دبرافنیب

دوز توصیه شده تافینلار در بیماران بزرگسال 150 میلی گرم (دو کپسول 75 میلی گرمی) خوراکی دو بار در روز است. دوز توصیه شده برای TAFINLAR در بیماران اطفال بر اساس وزن بدن است. تافینلار را حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا مصرف کنید. (2)

2.1 انتخاب بیمار ملانوم وجود جهش BRAF V600E در نمونه های تومور را قبل از شروع درمان با TAFINLAR به عنوان یک دارو تایید کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با TAFINLAR و trametinib وجود جهش BRAF V600E یا V600K را در نمونه های تومور تأیید کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مطالعات بالینی (14.2، 14.3) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های BRAF V600 در ملانوم در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. NSCLC وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور قبل از شروع درمان با TAFINLAR و ترامتینیب تأیید کنید [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های BRAF V600E در NSCLC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. ATC وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور قبل از شروع درمان با TAFINLAR و ترامتینیب تایید کنید [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های BRAF V600E در ATC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. تومورهای جامد وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور قبل از شروع درمان با TAFINLAR و ترامتینیب تایید کنید [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. آزمایش تایید شده FDA برای تشخیص جهش BRAF V600E در تومورهای جامد غیر از ملانوم و NSCLC در حال حاضر در دسترس نیست. گلیوما با درجه پایین وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور قبل از شروع درمان با TAFINLAR و ترامتینیب تأیید کنید [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. تست تایید شده FDA برای تشخیص جهش BRAF V600E در LGG در حال حاضر در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده کپسول TAFINLAR بیماران بزرگسال دوز توصیه شده برای کپسول TAFINLAR در بیماران بزرگسال 150 میلی گرم است که به صورت خوراکی دو بار در روز مصرف می شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال دوز توصیه شده برای کپسول TAFINLAR در بیماران اطفال با وزن حداقل 26 کیلوگرم بر اساس وزن بدن است (جدول 1) [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. دوز توصیه شده کپسول TAFINLAR در بیمارانی که وزن کمتر از 26 کیلوگرم دارند مشخص نشده است. جدول 1. دوز توصیه شده برای کپسول TAFINLAR در بیماران اطفال (بر اساس وزن) وزن بدن دوز توصیه شده 26 تا 37 کیلوگرم 75 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 38 تا 50 کیلوگرم 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 51 کیلوگرم یا بیشتر 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. دوز قرص تافینلار برای سوسپانسیون خوراکی برای بیماران بزرگسال و کودکان بر اساس آن است بر وزن بدن (جدول 2) [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. جدول 2. دوز توصیه شده برای قرص TAFINLAR برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران بزرگسال و اطفال (بر اساس وزن) وزن بدن دوز توصیه شده 8 تا 9 کیلوگرم 20 میلی گرم دو بار در روز 10 تا 13 کیلوگرم 30 میلی گرم دو بار در روز 14 تا 17 کیلوگرم 40 میلی گرم 2 کیلوگرم 40 میلی گرم 2 کیلوگرم در روز 18 تا 13 کیلوگرم دو بار در روز 26 تا 29 کیلوگرم 70 میلی گرم دو بار در روز 30 تا 33 کیلوگرم 80 میلی گرم دو بار در روز 34 تا 37 کیلوگرم 90 میلی گرم دو بار در روز 38 تا 41 کیلوگرم 100 میلی گرم دو بار در روز 42 تا 45 کیلوگرم 110 میلی گرم دو بار در روز 46 تا 50 کیلوگرم 130 میلی گرم دو بار در روز ≥ 51 کیلوگرم 150 میلی گرم دو بار در روز طول مدت درمان مدت زمان توصیه شده برای درمان برای بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک یا تومورهای جامد، NSCLC متاستاتیک، یا بیماری سرطانی تیروئیدی پیشرفته غیر سمی یا سرطان متاستاتیک آنالاستاتیک. مدت زمان توصیه شده برای درمان در شرایط ملانوما کمکی تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تا 1 سال است. مدت زمان توصیه شده برای درمان بیماران اطفال مبتلا به LGG تا زمان پیشرفت بیماری یا تا سمیت غیرقابل قبول است. درمان ترکیبی با ترامتینیب برای اطلاعات دوز توصیه شده ترامتینیب به اطلاعات مربوط به تجویز ترامتینیب مراجعه کنید.

2.3 تجویز TAFINLAR را هر روز در یک زمان مشخص و با فاصله تقریباً 12 ساعت مصرف کنید. یک نوبت فراموش شده از تافینلار را تا 6 ساعت پس از نوبت بعدی تافینلار مصرف نکنید. اگر پس از تجویز تافینلار استفراغ رخ داد، از مصرف دوز اضافی خودداری کنید. دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کنید. کپسول تافینلار کپسول تافینلار را با معده خالی مصرف کنید (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کپسول های TAFINLAR را باز نکنید، له نکنید یا نشکنید. قرص TAFINLAR برای سوسپانسیون خوراکی قبل از استفاده از سوسپانسیون خوراکی، به مراقبان (و در صورت لزوم، بیماران) در مورد دوز و تجویز صحیح قرص TAFINLAR برای سوسپانسیون خوراکی آموزش دهید. سوسپانسیون خوراکی را با معده خالی (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) مصرف کنید. اگر یک بیمار اطفال نتواند شرایط ناشتا را تحمل کند، ممکن است در صورت تقاضا، شیردهی و/یا شیر خشک برای نوزاد داده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از قورت دادن، جویدن یا خرد کردن قرص تافینلار برای سوسپانسیون خوراکی خودداری کنید. تهیه و تجویز سوسپانسیون خوراکی را با تقریباً 5 میلی لیتر آب برای 1 تا 4 قرص و تقریباً 10 میلی لیتر آب برای 5 تا 15 قرص در فنجان دوز ارائه شده آماده کنید. آب و تعداد قرص های تجویز شده را به آرامی با دسته یک قاشق چایخوری هم بزنید تا قرص ها کاملا حل شوند. ممکن است حداقل 3 دقیقه طول بکشد تا قرص ها کاملا حل شوند. پس از حل شدن قرص ها، سوسپانسیون خوراکی سفید کدر خواهد شد. سوسپانسیون خوراکی را بلافاصله پس از تهیه از یک فنجان دوز، سرنگ خوراکی یا لوله تغذیه (10 گیج فرانسوی یا بزرگتر برای 1 تا 3 قرص، 12 گیج فرانسوی یا بزرگتر برای 4 تا 15 قرص) مصرف کنید. سوسپانسیون خوراکی را در صورت عدم مصرف ظرف 30 دقیقه پس از آماده سازی دور بریزید.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز برای واکنش های جانبی مرتبط با TAFINLAR در جداول 3 و 4 ارائه شده است. جدول 3. کاهش دوز توصیه شده برای کپسول TAFINLAR برای عوارض جانبی دوز توصیه شده 75 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز کاهش دوز اول 50 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 75 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 75 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. کاهش N/A N/A 50 میلی گرم خوراکی دو بار در روز اصلاحات بعدی در صورت عدم تحمل کپسول TAFINLAR خوراکی 50 میلی گرم دو بار در روز برای همیشه قطع شود. جدول 4. کاهش دوز توصیه شده برای قرص TAFINLAR برای سوسپانسیون خوراکی برای عوارض جانبی وزن بدن (دوز توصیه شده) کاهش دوز اول کاهش دوز دوم قرص های کاهش دوز سوم برای سوسپانسیون خوراکی دو بار در روز 8 تا 9 کیلوگرم (20 میلی گرم N3 N3 دو بار در روز) 10 میلی گرم N3/10 میلی گرم دو بار در روز روزانه) 20 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز غیر 14 تا 17 کیلوگرم (40 میلی گرم دو بار در روز) 30 میلی گرم دو بار در روز 20 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 18 تا 21 کیلوگرم (50 میلی گرم دو بار در روز) 30 میلی گرم دو بار در روز 20 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 22 تا 25 کیلوگرم (60 میلی گرم دو بار در روز) 40 میلی گرم دو بار در روز 30 میلی گرم دو بار در روز 20 میلی گرم دو بار در روز 26 تا 29 میلی گرم دو بار در روز 26 تا 29 میلی گرم دو بار در روز 26 تا 29 میلی گرم 20 میلی گرم دو بار در روز 25 33 کیلوگرم (80 میلی گرم دو بار در روز) 50 میلی گرم دو بار در روز 40 میلی گرم دو بار در روز 30 میلی گرم دو بار در روز 34 تا 37 کیلوگرم (90 میلی گرم دو بار در روز) 60 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 30 میلی گرم دو بار در روز 38 تا 41 کیلوگرم (100 میلی گرم دو بار در روز) 70 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 30 میلی گرم دو بار در روز 42 تا 45 کیلوگرم (110 میلی گرم دو بار در روز) 70 میلی گرم دو بار در روز 60 میلی گرم دو بار در روز 60 میلی گرم 3 بار دو بار در روز 40 میلی گرم دو بار در روز 70 میلی گرم دو بار در روز 40 میلی گرم دو بار در روز ≥ 51 کیلوگرم (150 میلی گرم دو بار در روز) 100 میلی