Dabigatran Etexilate مسیلات

فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران بزرگسال: برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه: 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز (2.2) برای بیماران مبتلا به CrCl 15-30 میلی لیتر در دقیقه: 75 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز (2.2) درمان برای بیماران بزرگسال مبتلا به DVT و CPE >30. میلی لیتر در دقیقه: 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز پس از 5-10 روز ضد انعقاد تزریقی ( 2.2 ) کاهش خطر عود DVT و PE در بیماران بزرگسال: برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه: 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز پس از درمان قبلی (2.2 PE در محل درمان قبلی و 2.2 دفعات PE در جای پروفیلا و دنبال کردن Hip. بیماران بزرگسال: برای بیماران با CrCl> 30 میلی لیتر در دقیقه: 110 میلی گرم خوراکی در روز اول، سپس 220 میلی گرم یک بار در روز (2.2) درمان VTE کودکان: برای بیماران کودکان: دوز بر اساس وزن، دو بار در روز پس از حداقل 5 روز ضد انعقاد تزریقی (2.3) کاهش خطر عود VTE در کودکان: برای بیماران کودکان: دوز بر اساس وزن، دو بار در روز پس از درمان قبلی (2.3) کپسول های پراداکسا بر اساس میلی گرم به میلی گرم قابل جایگزینی با سایر اشکال دارویی دابیگاتران اتکسیلات نیستند. ممکن است، سپس به سرعت راه اندازی مجدد ( 2.8)

2.1 اطلاعات دوز مهم Dabigatran etexilate در اشکال مختلف دارویی موجود است و همه اشکال دارویی برای نشانه‌ها و گروه‌های سنی یکسان تأیید نشده‌اند. علاوه بر این، به دلیل تفاوت در فراهمی زیستی، تفاوت هایی بین اشکال دوز با توجه به دوز وجود دارد. اشکال دوز مختلف را بر اساس میلی گرم به میلی گرم جایگزین نکنید و بیش از یک شکل دوز را برای رسیدن به دوز کلی ترکیب نکنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده کپسول پراداکسا برای بزرگسالان اندیکاسیون کاهش دوز در خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در AF غیر دریچه ای CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه: 150 میلی گرم دو بار در روز CrCl 15 تا 30 میلی لیتر در دقیقه: 75 میلی لیتر در دقیقه < دو بار در روز در هر روز. توصیه ها را نمی توان CrCl 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه با استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp ارائه کرد: اگر همراه با مهارکننده های P-gp دروندارون یا کتوکونازول سیستمیک تجویز شود، دوز را به 75 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. CrCl < 30 میلی‌لیتر در دقیقه با استفاده همزمان از مهارکننده‌های P-gp: اجتناب از مصرف همزمان درمان DVT و PE CrCl > 30 میلی‌لیتر در دقیقه: 150 میلی‌گرم دو بار در روز کاهش خطر عود DVT و PE CrCl ≤ 30 میلی‌لیتر در دقیقه: توصیه های دوز CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه با استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp ارائه نمی شود: از مصرف همزمان پیشگیری از DVT و PE پس از جراحی تعویض مفصل ران CrCl> 30 میلی لیتر در دقیقه: 110 میلی گرم برای روز اول، سپس 220 میلی گرم در هر روز یک بار در دقیقه CrCl یا 30 میلی گرم CrCl. توصیه ها را نمی توان CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه با استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp ارائه کرد: اجتناب از مصرف همزمان کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران بزرگسال برای بیماران با کلیرانس کراتینین (CrCl) > 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز توصیه شده کپسول پراداکسا 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز است. برای بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CrCl 15-30 میلی لیتر در دقیقه)، دوز توصیه شده کپسول پراداکسا 75 میلی گرم دو بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود. درمان ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز توصیه شده کپسول پراداکسا 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز، پس از 5 تا 10 روز ضد انعقاد تزریقی است. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز توصیه شده کپسول پراداکسا 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز پس از درمان قبلی است. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال به دنبال جراحی تعویض مفصل ران برای بیماران با CrCl > 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز توصیه شده کپسول پراداکسا 110 میلی گرم است که به صورت خوراکی 1-4 ساعت پس از عمل و پس از هموستاز 22-20 میلی گرم در روز به مدت 8-5 روز مصرف شود. اگر پراداکسا در روز جراحی شروع نشود، پس از رسیدن به هموستاز، درمان را با 220 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. توصیه های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده کپسول پراداکسا برای اطفال کپسول پراداکسا را ​​می توان در بیماران کودکان 8 تا کمتر از 18 سال که قادر به بلع کامل کپسول ها هستند استفاده کرد. سایر اشکال دارویی دابیگاتران اتکسیلات مناسب سن کودکان برای بیماران کودکان کمتر از 8 سال در دسترس است. برای درمان VTE در بیماران اطفال، پس از درمان با یک ضد انعقاد تزریقی به مدت حداقل 5 روز، درمان را شروع کنید. برای کاهش خطر عود VTE، درمان را پس از درمان قبلی شروع کنید. کپسول پراداکسا به صورت خوراکی دو بار در روز، یک دوز در صبح و یک نوبت در عصر، تقریباً در یک زمان در روز مصرف می شود. فاصله دوز باید تا حد امکان نزدیک به 12 ساعت باشد. دوز توصیه شده کپسول پراداکسا برای درمان یا کاهش خطر VTE در کودکان 8 تا کمتر از 18 سال بر اساس وزن واقعی بیمار است که در جدول 1 در زیر نشان داده شده است. PRADAXA را دو بار در روز تجویز کنید. با پیشرفت درمان، دوز را بر اساس وزن واقعی تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. جدول 1 مقدار مصرف کپسول پراداکسا مبتنی بر وزن برای بیماران اطفال 8 تا کمتر از 18 سال وزن واقعی (کیلوگرم) دوز (میلی گرم) تعداد کپسول های مورد نیاز 11 کیلوگرم تا کمتر از 16 کیلوگرم 75 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 75 میلی گرم 10 میلی گرم دو بار در روز 16 کیلوگرم. کپسول دو بار در روز 26 کیلوگرم تا کمتر از 41 کیلوگرم 150 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 150 میلی گرم دو بار در روز یا دو کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز 41 کیلوگرم تا کمتر از 61 کیلوگرم 185 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 110 میلی گرم به اضافه یک کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز 61 کیلوگرم تا کمتر از 81 کیلوگرم 220 میلی گرم دو بار در روز دو کپسول 110 میلی گرم دو بار در روز 81 کیلوگرم یا بیشتر 260 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 150 میلی گرم دو بار در روز یک کپسول 150 میلی گرم دو بار در روز یا یک کپسول 150 میلی گرم دو بار در روز به اضافه 1 کپسول کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز 2.4 تنظیم دوز بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی عملکرد کلیه را قبل از شروع درمان با کپسول پراداکسا ارزیابی کنید. به طور دوره ای عملکرد کلیه را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید (به عنوان مثال، بیشتر در موقعیت های بالینی که ممکن است با کاهش عملکرد کلیه همراه باشد) و درمان را بر اساس آن تنظیم کنید. در بیمارانی که در حین مصرف پراداکسا دچار نارسایی حاد کلیوی می شوند، پراداکسا را ​​قطع کنید و درمان ضد انعقادی جایگزین را در نظر بگیرید. به طور کلی، در بیماران بزرگسال، میزان ضد انعقاد نیازی به ارزیابی نیست. در صورت لزوم، از aPTT یا ECT، و نه INR، برای ارزیابی فعالیت ضد انعقادی در بیماران بزرگسال تحت کپسول پراداکسا استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl 30-50 میلی لیتر در دقیقه)، می توان انتظار داشت که مصرف همزمان از مهارکننده P-gp دروندارون یا کتوکونازول سیستمیک باعث ایجاد اختلال شدید مشابه با مواجهه مجدد با دابیگاتران شود. دوز کپسول پراداکسا را ​​به 75 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. درمان و کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریه توصیه‌های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی‌لیتر در دقیقه ارائه نمی‌شود. از مصرف همزمان مهارکننده‌های P-gp در بیماران با CrCl کمتر از 50 میلی‌لیتر در دقیقه خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه به دنبال جراحی تعویض مفصل ران توصیه های دوز برای بیماران با CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه یا تحت دیالیز ارائه نمی شود. از مصرف همزمان مهارکننده‌های P-gp در بیماران مبتلا به CrCl < 50 میلی‌لیتر در دقیقه خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال با نارسایی کلیوی درمان و کاهش خطر عود VTE در بیماران اطفال به دلیل کمبود اطلاعات در بیماران اطفال با eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و خطر افزایش مواجهه، از مصرف کپسول پراداکسا در این بیماران خودداری کنید. قبل از شروع درمان با کپسول پراداکسا، میزان فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) را با استفاده از فرمول شوارتز برآورد کنید: eGFR (شوارتز) = (0.413 × ارتفاع بر حسب سانتی متر) / کراتینین سرم بر حسب میلی گرم در دسی لیتر. بیماران مبتلا به eGFR > 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع را با دوز مطابق جدول 1 درمان کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

