یا القاءکننده P-gp (ریفامپیسین) بر حداکثر و مجموع مواجهه با دابیگاتران (Cmax و AUC). میانگین هندسی نسبت (نسبت) و فاصله اطمینان 90٪ (90٪ CI) نشان داده شده است. دوز مرتکب و دابیگاتران اتکسیلات و فرکانس دوز و همچنین زمان دوز مرتکب در رابطه با دوز دابیگاتران اتکسیلات (تفاوت زمان) داده شده است. میانگین هندسی نسبت (نسبت) و فاصله اطمینان 90٪ (90٪ CI) نشان داده شده است. دوز مرتکب و دابیگاتران اتکسیلات و فرکانس دوز و همچنین زمان دوز مرتکب در رابطه با دوز دابیگاتران اتکسیلات (تفاوت زمانی) داده شده است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بی‌حسی یا بی‌حسی نخاعی/اپیدورال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• رویدادهای ترومبوآمبولیک و خونریزی در بیماران با دریچه های مصنوعی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] جدی ترین عوارض جانبی گزارش شده با کپسول دابیگاتران اتکسیلات مربوط به خونریزی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (> 15%)، عوارض جانبی گوارشی و خونریزی است (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA در www.1-8008.gov.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بزرگسالان کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه‌ای مطالعه RE-LY (ارزیابی تصادفی‌شده درمان طولانی‌مدت ضد انعقاد) اطلاعات ایمنی در مورد استفاده از دو دوز کپسول دابی‌گاتران اتکسیلات و وارفارین ارائه کرد (14.1 مطالعات بالینی را ببینید). تعداد بیماران و مواجهه با آنها در جدول 2 توضیح داده شده است. اطلاعات محدودی در مورد بازوی دوز 110 میلی گرمی ارائه شده است زیرا این دوز تأیید نشده است. جدول 2. خلاصه درمان در کپسول RE-LY Dabigatran Etexilate 110 میلی گرم دو بار در روز کپسول Dabigatran Etexilate 150 میلی گرم دو بار در روز وارفارین تعداد کل درمان 5983 6059 5998 قرار گرفتن در معرض > 12 ماه 4936 4،936 24،939 > 4،1939 2,405 2,470 میانگین مواجهه (ماه) 20.5 20.3 21.3 کل سال بیمار 10,242 10,261 10,659 قطع دارو در RE-LY میزان عوارض جانبی برای کپسول های 150 میلی گرمی دابیگاتران اتکسیلات 21 درصد و برای وارفارین 16 درصد منجر به قطع درمان شد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع کپسول دابیگاتران اتکسیلات شد، خونریزی و حوادث گوارشی (مانند سوء هاضمه، حالت تهوع، درد بالای شکم، خونریزی گوارشی و اسهال) بود. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] جدول 3 تعداد رویدادهای خونریزی عمده مورد قضاوت را در طول دوره درمان در مطالعه RE-LY با میزان خونریزی در هر 100 سال موضوع (٪) نشان می دهد. خونریزی عمده به عنوان خونریزی همراه با یک یا چند مورد از موارد زیر تعریف می شود: کاهش هموگلوبین ≥ 2 گرم در دسی لیتر، تزریق ≥ 2 واحد گلبول قرمز پر شده، خونریزی در یک محل بحرانی یا با نتیجه کشنده. خونریزی داخل جمجمه ای شامل خونریزی های داخل مغزی (سکته مغزی هموراژیک)، ساب عنکبوتیه و ساب دورال بود. جدول 3. قضاوت در مورد وقایع خونریزی عمده در بیماران تحت درمان بیماران در طول درمان یا طی 2 روز پس از توقف درمان مطالعه. وقایع خونریزی عمده در هر زیرمجموعه یک بار برای هر بیمار شمارش شد، اما بیماران ممکن است رویدادها را در چندین زیرمجموعه نقش داشته باشند. رویداد Dabigatran Etexilate کپسول 150 میلی گرم N = 6059 n (%/سال نرخ رویداد سالانه در هر 100 pt-سال = 100 * تعداد افراد دارای رویداد/سال موضوع. سال‌های موضوعی به‌عنوان تعداد تجمعی روزهای از اولین مصرف دارو تا تاریخ رویداد، تاریخ آخرین مصرف دارو + 2، تاریخ مرگ (هر چیزی که اول اتفاق افتاد) در همه افراد تحت درمان تقسیم بر 365.25 تعریف می‌شود. در صورت وقوع رویدادهای مکرر از همان دسته، اولین رویداد در نظر گرفته شد. ) وارفارین N = 5998 n (%/سال) کپسول دابیگاتران اتکسیلات 150 میلی گرم در مقابل وارفارین HR (95% CI) خونریزی عمده به عنوان خونریزی همراه با یک یا چند مورد از موارد زیر تعریف می شود: کاهش هموگلوبین ≥ 2 گرم در دسی لیتر، خون ریزی بیشتر در یک بسته خونی خونرسانی شده با یک بسته خونی انتقادی از گلبول های قرمز. سایت یا با نتیجه کشنده 350 (3.47) 374 (3.58) 0.97 (0.84، 1.12) خونریزی داخل جمجمه (ICH) خونریزی داخل جمجمه ای شامل خونریزی های داخل مغزی (سکته مغزی هموراژیک)، ساب عنکبوتیه و ساب دورال بود. 23 (0.22) 82 (0.77) 0.29 (0.18، 0.46) تجزیه و تحلیل سکته مغزی هموراژیک در حین درمان بر اساس جمعیت ایمنی، در مقایسه با تجزیه و تحلیل ITT ارائه شده در بخش 14 مطالعات بالینی. 6 (0.06) 40 (0.37) 0.16 (0.07، 0.37) سایر ICH 17 (0.17) 46 (0.43) 0.38 (0.22, 0.67) دستگاه گوارش 162 (1.59) 111 (1.59) 111 (1.59) (1.59) 111 (1.59) خونریزی خونریزی کشنده: خونریزی عمده طبق تعریف بالا با نتیجه کشنده گزارش شده توسط محقق و مرگ با علت اولیه خونریزی. 7 (0.07) 16 (0.15) 0.45 (0.19، 1.10) ICH 3 (0.03) 9 (0.08) 0.35 (0.09، 1.28) خونریزی کشنده غیر داخل جمجمه ای غیرداخل جمجمه ای: خونریزی کشنده غیر داخل جمجمه ای: با خونریزی عمده بدون علت مشخص شده در بالا تعیین شده است. خونریزی داخل جمجمه ای علامت دار بر اساس ارزیابی بالینی محقق. 4 (0.04) 7 (0.07) 0.59 (0.17، 2.02) میزان هر گونه خونریزی گوارشی در بیمارانی که کپسول 150 میلی گرم دابیگاتران اتکسیلات دریافت می کردند نسبت به بیمارانی که وارفارین دریافت می کردند (به ترتیب 6.6% در مقابل 4.2%)، بیشتر بود. خطر خونریزی‌های عمده با کپسول‌های 150 میلی‌گرمی دابی‌گاتران اتکسیلات و وارفارین در میان زیر گروه‌های اصلی که با ویژگی‌های پایه تعریف شده‌اند، مشابه بود (شکل 1 را ببینید)، به استثنای سن، که در آن روندی به سمت افزایش خونریزی عمده در کپسول‌های دابی‌گاتران اتکسیلات وجود داشت (نسبت خطر 1.5% برای بیماران 1.5: 1 به 1). ≥ 75 سال سن. شکل 1. خونریزی عمده تعیین شده بر اساس ویژگی های پایه شامل بیماران تحت درمان با سکته مغزی هموراژیک توجه: شکل بالا اثرات را در زیر گروه های مختلف نشان می دهد که همگی ویژگی های پایه هستند و همه آنها از قبل مشخص شده اند. محدودیت‌های اطمینان 95 درصدی که نشان داده شده‌اند، تعداد مقایسه‌های انجام شده را در نظر نمی‌گیرند، و همچنین تأثیر یک عامل خاص را پس از تعدیل برای همه عوامل دیگر منعکس نمی‌کنند. همگنی یا ناهمگنی ظاهری در بین گروه ها نباید بیش از حد تفسیر شود. عوارض جانبی گوارشی بیمارانی که از کپسول 150 میلی گرمی دابیگاتران اتکسیلات استفاده می کردند، بروز عوارض جانبی گوارشی افزایش