گرم دو بار در روز 80 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز اصلاحات دوز برای واکنش های جانبی مرتبط با TAFINLAR در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. اصلاحات دوز توصیه شده برای TAFINLAR برای واکنش های نامطلوب معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) نسخه 4.0 موسسه ملی سرطان. ب برای کاهش دوز توصیه شده تافینلار به جداول 3 و 4 مراجعه کنید. تغییر دوز برای TAFINLAR در صورت تجویز همراه با ترامتینیب برای عوارض جانبی زیر توصیه نمی شود: انسداد ورید شبکیه (RVO)، جدا شدن اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPED)، بیماری بینابینی ریه/پنومونیت، و ترومبوئم وریدی بدون عارضه. اصلاح دوز TAFINLAR برای بدخیمی های پوستی اولیه جدید لازم نیست. شدت واکنش نامطلوب یک تغییر دوز برای TAFINLAR b بدخیمی های اولیه جدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] بدخیمی های غیر جلدی RAS جهش مثبت TAFINLAR را برای همیشه قطع کنید. کاردیومیوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] کاردیومیوپاتی علامتی کاهش مطلق کسر جهشی بطن چپ (LVEF) بیش از 20% از سطح پایه که زیر حد پایین نهادی نرمال (LLN) است، TAFINLAR را متوقف کنید تا زمانی که LVEF در مقایسه با حداقل LLN به کمتر از 10٪ کاهش یابد و LVEF به طور کامل کاهش یابد. پایه، سپس از سرگیری کنید TAFINLAR در همان دوز. یووئیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] یووئیت، از جمله iritis و iridocyclitis برای یووئیت خفیف یا متوسط ​​که به درمان چشمی پاسخ نمی‌دهد، یا برای یووئیت شدید، از مصرف TAFINLAR تا 6 هفته خودداری کنید. اگر به درجه 0-1 بهبود یافت، TAFINLAR را با همان دوز یا کمتر از سر بگیرید. در صورت عدم بهبود، تافینلار را برای همیشه قطع کنید. واکنش های تب دار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] تب 100.4 درجه فارنهایت تا 104 درجه فارنهایت (یا اولین علائم در صورت عود) تا رفع تب از مصرف TAFINLAR خودداری کنید، سپس TAFINLAR را با همان دوز یا کمتر از سر بگیرید. تب بالاتر از 104 درجه فارنهایت تب پیچیده شده به دلیل تشدید فشار خون، افت فشار خون، کم آبی یا نارسایی کلیوی از مصرف TAFINLAR تا زمان رفع واکنش های تب برای حداقل 24 ساعت جلوگیری کنید، سپس TAFINLAR را با دوز پایین تر از سر بگیرید. یا TAFINLAR را برای همیشه قطع کنید. مسمومیت های پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] غیر قابل تحمل درجه 2 درجه 3 یا 4 از TAFINLAR تا 3 هفته خودداری کنید. در صورت بهبود، TAFINLAR را با دوز کمتر از سر بگیرید. در صورت عدم بهبود، تافینلار را برای همیشه قطع کنید. عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) مصرف TAFINLAR را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش های نامطلوب c، از جمله خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] غیر قابل تحمل درجه 2 هر گونه درجه 3 از TAFINLAR خودداری کنید. در صورت بهبود به درجه 0-1، TAFINLAR را با دوز کمتر از سر بگیرید. در صورت عدم بهبود، تافینلار را برای همیشه قطع کنید. اولین وقوع هر درجه 4 TAFINLAR را تا زمانی که به درجه 0-1 بهبود یابد خودداری کنید، سپس TAFINLAR را با دوز پایین تر از سر بگیرید. یا TAFINLAR را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 تکراری TAFINLAR را برای همیشه قطع کنید. برای تغییرات دوز برای عوارض جانبی مرتبط با ترامتینیب به اطلاعات مربوط به تجویز ترامتینیب مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی های اولیه جدید، پوستی و غیر جلدی: ممکن است زمانی رخ دهد که تافینلار به عنوان یک دارو یا همراه با ترامتینیب تجویز شود. بیماران را از نظر بدخیمی های جدید قبل یا در حین درمان و پس از قطع درمان تحت نظر بگیرید. (5.1، 2.4) ارتقای تومور در تومورهای نوع وحشی BRAF: افزایش تکثیر سلولی می‌تواند با مهارکننده‌های BRAF رخ دهد. (5.2، 2.1) خونریزی: در بیمارانی که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت می کنند، حوادث خونریزی دهنده عمده ممکن است رخ دهد. علائم و نشانه های خونریزی را کنترل کنید. (5.3) کاردیومیوپاتی: کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از درمان با TAFINLAR و ترامتینیب، پس از یک ماه درمان، سپس هر 2 تا 3 ماه پس از آن ارزیابی کنید. (5.4، 2.4) یووئیت: ارزیابی چشم پزشکی را برای هرگونه اختلال بینایی انجام دهید. (5.5، 2.4) واکنش‌های شدید تب: بروز و شدت تب با تافینلار و ترامتینیب افزایش می‌یابد. (5.6، 2.4) مسمومیت های جدی پوستی: سمیت های پوستی را کنترل کنید. برای بثورات غیر قابل تحمل درجه 2 یا درجه 3 یا 4 که در عرض 3 هفته علیرغم قطع TAFINLAR بهبود نمی یابند، قطع شود. برای عوارض شدید پوستی (SCAR) برای همیشه قطع شود. (5.7، 2.4) هایپرگلیسمی: سطح گلوکز سرم را در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی از قبل موجود کنترل کنید. (5.8) کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD): کم خونی همولیتیک را به دقت کنترل کنید. (5.9) لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH): درمان مشکوک به HLH را قطع کنید. در صورت تایید HLH درمان را قطع کنید. (5.11) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از یک روش غیر هورمونی موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنید. (5.12، 8.1، 8.3)

5.1 بدخیمی های اولیه جدید بدخیمی های پوستی TAFINLAR تک درمانی (بزرگسالان): در جمعیت ایمن ادغام شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (cuSCC) و کراتوآکانتوم به ترتیب در 11% و 4% از بیماران رخ داده است. کارسینوم سلول بازال و ملانوم اولیه جدید به ترتیب در 4% و 1% از بیماران رخ داد. TAFINLAR با Trametinib (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، بروز cuSCC (از جمله کراتوآکانتوما) در 2٪ از بیماران رخ داد. کارسینوم سلول بازال و ملانوم اولیه جدید به ترتیب در 3% و کمتر از 1% بیماران رخ داد. TAFINLAR با Trametinib (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمنی ادغام شده، ملانوم اولیه جدید در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داده است. ارزیابی های پوستی را قبل از شروع تافینلار، هر 2 ماه یکبار در حین درمان و حداکثر تا 6 ماه پس از قطع تافینلار انجام دهید. بدخیمی های غیر جلدی بر اساس مکانیسم اثر، TAFINLAR ممکن است رشد و توسعه بدخیمی ها را با فعال شدن RAS از طریق جهش یا مکانیسم های دیگر افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در گروه‌های ایمنی بزرگسالان تک‌درمانی با TAFINLAR و TAFINLAR تجویز شده با ترامتینیب [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، بدخیمی‌های غیر جلدی در 1٪ از بیماران رخ داده است. بیماران دریافت کننده TAFINLAR را از نظر علائم یا نشانه های بدخیمی های غیر جلدی تحت نظر بگیرید. TAFINLAR را برای بدخیمی های غیر جلدی مثبت با جهش RAS برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 ارتقای تومور در تومورهای نوع وحشی BRAF آزمایش‌های آزمایشگاهی فعال شدن متناقض سیگنال‌دهی MAP-kinase و افزایش تکثیر سلولی در سلول‌های نوع وحشی BRAF را نشان داده‌اند که در معرض مهارکننده‌های BRAF قرار دارند. شواهد مربوط به وضعیت جهش BRAF V600E یا V600K را قبل از شروع TAFINLAR به‌عنوان یک داروی منفرد یا در ترکیب با ترامتینیب تأیید کنید [به موارد مصرف و مصرف (1.6)، دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.3 خونریزی خونریزی، از جمله خونریزی عمده که به عنوان خونریزی علامت دار در یک ناحیه یا اندام بحرانی تعریف می شود، در صورت تجویز TAFINLAR با ترامتینیب می تواند رخ دهد. موارد مرگبار گزارش شده است. TAFINLAR با Trametinib (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، حوادث هموراژیک در 17٪ از بیماران رخ داده است. خونریزی گوارشی در 3٪ از بیماران رخ داده است. خونریزی داخل جمجمه ای در 0.6٪ از بیماران رخ داده است. خونریزی کشنده در 0.5٪ از بیماران رخ داده است. حوادث مرگبار خونریزی مغزی و خونریزی ساقه مغز بود. TAFINLAR با Trametinib (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده، حوادث خونریزی در 25٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین نوع خونریزی اپیستاکسی (16%) بود. وقایع جدی خونریزی در 6/3 درصد بیماران رخ داد که شامل خونریزی گوارشی (2/1 درصد)، خونریزی مغزی (6/0 درصد)، خونریزی رحمی (6/0 درصد)، خونریزی بعد از عمل (6/0 درصد) و اپیستاکسی (6/0 درصد) بود. TAFINLAR را برای همه حوادث خونریزی دهنده درجه 4 و برای هر رویداد خونریزی دهنده درجه 3 که بهبود نمی یابد، برای همیشه قطع کنید. TAFINLAR را برای رویدادهای هموراژیک درجه 3 خودداری کنید. در صورت بهبود، TAFINLAR را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید.