2.5 تجویز کپسول پراداکسا باید به طور کامل بلعیده شود. کپسول پراداکسا باید با یک لیوان پر آب مصرف شود. شکستن، جویدن، یا تخلیه محتویات کپسول می تواند منجر به افزایش مواجهه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک دوز از کپسول پراداکسا در زمان مقرر مصرف نشود، دوز باید در اسرع وقت در همان روز مصرف شود. اگر حداقل 6 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی نمی توان آن را مصرف کرد، باید دوز فراموش شده را نادیده گرفت. دوز کپسول پراداکسا نباید دو برابر شود تا دوز فراموش شده جبران شود. در صورت بروز ناراحتی های گوارشی با کپسول پراداکسا، مصرف آن را با غذا در نظر بگیرید.

2.6 تبدیل از یا به وارفارین هنگام تبدیل بیماران از درمان با وارفارین به کپسول پراداکسا، مصرف وارفارین را قطع کرده و زمانی که INR کمتر از 2.0 است، کپسول پراداکسا را ​​شروع کنید. هنگام تبدیل از کپسول پراداکسا به وارفارین، زمان شروع وارفارین را به صورت زیر تنظیم کنید: بزرگسالان برای CrCl ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه، وارفارین را 3 روز قبل از قطع کپسول پراداکسا شروع کنید. برای CrCl 30-50 میلی لیتر در دقیقه، وارفارین را 2 روز قبل از قطع کپسول پراداکسا شروع کنید. برای CrCl 15-30 میلی لیتر در دقیقه، وارفارین را 1 روز قبل از قطع کپسول پراداکسا شروع کنید. برای CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه، هیچ توصیه ای نمی توان کرد. اطفال برای eGFR ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، وارفارین را 3 روز قبل از قطع کپسول پراداکسا شروع کنید. بیماران اطفال با eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع مطالعه نشده اند. از مصرف کپسول پراداکسا در این بیماران خودداری کنید. از آنجایی که کپسول های پراداکسا می توانند INR را افزایش دهند، INR تنها پس از قطع مصرف کپسول پراداکسا برای حداقل 2 روز، اثر وارفارین را بهتر منعکس می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

2.7 تبدیل از یا به داروهای ضد انعقاد تزریقی برای بیماران بزرگسال و اطفال که در حال حاضر یک ضد انعقاد تزریقی دریافت می کنند، کپسول پراداکسا را ​​0 تا 2 ساعت قبل از زمان تجویز دوز بعدی داروی تزریقی یا در زمان قطع یک داروی تزریقی وریدی به طور مداوم شروع کنید. برای بیماران بزرگسالی که در حال حاضر کپسول پراداکسا مصرف می کنند، 12 ساعت (CrCl ≥ 30 میلی لیتر در دقیقه) یا 24 ساعت (CrCl < 30 میلی لیتر در دقیقه) پس از آخرین دوز کپسول پراداکسا قبل از شروع درمان با یک ضد انعقاد تزریقی صبر کنید [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12). برای بیماران اطفال که در حال حاضر پراداکسا مصرف می کنند، 12 ساعت پس از آخرین دوز قبل از تغییر به یک ضد انعقاد تزریقی صبر کنید.

2.8 قطع برای جراحی و سایر مداخلات در صورت امکان، کپسول پراداکسا را ​​در بزرگسالان 1 تا 2 روز (CrCl ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه) یا 3 تا 5 روز (CrCl < 50 میلی لیتر در دقیقه) قبل از اقدامات تهاجمی یا جراحی به دلیل افزایش خطر خونریزی قطع کنید. برای بیمارانی که تحت عمل جراحی بزرگ، پونکسیون ستون فقرات، یا قرار دادن کاتتر یا پورت نخاعی یا اپیدورال قرار می‌گیرند، زمان‌های طولانی‌تری را در نظر بگیرید. برای بیماران اطفال، کپسول پراداکسا را ​​24 ساعت قبل از جراحی انتخابی (eGFR > 80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) یا 2 روز قبل از جراحی انتخابی (eGFR 50-80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) قطع کنید. بیماران اطفال با eGFR <50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع مطالعه نشده اند، از مصرف کپسول پراداکسا در این بیماران خودداری کنند. اگر جراحی را نتوان به تعویق انداخت، خطر خونریزی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. این خطر خونریزی باید با فوریت مداخله سنجیده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. در موارد جراحی اورژانسی یا اقدامات فوری که نیاز به معکوس کردن اثر ضد انعقادی دابیگاتران در بزرگسالان است، از یک عامل معکوس کننده خاص (idarucizumab) استفاده کنید. اثربخشی و ایمنی idarucizumab در بیماران اطفال ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز idarucizumab مراجعه کنید. کپسول پراداکسا را ​​در اسرع وقت از نظر پزشکی مجدداً راه اندازی کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی: پراداکسا می تواند باعث خونریزی جدی و کشنده شود (5.2) دریچه های بیوپروتز قلب: استفاده از پراداکسا توصیه نمی شود (5.4) افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت (سندرم آنتی فسفولیپید RAXA6 توصیه نمی شود).

5.1 افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس قطع زودرس هر یک از داروهای ضد انعقاد خوراکی، از جمله PRADAXA، در غیاب ضد انعقاد جایگزین کافی، خطر حوادث ترومبوتیک را افزایش می دهد. اگر کپسول پراداکسا به دلیلی غیر از خونریزی پاتولوژیک یا تکمیل یک دوره درمانی قطع شد، پوشش آن را با یک ضد انعقاد دیگر در نظر بگیرید و در اسرع وقت از نظر پزشکی کپسول پراداکسا را ​​مجدداً شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6، 2.7، 2.8) را ببینید.

5.2 خطر خونریزی پراداکسا خطر خونریزی را افزایش می دهد و می تواند باعث خونریزی قابل توجه و گاهی کشنده شود. هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون (به عنوان مثال، کاهش هموگلوبین و/یا هماتوکریت یا افت فشار خون) را به سرعت ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به خونریزی پاتولوژیک فعال کپسول پراداکسا را ​​قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. عوامل خطر برای خونریزی عبارتند از مصرف همزمان سایر داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند (مانند داروهای ضد پلاکت، هپارین، فیبرینولیتیک درمانی و استفاده مزمن از NSAIDs). فعالیت ضد انعقادی و نیمه عمر پراداکسا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. معکوس کردن اثر ضد انعقاد در بزرگسالان، یک عامل معکوس کننده خاص (idarucizumab) برای PRADAXA در صورت نیاز به معکوس کردن اثر ضد انعقادی دابیگاتران در دسترس است: برای جراحی اضطراری/روش های فوری در خونریزی های تهدید کننده زندگی یا کنترل نشده در بیماران اطفال، اثربخشی و ایمنی idarucizum ثابت نشده است. همودیالیز می تواند دابیگاتران را حذف کند. با این حال، تجربه بالینی حمایت از استفاده از همودیالیز به عنوان یک درمان برای خونریزی محدود است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. کنسانتره کمپلکس پروترومبین یا فاکتور VIIa نوترکیب ممکن است در نظر گرفته شود اما استفاده از آنها در کارآزمایی های بالینی ارزیابی نشده است. انتظار نمی رود سولفات پروتامین و ویتامین K بر فعالیت ضد انعقادی دابیگاتران تأثیر بگذارند. در مواردی که ترومبوسیتوپنی وجود دارد یا از داروهای ضد پلاکتی طولانی اثر استفاده شده است، مصرف کنسانتره پلاکتی را در نظر بگیرید.