یافته بود (35٪ در مقابل 24٪ در مورد وارفارین). اینها معمولاً سوء هاضمه (شامل درد بالای شکم، درد شکم، ناراحتی شکمی، و ناراحتی اپی گاستر) و علائم مشابه گاستریت (شامل GERD، ازوفاژیت، گاستریت فرسایشی، خونریزی معده، گاستریت هموراژیک، ورم معده هموراژیک، ورم معده هموراژیک، همورتریت معده هموراژیک) بود. واکنش های حساسیت بیش از حد در مطالعه RE-LY، حساسیت به دارو (شامل کهیر، بثورات پوستی و خارش)، ادم آلرژیک، واکنش آنافیلاکتیک و شوک آنافیلاکتیک در کمتر از 0.1 درصد از بیماران دریافت کننده کپسول دابیگاتران اتکسیلات گزارش شد. شکل 1. خونریزی عمده تعیین شده بر اساس ویژگی های پایه شامل درمان بیماران تحت درمان با سکته مغزی هموراژیک و کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی کپسول Dabigatran etexilate در 4،387 بیمار در 4 بیمار سه گانه، تصادفی، تصادفی مورد مطالعه قرار گرفت. سه مورد از این کارآزمایی‌ها با کنترل فعال (وارفارین) (RE-COVER، RE-COVER II و RE-MEDY) و یک مطالعه (RE-SONATE) با کنترل دارونما بود. ویژگی های جمعیت شناختی در بین 4 مطالعه محوری و بین گروه های درمانی در این مطالعات مشابه بود. تقریباً 60 درصد از بیماران تحت درمان مرد و با میانگین سنی 1/55 سال بودند. اکثر بیماران سفیدپوست (7/87 درصد)، 3/10 درصد آسیایی و 9/1 درصد سیاه‌پوست با میانگین CrCl 6/105 میلی‌لیتر در دقیقه بودند. در صورت اعمال حداقل یکی از معیارهای زیر، رویدادهای خونریزی برای 4 مطالعه اصلی به عنوان رویدادهای خونریزی عمده طبقه بندی شدند: خونریزی کشنده، خونریزی علامت دار در ناحیه یا اندام بحرانی (داخل چشم، داخل جمجمه، داخل نخاعی یا داخل عضلانی همراه با سندرم کمپارتمان، خونریزی خلفی صفاقی، خونریزی داخل مفصلی یا خونریزی پریکارد)، خونریزی که باعث کاهش سطح هموگلوبین در گرم 4، میلی لیتر یا بیشتر از 2.1 میلی لیتر می شود. انتقال 2 یا چند واحد خون کامل یا گلبول های قرمز). مطالعات RE-COVER و RE-COVER II کپسول‌های دابی‌گاتران اتکسیلات 150 میلی‌گرمی دو بار در روز و وارفارین را برای درمان ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی مقایسه کردند. بیماران 5-10 روز از یک درمان ضد انعقاد تزریقی تایید شده و سپس 6 ماه، با میانگین مواجهه 164 روز، تنها درمان خوراکی دریافت کردند. وارفارین با درمان تزریقی همپوشانی داشت. جدول 4 تعداد بیمارانی را که در تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات RE-COVER و RE-COVER II در طول درمان کامل شامل دوره‌های درمان تزریقی و خوراکی پس از تصادفی‌سازی، دچار حوادث خونریزی می‌شوند، نشان می‌دهد. جدول 4. رویدادهای خونریزی در بیماران تحت درمان با RE-COVER و RE-COVER II توجه: MBE می تواند به بیش از یک معیار تعلق داشته باشد. رویدادهای خونریزی - دوره درمان کامل شامل درمان تزریقی کپسول Dabigatran Etexilate 150 میلی گرم دو بار در روز N (%) وارفارین N (%) نسبت خطر (95% CI) فاصله اطمینان بیماران N = 2,553 N = 2,554 N = 2,554 با خونریزی عمده در یک بیمار MBE. 37 (1.4) 51 (2.0) 0.73 (0.48، 1.11) خونریزی کشنده 1 (0.04) 2 (0.1) خونریزی در ناحیه یا اندام بحرانی 7 (0.3) 15 (0.6) کاهش هموگلوبین ≥ 2 g/dL خون کامل یا انتقال خون کامل قرمز سلول های 32 (1.3) 38 (1.5) محل های خونریزی برای محل خونریزی MBE بر اساس ارزیابی محقق. بیماران ممکن است بیش از یک محل خونریزی داشته باشند. داخل جمجمه ای 2 (0.1) 5 (0.2) خلفی صفاقی 2 (0.1) 1 (0.04) داخل مفصلی 2 (0.1) 4 (0.2) داخل عضلانی 2 (0.1) 6 (0.2) گوارشی 15 (0.6) 14.3) ادراری (0.3) 14. (0.5) سایر 8 (0.3) 8 (0.3) خونریزی غیر عمده مربوط به بالینی 101 (4.0) 170 (6.7) 0.58 (0.46, 0.75) هر خونریزی 411 (16.1) 567 (22.7) 0.70 در هر تست گاز خونریزی در بیماران دریافت کننده کپسول دابیگاتران اتکسیلات 150 میلی گرم در دوره درمان کامل 3.1٪ (2.4٪ در وارفارین) بود. مطالعات RE-MEDY و RE-SONATE اطلاعات ایمنی را در مورد استفاده از کپسول‌های dabigatran etexilate برای کاهش خطر عود ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی ارائه کردند. RE-MEDY یک مطالعه کنترل شده فعال (وارفارین) بود که در آن 1430 بیمار کپسول دابیگاتران اتکسیلات 150 میلی گرم دو بار در روز پس از 3 تا 12 ماه رژیم ضد انعقاد خوراکی دریافت کردند. بیماران در مطالعات درمانی که به مطالعه RE-MEDY رفتند، مدت درمان ترکیبی تا بیش از 3 سال، با میانگین مواجهه 473 روز داشتند. جدول 5 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در مطالعه تجربه کرده اند نشان می دهد. جدول 5. رویدادهای خونریزی در بیماران تحت درمان با RE-MEDY توجه: MBE می تواند به بیش از یک معیار تعلق داشته باشد. کپسول Dabigatran Etexilate 150 mg دو بار در روز N (%) وارفارین N (%) نسبت خطر (95% CI) فاصله اطمینان بیماران N = 1430 N = 1426 رویداد خونریزی عمده بیماران با حداقل یک MBE. 13 (0.9) 25 (1.8) 0.54 (0.25، 1.16) خونریزی کشنده 0 1 (0.1) خونریزی در ناحیه یا اندام بحرانی 7 (0.5) 11 (0.8) کاهش هموگلوبین ≥ 2 گرم در دسی لیتر یا 2 واحد خون خون کامل یا 7 واحد خون انتقال خون کامل (0.5) 16 (1.1) محل خونریزی برای محل خونریزی MBE بر اساس ارزیابی محقق. بیماران ممکن است بیش از یک محل خونریزی داشته باشند. داخل جمجمه ای 2 (0.1) 4 (0.3) داخل چشمی 4 (0.3) 2 (0.1) خلفی صفاقی 0 1 (0.1) داخل مفصلی 0 2 (0.1) داخل عضلانی 0 4 (0.3) گوارشی 4 (0.3) 1.0.1) ادراری (0.1) (0.1) ادراری (0.1) سایر 2 (0.1) 4 (0.3) خونریزی غیر عمده مربوط به بالینی 71 (5.0) 125 (8.8) 0.56 (0.42، 0.75) هر خونریزی 278 (19.4) 373 (26.2) 0.71 (0.83-D در هر مطالعه) دستگاه گوارش خونریزی در بیمارانی که کپسول 150 میلی گرمی دابیگاتران اتکسیلات دریافت کردند 1/3 درصد (2/2 درصد در مورد وارفارین) بود. RE-SONATE یک مطالعه کنترل شده با دارونما بود که در آن 684 بیمار کپسول دابیگاتران اتکسیلات 150 میلی گرم دو بار در روز پس از 6 تا 18 ماه رژیم ضد انعقاد خوراکی دریافت کردند. بیماران در مطالعات درمانی که به مطالعه RE-SONATE رفتند، مدت درمان ترکیبی تا 9 ماه، با میانگین مواجهه 165 روزه داشتند. جدول 6 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در مطالعه تجربه کرده اند نشان می دهد. جدول 6. رویدادهای خونریزی در بیماران تحت درمان با RE-SONATE توجه: MBE می تواند به بیش از یک معیار تعلق داشته باشد. کپسول Dabigatran Etexilate 150 mg دو بار در روز N (%) دارونما N (%) نسبت خطر (95% CI) فاصله اطمینان بیماران N = 684 N = 659 رویداد خونریزی عمده بیماران با حداقل یک MBE. 2 (0.3) 0 خونریزی در ناحیه یا اندام بحرانی 0 0 محل خونریزی گوارشی بر اساس ارزیابی محقق. بیماران ممکن است بیش از یک محل خونریزی داشته باشند. 