5.4 کاردیومیوپاتی TAFINLAR با Trametinib (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، کاردیومیوپاتی، که به عنوان کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) ≥ 10٪ (6٪ از LL پایین تر از حد طبیعی بیماران) رخ می دهد. ایجاد کاردیومیوپاتی به ترتیب در 3% و کمتر از 1% از بیماران منجر به قطع دوز یا قطع مصرف TAFINLAR شد. کاردیومیوپاتی در 45 بیمار از 50 بیمار دریافت کننده TAFINLAR با ترامتینیب برطرف شد. TAFINLAR با Trametinib (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمنی تلفیقی، کاردیومیوپاتی، که به عنوان کاهش LVEF ≥ 10٪ از پایه و کمتر از LLN سازمانی تعریف می شود، در 9٪ از بیماران رخ داده است. LVEF را قبل از شروع TAFINLAR در ترکیب با ترامتینیب، یک ماه پس از شروع، و سپس در فواصل 2 تا 3 ماهه در حین درمان، با اکوکاردیوگرام یا اسکن اکتسابی چند دروازه ای (MUGA) ارزیابی کنید. TAFINLAR را برای کاردیومیوپاتی علامت دار یا کاهش مطلق LVEF بیش از 20 درصد از سطح پایه که کمتر از LLN سازمانی است، خودداری کنید. پس از بازیابی عملکرد قلبی تا حداقل LLN نهادی برای LVEF و کاهش مطلق به کمتر یا مساوی 10 درصد در مقایسه با شروع، TAFINLAR را در همان سطح دوز از سر بگیرید [دوز و تجویز (2.4) را ببینید].

5.5 یووئیت TAFINLAR تک درمانی (بزرگسالان): در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، یووئیت در 1٪ از بیماران رخ داده است. TAFINLAR با Trametinib (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، یووئیت در 2٪ از بیماران رخ داده است. مواردی از پانووئیت چشمی یا ایریدوسیکلیت بیوکولی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. TAFINLAR با Trametinib (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن، یووئیت در 1.2٪ از بیماران رخ داده است. درمان مورد استفاده در کارآزمایی‌های بالینی شامل قطره‌های چشمی استروئیدی و میدریاتیک بود. بیماران را از نظر علائم و نشانه های بصری یووئیت (مانند تغییر در بینایی، فتوفوبیا، درد چشم) تحت نظر بگیرید. در صورت تشخیص عارضه، درمان چشمی انجام دهید و TAFINLAR را بدون تغییر دوز ادامه دهید. اگر یووئیت شدید (به عنوان مثال، ایریدوسیکلیت) یا اگر یووئیت خفیف یا متوسط ​​به درمان چشمی پاسخ نمی‌دهد، از مصرف داروی TAFINLAR خودداری کنید و طبق اندیکاسیون بالینی درمان کنید. اگر به درجه 0 یا 1 بهبود یافت، TAFINLAR را با همان دوز یا کمتر از سر بگیرید. TAFINLAR را برای یووئیت پایدار درجه 2 یا بیشتر به مدت بیش از 6 هفته برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.6 واکنش های شدید تب دار واکنش های شدید تب دار و تب با هر شدتی که با افت فشار خون، تشنج یا لرز، کم آبی بدن یا نارسایی کلیوی پیچیده باشد، می تواند با تافینلار رخ دهد. بروز و شدت تب در هنگام تجویز TAFINLAR با ترامتینیب در مقایسه با TAFINLAR به عنوان یک دارو افزایش می یابد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. تک درمانی تافینلار (بزرگسالان): در جمعیت ایمنی جمع‌شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، تب (جدی و غیر جدی) در 30 درصد بیماران رخ داد. تقریباً 13٪ از این بیماران 3 یا بیشتر قسمت مجزا را تجربه کردند. واکنش‌های شدید تب و تب با هر شدتی که با افت فشار خون، تشنج یا لرز همراه باشد در 6 درصد بیماران رخ داده است. TAFINLAR با Trametinib (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعيت ايمن جمع‌آوري شده [به واکنش‌هاي نامطلوب (6.1) مراجعه کنيد]، تب در 58 درصد بيماران رخ داده است. واکنش‌های شدید تب و تب با هر شدتی که با افت فشار خون، تشنج یا لرز، دهیدراسیون یا نارسایی کلیوی عارضه شده باشد در 5 درصد بیماران رخ داده است. تب با افت فشار خون در 4٪، کم آبی بدن در 3٪، سنکوپ در 2٪، نارسایی کلیوی در 1٪ و لرز / تشنج شدید در <1٪ از بیماران پیچیده بود. TAFINLAR با Trametinib (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، تب در 66٪ از بیماران رخ داده است. اگر دمای بیمار ≥ 100.4 درجه فارنهایت باشد، از مصرف TAFINLAR به عنوان تک درمانی، و TAFINLAR و trametinib در صورت استفاده ترکیبی خودداری کنید. در صورت عود، درمان نیز می تواند در اولین علامت تب بری قطع شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. تب ممکن است با افت فشار خون، تشنج یا لرز، کم آبی بدن یا نارسایی کلیوی پیچیده شود. علائم و نشانه های عفونت را ارزیابی کنید و کراتینین سرم و سایر شواهد مربوط به عملکرد کلیه را در طی و بعد از تب شدید بررسی کنید. در صورت لزوم، TAFINLAR، یا هر دو تافینلار و ترامتینیب زمانی که به صورت ترکیبی استفاده می‌شوند، ممکن است در صورتی که بیمار از واکنش تب برای حداقل 24 ساعت بهبود یافته باشد، با دوز یکسان یا کمتر، مجدداً شروع شود. اگر بیمار یک دوره قبلی واکنش شدید تب دار یا تب همراه با عوارض داشته است، در صورت از سرگیری TAFINLAR، داروهای ضد تب را به عنوان پیشگیری ثانویه تجویز کنید. اگر درجه حرارت در عرض 3 روز پس از شروع تب به حالت اولیه برنگردد، یا برای تب همراه با عوارضی مانند دهیدراتاسیون، افت فشار خون، نارسایی فعال کلیوی و شواهد شدیدی از عفونت کلیوی وجود نداشته باشد، کورتیکواستروئیدها (مانند پردنیزون 10 میلی گرم روزانه) را حداقل به مدت 5 روز برای تب دوم یا بعدی تجویز کنید.

5.7 مسمومیت های جدی پوستی در طول درمان با TAFINLAR که همراه با adverseiction تجویز می شود، واکنش های جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) گزارش شده است. TAFINLAR با Trametinib (بزرگسالان): در جمعیت ایمنی جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، سایر سمیت های جدی پوستی در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داده است. TAFINLAR با Trametinib (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده، عوارض جانبی جدی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی در 1.8٪ از بیماران رخ داده است. برای مشاهده واکنش های جدی پوستی جدید یا بدتر شدن نظارت کنید. TAFINLAR را برای اسکارها برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. برای سایر مسمومیت های پوستی، از مصرف TAFINLAR برای سمیت غیرقابل تحمل یا شدید پوست خودداری کنید. TAFINLAR را با دوز کمتر در بیمارانی که بهبود یا بهبودی از مسمومیت پوستی دارند طی 3 هفته از سر بگیرید. اگر سمیت پوستی در عرض 3 هفته بهبود نیافته است، به طور دائم TAFINLAR را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.8 هیپرگلیسمی تافینلار تک درمانی (بزرگسالان): در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، 14 درصد از بیماران با سابقه دیابت که TAFINLAR دریافت کرده اند نیاز به درمان هیپوگلیسمی فشرده تری داشتند. هيپرگليسمي درجه 3 و 4 در 3 درصد بيماران رخ داد. TAFINLAR با Trametinib (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع‌شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، 15٪ از بیماران با سابقه دیابت که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کرده بودند، نیاز به درمان هیپوگلیسمی شدیدتری داشتند. هيپرگليسمي درجه 3 و 4 در 2 درصد بيماران رخ داد. TAFINLAR با Trametinib (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمنی تلفیقی، وقایع هیپرگلیسمی درجه 3 و درجه 4 در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داد. در هنگام تجویز TAFINLAR در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی از قبل، سطح گلوکز سرم را در زمان شروع و در صورت مناسب بودن بالینی کنترل کنید. داروهای ضد هیپرگلیسمی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده شروع کنید یا بهینه کنید.