5.3 بی حسی نخاعی/اپیدورال یا سوراخ شدن هنگامی که از بی حسی عصبی (بی حسی نخاعی/اپیدورال) یا پونکسیون نخاعی استفاده می شود، بیماران تحت درمان با داروهای ضد انعقاد در معرض خطر ابتلا به هماتوم اپیدورال یا نخاع هستند که می تواند منجر به فلج طولانی مدت یا دائمی شود. برای کاهش خطر احتمالی خونریزی مرتبط با مصرف همزمان پراداکسا و بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون نخاعی، مشخصات فارماکوکینتیک دابیگاتران را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قرار دادن یا برداشتن کاتتر اپیدورال یا پونکسیون کمری بهتر است زمانی انجام شود که اثر ضد انعقادی دابیگاتران کم باشد. با این حال، زمان دقیق برای رسیدن به یک اثر ضد انعقادی به اندازه کافی کم در هر بیمار مشخص نیست. اگر پزشک تصمیم به تجویز داروهای ضد انعقاد در زمینه بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون کمری گرفت، برای تشخیص علائم یا نشانه‌های اختلال عصبی، مانند کمردرد خط میانی، نقص حسی و حرکتی (بی‌حسی، گزگز، یا ضعف در روده و اندام تحتانی)، مرتباً تحت نظر قرار دهید. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده هر یک از علائم یا نشانه های فوق فوراً گزارش دهند. اگر علائم یا نشانه های هماتوم نخاعی مشکوک باشد، تشخیص و درمان فوری از جمله رفع فشار طناب نخاعی را آغاز کنید، حتی اگر چنین درمانی از عواقب عصبی جلوگیری یا معکوس نکند.

5.4 رویدادهای ترومبوآمبولی و خونریزی در بیماران مبتلا به دریچه های مصنوعی قلب ایمنی و اثربخشی کپسول های پراداکسا در بیماران بالغ با دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب بیلفلت در کارآزمایی RE-ALIGN مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن بیماران دارای پروتز مکانیکی بیلفلت یا بیش از 3 ماه قبل از کاشت پروتز قلب کاشته شده بودند. ثبت نام) به صورت تصادفی انتخاب شدند وارفارین با دوز تنظیم شده یا 150 میلی گرم، 220 میلی گرم یا 300 میلی گرم کپسول پراداکسا دو بار در روز. RE-ALIGN به دلیل وقوع حوادث ترومبوآمبولیک بسیار بیشتر (ترومبوز دریچه، سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا و انفارکتوس میوکارد) و خونریزی شدید (عمدتاً افیوژن های پریکارد بعد از عمل که نیاز به مداخله برای درمان همودینامیک بازو در مقایسه با درمان همودینامیک بازو DAX نیاز دارد) در P این خونریزی‌ها و حوادث ترومبوآمبولیک هم در بیمارانی که بعد از سه روز پس از کاشت دریچه مکانیکی بیلیفلت، کپسول پراداکسا را ​​شروع کردند و هم در بیمارانی که دریچه‌های آنها بیش از سه ماه قبل از ثبت‌نام کاشته شده بود، مشاهده شد. بنابراین، استفاده از پراداکسا در تمام بیمارانی که دریچه های مصنوعی مکانیکی دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از PRADAXA برای پیشگیری از حوادث ترومبوآمبولیک در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی در شرایط سایر اشکال بیماری دریچه ای قلب، از جمله وجود دریچه قلب بیوپروتز، مطالعه نشده است و توصیه نمی شود.

5.5 اثر القاء کننده ها و مهارکننده های P-gp بر قرار گرفتن در معرض دابیگاتران استفاده همزمان پراداکسا با القاء کننده های P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین) قرار گرفتن در معرض دابیگاتران را کاهش می دهد و به طور کلی باید از آن اجتناب شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهار P-gp و اختلال در عملکرد کلیه عوامل مستقل اصلی هستند که منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دابیگاتران می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. انتظار می رود استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باعث افزایش قرار گرفتن در معرض دابیگاتران در مقایسه با آنچه که با هر یک از این عوامل به تنهایی مشاهده می شود، ایجاد کند. کاهش خطر سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در بیماران بزرگسال، در صورت مصرف همزمان با کپسول پراداکسا با کپسول پراداکسا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​30-minL50، دوز کپسول پراداکسا را ​​به 75 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. از مصرف کپسول های پراداکسا و مهارکننده های P-gp در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl 15-30 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. درمان و کاهش خطر عود ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی در بیماران بزرگسال از مصرف کپسول پراداکسا و مهارکننده‌های P-gp همزمان در بیماران با CrCl < 50 میلی‌لیتر در دقیقه [به تداخلات دارویی (7.6) و موارد مصرف در بخش اختصاصی مراجعه کنید] اجتناب کنید. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در بیماران بزرگسال به دنبال جراحی تعویض مفصل ران از مصرف کپسول پراداکسا و مهارکننده‌های P-gp همزمان در بیماران با CrCl < 50 میلی‌لیتر در دقیقه [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.3) و موارد مصرف در 8. خاص] خودداری کنید. درمان و کاهش خطر عود VTE در بیماران اطفال مصرف همزمان کپسول پراداکسا با مهارکننده های P-gp در بیماران اطفال مطالعه نشده است اما ممکن است قرار گرفتن در معرض دابیگاتران را افزایش دهد.