2 (0.3) 0 خونریزی غیر عمده مربوط به بالینی 34 (5.0) 13 (2.0) 2.54 (1.34، 4.82) هر خونریزی 72 (10.5) 40 (6.1) 1.77 (1.20، 2.61) در هر مطالعه RE SON در بیماران مبتلا به گاز، میزان خون دریافتی 2.61 کپسول دابیگاتران اتکسیلات 150 میلی گرم 0.7٪ (0.3٪ در دارونما) بود. رویدادهای بالینی انفارکتوس میوکارد در مطالعات VTE با کنترل فعال، نرخ بالاتری از انفارکتوس میوکارد بالینی در بیمارانی که کپسول دابیگاتران اتکسیلات دریافت کردند [20 (0.66 در هر 100 بیمار-سال)] نسبت به کسانی که وارفارین دریافت کردند گزارش شد [5 (0.17 در هر 100 بیمار-سال)]. در مطالعه کنترل شده با دارونما، نرخ مشابهی از انفارکتوس بالینی غیرکشنده و کشنده میوکارد در بیمارانی که کپسول دابیگاتران اتکسیلات [1 (0.32 در هر 100 بیمار- سال)] و در افرادی که دارونما دریافت کرده بودند [1 (0.34 در هر 100 بیمار- سال)] گزارش شد. عوارض جانبی گوارشی در چهار مطالعه محوری، بیمارانی که کپسول 150 میلی گرمی دابیگاتران اتکسیلات مصرف می کردند، بروز مشابهی از عوارض جانبی گوارشی داشتند (24.7٪ در مقابل 22.7٪ در وارفارین). سوء هاضمه (شامل درد بالای شکم، درد شکم، ناراحتی شکمی و ناراحتی اپی گاستر) در بیمارانی که از کپسول دابیگاتران اتکسیلات استفاده می کردند در 7.5% در مقابل 5.5% در وارفارین و علائم مشابه گاستریت (از جمله گاستریت، گاستریت اگزرو، گاستریت اگزرو، گاستریت اگزرو، گاستریت اگزرو، گاستریت اگزرو) رخ داد. خونریزی) به ترتیب در 3.0% در مقابل 1.7% رخ داد. واکنش های حساسیت بیش از حد در 4 مطالعه محوری، حساسیت به دارو (شامل کهیر، بثورات، و خارش)، ادم آلرژیک، واکنش آنافیلاکتیک و شوک آنافیلاکتیک در 0.1 درصد از بیمارانی که کپسول دابیگاتران اتکسیلات دریافت می کردند، گزارش شد. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه به دنبال جراحی تعویض مفصل ران کپسول Dabigatran etexilate در 5476 بیمار مورد مطالعه قرار گرفت و در دو کارآزمایی دوسوکور غیرحققی با کنترل فعال (RE-NOVATE و RE-NOVATE II) به صورت تصادفی و تحت درمان قرار گرفتند. ویژگی های جمعیت شناختی در دو مطالعه و بین گروه های درمانی در این مطالعات مشابه بود. تقریباً 45.3 درصد از بیماران تحت درمان مرد و با میانگین سنی 63.2 سال بودند. اکثر بیماران سفیدپوست (96.1٪)، 3.6٪ آسیایی و 0.3٪ سیاه پوست با میانگین CrCl 92 میلی لیتر در دقیقه بودند. وقایع خونریزی برای مطالعات RE-NOVATE و RE-NOVATE II در صورت اعمال حداقل یکی از معیارهای زیر به عنوان رویدادهای خونریزی عمده طبقه بندی شدند: خونریزی کشنده، خونریزی علامت دار در یک ناحیه یا اندام بحرانی (خونریزی داخل چشمی، داخل جمجمه، داخل نخاعی یا خلف صفاقی)، خونریزی که باعث کاهش سطح هموگلوبین 2.0 گرم در دسی لیتر (1.24 میلی مول در لیتر) یا بیشتر می شود، یا منجر به انتقال 2 یا بیشتر از سلول های قرمز خون می شود. عملیات مجدد مطالعه RE-NOVATE کپسول‌های دابی‌گاتران اتکسیلات 75 میلی‌گرمی را که به صورت خوراکی 1-4 ساعت پس از جراحی و سپس 150 میلی‌گرم یک‌بار در روز، کپسول‌های 110 میلی‌گرمی خوراکی 1-4 ساعت پس از جراحی و سپس 220 میلی‌گرم یک‌بار در روز و انوکساپارین زیر جلدی 40 میلی‌گرم حتی یک‌بار در روز قبل از عمل جراحی عمقی وکسیتی را به صورت خوراکی مصرف می‌کرد، مقایسه کرد. ترومبوز و آمبولی ریه در بیماران که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران قرار گرفته بود. مطالعه RE-NOVATE II کپسول های 110 میلی گرمی دابیگاتران اتکسیلات را که به صورت خوراکی 1-4 ساعت پس از جراحی و به دنبال آن 220 میلی گرم یک بار در روز و انوکساپارین زیر جلدی 40 میلی گرم یک بار در روز از عصر قبل از جراحی برای پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی در بیمارانی که تحت عمل جراحی تحت عمل جراحی قرار داشتند، مقایسه کرد. در مطالعات RE-NOVATE و RE-NOVATE II، بیماران 28-35 روز کپسول دابیگاتران اتکسیلات یا انوکساپارین را با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​33 روز دریافت کردند. جداول 7 و 8 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در آنالیز RE-NOVATE و RE-NOVATE II تجربه می کنند نشان می دهد. جدول 7. رویدادهای خونریزی در بیماران تحت درمان با RE-NOVATE کپسول Dabigatran Etexilate 220 میلی گرم نیتروژن (%) انوکساپارین N (%) بیماران N = 1146 N = 1154 رویداد خونریزی عمده 23 (2.0) 18 (1.6) یک خونریزی بالینی مرتبط (4.3) (4.3 خونریزی) (4.3 خونریزی عمده) 141 (12.3) 132 (11.4) جدول 8. رویدادهای خونریزی در بیماران تحت درمان با RE-NOVATE II کپسول Dabigatran Etexilate 220 میلی گرم نیتروژن (%) انوکساپارین N (%) بیماران N = 1010 N = 1003 رویداد خونریزی عمده 14 (1.4) 9 (0.9) یک خونریزی بالینی مرتبط 2620.2 (خونریزی عمده) 98 (9.7) 83 (8.3) در دو مطالعه، میزان خونریزی های عمده گوارشی در بیمارانی که کپسول دابیگاتران اتکسیلات و انوکساپارین دریافت می کردند، بود. همان (0.1٪) و برای هر خونریزی گوارشی 1.4٪ برای کپسول dabigatran etexilate 220 میلی گرم و 0.9٪ برای انوکساپارین بود. عوارض جانبی گوارشی در دو مطالعه، بروز عوارض گوارشی برای بیمارانی که کپسول های دابیگاتران اتکسیلات 220 میلی گرم و انوکساپارین مصرف می کردند به ترتیب 5/39 و 5/39 درصد بود. سوء هاضمه (شامل درد بالای شکم، درد شکم، ناراحتی شکمی و ناراحتی اپی گاستر) در بیمارانی که از کپسول دابیگاتران اتکسیلات 220 میلی گرمی در 4.1٪ در مقابل 3.8٪ در انوکساپارین استفاده می کردند، و علائم مشابه گاستریت، علائم گاستریت مانند، گاستریتیس GE، ورم معده GE، ورم معده و التهاب روده GE را شامل می شود. و خونریزی معده) به ترتیب در 0.6% در مقابل 1.0% رخ داده است. واکنش های حساسیت مفرط در دو مطالعه، حساسیت به دارو (مانند کهیر، بثورات و خارش) در 0.3 درصد از بیمارانی که کپسول 220 میلی گرم دابیگاتران اتکسیلات دریافت کردند، گزارش شد. رویدادهای بالینی انفارکتوس میوکارد در دو مطالعه، انفارکتوس میوکارد بالینی در 2 (0.1%) از بیمارانی که کپسول 220 میلی گرم دابیگاتران اتکسیلات و 6 (0.3%) از بیمارانی که انوکساپارین دریافت کرده بودند، گزارش شد. کارآزمایی های اطفال درمان VTE در بیماران اطفال ایمنی دابیگاتران اتکسیلات در درمان VTE در بیماران اطفال در یک