5.9 کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز TAFINLAR که حاوی یک بخش سولفونامید است، خطر بالقوه کم خونی همولیتیک را در بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) ایجاد می کند. بیماران مبتلا به کمبود G6PD را از نظر علائم کم خونی همولیتیک در حین مصرف TAFINLAR تحت نظر بگیرید.

5.10 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی TAFINLAR برای استفاده در ترکیب با ترامتینیب نشان داده شده است. قبل از شروع TAFINLAR با ترامتینیب، اطلاعات مربوط به تجویز ترامتینیب را برای اطلاع از خطرات جدی ترامتینیب مرور کنید.

5.11 لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) در شرایط پس از بازاریابی زمانی که TAFINLAR با ترامتینیب تجویز شد مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به HLH، درمان را قطع کنید. اگر HLH تایید شد، درمان را قطع کرده و مدیریت مناسب HLH را آغاز کنید.

5.12 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، TAFINLAR در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. دابرافنیب در دوزهای سه برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه شده برای بزرگسالان تراتوژن و جنینی در موش‌ها بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند، زیرا تافینلار می تواند داروهای ضد بارداری هورمونی را در طول درمان با تافینلار و تا 2 هفته پس از آخرین دوز بی اثر کند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: بدخیمی های اولیه جدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] ارتقای تومور در تومورهای نوع وحشی BRAF [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] کاردیومیوپاتی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاطات پیشگیرانه [5.4] اقدامات احتیاطی (5.5)] واکنش‌های شدید تب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] مسمومیت‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] هایپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] موارد دیگر مرتبط هستند (5.1). برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز ترامتینیب مراجعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) برای TAFINLAR به عنوان یک عامل منفرد، هیپرکراتوز، سردرد، تب، آرترالژی، پاپیلوما، آلوپسی، و سندرم اریترودیسستزی کف دست-پلانتار است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) برای TAFINLAR در ترکیب با ترامتینیب عبارتند از: ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک: تب، راش، لرز، سردرد، آرترالژی، و سرفه. (6.1) درمان کمکی ملانوم: تب، خستگی، تهوع، سردرد، بثورات پوستی، لرز، اسهال، استفراغ، آرترالژی و میالژی. (6.1) NSCLC: تب، خستگی، تهوع، استفراغ، اسهال، پوست خشک، کاهش اشتها، ادم، بثورات، لرز، خونریزی، سرفه و تنگی نفس. (6.1) بیماران بالغ با تومورهای جامد: تب، خستگی، تهوع، بثورات پوستی، لرز، سردرد، خونریزی، سرفه، استفراغ، یبوست، اسهال، میالژی، آرترالژی و ادم. (6.1) بیماران اطفال با تومورهای جامد: تب، بثورات، استفراغ، خستگی، خشکی پوست، سرفه، اسهال، درماتیت آکنه فرم، سردرد، درد شکم، تهوع، خونریزی، یبوست، و پارونیشیا. (6.1) بیماران اطفال مبتلا به LGG: تب، راش، سردرد، استفراغ، درد اسکلتی عضلانی، خستگی، اسهال، خشکی پوست، حالت تهوع، خونریزی، درد شکم و درماتیت آکنه فرم. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. استخرهای ایمنی بزرگسالان جمعیت ایمنی تلفیقی که در هشدارها و اقدامات احتیاطی شرح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض تافینلار 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز به عنوان یک داروی منفرد در 586 بیمار مبتلا به تومورهای جامد مختلف، از جمله BRAF V600 جهش مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک ملانوم BREAK-3-, en. BRF113220 و BRF112680. از بین این 586 بیمار که TAFINLAR را به صورت تک دارو دریافت کردند، 46 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 15 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان دهنده قرار گرفتن در معرض TAFINLAR 150 میلی گرم به صورت خوراکی، دو بار در روز، تجویز همراه با ترامتینیب 2 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز، در 1087 بیمار ثبت نام شده در COMBI-d، COMBI-v، COMBI-AD، COMBI-AD39281، و غیرقابل تحمل mea ملانوم کمکی یا NSCLC. از بین این 1087 بیمار که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کردند، 70٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 21٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. استخر ایمنی کودکان جمعیت ایمنی ادغام شده کودکان شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان دهنده قرار گرفتن در معرض TAFINLAR مبتنی بر وزن خوراکی است که دو بار در روز همراه با ترامتینیب در 166 بیمار کودک در دو کارآزمایی تجویز می شود: یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز، چند کوهورتی در بیماران کودکان مبتلا به گلیومای جهش مثبت BRAF V600E که نیاز به درمان سیستمیک دارند (مطالعه G2201؛ n = 123) و یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز، چند کوهورت در بیماران کودکان مبتلا به تومورهای مقاوم به درمان یا تومورهای عود کننده X1 n = 43) [به مطالعات بالینی (14.6، 14.7) مراجعه کنید]. در میان 166 بیمار که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کردند، 84 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 70 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. شایع ترین (بیش از 20%) عوارض جانبی تب (66%)، بثورات پوستی (54%)، سردرد (40%)، استفراغ (38%)، درد عضلانی-اسکلتی (36%)، خستگی (31%)، خشکی پوست (31%)، اسهال (30%)، تهوع (26%)، تهوع (26%)، تهوع (26%)، اپیسیست درد، اپیسیست (36%) بود. (24%) و درماتیت آکنه فرم (23%). شایع ترین (> 2٪) ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 کاهش تعداد نوتروفیل ها (20٪)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (3.1٪)، و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (3.1٪) بود. ملانوم BRAF V600E غیرقابل برداشت یا متاستاتیک یا جهش مثبت V600K V600K TAFINLAR به عنوان یک عامل منفرد ایمنی TAFINLAR در BREAK-3، یک کارآزمایی چند مرکزی، بین‌المللی، برچسب باز، تصادفی (3:1) کنترل‌شده که 250 بیمار BRAF06 یا 60 بیمار غیرقابل جبران را اختصاص دادند، ارزیابی شد. ملانوم جهش مثبت برای دریافت TAFINLAR 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (تعداد = 187) یا داکاربازین 1000 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی هر 3 هفته (63 نفر) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این کارآزمایی بیمارانی با LVEF غیرطبیعی یا مورفولوژی دریچه قلب (≥ درجه 2)، فاصله QT اصلاح شده ≥ 480 میلی ثانیه در نوار قلب، یا سابقه شناخته شده کمبود G6PD را حذف کرد. میانگین مدت درمان برای بیماران تحت درمان با TAFINLAR 4.9 ماه و برای بیماران تحت درمان با داکاربازین 2.8 ماه بود. جمعیت در معرض TAFINLAR 60% مرد، 99% سفیدپوست و میانگین سنی 53 سال داشتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) در بیماران تحت درمان با TAFINLAR به ترتیب کاهش فراوانی عبارت بودند از: هیپرکراتوز، سردرد، تب، آرترالژی، پاپیلوما، آلوپسی و سندرم اریترودیسستزی کف پا و کف پا (PPES). بروز عوارض جانبی منجر به قطع دائمی داروی مورد مطالعه در مطالعه BREAK-3 برای بیماران تحت درمان با TAFINLAR 3 درصد و برای بیماران تحت درمان با داکاربازین 3 درصد بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 2%) که منجر به کاهش دوز TAFINLAR شد، تب (9%)، PPES (3%)، لرز (3%)، خستگی (2%) و سردرد (2%) بود. جدول 6 و جدول 7 به ترتیب واکنش های نامطلوب و ناهنجاری های آزمایشگاهی TAFINLAR را به عنوان یک عامل منفرد در مطالعه BREAK-3 نشان می دهد. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب را که در ≥ 10% (همه درجات) یا ≥ 2% (درجات 3 یا 4) از بیماران تحت درمان با TAFINLAR در مطالعه BREAK-3 رخ می‌دهند انتخاب کنید. NA، قابل اجرا نیست. a عوارض جانبی، با استفاده از MedDRA گزارش شده و با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.0 برای ارزیابی سمیت درجه بندی شده است. b عوارض جانبی درجه 4 محدود به هیپرکراتوز (1 = n) و یبوست (n = 1) است. ج شامل پاپیلوم و پاپیلوم پوست است. d موارد cuSCC باید به عنوان درجه 3 در هر پروتکل گزارش شود. TAFINLAR N = 187 داکاربازین N = 59 عوارض جانبی همه درجات (%) درجات 3 و 4 b (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) هیپرکراتوز پوست و بافت زیر جلدی 37 1 0 0 آلوپسی 22 NA 2 NA Palmar-sesdysiadrome20shery 17 0 0 0 سردرد سیستم عصبی 32 0 8 0 پیرکسی عمومی 28 3 10 0 آرترالژی عضلانی اسکلتی و بافت همبند 27 1 2 0 کمردرد 12 3 7 0 میالژی 11 0 0 0 نئوپلاسم ها پاپیلوم c 27 0 2 0 cuSCC d 7 4 0 0 دستگاه تنفسی سرفه 12 0 5 0 یبوست گوارشی 11 2 14 0 عفونت ها و آلودگی ها نازوفارنژیت 73 T 10 بدتر شدن ناهنجاری‌های آزمایشگاهی از پایه با شیوع بالاتر در بیماران تحت درمان با TAFINLAR در مطالعه BREAK-3 [تفاوت بین بازو ≥ 5٪ (همه گریدها) یا ≥ 2٪ (درجات 3 یا 4)] که با استفاده از واکنش‌های نامطلوب MedECID40 و درجه‌بندی شده با استفاده از ورژن NCA و CA گزارش شده است. برای ارزیابی سمیت b ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 4 محدود به هیپوفسفاتمی (n = 1). TAFINLAR N = 187 داکاربازین N = 59 ناهنجاری آزمایشگاهی همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) هیپرگلیسمی 50 6 43 0 هیپوفسفاتمی 37 6 b 14 2 افزایش هیپوفسفاتمی قلیایی 41928 phosphatase 3 0 سایر عوارض جانبی مهم بالینی برای تافینلار در مجموعه ای از مطالعات بالینی تک درمانی تافینلار که در کمتر از 10 درصد از بیماران مشاهده شده است. TAFINLAR دریافت کردند: دستگاه گوارش: پانکراتیت سیستم ایمنی: حساسیت مفرط که به صورت راش تاولی تظاهر می کند سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی کلیه و ادراری: نفریت بینابینی پوست و بافت زیر جلدی: حساسیت به نور TAFINLAR با Trametinib ایمنی TAFINLAR هنگام تجویز با ترامتینیب در 559 بیمار مبتلا به ملانوم جهش مثبت BRAF V600E یا V600K که قبلاً درمان نشده، قابل برداشتن یا متاستاتیک بودند، که TAFINLAR را در دو کارآزمایی چندگانه، COMnBI دریافت کردند، ارزیابی شد. کارآزمایی دوسوکور، تصادفی (1:1)، کارآزمایی با کنترل فعال و مطالعه COMBI-v (n = 350)، یک کارآزمایی چند مرکزی، برچسب باز، تصادفی (1:1)، کارآزمایی با کنترل فعال. در هر دو کارآزمایی، بیماران TAFINLAR 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز و ترامتینیب 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. هر دو کارآزمایی بیماران مبتلا به LVEF غیرطبیعی، سابقه سندرم کرونری حاد در عرض 6 ماه، سابقه نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا بیشتر (انجمن قلب نیویورک)، سابقه انسداد ورید شبکیه (RVO) یا جداشدگی اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPED)، درمان فشار خون مجدد QTcB 480 ≥ms را حذف کردند. آریتمی های کنترل نشده، متاستازهای فعال مغزی یا شناخته شده سابقه کمبود G6PD [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. از بین این 559 بیمار، 199 نفر (36%) به مدت بیش از 6 ماه تا 12 ماه در معرض تافینلار قرار گرفتند در حالی که 185 نفر (33%) به مدت ≥ 1 سال در معرض تافینلار قرار گرفتند. میانگین سنی 55 سال بود (محدوده: 18 تا 91)، 57٪ مرد، 98٪ سفید، 72٪ وضعیت عملکرد ECOG پایه صفر و 28٪ وضعیت عملکرد ECOG 1، 64٪ بیماری M1c، 35٪ افزایش لاکتات دهیدروژناز (LDH) در ابتدا داشتند، و 0.5٪ سابقه متاستاز مغزی داشتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) برای TAFINLAR در بیمارانی که TAFINLAR به علاوه ترامتینیب را در مطالعات COMBI-d و COMBI-v دریافت کردند، عبارت بودند از: تب، راش، لرز، سردرد، آرترالژی و سرفه. مشخصات دموگرافیک و ویژگی های اولیه تومور بیماران ثبت نام شده در مطالعه COMBI-d در مطالعات بالینی خلاصه شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیمارانی که TAFINLAR به همراه ترامتینیب دریافت کردند، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 11 ماه (محدوده: 3 روز تا 30 ماه) با TAFINLAR داشتند. از بین 209 بیمار که TAFINLAR به همراه ترامتینیب دریافت کردند، 26٪ در معرض TAFINLAR برای بیش از 6 ماه تا 12 ماه قرار گرفتند در حالی که 46٪ در معرض TAFINLAR برای بیش از 1 سال قرار گرفتند. در مطالعه COMBI-d، عوارض جانبی منجر به قطع تافینلار در 11 درصد از بیمارانی که تافینلار به همراه ترامتینیب دریافت کردند، رخ داد. شايع ترين بيماري تب (9/1%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز TAFINLAR در 26٪ از بیمارانی که TAFINLAR به همراه ترامتینیب دریافت کردند رخ داد. شایع‌ترین آنها تب (14%)، نوتروپنی (1.9%)، بثورات پوستی (1.9%) و لرز (1.9%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز TAFINLAR در 56٪ از بیمارانی که TAFINLAR به همراه ترامتینیب دریافت کردند رخ داد. شایع‌ترین آنها تب (35%)، لرز (11%)، استفراغ (7%)، تهوع (5%) و کاهش کسر جهشی (5%) بود. جدول 8 و جدول 9 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در مطالعه COMBI-d را نشان می دهند. جدول 8. در مطالعه COMBI-d یک NCI CTCAE نسخه 4.0، واکنش های نامطلوب روی ≥ 10٪ (همه درجات) از بیماران تحت درمان با TAFINLAR تجویز شده با ترامتینیب را انتخاب کنید. b عوارض جانبی درجه 4 محدود به سردرد (n = 1). ج شامل بثورات ژنرالیزه، راش خارش دار، بثورات اریتماتوز، راش پاپولار، راش تاولی، راش ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار و راش فولیکولی. تلفیقی TAFINLAR به علاوه Trametinib N = 559 COMBI-d مطالعه TAFINLAR به علاوه Trametinib N = 209 TAFINLAR N = 211 واکنش های نامطلوب همه درجات (%) نمرات 3 و 4 b (%) همه نمرات (%) نمرات 3 و 4 (%) همه نمرات 7 و 4% 5 عمومی (% 4) 33 1.9 لرز 31 0.5 31 0 17 0.5 پوست و بافت زیر جلدی راش c 32 1.1 42 0 27 1.4 خشکی پوست 10 0 12 0 16 0 سیستم عصبی سردرد 30 0.9 33 0.5 30 1.4 سرگیجه 11 0.2 14 0 7 0 اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 25 0.9 26 0.9 31 0 مایالژی 15 0.2 13 0.5 13 0 دستگاه تنفسی 0 سرفه 2 در تست 120 یبوست 13 0.2 13 0.5 10 0 عفونت ها و آلودگی ها نازوفارنژیت 12 0 12 0 10 0 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی برای TAFINLAR در مطالعات COMBI-d و COMBI-v (N = 559) مشاهده شده در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کردند عبارتند از: قلبی: بلوک دهلیزی، بلوک شاخه ای دستگاه گوارش: کولیت، سوراخ شدن دستگاه گوارش، پانکراتیت سیستم ایمنی: سارکوئیدوز سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی، سندروکوت سابوکینیس، T. حساسیت به نور جدول 9. انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی بدتر از خط پایه در ≥ 10% (همه درجات) بیمارانی که در مطالعه COMBI-d TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کردند a برای این آزمایش‌های آزمایشگاهی، مخرج 556 است. بازوی تافینلار. c عوارض جانبی درجه 4 محدود به هیپرگلیسمی (n = 4)، هیپوناترمی و هیپوفسفاتمی (هر n = 1) در بازوی ترکیبی ترکیبی. هایپرگلیسمی (1=n) در بازوی ترکیبی مطالعه COMBI-d. هیپوفسفاتمی (1=n) در بازوی تافینلار. ناهنجاری های آزمایشگاهی ادغام TAFINLAR به علاوه T رامتینیب N = 559 a مطالعه COMBI-d TAFINLAR به علاوه Trametinib N = 209 b TAFINLAR N = 211 b همه درجات (%) نمرات 3 و 4 c (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 c (درجات 3 و 4 c) (درجات 3 و 4 c) همه درجات C 60 4.7 65 6 57 4.3 هیپوفسفاتمی 38 6 38 3.8 35 7 هیپوناترمی 25 8 24 6 14 2.9 کبدی افزایش آلکالین فسفاتاز خون 49 2.7 50 1.0 25 0.5 درمان کمکی BRAF