5.6 افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت داروهای ضد انعقاد خوراکی مستقیم اثر (DOACs)، از جمله PRADAXA، برای استفاده در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت (APS) توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به APS (به ویژه آنهایی که سه گانه مثبت [مثبت ضد انعقاد لوپوس، آنتی کاردیولیپین، و آنتی بادی های ضد بتا 2-گلیکوپروتئین I] هستند)، درمان با DOACs با افزایش نرخ حوادث ترومبوتیک مکرر در مقایسه با درمان با آنتاگونیست ویتامین K همراه است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: افزایش خطر رخدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] خطر خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] بیهوشی نخاعی/اپیدورال یا سوراخ شدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی در Thromboeds و حتی امبولیک (5.3)] دریچه های مصنوعی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] جدی ترین عوارض جانبی گزارش شده با پراداکسا مربوط به خونریزی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (> 15%)، عوارض جانبی گوارشی و خونریزی هستند (6.1). در (800) 542-6257 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reactions rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Adult Trials Reduction of Risk of Stroke and Systemic Embolism in Non-valvular Atrial Fibrillation The RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) study provided safety information on the use of two doses of PRADAXA Capsules and warfarin [see Clinical Studies (14.1) ] . The numbers of patients and their exposures are described in Table 2. Limited information is presented on the 110 mg dosing arm because this dose is not approved. Table 2 Summary of Treatment Exposure in RE-LY PRADAXA Capsules 110 mg twice daily PRADAXA Capsules 150 mg twice daily Warfarin Total number treated 5,983 6,059 5,998 Exposure > 12 months 4,936 4,939 5,193 > 24 months 2,387 2,405 2,470 Mean exposure (months) 20.5 20.3 21.3 Total patient-years 10,242 10,261 10,659 Drug Discontinuation in RE-LY The rates of adverse reactions leading to treatment discontinuation were 21% for PRADAXA Capsules 150 mg and 16% for warfarin. The most frequent adverse reactions leading to discontinuation of PRADAXA Capsules were bleeding and gastrointestinal events (i.e., dyspepsia, nausea, upper abdominal pain, gastrointestinal hemorrhage, and diarrhea). Bleeding [see Warnings and Precautions (5.2) ] Table 3 shows the number of adjudicated major bleeding events during the treatment period in the RE-LY study, with the bleeding rate per 100 subject-years (%). Major bleeding is defined as bleeding accompanied by one or more of the following: a decrease in hemoglobin of ≥ 2 g/dL, a transfusion of ≥ 2 units of packed red blood cells, bleeding at a critical site or with a fatal outcome. Intracranial hemorrhage included intracerebral (hemorrhagic stroke), subarachnoid, and subdural bleeds. Table 3 Adjudicated Major Bleeding Events in Treated Patients a Event PRADAXA Capsules 150 mg N = 6,059 n (%/year b ) Warfarin N = 5,998 n (%/year b ) PRADAXA Capsules 150 mg vs Warfarin HR (95% CI) a Patients during treatment or within 2 days of stopping study treatment. Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. b Annual event rate per 100 pt-years = 100 * number of subjects with event/subject-years. Subject-years is defined as cumulative number of days from first drug intake to event date, date of last drug intake + 2, death date (whatever occurred first) across all treated subjects divided by 365.25. In case of recurrent events of the same category, the first event was considered. c Defined as bleeding accompanied by one or more of the following: a decrease in hemoglobin of ≥ 2 g/dL, a transfusion of 2 or more units of packed red blood cells, bleeding at a critical site or with fatal outcome. d Intracranial bleed included intracerebral (hemorrhagic stroke), subarachnoid, and subdural bleeds. e On-treatment analysis based on the safety population, compared to ITT analysis presented in Section 14 Clinical Studies. f Fatal bleed: Adjudicated major bleed as defined above with investigator reported fatal outcome and adjudicated death with primary cause from bleeding. g Non-intracranial fatal bleed: Adjudicated major bleed as defined above and adjudicated death with primary cause from bleeding but without symptomatic intracranial bleed based on investigator's clinical assessment. Major Bleeding c 350 (3.47) 374 (3.58) 0.97 (0.84, 1.12) Intracranial Hemorrhage (ICH) d 23 (0.22) 82 (0.77) 0.29 (0.18, 0.46) Hemorrhagic Stroke e 6 (0.06) 40 (0.37) 0.16 (0.07, 0.37) Other ICH 17 (0.17) 46 (0.43) 0.38 (0.22, 0.67) Gastrointestinal 162 (1.59) 111 (1.05) 1.51 (1.19, 1.92) Fatal Bleeding f 7 (0.07) 16 (0.15) 0.45 (0.19, 1.10) ICH 3 (0.03) 9 (0.08) 0.35 (0.09, 1.28) Non-intracranial g 4 (0.04) 7 (0.07) 0.59 (0.17, 2.02) There was a higher rate of any gastrointestinal bleeds in patients receiving PRADAXA Capsules 150 mg than in patients receiving warfarin (6.6% vs 4.2%, respectively). The risk of major bleeds was similar with PRADAXA Capsules 150 mg and warfarin across major subgroups defined by baseline characteristics (see Figure 1 ), with the exception of age, where there was a trend toward a higher incidence of major bleeding on PRADAXA Capsules (hazard ratio 1.2, 95% CI: 1.0 to 1.5) for patients ≥ 75 years of age. Figure 1 Adjudicated Major Bleeding by Baseline Characteristics Including Hemorrhagic Stroke Treated Patients Note: The figure above presents effects in various subgroups all of which are baseline characteristics and all of which were pre-specified. The 95% confidence limits that are shown do not take into account how many comparisons were made, nor do they reflect the effect of a particular factor after adjustment for all other factors. Apparent homogeneity or heterogeneity among groups should not be over-interpreted. Figure 1 Gastrointestinal Adverse Reactions Patients on PRADAXA Capsules 150 mg had an increased incidence of gastrointestinal adverse reactions (35% vs 24% on warfarin). These were commonly dyspepsia (including abdominal pain upper, abdominal pain, abdominal discomfort, and epigastric discomfort) and gastritis-like symptoms (including GERD, esophagitis, erosive gastritis, gastric hemorrhage, hemorrhagic gastritis, hemorrhagic erosive gastritis, and gastrointestinal ulcer). Hypersensitivity Reactions In the RE-LY study, drug hypersensitivity (including urticaria, rash, and pruritus), allergic edema, anaphylactic reaction, and anaphylactic shock were reported in < 0.1% of patients receiving PRADAXA Capsules. Treatment and Reduction in the Risk of Recurrence of Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism PRADAXA Capsules was studied in 4,387 patients in 4 pivotal, parallel, randomized, double-blind trials. Three of these trials were active-controlled (warfarin) (RE-COVER, RE-COVER II, and RE-MEDY), and one study (RE-SONATE) was placebo-controlled. The demographic characteristics were similar among the 4 pivotal studies and between the treatment groups within these studies. Approximately 60% of the treated patients were male, with a mean age of 55.1 years. The majority of the patients were white (87.7%), 10.3% were Asian, and 1.9% were black with a mean CrCl of 105.6 mL/min. Bleeding events for the 4 pivotal studies were classified as major bleeding events if at least one of the following criteria applied: fatal bleeding, symptomatic bleeding in a critical area or organ (intraocular, intracranial, intraspinal or intramuscular with compartment syndrome, retroperitoneal bleeding, intra-articular bleeding, or pericardial bleeding), bleeding causing a fall in hemoglobin level of 2.0 g/dL (1.24 mmol/L or more, or leading to transfusion of 2 or more units of whole blood or red cells). RE-COVER and RE-COVER II studies compared PRADAXA Capsules 150 mg twice daily and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Patients received 5-10 days of an approved parenteral anticoagulant therapy followed by 6 months, with mean exposure of 164 days, of oral only treatment; warfarin was overlapped with parenteral therapy. Table 4 shows the number of patients experiencing bleeding events in the pooled analysis of RE-COVER and RE-COVER II studies during the full treatment including parenteral and oral only treatment periods after randomization. Table 4 Bleeding Events in RE-COVER and RE-COVER II Treated Patients Bleeding Events—Full Treatment Period Including Parenteral Treatment Note: MBE can belong to more than one criterion. a Patients with at least one MBE. b Bleeding site based on investigator assessment. Patients can have more than one site of bleeding. c Confidence interval PRADAXA Capsules 150 mg twice daily N (%) Warfarin N (%) Hazard Ratio (95% CI) c Patients N=2,553 N=2,554 Major bleeding event a 37 (1.4) 51 (2.0) 0.73 (0.48, 1.11) Fatal bleeding 1 (0.04) 2 (0.1) Bleeding in a critical area or organ 7 (0.3) 15 (0.6) Fall in hemoglobin ≥ 2 g/dL or transfusion ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells 32 (1.3) 38 (1.5) Bleeding sites for MBE b Intracranial 2 (0.1) 5 (0.2) Retroperitoneal 2 (0.1) 1 (0.04) Intraarticular 2 (0.1) 4 (0.2) Intramuscular 2 (0.1) 6 (0.2) Gastrointestinal 15 (0.6) 14 (0.5) Urogenital 7 (0.3) 14 (0.5) Other 8 (0.3) 8 (0.3) Clinically relevant non-major bleeding 101 (4.0) 170 (6.7) 0.58 (0.46, 0.75) Any bleeding 411 (16.1) 567 (22.7) 0.70 (0.61, 0.79) The rate of any gastrointestinal bleeds in patients receiving PRADAXA Capsules 150 mg in the full treatment period was 3.1% (2.4% on warfarin). The RE-MEDY and RE-SONATE studies provided safety information on the use of PRADAXA Capsules for the reduction in the risk of recurrence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. RE-MEDY was an active-controlled study (warfarin) in which 1,430 patients received PRADAXA Capsules 150 mg twice daily following 3 to 12 months of oral anticoagulant regimen. Patients in the treatment studies who rolled over into the RE-MEDY study had a combined treatment duration of up to more than 3 years, with mean exposure of 473 days. Table 5 shows the number of patients experiencing bleeding events in the study. Table 5 Bleeding Events in RE-MEDY Treated Patients PRADAXA Capsules 150 mg twice daily N (%) Warfarin N (%) Hazard Ratio (95% CI) c Note: MBE can belong to more than one criterion. a Patients with at least one MBE. b Bleeding site based on investigator assessment. Patients can have more than one site of bleeding. c Confidence interval Patients N=1,430 N=1,426 Major bleeding event a 13 (0.9) 25 (1.8) 0.54 (0.25, 1.16) Fatal bleeding 0 1 (0.1) Bleeding in a critical area or organ 7 (0.5) 11 (0.8) Fall in hemoglobin ≥ 2 g/dL or transfusion ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells 7 (0.5) 16 (1.1) Bleeding sites for MBE b Intracranial 2 (0.1) 4 (0.3) Intraocular 4 (0.3) 2 (0.1) Retroperitoneal 0 1 (0.1) Intraarticular 0 2 (0.1) Intramuscular 0 4 (0.3) Gastrointestinal 4 (0.3) 8 (0.6) Urogenital 1 (0.1) 1 (0.1) Other 2 (0.1) 4 (0.3) Clinically relevant non-major bleeding 71 (5.0) 125 (8.8) 0.56 (0.42, 0.75) Any bleeding 278 (19.4) 373 (26.2) 0.71 (0.61, 0.83) In the RE-MEDY study, the rate of