کارآزمایی فاز III (DIVERSITY) مورد مطالعه قرار گرفت. مطالعه DIVERSITY یک کارآزمایی تصادفی شده، برچسب باز، کنترل شده با فعال و گروه موازی بود که دابیگاتران اتکسیلات را با استاندارد مراقبت - SOC (آنتاگونیست های ویتامین K، هپارین با وزن مولکولی کم، یا فونداپارینکس) مقایسه می کرد. 266 بیمار اطفال تحت درمان مطالعه، 176 بیمار تحت درمان با دابیگاتران اتکسیلات و 90 بیمار تحت درمان با SOC قرار گرفتند. بیمارانی که دابیگاتران اتکسیلات مصرف می‌کردند دوزهای متناسب با سن و وزن از فرمولاسیون مناسب سن دابیگاتران اتکسیلات (کپسول، گلوله یا محلول خوراکی) را دو بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی بیماران 14 سال (محدوده: 17-0 سال)، 92 درصد سفیدپوست و نیمی از بیماران مرد (50 درصد) بودند. پس از حداقل 5 روز درمان ضد انعقاد تزریقی، میانگین مدت درمان با دابیگاتران اتکسیلات 85 روز (محدوده: 1-105) بود. بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع داشتند، از کارآزمایی حذف شدند. خونریزی داده‌های مربوط به خونریزی عمده تعیین‌شده، خونریزی غیر عمده (CRNM) مرتبط بالینی و رویدادهای خونریزی جزئی، برای گروه dabigatran etexilate و گروه SOC در مطالعه DIVERSITY، در جدول 9 گزارش شده‌اند. هیچ تفاوت آماری معنی‌داری در زمان تا اولین رویداد خونریزی عمده وجود نداشت. جدول 9. خلاصه همه وقایع خونریزی تعیین شده در طول دوره درمان در DIVERSITY Dabigatran Etexilate N (%) استاندارد مراقبت (SOC) N (%) بیماران N=176 N=90 رویداد خونریزی عمده رویداد خونریزی عمده اگر حداقل یکی از معیارهای زیر اعمال شود: خونریزی کشنده، خونریزی علامت دار در ناحیه یا اندام بحرانی (داخل چشم، داخل جمجمه، داخل نخاعی یا داخل عضلانی همراه با سندرم کمپارتمان، خونریزی خلفی صفاقی، خونریزی داخل مفصلی یا خونریزی پریکارد)، خونریزی که باعث کاهش سطح هموگلوبین در گرم 4 یا بیشتر از 1 میلی لیتر در لیتر می شود. انتقال 2 یا چند واحد خون کامل یا گلبول قرمز. 4 (2.3) 2 (2.2) خونریزی کشنده 0 1 (1.1) خونریزی غیر عمده مربوط به بالینی 2 (1.1) 1 (1.1) خونریزی جزئی 33 (19) 21 (23) خونریزی غیر عمده عمده و مرتبط بالینی 6 (3.4) 2 (2) 3 (2) 3 (3) (24) میزان خونریزی محل خاص بین دو بازو قابل مقایسه بود، به استثنای میزان خونریزی های گوارشی (5.7٪ در بازوی dabigatran etexilate در مقابل 1.8٪ در SOC). بازو). عوارض جانبی گوارشی بروز عوارض جانبی گوارشی برای بیمارانی که دابیگاتران اتکسیلات و SOC مصرف می کردند به ترتیب 32% و 12% بود که موارد زیر در ≥ 5% از بیمارانی که دابیگاتران اتکسیلات مصرف می کردند رخ می دهد: سوء هاضمه (شامل بیماری رفلاکس معده به مری، کاهش pH معده و ازوفاژیت) در 9% (در مقابل 2%)، درد بالای شکم در 5% (در مقابل 1%)، استفراغ در 8% (در مقابل 2%)، تهوع 5% (در مقابل 4%) و اسهال 1.5% (در مقابل 1%). کاهش خطر عود VTE در بیماران اطفال ایمنی دابیگاتران اتکسیلات در کاهش خطر عود VTE در بیماران اطفال در یک کارآزمایی با برچسب باز تک دستی مورد مطالعه قرار گرفت (مطالعه 2). مطالعه 2 بیمارانی را ثبت نام کرد که به دلیل وجود یک عامل خطر بالینی پس از تکمیل درمان اولیه برای VTE تایید شده (برای حداقل 3 ماه) یا پس از تکمیل مطالعه DIVERSITY، نیاز به ضد انعقاد بیشتری داشتند و دابیگاتران اتکسیلات را تا رفع فاکتور خطر بالینی یا حداکثر تا 12 ماه دریافت کردند. 213 بیمار اطفال تحت درمان با دابیگاتران اتکسیلات بودند، به روشی مشابه در کارآزمایی DIVERSITY. میانگین سنی بیماران 14 سال (محدوده 18-0 سال)، 91 درصد سفیدپوست و 55 درصد بیماران مرد بودند. بیمارانی که قبلا در DIVERSITY ثبت نام کرده بودند، 43 درصد از بیمارانی را تشکیل می دادند که در مطالعه 2 ثبت نام کرده بودند (29 درصد از بازوی dabigatran etexilate و 14 درصد از بازوی SOC). میانگین طول مدت درمان با دابیگاتران اتکسیلات در مطالعه 2 42 هفته (محدوده: 0-56 هفته) بود، با 45 درصد از بیماران دوره برنامه ریزی شده 12 ماهه را تکمیل کردند، 17 درصد به دلیل رفع عوامل خطر VTE، 12 درصد به دلیل عدم دستیابی به عارضه ناخواسته دابیگاتران متوقف شدند و 6 درصد منجر به افزایش غلظت دابیگاتران شدند. در طول دوره تحت درمان مطالعه 2، 3 بیمار (1.4٪) یک رویداد خونریزی عمده، 3 بیمار (1.4٪) یک رویداد خونریزی غیر عمده مربوط به بالینی و 44 بیمار (20٪) یک رویداد خونریزی جزئی داشتند. شایع ترین عوارض جانبی مربوط به دارو، سوء هاضمه (5%)، اپیستاکسی (3.3%)، تهوع (3.3%) و منوراژی (2.8%) بود. مشخصات عوارض جانبی در بیماران اطفال به طور کلی با بیماران بزرگسال مطابقت داشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول دابیگاتران اتکسیلات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی اختلالات گوارشی: زخم مری اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم اختلالات کلیه و ادراری: نفروپاتی مرتبط با ضد انعقاد اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آلوپسی

• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2)
• استفاده در سالمندان: خطر خونریزی با افزایش سن افزایش می یابد (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از کپسول دابیگاتران اتکسیلات در زنان باردار برای تعیین خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. خطراتی برای مادر در ارتباط با ترومبوآمبولی وریدی درمان نشده در بارداری و خطر خونریزی در مادر و جنین همراه با استفاده از داروهای ضد انعقاد وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در موش های باردار تحت درمان از زمان لانه گزینی تا زمان از شیر گرفتن، دابیگاتران تعداد فرزندان مرده را افزایش داد و باعث خونریزی بیش از حد واژینال/رحمی نزدیک به زایمان با قرار گرفتن در معرض 2.6 برابر انسان شد. در یک قرار گرفتن در معرض مشابه، دابیگاتران تعداد کاشت‌ها را زمانی که موش‌ها قبل از جفت‌گیری و تا زمان کاشت (روز ششم بارداری) تحت درمان قرار گرفتند، کاهش داد. دابیگاتران به موش های باردار و خرگوش ها در طول اندام زایی تا قرار گرفتن در معرض 8 و 13 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، به ترتیب، ناهنجاری های عمده ای را القا نکرد. با این حال، بروز استخوان‌سازی تاخیری یا نامنظم استخوان‌ها و مهره‌های جمجمه جنین در موش‌های صحرایی افزایش یافت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری بارداری خطر ترومبوآمبولی را افزایش می‌دهد که برای زنان مبتلا به بیماری زمینه‌ای ترومبوآمبولی و برخی شرایط