V600E یا ملانوم جهش مثبت V600K ایمنی TAFINLAR هنگام تجویز با ترامتینیب در 435 بیمار مبتلا به ملانوم مرحله III با BRAF V600E که حداقل یک مطالعه جهش مجدد K یا V60 را دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعه COMBI-AD [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران TAFINLAR 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز و ترامتینیب 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 12 ماه دریافت کردند. کارآزمایی بیماران مبتلا به LVEF غیرطبیعی را حذف کرد. سابقه سندرم های حاد کرونری، آنژیوپلاستی عروق کرونر، یا استنت گذاری در عرض 6 ماه. نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا بیشتر (انجمن قلب نیویورک)؛ فاصله QTc ≥ 480 میلی ثانیه؛ درمان فشار خون مقاوم به درمان؛ آریتمی های کنترل نشده؛ یا سابقه RVO. بیمارانی که TAFINLAR را همراه با ترامتینیب دریافت کردند، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 11 ماه (محدوده: 0 تا 12) با TAFINLAR داشتند. از بین 435 بیمار دریافت کننده TAFINLAR در ترکیب با ترامتینیب، 71٪ به مدت بیش از 6 ماه در معرض TAFINLAR قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که TAFINLAR را همراه با ترامتینیب دریافت کردند 50 سال (محدوده: 18 تا 89)، 56 درصد مرد، 99 درصد سفید پوست، 92 درصد وضعیت عملکرد ECOG پایه صفر، و 8 درصد وضعیت عملکرد ECOG پایه 1 را داشتند. شایع ترین واکنش های نامطلوب در بیمارانی که AFL20 دریافت کردند. ترامتینیب عبارت بودند از: تب، خستگی، تهوع، سردرد، بثورات پوستی، لرز، اسهال، استفراغ، آرترالژی و میالژی. عوارض جانبی منجر به قطع، کاهش دوز، یا قطع دوز TAFINLAR به ترتیب در 25٪، 35٪ و 66٪ از بیماران رخ داده است. بیشترین فراوانی برای هر کدام تب و لرز بود. جدول 10 عوارض جانبی را که در حداقل 20 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کرده بودند، خلاصه می کند. جدول 10. واکنش های نامطلوب در ≥ 20٪ از بیماران در مطالعه COMBI-AD یک NCI CTCAE نسخه 4.0 رخ می دهد. b شامل تب و تب باشد. c شامل خستگی، آستنی و ضعف است. d شامل سردرد و سردرد تنشی است. e شامل راش، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات ماکولا، بثورات ژنرالیزه، بثورات اریتماتوز، بثورات پاپولار، راش خارش دار، بثورات ندولار، بثورات تاولی و بثورات پوستی. f شامل میالژی، درد اسکلتی عضلانی، و درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی است. عوارض جانبی TAFINLAR به علاوه Trametinib N = 435 دارونما N = 432 همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) تب عمومی b 63 5 11 < 1 خستگی c 59 5 37 < 1 لرز 4 در 03 استفاده 1 20 0 اسهال 33 < 1 15 < 1 استفراغ 28 < 1 10 0 سردرد سیستم عصبی d 39 1 24 0 پوست و بافت زیر جلدی راش e 37 < 1 16 < 1 اسکلتی عضلانی و همبند آرترالژی بافتی 28 < 1 14 0 میالژی f 20 < 1 14 0 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی برای TAFINLAR در مطالعه COMBI-AD که در کمتر از 20 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کرده بودند مشاهده شد: تاری دید (6%)، کاهش کسر جهشی (5%)، نوروپاتی محیطی (2.5%)، رابدومیولیز (<1%)، بلوک دهلیزی (<1%)، سندرم گیلن باره (<1%) و سارکوئیدوز (<1%). ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در جدول 11 خلاصه شده‌اند. جدول 11. بدتر شدن ناهنجاری‌های آزمایشگاهی از ابتدای شروع در ≥ 20 درصد از بیماران در اختصارات مطالعه COMBI-AD: ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a بروز بر اساس تعداد بیمارانی است که هم یک اندازه گیری اولیه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در حین مطالعه داشتند: TAFINLAR به علاوه Trametinib (محدوده: 429 تا 431) و بازوی دارونما (محدوده: 426 تا 428). ناهنجاری آزمایشگاهی TAFINLAR به علاوه Trametinib a N = 435 دارونما a N = 432 همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) شیمی هیپرگلیسمی 63 3 47 2 هیپوفسفاتمی 42 7 10 هیپوتیکمی <1 هپاتیک افزایش AST 57 6 11 < 1 افزایش ALT 48 5 18 < 1 افزایش قلیایی فسفاتاز خون 38 1 6 < 1 هماتولوژی نوتروپنی 47 6 12 < 1 لنفوپنی 26 5 6 < 1 کم خونی 25 < 1 6 < 1 کارآزمایی COMBI-aPlus (مطالعه مدیریت پیرکسیا) COMBI-aPlus تأثیر پیامدهای مرتبط با تب ناشی از یک الگوریتم بازبینی شده مدیریت تب را در بیمارانی که دابرافنیب را با ترامتینیب پس از درمان کمکی BRAFpos-0 دریافت کرده بودند، ارزیابی کرد. برداشتن الگوریتم مدیریت پیرکسی زمانی که دمای بیمار ≥ 100.4 درجه فارنهایت باشد، هم دبرافنیب و هم ترامتینیب را قطع کرد. در 4.3 درصد بیماران، تب برگرفته از درجه 3-4، در 5.1 درصد بیماران بستری شدن به دلیل تب، در 2.2 درصد از بیماران، تب همراه با عوارض (کم آبی، افت فشار خون، اختلال عملکرد کلیه، سنکوپ، لرز شدید) و در 2.2 درصد بیماران به دلیل قطع درمان رخ داده است. سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک، مثبت BRAF V600E ایمنی TAFINLAR هنگام تجویز همراه با ترامتینیب در 93 بیمار با متاستاتیک (n = 36) و قبلاً درمان نشده (n = 57) متاستاتیک BRAF V600-Multico-Hortation، چند جهش مثبت، ارزیابی شد. کارآزمایی غیرتصادفی با برچسب باز (مطالعه BRF113928). بیماران TAFINLAR 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز و ترامتینیب 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول دریافت کردند. این کارآزمایی بیماران مبتلا به LVEF غیرطبیعی، سابقه سندرم کرونری حاد در مدت 6 ماه، سابقه نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا بیشتر (انجمن قلب نیویورک)، فاصله QTc ≥ 480 میلی‌ثانیه، فشار خون مقاوم به درمان، آریتمی‌های کنترل‌نشده، سابقه متاستازهای مغزی فعال یا متاستازهای التهابی مغزی یا تاریخچه متاستازهای عصبی فعال مغزی یا سابقه متاستازهای التهابی رگ مغزی در این کارآزمایی را حذف کرد. RVO [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.4)]. از میان این 93 بیمار، 53 نفر (57%) به مدت 6 ماه بیشتر در معرض تافینلار و ترامتینیب و 27 نفر (29%) به مدت ≥ 1 سال در معرض تافینلار و ترامتینیب قرار گرفتند. میانگین سنی 65 سال (محدوده: 41 تا 91) بود. 46% مرد بودند. 85٪ سفید بودند. 32% وضعیت عملکرد ECOG پایه صفر و 61% وضعیت عملکرد ECOG 1 داشتند. 98٪ بافت شناسی غیر سنگفرشی داشتند. و 12% سیگاری فعلی، 60% سیگاری سابق و 28% هرگز سیگار نکشیده بودند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) در این 93 بیمار عبارت بودند از: تب، خستگی، تهوع، استفراغ، اسهال، خشکی پوست، کاهش اشتها، ادم، بثورات پوستی، لرز، خونریزی، سرفه و تنگی نفس. عوارض جانبی منجر به قطع تافینلار در 18 درصد بیماران رخ داد. شایع‌ترین آنها تب (2.2%)، کاهش کسر جهشی (2.2%) و دیسترس تنفسی (2.2%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز TAFINLAR در 35٪ از بیماران رخ داده است. شایع‌ترین آنها تب (10%)، اسهال (4.3%)، تهوع (4.3%)، استفراغ (4.3%) و نوتروپنی (3.2%) بودند. عوارض جانبی منجر به قطع دوز TAFINLAR در 62٪ از بیماران رخ داده است. شایع‌ترین آنها تب (27%)، استفراغ (11%)، نوتروپنی (8%) و لرز (6%) بود. جدول 12 و جدول 13 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی TAFINLAR تجویز شده با ترامتینیب را در مطالعه BRF113928 نشان می دهد. جدول 12. واکنش‌های نامطلوب در ≥ 20٪ (همه درجات) بیماران تحت درمان با TAFINLAR که با Trametinib در مطالعه BRF113928 a NCI CTCAE نسخه 4.0 تجویز شده‌اند. b شامل خستگی، ضعف و آستنی است. c شامل ادم محیطی، ادم و ادم عمومی است. d شامل راش، بثورات ژنرالیزه، بثورات پاپولار، راش ماکولا، راش ماکولو-پاپولار و راش پوسچولار است. e شامل هموپتیزی، هماتوم، اپیستاکسی، پورپورا، هماچوری، خونریزی زیر عنکبوتیه، خونریزی معده، خونریزی مثانه، کوفتگی، هماتوشزی، خونریزی محل تزریق، خونریزی ریوی، و خونریزی خلفی صفاقی است. عوارض جانبی TAFINLAR به علاوه T رامتینیب N = 93 همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) تب عمومی 55 5 خستگی b 51 5 ادم c 28 0 لرز 23 1.1 تهوع گوارشی 45 0 استفراغ 32 اشتها 2.32. 