any gastrointestinal bleeds in patients receiving PRADAXA Capsules 150 mg was 3.1% (2.2% on warfarin). RE-SONATE was a placebo-controlled study in which 684 patients received PRADAXA Capsules 150 mg twice daily following 6 to 18 months of oral anticoagulant regimen. Patients in the treatment studies who rolled over into the RE-SONATE study had combined treatment duration up to 9 months, with mean exposure of 165 days. Table 6 shows the number of patients experiencing bleeding events in the study. Table 6 Bleeding Events in RE-SONATE Treated Patients PRADAXA Capsules 150 mg twice daily N (%) Placebo N (%) Hazard Ratio (95% CI) c Note: MBE can belong to more than one criterion. a Patients with at least one MBE. b Bleeding site based on investigator assessment. Patients can have more than one site of bleeding. c Confidence interval Patients N=684 N=659 Major bleeding event a 2 (0.3) 0 Bleeding in a critical area or organ 0 0 Gastrointestinal b 2 (0.3) 0 Clinically relevant non-major bleeding 34 (5.0) 13 (2.0) 2.54 (1.34, 4.82) Any bleeding 72 (10.5) 40 (6.1) 1.77 (1.20, 2.61) In the RE-SONATE study, the rate of any gastrointestinal bleeds in patients receiving PRADAXA Capsules 150 mg was 0.7% (0.3% on placebo). Clinical Myocardial Infarction Events In the active-controlled VTE studies, a higher rate of clinical myocardial infarction was reported in patients who received PRADAXA Capsules [20 (0.66 per 100 patient-years)] than in those who received warfarin [5 (0.17 per 100 patient-years)]. In the placebo-controlled study, a similar rate of nonfatal and fatal clinical myocardial infarction was reported in patients who received PRADAXA Capsules [1 (0.32 per 100 patient-years)] and in those who received placebo [1 (0.34 per 100 patient-years)]. Gastrointestinal Adverse Reactions In the four pivotal studies, patients on PRADAXA Capsules 150 mg had a similar incidence of gastrointestinal adverse reactions (24.7% vs 22.7% on warfarin). Dyspepsia (including abdominal pain upper, abdominal pain, abdominal discomfort, and epigastric discomfort) occurred in patients on PRADAXA Capsules 7.5% vs 5.5% on warfarin, and gastritis-like symptoms (including gastritis, GERD, esophagitis, erosive gastritis and gastric hemorrhage) occurred at 3.0% vs 1.7%, respectively. Hypersensitivity Reactions In the 4 pivotal studies, drug hypersensitivity (including urticaria, rash, and pruritus), allergic edema, anaphylactic reaction, and anaphylactic shock were reported in 0.1% of patients receiving PRADAXA Capsules. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism Following Hip Replacement Surgery PRADAXA Capsules was studied in 5,476 patients, randomized and treated in two double-blind, active-controlled non-inferiority trials (RE-NOVATE and RE-NOVATE II). The demographic characteristics were similar across the two studies and between the treatment groups within these studies. Approximately 45.3% of the treated patients were male, with a mean age of 63.2 years. The majority of the patients were white (96.1%), 3.6% were Asian, and 0.3% were black with a mean CrCl of 92 mL/min. Bleeding events for the RE-NOVATE and RE-NOVATE II studies were classified as major bleeding events if at least one of the following criteria applied: fatal bleeding, symptomatic bleeding in a critical area or organ (intraocular, intracranial, intraspinal or retroperitoneal bleeding), bleeding causing a fall in hemoglobin level of 2.0 g/dL (1.24 mmol/L) or more, or leading to transfusion of 2 or more units of whole blood or red cells, requiring treatment cessation or leading to re-operation. The RE-NOVATE study compared PRADAXA Capsules 75 mg taken orally 1-4 hours after surgery followed by 150 mg once daily, PRADAXA Capsules 110 mg taken orally 1-4 hours after surgery followed by 220 mg once daily and subcutaneous enoxaparin 40 mg once daily initiated the evening before surgery for the prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients who had undergone hip replacement surgery. The RE-NOVATE II study compared PRADAXA Capsules 110 mg taken orally 1-4 hours after surgery followed by 220 mg once daily and subcutaneous enoxaparin 40 mg once daily initiated the evening before surgery for the prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients who had undergone hip replacement surgery. In the RE-NOVATE and RE-NOVATE II studies, patients received 28-35 days of PRADAXA Capsules or enoxaparin with median exposure of 33 days. Tables 7 and 8 show the number of patients experiencing bleeding events in the analysis of RE-NOVATE and RE-NOVATE II. Table 7 Bleeding Events in RE-NOVATE Treated Patients PRADAXA Capsules 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Patients N=1,146 N=1,154 Major bleeding event 23 (2.0) 18 (1.6) Clinically relevant non-major bleeding 48 (4.2) 40 (3.5) Any bleeding 141 (12.3) 132 (11.4) Table 8 Bleeding Events in RE-NOVATE II Treated Patients PRADAXA Capsules 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Patients N=1,010 N=1,003 Major bleeding event 14 (1.4) 9 (0.9) Clinically relevant non-major bleeding 26 (2.6) 20 (2.0) Any bleeding 98 (9.7) 83 (8.3) In the two studies, the rate of major gastrointestinal bleeds in patients receiving PRADAXA Capsules and enoxaparin was the same (0.1%) and for any gastrointestinal bleeds was 1.4% for PRADAXA Capsules 220 mg and 0.9% for enoxaparin. Gastrointestinal Adverse Reactions In the two studies, the incidence of gastrointestinal adverse reactions for patients on PRADAXA Capsules 220 mg and enoxaparin was 39.5% and 39.5%, respectively. Dyspepsia (including abdominal pain upper, abdominal pain, abdominal discomfort, and epigastric discomfort) occurred in patients on PRADAXA Capsules 220 mg in 4.1% vs. 3.8% on enoxaparin, and gastritis-like symptoms (including gastritis, GERD, esophagitis, erosive gastritis and gastric hemorrhage) occurred at 0.6% vs 1.0%, respectively. Hypersensitivity Reactions In the two studies, drug hypersensitivity (such as urticaria, rash, and pruritus) was reported in 0.3% of patients receiving PRADAXA Capsules 220 mg. Clinical Myocardial Infarction Events In the two studies, clinical myocardial infarction was reported in 2 (0.1%) of patients who received PRADAXA Capsules 220 mg and 6 (0.3%) of patients who received enoxaparin. Pediatric Trials Treatment of VTE in Pediatric Patients The safety of PRADAXA in the treatment of VTE in pediatric patients was studied in one phase III trial (DIVERSITY). The DIVERSITY study was a randomized, open-label, active-controlled, parallel-group trial comparing PRADAXA with standard of care – SOC (vitamin K antagonists, low molecular weight heparin, or fondaparinux). There were 266 pediatric patients who received study treatment, 176 patients treated with PRADAXA and 90 patients treated with SOC. Patients on PRADAXA received age- and weight-adjusted dosages of an age-appropriate formulation of PRADAXA (capsules, pellets, or oral solution) twice daily. Patients had a median age of 14 years (range: 0-17 years), 92% were white, and half the patients were male (50%). Following at least 5 days of parenteral anticoagulant therapy, the median duration of treatment with PRADAXA was 85 days (range: 1-105). Patients with estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 50 mL/min/1.73m 2 were excluded from the trial. Bleeding Data on adjudicated major bleeding, clinically relevant non-major (CRNM) bleeding and minor bleeding events, for the PRADAXA group and the SOC group in the DIVERSITY study, are reported in Table 9. There was no statistically significant difference in the time to first major bleeding event. Table 9 Summary of All Adjudicated Bleeding Events During On-Treatment Period in DIVERSITY PRADAXA N (%) Standard of Care (SOC) N (%) 1 Major bleeding event if at least one of the following criteria applied: fatal bleeding, symptomatic bleeding in a critical area or organ (intraocular, intracranial, intraspinal or intramuscular with compartment syndrome, retroperitoneal bleeding, intra-articular bleeding, or pericardial bleeding), bleeding causing a fall in hemoglobin level of 2.0 g/dL (1.24 mmol/L) or more, or leading to transfusion of 2 or more units of whole blood or red cells. Patients N=176 N=90 Major bleeding event 1 4 (2.3) 2 (2.2) Fatal bleeding 0 1 (1.1) Clinically relevant non-major bleeding 2 (1.1) 1 (1.1) Minor bleeding 33 (19) 21 (23) Major and clinically relevant non-major bleeding 6 (3.4) 3 (3.3) Any bleeding 38 (22) 22 (24) Site-specific bleeding rates were comparable between the two arms, with the exception of the rate of any gastrointestinal bleeds (5.7% in PRADAXA arm vs 1.8% in SOC arm). Gastrointestinal Adverse Reactions The incidence of gastrointestinal adverse reactions for patients on PRADAXA and SOC was 32% and 12%, respectively, with the following occurring in ≥ 5% of patients taking PRADAXA: dyspepsia (including term gastro-esophageal reflux disease, gastric pH decreased and esophagitis) in 9% (vs 2%), upper abdominal pain in 5% (vs 1%), vomiting in 8% (vs 2%), nausea 5% (vs 4%), and diarrhea 5% (vs 1%). Reduction in Risk of Recurrence of VTE in Pediatric Patients The safety of PRADAXA in the reduction in the risk of recurrence of VTE in pediatric patients was studied in one open-label single-arm trial (Study 2). Study 2 enrolled patients who required further anticoagulation due to the presence of a clinical risk factor after completing the initial treatment for confirmed VTE (for at least 3 months) or after completing the DIVERSITY study and received PRADAXA until the clinical risk factor resolved, or up to a maximum of 12 months. There were 213 pediatric patients treated with PRADAXA, in a similar fashion as in the DIVERSITY trial. Patients had a median age of 14 years (range: 0-18 years), 91% were white, and 55% of patients were male. Patients previously enrolled on DIVERSITY accounted for 43% of patients enrolled on Study 2 (29% from PRADAXA arm and 14% from SOC arm). The median duration of treatment with PRADAXA in Study 2 was 42 weeks (range: 0-56 weeks), with 45% of patients completing the 12-month planned duration, 17% stopping due to resolution of VTE risk factors, 12% stopping due to failure to attain target dabigatran concentration and 6% had an adverse event leading to discontinuation. During the on-treatment period of Study 2, 3 patients (1.4%) had a major bleeding event, 3 patients (1.4%) had a clinically relevant non-major bleeding event, and 44 patients (20%) had a minor bleeding event. The most common drug-related adverse reactions were dyspepsia (5%), epistaxis (3.3%), nausea (3.3%) and menorrhagia (2.8%). The adverse reaction profile in pediatric patients was generally consistent with that of adult patients.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of PRADAXA. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Blood and Lymphatic System Disorders: Agranulocytosis, neutropenia, thrombocytopenia Gastrointestinal Disorders: Esophageal ulcer Immune System Disorders: Angioedema Renal and Urinary Disorders: Anticoagulant-related nephropathy Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: Alopecia