پرخطر حاملگی بیشتر است. داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان با سابقه قبلی ترومبوز وریدی در معرض خطر بالای عود در دوران بارداری هستند. عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از داروهای ضد انعقاد، از جمله کپسول دابیگاتران اتکسیلات، ممکن است خطر خونریزی در جنین و نوزاد را افزایش دهد. نوزادان را از نظر خونریزی کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان همه بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند. استفاده از کپسول دابیگاتران اتکسیلات در حین زایمان یا زایمان در زنانی که تحت بی حسی عصبی قرار می گیرند ممکن است منجر به هماتوم اپیدورال یا نخاع شود. قطع یا استفاده از داروهای ضد انعقاد کوتاه‌تر را با نزدیک شدن به زایمان در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی نشان داده شده است که وقتی موش‌های صحرایی نر و ماده با دوز 70 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 2.6 تا 3.0 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD 300 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح زیر منحنی [AUC] مقایسه‌ها) قبل از جفت‌گیری و تا روز تولد، تعداد کاشت‌ها را کاهش می‌دهد. درمان موش های باردار پس از کاشت با دابیگاتران در همان دوز باعث افزایش تعداد فرزندان مرده و خونریزی بیش از حد واژن/رحم نزدیک به زایمان شد. دابیگاتران تجویز شده به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی تا دوزهای سمی مادرانه 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 8 و 13 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، با MRHD 300 میلی‌گرم در روز بر اساس مقایسه‌های AUC) باعث ایجاد ناهنجاری‌های عمده نشد، اما بروز ناهنجاری‌های مدفوع را افزایش داد. مهره ها در موش صحرایی مرگ موش‌های صحرایی و موش‌های مادر در حین زایمان همراه با خونریزی رحمی در طول درمان موش‌های باردار از لانه‌گزینی (روز هفتم بارداری) تا از شیر گرفتن (روز 21 شیردهی) با دابی‌گاتران با دوز 70 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 6/2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر اساس 300 میلی‌گرم در روز) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های کافی برای ارزیابی وجود دابیگاتران در شیر انسان وجود ندارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات دابیگاتران بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. دابیگاتران و/یا متابولیت های آن در شیر موش وجود داشت. در طول درمان با کپسول دابیگاتران اتکسیلات، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری که نیاز به ضد انعقاد دارند باید برنامه ریزی بارداری را با پزشک خود در میان بگذارند. خطر خونریزی رحمی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه نیاز به مداخلات جراحی زنان دارد، شناسایی شده با داروهای ضد انعقاد خوراکی از جمله کپسول های دابیگاتران اتکسیلات باید در زنان دارای پتانسیل باروری و آنهایی که خونریزی غیرطبیعی رحم دارند، ارزیابی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول دابیگاتران اتکسیلات برای درمان و کاهش خطر عود ترومبوآمبولی وریدی در بیماران کودکان 8 تا کمتر از 18 سال ثابت شده است. استفاده از dabigatran etexilate برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران اطفال تایید شده است. این مطالعات شامل یک مطالعه با برچسب باز، تصادفی، گروه موازی و یک مطالعه ایمنی تک بازوی برچسب باز بود [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.4، 14.5) مراجعه کنید]. سایر اشکال دارویی دابیگاتران اتکسیلات برای کودکان زیر 8 سال برای این موارد در دسترس است. ایمنی و اثربخشی کپسول دابیگاتران اتکسیلات در کودکان مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای یا کسانی که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران قرار گرفته اند، ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران در مطالعه RE-LY، 82٪ 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 40٪ 75 سال و بیشتر بودند. خطر سکته مغزی و خونریزی با افزایش سن افزایش می‌یابد، اما نمایه خطر-فایده در همه گروه‌های سنی مطلوب است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، واکنش‌های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران بالغ هیچ تنظیم دوز کپسول دابیگاتران اتکسیلات در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. دوز کپسول دابیگاتران اتکسیلات را در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی کاهش دهید (CrCl 15-30 میلی لیتر در دقیقه) [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که همزمان مهارکننده های P-gp دریافت می کنند، دوز را به طور مناسب تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. درمان و کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CrC1 ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه) از RE-COVER حذف شدند. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود. از مصرف کپسول های دابیگاتران اتکسیلات همراه با مهارکننده های P-gp در بیماران مبتلا به CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال پس از جراحی تعویض مفصل ران بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CrCl < 30 میلی لیتر در دقیقه) از RE-NOVATE و RE-NOVATE II حذف شدند. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود. از مصرف کپسول های دابیگاتران اتکسیلات همراه با مهارکننده های P-gp در بیماران مبتلا به CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3)]. درمان و کاهش خطر عود VTE در بیماران اطفال Dabigatran etexilate در کودکان مبتلا به eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع مطالعه نشده است. کاهش عملکرد کلیه می تواند قرار گرفتن در معرض را افزایش دهد. توصیه های دوز برای درمان این بیماران ارائه نمی شود. از مصرف کپسول دابیگاتران اتکسیلات در این بیماران خودداری کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر دابیگاتران و آسیل گلوکورونیدهای آن، مهارکننده های رقابتی و مستقیم ترومبین هستند. از آنجا که ترومبین (سرین پروتئاز) تبدیل فیبرینوژن به فیبرین را در طول آبشار انعقادی امکان پذیر می کند، مهار آن از ایجاد ترومبوز جلوگیری می کند. هم ترومبین آزاد و هم ترومبین متصل به لخته، و تجمع پلاکتی ناشی از ترومبین توسط قسمت های فعال مهار می شوند.