29 0 پوست و بافت زیر جلدی خشکی پوست 31 1.1 راش d 28 3.2 خونریزی عروقی و 23 3.2 سیستم تنفسی سرفه 22 0 تنگی نفس 20 5 سایر عوارض جانبی مهم بالینی واکنش‌های TAFINLAR در مطالعه BRF113928 مشاهده‌شده در کمتر از 20 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کرده‌اند عبارتند از: قلبی: بلوک دهلیزی - بطنی دستگاه گوارش: پانکراتیت سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی کلیه و ادراری: لوله‌ای ریتیتیال 3. درمان - ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی که در ≥ 20% (همه درجات) از بیمارانی که در مطالعه BRF113928 TAFINLAR را با Trametinib دریافت کرده اند رخ می دهد. اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a برای این تست های آزمایشگاهی، مخرج 90 است. b برای این تست های آزمایشگاهی، مخرج 91 است. ناهنجاری آزمایشگاهی TAFINLAR به علاوه Trametinib N = 93 همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) شیمی یک هیپرگلیسمی 71 9 هیپوناترمی 57 17 هیپوفسفاتمی 36 7 افزایش کراتینین 21 1.1 افزایش آلکالاین در کبد 61 4.4 افزایش ALT 32 6 هماتولوژی b لکوپنی 48 8 کم خونی 46 10 نوتروپنی 44 8 لنفوپنی 42 14 پیشرفته BRAF V600E جهش مثبت مطالعه تومورها BRF117019 ایمنی TAFINLAR هنگام تجویز با ترامتینیب در یک مطالعه چند کوهورتی، چند مرکزی، غیرتصادفی و برچسب باز در بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان با جهش BRAF V600E مورد ارزیابی قرار گرفت (مطالعه BRF117019). در مجموع 206 بیمار در این کارآزمایی ثبت نام کردند که 36 نفر از آنها در گروه ATC، 105 نفر در گروه های تومور جامد خاص و 65 نفر در سایر بدخیمی ها ثبت نام کردند [به مطالعات بالینی (14.5، 14.6) مراجعه کنید]. بیماران TAFINLAR 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز و ترامتینیب 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول دریافت کردند. از بین این 206 بیمار، 103 نفر (50%) به مدت ≥ 1 سال و 101 نفر (49%) به مدت ≥ 1 سال در معرض TAFINLAR قرار گرفتند. میانگین سنی 60 سال (محدوده: 18 تا 89) بود. 56% مرد بودند. 79٪ سفید بودند. و 34 درصد وضعیت عملکرد ECOG پایه صفر و 60 درصد وضعیت عملکرد ECOG 1 داشتند. عوارض جانبی جدی در 45 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را همراه با ترامتینیب دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیماران شامل تب (11%) و ذات الریه (6%) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.9٪ از بیمارانی که TAFINLAR را همراه با ترامتینیب دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی کشنده که در> 1٪ از بیماران رخ داد شامل سپسیس (1.9٪) بود. قطع دائم درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب در 13 درصد از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی درمان در بیش از 1% از بیماران شد شامل حالت تهوع (1.5%) بود. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب در 55٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 5% از بیماران داشتند شامل تب (22%)، لرز (9%)، خستگی (6%)، نوتروپنی (6%) و تهوع (5%) بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 44٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 5% از بیماران داشتند شامل تب (18%)، لرز (8%) و خستگی (6%) بود. شایع ترین (≥ 20٪) عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، در جدول 14 و جدول 15 ذکر شده است. جدول 14 واکنش های جانبی در مطالعه BRF117019 را خلاصه می کند. جدول 14. عوارض جانبی (≥ 20%) در بیماران بزرگسال تحت درمان با TAFINLAR Plus Trametinib در مطالعه BRF117019 a NCI CTCAE نسخه 4.0. b شامل خستگی، آستنی و ضعف است. c شامل ادم محیطی و تورم محیطی است. d شامل راش، راش ماکولو پاپولار، راش اریتماتوز، راش پوسچولار و راش پاپولار است. e شامل اپیستاکسی، هماچوری، کوفتگی، هماتوم، هموپتیزی، خونریزی ملتحمه، هماتوشزی، خونریزی مقعدی، خونریزی هموروئیدی، ملنا، پورپورا، کوفتگی چشم، خونریزی چشم، خونریزی معده، خونریزی، خونریزی، خونریزی داخل جمجمه، سکته هموراژیک، هموتوراکس، افزایش تمایل به کبودی، خونریزی روده بزرگ، خونریزی دهان، پتشی، خونریزی حلق، طولانی شدن زمان پروترومبین، هماتوم ریوی، خونریزی شبکیه، خونریزی واژینال و خونریزی زجاجیه. f شامل سرفه و سرفه مولد است. g شامل میالژی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی و درد اسکلتی عضلانی است. عوارض جانبی TAFINLAR به علاوه Trametinib a (N = 206) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) استفراغ عمومی 55 4.9 خستگی b 50 5 لرز 30 0.5 ادم محیطی c 22 0 تهوع دستگاه گوارش 25 یبوست 401. 1.5 اسهال 26 2.9 پوست و بافت زیر جلدی راش d 40 2.4 سیستم عصبی سردرد 30 1.5 خونریزی عروقی e 29 4.4 سیستم تنفسی سرفه f 29 0 اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی g 24 0.5 آرترالژی 23 0.5 واکنش های جانبی مرتبط بالینی برای TAFINLAR در مطالعه BRF117019 مشاهده شده در کمتر از 20 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را همراه با ترامتینیب دریافت کرده بودند عبارت بودند از: نوروپاتی محیطی (9%)، کاهش کسر جهشی (8%)، بلوک دهلیزی (2.9%)، یووئیت (1.9%)، حساسیت مفرط (1.9%)، سندرم گیلن باره (<1%) و سارکوئیدوز (<1%). جدول 15 ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه BRF117019 را خلاصه می کند. جدول 15. انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از ابتدا در بیماران بزرگسال تحت درمان با TAFINLAR Plus Trametinib در مطالعه BRF117019 بدتر شد. اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 199 تا 202 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. ناهنجاری آزمایشگاهی TAFINLAR به علاوه Trametinib a همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی هیپرگلیسمی 61 8 کاهش سدیم 35 10 کاهش منیزیم 24 0 افزایش کراتینین 21 1.5 افزایش کبدی افزایش قلیایی5AST15 4.6 افزایش ALT 39 3 هماتولوژی کاهش هموگلوبین 44 9 تومورهای جامد جهش مثبت BRAF V600E در بیماران اطفال مطالعه CTMT212X2101 (X2101) ایمنی TAFINLAR هنگام تجویز با ترامتینیب در مطالعه X2101، یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز و چند کوهورتی در بیماران کودکان (48=n) با تومورهای جامد مقاوم یا عود کننده مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. متوسط ​​طول مدت قرار گرفتن در معرض TAFINLAR در بخش C (افزایش دوز) و D (گسترش کوهورت) به ترتیب 20.8 و 24.9 ماه بود. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ترامتینیب در قسمت C و D به ترتیب 20.8 و 24.4 ماه بود. میانگین سنی بیماران اطفال که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کردند 9 سال بود (محدوده: 1 تا 17). عوارض جانبی جدی در 46 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را همراه با ترامتینیب دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیماران شامل تب (25%) و کاهش کسر جهشی (6%) بود. قطع دائم درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب در 21 درصد از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم درمان در بیش از 3 درصد از بیماران شد شامل افزایش ALT (6 درصد)، افزایش AST (4.2 درصد) و کاهش کسر جهشی (4.2 درصد) بود. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب در 73٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 5% از بیماران داشتند شامل تب (56%)، استفراغ (19%)، نوتروپنی (13%)، راش (13%)، کاهش کسر جهشی (6%) و یووئیت (6%) بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 25٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 5 درصد از بیماران داشت، شامل تب (13 درصد) بود. شایع ترین (≥ 20٪) عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، در جدول 16 و جدول 17 ذکر شده است. جدول 16 واکنش های جانبی در مطالعه X2101 را خلاصه می کند. جدول 16. عوارض جانبی (≥ 20%) در بیماران کودکان تحت درمان با TAFINLAR Plus Trametinib در مطالعه X2101 a NCI CTCAE نسخه 4.0. b شامل خستگی، آستنی و ضعف است. ج شامل راش، راش ماکولو-پاپولار، راش اریتماتوز، راش پاپولار، راش پوسچولار و راش ماکولا می باشد. d شامل درماتیت آکنه فرم و آکنه است. e شامل درد شکم و درد بالای شکم است. f شامل اپیستاکسی، هماچوری، کوفتگی، هماتوم و …