Lactation: Breastfeeding not recommended ( 8.2 ) Geriatric Use: Risk of bleeding increases with age ( 8.5 )

8.1 Pregnancy Risk Summary The limited available data on PRADAXA use in pregnant women are insufficient to determine drug-associated risks for adverse developmental outcomes. There are risks to the mother associated with untreated venous thromboembolism in pregnancy and a risk of hemorrhage in the mother and fetus associated with the use of anticoagulants (see Clinical Considerations ) . In pregnant rats treated from implantation until weaning, dabigatran increased the number of dead offspring and caused excess vaginal/uterine bleeding close to parturition at an exposure 2.6 times the human exposure. At a similar exposure, dabigatran decreased the number of implantations when rats were treated prior to mating and up to implantation (gestation Day 6). Dabigatran administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis up to exposures 8 and 13 times the human exposure, respectively, did not induce major malformations. However, the incidence of delayed or irregular ossification of fetal skull bones and vertebrae was increased in the rat (see Data ) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2%-4% and 15%-20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk Pregnancy confers an increased risk for thromboembolism that is higher for women with underlying thromboembolic disease and certain high-risk pregnancy conditions. Published data describe that women with a previous history of venous thrombosis are at high risk for recurrence during pregnancy. Fetal/Neonatal adverse reaction Use of anticoagulants, including PRADAXA, may increase the risk of bleeding in the fetus and neonate. Monitor neonates for bleeding [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Labor or delivery All patients receiving anticoagulants, including pregnant women, are at risk for bleeding. PRADAXA use during labor or delivery in women who are receiving neuraxial anesthesia may result in epidural or spinal hematomas. Consider discontinuation or use of shorter acting anticoagulant as delivery approaches [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.3) ] . Data Animal Data Dabigatran has been shown to decrease the number of implantations when male and female rats were treated at a dosage of 70 mg/kg (about 2.6 to 3.0 times the human exposure at MRHD of 300 mg/day based on area under the curve [AUC] comparisons) prior to mating and up to implantation (gestation Day 6). Treatment of pregnant rats after implantation with dabigatran at the same dose increased the number of dead offspring and caused excess vaginal/uterine bleeding close to parturition. Dabigatran administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis up to maternally toxic doses of 200 mg/kg (8 and 13 times the human exposure, respectively, at a MRHD of 300 mg/day based on AUC comparisons) did not induce major malformations, but increased the incidence of delayed or irregular ossification of fetal skull bones and vertebrae in the rat. Death of offspring and mother rats during labor in association with uterine bleeding occurred during treatment of pregnant rats from implantation (gestation Day 7) to weaning (lactation Day 21) with dabigatran at a dose of 70 mg/kg (about 2.6 times the human exposure at MRHD of 300 mg/day based on AUC comparisons).

8.2 Lactation Risk Summary There are insufficient data to assess the presence of dabigatran in human milk. There are no data on the effects of dabigatran on the breastfed child or on milk production. Dabigatran and/or its metabolites were present in rat milk. Breastfeeding is not recommended during treatment with PRADAXA.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Females of reproductive potential requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician. The risk of clinically significant uterine bleeding, potentially requiring gynecological surgical interventions, identified with oral anticoagulants including PRADAXA should be assessed in females of reproductive potential and those with abnormal uterine bleeding.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of PRADAXA Capsules for the treatment and the reduction in risk of recurrence of venous thromboembolism have been established in pediatric patients 8 to less than 18 years of age. Use of PRADAXA for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in pediatric patients. These studies included an open-label, randomized, parallel-group study and an open-label, single-arm safety study [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14.4 , 14.5) ] . Other age-appropriate pediatric dosage forms of dabigatran etexilate are available for pediatric patients less than 8 years of age for these indications. Safety and effectiveness of PRADAXA Capsules have not been established in pediatric patients with non-valvular atrial fibrillation or those who have undergone hip replacement surgery.

8.5 Geriatric Use Of the total number of patients in the RE-LY study, 82% were 65 and over, while 40% were 75 and over. The risk of stroke and bleeding increases with age, but the risk-benefit profile is favorable in all age groups [see Warnings and Precautions (5) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.1) ] .

8.6 Renal Impairment Reduction of Risk of Stroke and Systemic Embolism in Non-valvular Atrial Fibrillation in Adult Patients No dose adjustment of PRADAXA is recommended in patients with mild or moderate renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Reduce the dose of PRADAXA in patients with severe renal impairment (CrCl 15-30 mL/min) [see Dosage and Administration (2.2 , 2.4) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Dosing recommendations for patients with CrCl < 15 mL/min or on dialysis cannot be provided. Adjust dose appropriately in patients with renal impairment receiving concomitant P-gp inhibitors [see Warnings and Precautions (5.5) , Drug Interactions (7.1) , and Clinical Pharmacology (12.3) ]. Treatment and Reduction in the Risk of Recurrence of Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism in Adult Patients Patients with severe renal impairment (CrCl ≤ 30 mL/min) were excluded from RE-COVER. Dosing recommendations for patients with CrCl ≤ 30 mL/min or on dialysis cannot be provided. Avoid use of PRADAXA with concomitant P-gp inhibitors in patients with CrCl < 50 mL/min [see Warnings and Precautions (5.5) , Drug Interactions (7.2) , and Clinical Pharmacology (12.3) ]. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism in Adult Patients Following Hip Replacement Surgery Patients with severe renal impairment (CrCl < 30 mL/min) were excluded from RE-NOVATE and RE-NOVATE II. Dosing recommendations for patients with CrCl < 30 mL/min or on dialysis cannot be provided. Avoid use of PRADAXA with concomitant P-gp inhibitors in patients with CrCl < 50 mL/min [see Warnings and Precautions (5.5) , Drug Interactions (7.3) , and Clinical Pharmacology (12.2 , 12.3) ]. Treatment and Reduction in the Risk of Recurrence of VTE in Pediatric Patients PRADAXA has not been studied in pediatric patients with eGFR < 50 mL/min/1.73 m 2 . Reduced renal function could increase exposure. Dosing recommendations cannot be provided for treatment of these patients. Avoid use of PRADAXA Capsules in these patients [see Dosage and Administration (2.4) ].