12.2 فارماکودینامیک در دوزهای درمانی توصیه شده، دابیگاتران اتکسیلات نشانگرهای انعقادی مانند aPTT، ECT، TT و dTT را طولانی می کند. INR نسبتاً نسبتاً غیر حساس به قرار گرفتن در معرض دابیگاتران است و نمی توان آن را به همان روشی که برای نظارت بر وارفارین استفاده می شود تفسیر کرد. بزرگسالان تست aPTT تقریبی از اثر ضد انعقادی کپسول دابیگاتران اتکسیلات را ارائه می دهد. میانگین دوره زمانی برای اثرات روی aPTT، به دنبال رژیم های دوز تایید شده در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی در شکل 2 نشان داده شده است. هنگام اندازه گیری aPTT باید تغییراتی را انتظار داشت. در حالی که نمی توان در مورد سطح بازیابی aPTT مورد نیاز در هر محیط بالینی خاصی توصیه کرد، منحنی ها را می توان برای تخمین زمان رسیدن به سطح خاصی از بهبودی مورد استفاده قرار داد، حتی زمانی که زمان پس از آخرین دوز کپسول دابیگاتران اتکسیلات دقیقاً مشخص نباشد. در کارآزمایی RE-LY، میانه (صدک 10 تا 90) aPTT در بیمارانی که دوز 150 میلی گرمی دریافت کردند، 52 (40 تا 76) ثانیه بود. شکل 2. دوره متوسط ​​زمان برای اثرات Dabigatran بر aPTT، به دنبال رژیم های تایید شده دوز کپسول Dabigatran Etexilate در بیماران بزرگسال با درجات مختلف نارسایی کلیوی* * شبیه سازی بر اساس داده های PK از یک مطالعه در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی و روابط PK/aPTT حاصل از مطالعه RELY. طولانی شدن aPTT در RE-LY به طور مرکزی در پلاسمای سیترات با استفاده از PTT Reagent Roche Diagnostics GmbH، Mannheim، آلمان اندازه گیری شد. ممکن است تفاوت های کمی بین روش های مختلف ایجاد شده برای ارزیابی aPTT وجود داشته باشد. میزان فعالیت ضد انعقادی را می توان با زمان انعقاد اکارین (ECT) نیز ارزیابی کرد. این آزمایش نسبت به زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال (aPTT) اندازه گیری خاص تری از اثر دابیگاتران است. در کارآزمایی RE-LY، میانه (صدک 10 تا 90) پایین ترین سطح ECT در بیمارانی که دوز 150 میلی گرمی دریافت کردند، 63 (44 تا 103) ثانیه بود. در بیماران جراحی ارتوپدی هیپ، حداکثر پاسخ aPTT (Emax) به دابیگاتران و aPTT پایه در مدت کوتاهی پس از جراحی بیشتر از زمان‌های بعدی (به عنوان مثال، ≥ 3 روز پس از جراحی) بود. شکل 2. دوره متوسط ​​زمان برای اثرات دابیگاتران بر aPTT، به دنبال رژیم های تایید شده دوز کپسول Dabigatran Etexilate در بیماران بزرگسال با درجات مختلف نارسایی کلیوی اطفال همانطور که در بزرگسالان، بین غلظت دابیگاتران پلاسما و میزان اثر ضد انعقاد خونی آن در بیماران بولترومبوآگولانت همبستگی وجود دارد. پارامترهای dTT و ​​ECT در نسبت خطی مستقیم به غلظت پلاسمایی دابی‌گاتران افزایش می‌یابد، در حالی که طولانی‌شدن aPTT به صورت غیرخطی با غلظت پلاسمایی دابی‌گاتران افزایش می‌یابد. روابط مشابه PK/PD برای aPTT، ECT، و dTT در گروه های سنی بیماران اطفال (سنین 26 روز تا کمتر از 18 سال) و بین بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به ترومبوآمبولی وریدی مشاهده شد. این شباهت در رابطه PK / PD نشان می دهد که رابطه مواجهه-پاسخ مشابهی برای درمان دابیگاتران اتکسیلات در گروه های سنی کودکان و بیماران بزرگسال انتظار می رود. الکتروفیزیولوژی قلب هیچ افزایشی در فاصله QTc با دابیگاتران اتکسیلات در دوزهای تا 600 میلی گرم مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک Dabigatran etexilate مزیلات به عنوان استر دابیگاتران اتکسیلات جذب می شود. سپس استر هیدرولیز می شود و دابیگاتران، نیمه فعال را تشکیل می دهد. دابیگاتران به چهار آسیل گلوکورونید مختلف متابولیزه می شود و گلوکورونیدها و دابیگاتران هر دو فعالیت دارویی مشابهی دارند. فارماکوکینتیک شرح داده شده در اینجا به مجموع دابیگاتران و گلوکورونیدهای آن اشاره دارد. دابیگاتران فارماکوکینتیک متناسب با دوز را در افراد بالغ سالم و بیماران بالغ در محدوده دوزهای 10 تا 400 میلی گرم نشان می دهد. دو بار در روز، فاکتور تجمع دابیگاتران در بزرگسالان و اطفال تقریباً دو است. جذب فراهمی زیستی مطلق دابیگاتران پس از مصرف خوراکی دابیگاتران اتکسیلات تقریباً 3 تا 7 درصد است. Dabigatran etexilate یک بستر انتقال جریان P-gp است. پس از تجویز خوراکی دابیگاتران اتکسیلات در داوطلبان سالم، C max در یک ساعت پس از مصرف در حالت ناشتا رخ می دهد. مصرف همزمان کپسول دابیگاتران اتکسیلات با یک وعده غذایی پرچرب، زمان را تا Cmax تقریباً 2 ساعت به تاخیر می اندازد، اما تأثیری بر فراهمی زیستی دابیگاتران ندارد. کپسول دابیگاتران اتکسیلات ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. فراهمی زیستی خوراکی دابیگاتران اتکسیلات زمانی که گلوله‌ها بدون پوسته کپسول مصرف می‌شوند در مقایسه با فرمولاسیون کپسول سالم بر اساس یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی تک دوز، 75 درصد افزایش می‌یابد. بنابراین کپسول دابیگاتران اتکسیلات نباید قبل از تجویز شکسته، جویده یا باز شود. Dabigatran etexilate به صورت کپسول و قرص های خوراکی موجود است. نشانه های تایید شده و گروه های سنی مورد نظر یکسان نیستند. جذب خوراکی دابیگاتران اتکسیلات وابسته به فرمولاسیون است. در حالت پایدار، گلوله های خوراکی دابیگاتران اتکسیلات 37 درصد فراهمی زیستی نسبی بالاتری را در بزرگسالان سالم نسبت به کپسول های دابیگاتران اتکسیلات بر اساس یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی با دوز چندگانه نشان می دهد. علاوه بر این، فراهمی زیستی نسبی بین دو شکل دارویی وابسته به سن