12.1 مکانیسم اثر دابیگاتران و آسیل گلوکورونیدهای آن، مهارکننده های رقابتی و مستقیم ترومبین هستند. از آنجا که ترومبین (سرین پروتئاز) تبدیل فیبرینوژن به فیبرین را در طول آبشار انعقادی امکان پذیر می کند، مهار آن از ایجاد ترومبوز جلوگیری می کند. هم ترومبین آزاد و هم ترومبین متصل به لخته، و تجمع پلاکتی ناشی از ترومبین توسط قسمت های فعال مهار می شوند.

12.2 Pharmacodynamics At recommended therapeutic doses, dabigatran etexilate prolongs the coagulation markers such as aPTT, ECT, TT, and dTT. INR is relatively insensitive to the exposure to dabigatran and cannot be interpreted the same way as used for warfarin monitoring. Figure 2 Adults The aPTT test provides an approximation of PRADAXA's anticoagulant effect. The average time course for effects on aPTT, following approved dosing regimens in patients with various degrees of renal impairment is shown in Figure 2. The curves represent mean levels without confidence intervals; variations should be expected when measuring aPTT. While advice cannot be provided on the level of recovery of aPTT needed in any particular clinical setting, the curves can be used to estimate the time to get to a particular level of recovery, even when the time since the last dose of PRADAXA is not precisely known. In the RE-LY trial, the median (10 th to 90 th percentile) trough aPTT in patients receiving the 150 mg dose was 52 (40 to 76) seconds. Figure 2 Average Time Course for Effects of Dabigatran on aPTT, Following Approved PRADAXA Dosing Regimens in Adult Patients with Various Degrees of Renal Impairment* *Simulations based on PK data from a study in subjects with renal impairment and PK/aPTT relationships derived from the RE-LY study; aPTT prolongation in RE-LY was measured centrally in citrate plasma using PTT Reagent Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany. There may be quantitative differences between various established methods for aPTT assessment. The degree of anticoagulant activity can also be assessed by the ecarin clotting time (ECT). This test is a more specific measure of the effect of dabigatran than activated partial thromboplastin time (aPTT). In the RE-LY trial, the median (10 th to 90 th percentile) trough ECT in patients receiving the 150 mg dose was 63 (44 to 103) seconds. In orthopedic hip surgery patients, maximum aPTT response (E max ) to dabigatran and baseline aPTT were higher shortly after surgery than at later time points (e.g. ≥ 3 days after surgery). Pediatrics As in adults, there is a correlation between plasma dabigatran concentrations and the degree of its anticoagulant effect in pediatric patients with venous thromboembolism. The parameters dTT and ECT increased in direct linear proportion to the plasma concentration of dabigatran, whereas aPTT prolongation increases in a nonlinear fashion with dabigatran plasma concentrations. Similar PK/PD relationships for aPTT, ECT, and dTT were observed across age groups of pediatric patients (ages 26 days to < 18 years) and between pediatric and adult patients with venous thromboembolism. This similarity in PK/PD relationship suggests that similar exposure-response relationship is expected for dabigatran etexilate treatment across the pediatric age groups and adult patients. Cardiac Electrophysiology No prolongation of the QTc interval was observed with dabigatran etexilate at doses up to 600 mg.

12.3 Pharmacokinetics Dabigatran etexilate mesylate is absorbed as the dabigatran etexilate ester. The ester is then hydrolyzed, forming dabigatran, the active moiety. Dabigatran is metabolized to four different acyl glucuronides and both the glucuronides and dabigatran have similar pharmacological activity. Pharmacokinetics described here refer to the sum of dabigatran and its glucuronides. Dabigatran displays dose-proportional pharmacokinetics in healthy adult subjects and adult patients in the range of doses from 10 to 400 mg. Given twice daily, dabigatran's accumulation factor in adults and pediatrics is approximately two. Absorption The absolute bioavailability of dabigatran following oral administration of dabigatran etexilate is approximately 3% to 7%. Dabigatran etexilate is a substrate of the efflux transporter P-gp. After oral administration of dabigatran etexilate in healthy volunteers, C max occurs at 1-hour post-administration in the fasted state. Coadministration of PRADAXA with a high-fat meal delays the time to C max by approximately 2 hours but has no effect on the bioavailability of dabigatran; PRADAXA may be administered with or without food. The oral bioavailability of dabigatran etexilate increases by 75% when the pellets are taken without the capsule shell compared to the intact capsule formulation based on a single-dose relative bioavailability study. PRADAXA Capsules should therefore not be broken, chewed, or opened before administration. PRADAXA is available in capsules and oral pellets. The approved indications and intended age groups are not the same. Oral absorption of dabigatran etexilate is formulation-dependent. At steady-state, dabigatran etexilate oral pellets show 37% higher relative bioavailability in healthy adults compared to dabigatran etexilate capsules based on a multiple-dose relative bioavailability study. In addition, the relative bioavailability between the two dosage forms is age-dependent. The relative bioavailability observed in adults cannot be translated to pediatrics. Distribution Dabigatran is approximately 35% bound to human plasma proteins. The red blood cell to plasma partitioning of dabigatran measured as total radioactivity is less than 0.3. The volume of distribution of dabigatran is 50 to 70 L. Elimination Dabigatran is eliminated primarily in the urine. Renal clearance of dabigatran is 80% of total clearance after intravenous administration. After oral administration of radiolabeled dabigatran, 7% of radioactivity is recovered in urine and 86% in feces. The half-life of dabigatran in healthy adult subjects is 12 to 17 hours. Population pharmacokinetic simulation shows that the elimination half-life in pediatric patients is 12 to14 hours. Metabolism After oral administration, dabigatran etexilate is converted to dabigatran. The cleavage of the dabigatran etexilate by esterase-catalyzed hydrolysis to the active principal dabigatran is the predominant metabolic reaction. Dabigatran is not a substrate, inhibitor, or inducer of CYP450 enzymes. Dabigatran is subject to conjugation, forming pharmacologically active acyl glucuronides. Four positional isomers, 1-O, 2-O, 3-O, and 4-O-acylglucuronide exist, and each accounts for less than 10% of total dabigatran in plasma. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of dabigatran was characterized in two clinical studies (DIVERSITY and Study 2) following multiple doses in pediatric patients from birth to less than 18 years old. In pediatric patients taking age- and weight-adjusted dosages of PRADAXA Capsules (aged 8-18 years), the observed geometric mean steady-state trough concentration was 97.9 ng/mL (63.7 to 151 ng/mL, 10 th to 90 th percentile) compared to the steady-state geometric mean trough concentration of 59.7 ng/mL (26.3 to 146 ng/mL, 10 th to 90 th percentile) observed in adult patients with DVT/PE. Renal Impairment An open, parallel-group, single-center study compared dabigatran pharmacokinetics in healthy adult subjects and adult patients with mild to moderate renal impairment receiving a single dose of PRADAXA Capsules 150 mg. Exposure to dabigatran increases with severity of renal function impairment (Table 10). Similar findings were observed in the RE-LY, RE-COVER and RE-NOVATE II trials. Table 10 Impact of Renal Impairment on Dabigatran Pharmacokinetics Renal Function CrCl (mL/min) Increase in AUC Increase in C max t 1/2 (h) + Patients with severe renal impairment were not studied in RE-LY, RE-COVER and RE-NOVATE II. Dosing recommendations in subjects with severe renal impairment are based on pharmacokinetic modeling [see Dosage and Administration (2.2 , 2.4) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Normal ≥ 80 1× 1× 13 Mild 50-80 1.5× 1.1× 15 Moderate 30-50 3.2× 1.7× 18 Severe + 15-30 6.3× 2.1× 27 Hepatic Impairment Administration of PRADAXA Capsules in adult patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) showed a large inter-subject variability, but no evidence of a consistent change in exposure or pharmacodynamics. Drug Interactions A summary of the effect of coadministered drugs on dabigatran exposure in healthy adult subjects is shown in Figures 3.1 and 3.2. In the orthopedic hip surgery patients, limited clinical data with P-gp inhibitors is available. Figure 3.1 Effect of P-gp Inhibitor or Inducer (rifampicin) Drugs on Peak and Total Exposure to Dabigatran (C max and AUC). Shown are the Geometric Mean Ratios (Ratio) and 90% Confidence Interval (90% CI). The Perpetrator and Dabigatran Etexilate Dosage and Dosage Frequency are given as well as the Time of Perpetrator Dosage in Relation to Dabigatran Etexilate Dosage (Time Difference) Figure 3.2 Effect of Non-P-gp Inhibitor or Inducer, Other Drugs, on Peak and Total Exposure to Dabigatran (C max and AUC). Shown are the Geometric Mean Ratios (Ratio) and 90% Confidence Interval (90% CI). The Perpetrator and Dabigatran Etexilate Dosage and Dosage Frequency are given as well as the Time of Perpetrator Dosage in Relation to Dabigatran Etexilate Dosage (Time Difference) In RE-LY, dabigatran plasma samples were also collected. The concomitant use of proton pump inhibitors, H2 antagonists, and digoxin did not appreciably change the trough concentration of dabigatran. Figure 3.1 Figure 3.2 Impact of Dabigatran on Other Drugs In clinical studies exploring CYP3A4, CYP2C9, P-gp and other pathways, dabigatran did not meaningfully alter the pharmacokinetics of amiodarone, atorvastatin, clarithromycin, diclofenac, clopidogrel, digoxin, pantoprazole, or ranitidine.

Dabigatran etexilate mesylate is absorbed as the dabigatran etexilate ester. The ester is then hydrolyzed, forming dabigatran, the active moiety. Dabigatran is metabolized to four different acyl glucuronides and both the glucuronides and dabigatran have similar pharmacological activity. Pharmacokinetics described here refer to the sum of dabigatran and its glucuronides. Dabigatran displays dose-proportional pharmacokinetics in healthy adult subjects and adult patients in the range of doses from 10 to 400 mg. Given twice daily, dabigatran's accumulation factor in adults and pediatrics is approximately two. Absorption The absolute bioavailability of dabigatran following oral administration of dabigatran etexilate is approximately 3% to 7%. Dabigatran etexilate is a substrate of the efflux transporter P-gp. After oral administration of dabigatran etexilate in healthy volunteers, C max occurs at 1-hour post-administration in the fasted state. Coadministration of PRADAXA with a high-fat meal delays the time to C max by approximately 2 hours but has no effect on the bioavailability of dabigatran; PRADAXA may be administered with or without food. The oral bioavailability of dabigatran etexilate increases by 75% when the pellets are taken without the capsule shell compared to the intact capsule formulation based on a single-dose relative bioavailability study. PRADAXA Capsules should therefore not be broken, chewed, or opened before administration. PRADAXA is available in capsules and oral pellets. The approved indications and intended age groups are not the same. Oral absorption of dabigatran etexilate is formulation-dependent. At steady-state, dabigatran etexilate oral pellets show 37% higher relative bioavailability in healthy adults compared to dabigatran etexilate capsules based on a multiple-dose relative bioavailability study. In addition, the relative bioavailability between the two dosage forms is age-dependent. The relative bioavailability observed in adults cannot be translated to pediatrics. Distribution Dabigatran is approximately 35% bound to human plasma proteins. The red blood cell to plasma partitioning of dabigatran measured as total radioactivity is less than 0.3. The volume of distribution of dabigatran is 50 to 70 L. Elimination Dabigatran is eliminated primarily in the urine. Renal clearance of dabigatran is 80% of total clearance after intravenous administration. After oral administration of radiolabeled dabigatran, 7% of radioactivity is recovered in urine and 86% in feces. The half-life of dabigatran in healthy adult subjects is 12 to 17 hours. Population pharmacokinetic simulation shows that the elimination half-life in pediatric patients is 12 to14 hours. Metabolism After oral administration, dabigatran etexilate is converted to dabigatran. The cleavage of the dabigatran etexilate by esterase-catalyzed hydrolysis to the active principal dabigatran is the predominant metabolic reaction. Dabigatran is not a substrate, inhibitor, or inducer of CYP450 enzymes. Dabigatran is subject to conjugation, forming pharmacologically active acyl glucuronides. Four positional isomers, 1-O, 2-O, 3-O, and 4-O-acylglucuronide exist, and each accounts for less than 10% of total dabigatran in plasma. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of dabigatran was characterized in two clinical studies (DIVERSITY and Study 2) following multiple doses in pediatric patients from birth to less than 18 years old. In pediatric patients taking age- and weight-adjusted dosages of PRADAXA Capsules (aged 8-18 years), the observed geometric mean steady-state trough concentration was 97.9 ng/mL (63.7 to 151 ng/mL, 10 th to 90 th percentile) compared to the steady-state geometric mean trough concentration of 59.7 ng/mL (26.3 to 146 ng/mL, 10 th to 90 th percentile) observed in adult patients with DVT/PE. Renal Impairment An open, parallel-group, single-center study compared dabigatran pharmacokinetics in healthy adult subjects and adult patients with mild to moderate renal impairment receiving a single dose of PRADAXA Capsules 150 mg. Exposure to dabigatran increases with severity of renal function impairment (Table 10). Similar findings were observed in the RE-LY, RE-COVER and RE-NOVATE II trials. Table 10 Impact of Renal Impairment on Dabigatran Pharmacokinetics Renal Function CrCl (mL/min) Increase in AUC Increase in C max t 1/2 (h) + Patients with severe renal impairment were not studied in RE-LY, RE-COVER and RE-NOVATE II. Dosing recommendations in subjects with severe renal impairment are based on pharmacokinetic modeling [see Dosage and Administration (2.2 , 2.4) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Normal ≥ 80 1× 1× 13 Mild 50-80 1.5× 1.1× 15 Moderate 30-50 3.2× 1.7× 18 Severe + 15-30 6.3× 2.1× 27 Hepatic Impairment Administration of PRADAXA Capsules in adult patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) showed a large inter-subject variability, but no evidence of a consistent change in exposure or pharmacodynamics. Drug Interactions A summary of the effect of coadministered drugs on dabigatran exposure in healthy adult subjects is shown in Figures 3.1 and 3.2. In the orthopedic hip surgery patients, limited clinical data with P-gp inhibitors is available. Figure 3.1 Effect of P-gp Inhibitor or Inducer (rifampicin) Drugs on Peak and Total Exposure to Dabigatran (C max and AUC). Shown are the Geometric Mean Ratios (Ratio) and 90% Confidence Interval (90% CI). The Perpetrator and Dabigatran Etexilate Dosage and Dosage Frequency are given as well as the Time of Perpetrator Dosage in Relation to Dabigatran Etexilate Dosage (Time Difference) Figure 3.2 Effect of Non-P-gp Inhibitor or Inducer, Other Drugs, on Peak and Total Exposure to Dabigatran (C max and AUC). Shown are the Geometric Mean Ratios (Ratio) and 90% Confidence Interval (90% CI). The Perpetrator and Dabigatran Etexilate Dosage and Dosage Frequency are given as well as the Time of Perpetrator Dosage in Relation to Dabigatran Etexilate Dosage (Time Difference) In RE-LY, dabigatran plasma samples were also collected. The concomitant use of proton pump inhibitors, H2 antagonists, and digoxin did not appreciably change the trough concentration of dabigatran. Figure 3.1 Figure 3.2 Impact of Dabigatran on Other Drugs In clinical studies exploring CYP3A4, CYP2C9, P-gp and other pathways, dabigatran did not meaningfully alter the pharmacokinetics of amiodarone, atorvastatin, clarithromycin, diclofenac, clopidogrel, digoxin, pantoprazole, or ranitidine.