است. فراهمی زیستی نسبی مشاهده شده در بزرگسالان را نمی توان به اطفال ترجمه کرد. توزیع دابیگاتران تقریباً 35٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. تقسیم گلبول قرمز به پلاسما دابیگاتران که به عنوان رادیواکتیویته کل اندازه گیری می شود کمتر از 0.3 است. حجم توزیع دابیگاتران 50 تا 70 لیتر است. دفع دابیگاتران عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود. کلیرانس کلیوی دابیگاتران 80 درصد کلیرانس کل پس از تجویز داخل وریدی است. پس از تجویز خوراکی دابیگاتران نشاندار شده با رادیواکتیو، 7 درصد رادیواکتیویته در ادرار و 86 درصد در مدفوع بازیابی می شود. نیمه عمر دابیگاتران در افراد بالغ سالم 12 تا 17 ساعت است. شبیه سازی فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که نیمه عمر حذف در بیماران اطفال 12 تا 14 ساعت است. متابولیسم پس از تجویز خوراکی، دابیگاتران اتکسیلات به دابیگاتران تبدیل می شود. برش دابیگاتران اتکسیلات توسط هیدرولیز کاتالیز شده با استراز به دابیگاتران اصلی واکنش متابولیک غالب است. دابیگاتران سوبسترا، بازدارنده یا القا کننده آنزیم های CYP450 نیست. دابیگاتران در معرض کونژوگاسیون است و آسیل گلوکورونیدهای فعال دارویی را تشکیل می دهد. چهار ایزومر موقعیتی، 1-O، 2-O، 3-O، و 4-O-acylglucuronide وجود دارد، و هر کدام کمتر از 10٪ از کل دابیگاتران در پلاسما را تشکیل می دهند. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک دابیگاتران در دو مطالعه بالینی (تنوع و مطالعه 2) به دنبال دوزهای متعدد در بیماران کودکان از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال مشخص شد. در بیماران اطفال که دوزهای تنظیم شده با وزن و سن کپسول دابیگاتران اتکسیلات (در سنین 8 تا 18 سال) مصرف می‌کنند، میانگین هندسی مشاهده‌شده غلظت پایین حالت پایدار 97.9 نانوگرم در میلی‌لیتر (63.7 تا 151 نانوگرم در میلی‌لیتر، 10 تا 90 میلی‌لیتر) در مقایسه با 90 درصد بود. غلظت پایین 59.7 نانوگرم در میلی لیتر (26.3 تا 146 نانوگرم در میلی لیتر، صدک 10 تا 90) در بیماران بزرگسال مبتلا به DVT/PE مشاهده شد. نارسایی کلیوی یک مطالعه باز، گروه موازی و تک مرکزی، فارماکوکینتیک دابیگاتران را در افراد بالغ سالم و بیماران بالغ با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​که یک دوز واحد از کپسول های 150 میلی گرمی دابیگاتران اتکسیلات دریافت کردند، مقایسه کرد. قرار گرفتن در معرض دابیگاتران با شدت اختلال عملکرد کلیوی افزایش می یابد (جدول 10). یافته‌های مشابهی در کارآزمایی‌های RE-LY، RE-COVER و RE-NOVATE II مشاهده شد. جدول 10. تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دابیگاتران عملکرد کلیوی CrCl (mL/min) افزایش AUC افزایش در C max t 1/2 (h) نرمال ≥ 80 1x 1x 13 خفیف 50-80 1.5x15x15-1.5x1. 1.7x18 بیماران شدید با نارسایی شدید کلیوی در RE-LY، RE-COVER و RE-NOVATE II مورد مطالعه قرار نگرفتند. توصیه های دوز در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی بر اساس مدل سازی فارماکوکینتیک است [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.2، 2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6)]. 15-30 6.3 x 2.1 x 27 نارسایی کبدی تجویز کپسول dabigatran etexilate در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) تنوع زیادی بین افراد نشان داد، اما شواهدی از تغییر مداوم در مواجهه یا فارماکودینامیک وجود نداشت. تداخلات دارویی خلاصه ای از اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با دابیگاتران در افراد بالغ سالم در شکل های 3.1 و 3.2 نشان داده شده است. در بیماران جراحی ارتوپدی هیپ، داده های بالینی محدودی با مهارکننده های P-gp در دسترس است. شکل 3.1. تأثیر داروهای مهارکننده یا القاکننده P-gp (ریفامپیسین) بر حداکثر و کل مواجهه با دابیگاتران (Cmax و AUC). نشان داده شده اند نسبت های متوسط ​​هندسی (نسبت) و فاصله اطمینان 90٪ (90٪ CI). دوز و فرکانس دوز مرتکب و دابیگاتران اتکسیلات و همچنین زمان دوز مرتکب در رابطه با دوز دابیگاتران اتکسیلات (تفاوت زمانی) داده شده است. شکل 3.2. اثر مهارکننده یا القاکننده غیر P-gp، سایر داروها، بر حداکثر و مجموع مواجهه با دابیگاتران (Cmax و AUC). نشان داده شده اند نسبت های متوسط ​​هندسی (نسبت) و فاصله اطمینان 90٪ (90٪ CI). دوز و فرکانس دوز مرتکب و دابیگاتران اتکسیلات و همچنین زمان دوز مرتکب در رابطه با دوز دابیگاتران اتکسیلات (تفاوت زمان) در RE-LY، نمونه های پلاسمای دابیگاتران نیز جمع آوری شد. استفاده همزمان از مهارکننده‌های پمپ پروتون، آنتاگونیست‌های H2 و دیگوکسین تغییر قابل‌توجهی در غلظت پایین دابیگاتران ایجاد نکرد. تأثیر دابیگاتران بر سایر داروها در مطالعات بالینی که CYP3A4، CYP2C9، P-gp و مسیرهای دیگر را بررسی می‌کردند، دابیگاتران فارماکوکینتیک آمیودارون، آتورواستاتین، کلاریترومایسین، دیکلوفناک، کلوپیدوگرل، دیگوکسین. شکل 3.1. تأثیر داروهای مهارکننده یا القاءکننده P-gp (ریفامپیسین) بر حداکثر و مجموع مواجهه با دابیگاتران (Cmax و AUC). نشان داده شده اند نسبت های متوسط ​​هندسی (نسبت) و فاصله اطمینان 90٪ (90٪ CI). دوز مرتکب و دابیگاتران اتکسیلات و فرکانس دوز و همچنین زمان دوز مرتکب در رابطه با دوز دابیگاتران اتکسیلات (تفاوت زمان) داده شده است. نشان داده شده اند نسبت های متوسط ​​هندسی (نسبت) و فاصله اطمینان 90٪ (90٪ CI). دوز مرتکب و دابیگاتران اتکسیلات و فرکانس دوز و همچنین زمان دوز مرتکب در رابطه با دوز دابیگاتران اتکسیلات (تفاوت زمانی) داده شده است.

Dabigatran etexilate mesylate is absorbed as the dabigatran etexilate ester. The ester is then hydrolyzed, forming dabigatran, the active moiety. Dabigatran is metabolized to four different acyl glucuronides and both the glucuronides and dabigatran have similar pharmacological activity. Pharmacokinetics described here refer to the sum of dabigatran and its glucuronides. Dabigatran displays dose-proportional pharmacokinetics in healthy adult subjects and adult patients in the range of doses from 10 to 400 mg. Given twice daily, dabigatran’s accumulation factor in adults and pediatrics is approximately two. Absorption The absolute bioavailability of dabigatran following oral administration of dabigatran etexilate is approximately 3% to 7%. Dabigatran etexilate is a substrate of the efflux transporter P-gp. After oral administration of dabigatran etexilate in healthy volunteers, C max occurs at 1-hour post-administration in the fasted state. Coadministration of dabigatran etexilate capsules with a high-fat meal delays the time to C max by approximately 2 hours but has no effect on the bioavailability of dabigatran; dabigatran etexilate capsules may be administered with or without food. The oral bioavailability of dabigatran etexilate increases by 75% when the pellets are taken without the capsule shell compared to the intact capsule formulation based on a single-dose relative bioavailability study. Dabigatran etexilate capsules should therefore not be broken, chewed, or opened before administration. Dabigatran etexilate is available in capsules and oral pellets. The approved indications and intended age groups are not the same. Oral absorption of dabigatran etexilate is formulation-dependent. At steady-state, dabigatran etexilate oral pellets show 37% higher relative bioavailability in healthy adults compared to dabigatran etexilate capsules based on a multiple-dose relative bioavailability study. In addition, the relative bioavailability between the two dosage forms is age-dependent. The relative bioavailability observed in adults cannot be translated to pediatrics. Distribution Dabigatran is approximately 35% bound to human plasma proteins. The red blood cell to plasma partitioning of dabigatran measured as total radioactivity is less than 0.3. The volume of distribution of dabigatran is 50 to 70 L. Elimination Dabigatran is eliminated primarily in the urine. Renal clearance of dabigatran is 80% of total clearance after intravenous administration. After oral administration of radiolabeled dabigatran, 7% of radioactivity is recovered in urine and 86% in feces. The half-life of dabigatran in healthy adult subjects is 12 to 17 hours. Population pharmacokinetic simulation shows that the elimination half-life in pediatric patients is 12 to 14 hours. Metabolism After oral administration, dabigatran etexilate is converted to dabigatran. The cleavage of the dabigatran etexilate by esterase-catalyzed hydrolysis to the active principal dabigatran is the predominant metabolic reaction. Dabigatran is not a substrate, inhibitor, or inducer of CYP450 enzymes. Dabigatran is subject to conjugation, forming pharmacologically active acyl glucuronides. Four positional isomers, 1-O, 2-O, 3-O, and 4-O-acylglucuronide exist, and each accounts for less than 10% of total dabigatran in plasma. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of dabigatran was characterized in two clinical studies (DIVERSITY and Study 2) following multiple doses in pediatric patients from birth to less than 18 years old. In pediatric patients taking age- and weight-adjusted dosages of dabigatran etexilate capsules (aged 8-18 years), the observed geometric mean steady-state trough concentration was 97.9 ng/mL (63.7 to 151 ng/mL, 10th to 90th percentile) compared to the steady-state geometric mean trough concentration of 59.7 ng/mL (26.3 to 146 ng/mL, 10th to 90th percentile) observed in adult patients with DVT/PE. Renal Impairment An open, parallel-group, single-center study compared dabigatran pharmacokinetics in healthy adult subjects and adult patients with mild to moderate renal impairment receiving a single dose of dabigatran etexilate capsules 150 mg. Exposure to dabigatran increases with severity of renal function impairment (Table 10). Similar findings were observed in the RE-LY, RE-COVER and RE-NOVATE II trials. Table 10. Impact of Renal Impairment on Dabigatran Pharmacokinetics Renal Function CrCl (mL/min) Increase in AUC Increase in C max t 1/2 (h) Normal ≥ 80 1x 1x 13 Mild 50-80 1.5x 1.1x 15 Moderate 30-50 3.2x 1.7x 18 Severe Patients with severe renal impairment were not studied in RE-LY, RE-COVER and RE-NOVATE II. Dosing recommendations in subjects with severe renal impairment are based on pharmacokinetic modeling [see Dosage and Administration (2.2, 2.4) and Use in Specific Populations (8.6)] . 15-30 6.3x 2.1x 27 Hepatic Impairment Administration of dabigatran etexilate capsules in adult patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) showed a large inter-subject variability, but no evidence of a consistent change in exposure or pharmacodynamics. Drug Interactions A summary of the effect of coadministered drugs on dabigatran exposure in healthy adult subjects is shown in Figures 3.1 and 3.2. In the orthopedic hip surgery patients, limited clinical data with P-gp inhibitors is available. Figure 3.1. Effect of P-gp Inhibitor or Inducer (rifampicin) Drugs on Peak and Total Exposure to Dabigatran (Cmax and AUC). Shown are the Geometric Mean Ratios (Ratio) and 90% Confidence Interval (90% CI). The Perpetrator and Dabigatran Etexilate Dosage and Dosage Frequency are given as well as the Time of Perpetrator Dosage in Relation to Dabigatran Etexilate Dosage (Time Difference) Figure 3.2. Effect of Non-P-gp Inhibitor or Inducer, Other Drugs, on Peak and Total Exposure to Dabigatran (Cmax and AUC). Shown are the Geometric Mean Ratios (Ratio) and 90% Confidence Interval (90% CI). The Perpetrator and Dabigatran Etexilate Dosage and Dosage Frequency are given as well as the Time of Perpetrator Dosage in Relation to Dabigatran Etexilate Dosage (Time Difference) In RE-LY, dabigatran plasma samples were also collected. The concomitant use of proton pump inhibitors, H2 antagonists, and digoxin did not appreciably change the trough concentration of dabigatran. Impact of Dabigatran on Other Drugs In clinical studies exploring CYP3A4, CYP2C9, P-gp and other pathways, dabigatran did not meaningfully alter the pharmacokinetics of amiodarone, atorvastatin, clarithromycin, diclofenac, clopidogrel, digoxin, pantoprazole, or ranitidine. Figure 3.1. Effect of P-gp Inhibitor or Inducer (Rifampicin) Drugs on Peak and Total Exposure to Dabigatran (Cmax and AUC). Shown are the Geometric Mean Ratios (Ratio) and 90% Confidence Interval (90% CI). The Perpetrator and Dabigatran Etexilate Dose and Dosing Frequency are given as well as the Time of Perpetrator Dosing in Relation to Dabigatran Etexilate Dose (Time Difference) Figure 3.2: Effect of Non-P-gp Inhibitor or Inducer, Other Drugs, on Peak and Total Exposure to Dabigatran (Cmax and AUC). Shown are the Geometric Mean Ratios (Ratio) and 90% Confidence Interval (90% CI). The Perpetrator and Dabigatran Etexilate Dose and Dosing Frequency are given as well as the Time of Perpetrator Dosing in Relation to Dabigatran Etexilate Dose (Time Difference)