شیردهی: از شیردهی خودداری کنید. (8.2) زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: ممکن است باروری را مختل کند. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، TAFINLAR می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. اطلاعات کافی در مورد زنان باردار در معرض TAFINLAR برای ارزیابی خطرات وجود ندارد. دابرافنیب در دوزهای سه برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه شده 150 میلی گرم دو بار در روز در موش ها تراتوژن و جنینی بود (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی باروری ماده و رشد جنین و جنین در موش‌های صحرایی که در طول دوره اندام‌زایی انجام شد، سمیت رشدی شامل مرگ‌باری جنین، نقایص دیواره بطنی و تغییر شکل تیموس با دوز دابرافنیب 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بر اساس سطح تقریبی کمتر از حد بزرگسالان بود. (AUC)]. در دوزهای mg/kg/day 20 یا بیشتر (معادل مواجهه انسان با دوز توصیه شده بزرگسالان بر اساس AUC)، موش‌ها تاخیر در رشد اسکلتی و کاهش وزن بدن جنین را نشان دادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دابافنیب در شیر انسان، یا اثرات دابرافنیب بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با تافینلار و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع TAFINLAR وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. پیشگیری از بارداری بر اساس داده های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، TAFINLAR در صورت تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تافینلار و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران توصیه کنید که از یک روش غیر هورمونی پیشگیری از بارداری استفاده کنند زیرا TAFINLAR می تواند داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مردان برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض احتمالی دارو با شرکای باردار و شرکای زن با پتانسیل باروری، به بیماران مرد (از جمله آنهایی که وازکتومی انجام داده اند) با شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تافینلار و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند. ناباروری زنان به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که TAFINLAR ممکن است باروری را مختل کند. کاهش باروری در موش های ماده در مواجهه با دوز برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بزرگسالان مشاهده شد. کاهش در تعداد اجسام زرد در موش‌های باردار با قرار گرفتن در معرض دوز تقریباً سه برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده بزرگسالان مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. مردان به بیماران مرد در مورد خطر بالقوه اختلال در اسپرم زایی که ممکن است برگشت ناپذیر باشد، توصیه کنید. اثراتی بر روی اسپرم زایی در حیواناتی مشاهده شده است که با دابافنیب در معرض دوزهایی تا سه برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بزرگسالان درمان شده اند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان BRAF V600E تومورهای جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک جهش مثبت و LGG ایمنی و اثربخشی TAFINLAR در ترکیب با ترامتینیب در کودکان 1 ساله و بالاتر با تومورهای جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با درمان جایگزین BRAF V600 ثابت شده است و به دنبال درمان جایگزین BRAF V600 پیشرفت نکرده اند. گزینه ها؛ یا با LGG با جهش BRAF V600E که نیاز به درمان سیستمیک دارند. استفاده از TAFINLAR در ترکیب با ترامتینیب برای این نشانه‌ها توسط شواهدی از مطالعات X2101 و G2201 تأیید می‌شود که 171 بیمار (1 تا < 18 سال) با تومورهای جامد پیشرفته BRAF V600 با جهش مثبت ثبت‌نام کردند، که از این تعداد، 4 (2.3٪) بیمار 1 تا 2، 3 < 2 سال، 2 تا 2 سال سن داشتند. 54 نفر (32%) از بیماران 6 تا 12 سال سن داشتند و 74 نفر (43%) بیماران 12 تا 18 سال کمتر داشتند [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.6، 14.7) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تافینلار در ترکیب با ترامتینیب برای این نشانه‌ها در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی تافینلار به عنوان یک داروی منفرد در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه مسمومیت با دوز مکرر در موش‌های صحرایی، افزایش بروز کیست‌های کلیه و رسوبات لوله‌ای در دوزهای کمتر از 0.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده برای بزرگسالان بر اساس AUC مشاهده شد. علاوه بر این، هیپرپلازی پیش شکم، کاهش طول استخوان و باز شدن زودرس واژن در دوزهای کمتر از 0.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بزرگسالان بر اساس AUC مشاهده شد.

8.5 استفاده در سالمندان از 586 بیمار مبتلا به تومورهای جامد مختلف که تنها داروی TAFINLAR را دریافت کردند، 22 درصد 65 سال و بالاتر سن داشتند. از 187 بیمار مبتلا به ملانوم که در مطالعه BREAK-3 تک عاملی TAFINLAR دریافت کردند، 21 درصد 65 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی TAFINLAR بین بیماران سالمند در مقایسه با بزرگسالان جوان در مطالعه BREAK-3 مشاهده نشد. از 994 بیمار مبتلا به ملانوما که در مطالعات COMBI-d، COMBI-v، و COMBI-AD TAFINLAR به همراه ترامتینیب دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2، 14.3) مراجعه کنید]، 21٪ 65 سال و بالاتر و 5٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی TAFINLAR به همراه ترامتینیب در بیماران سالمند در مقایسه با بزرگسالان جوان در این مطالعات ملانوما مشاهده نشد. بروز ادم محیطی (26٪ در مقابل 12٪) و بی اشتهایی (21٪ در مقابل 9٪) در بیماران سالمند در مقایسه با بزرگسالان جوان در این مطالعات افزایش یافته است. از 171 بیمار مبتلا به NSCLC که TAFINLAR را در مطالعه BRF113928 دریافت کردند، تعداد بیماران سالمند برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بزرگسالان جوان پاسخ می دهند یا خیر کافی نبود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. از 26 بیمار مبتلا به ATC که TAFINLAR را در مطالعه BRF117019 دریافت کردند، 77٪ 65 سال و بالاتر و 31٪ 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. این مطالعه در ATC شامل تعداد کافی از بزرگسالان جوان برای تعیین اینکه آیا آنها در مقایسه با بیماران سالمند پاسخ متفاوتی می‌دهند یا خیر را شامل نمی‌شود.

8.6 نارسایی کبدی تنظیم دوز برای بیماران با اختلال کبدی خفیف (بیلی روبین ≤ حد بالای طبیعی (ULN) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) > ULN یا بیلی روبین > 1x تا 1.5x ULN و هر گونه AST) توصیه نمی شود. از آنجایی که متابولیسم کبدی و ترشح صفراوی راه های اصلی حذف دابافنیب و متابولیت های آن هستند، بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین > 1.5x تا 3x ULN و هر AST) تا شدید (بیلی روبین > 3x تا 10x ULN و هر AST) ممکن است دچار افزایش مواجهه شوند. دوز مناسبی برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید ایجاد نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر دابرافنیب یک مهارکننده برخی از اشکال جهش یافته BRAF کینازها با مقادیر IC 50 در شرایط آزمایشگاهی 0.65، 0.5 و 1.84 نانومتر برای BRAF V600E، BRAF V600K، و BRAF V600D en. دابرافنیب همچنین کینازهای نوع وحشی BRAF و CRAF را با مقادیر IC 50 به ترتیب 3.2 و 5.0 نانومتر و سایر کینازها مانند SIK1، NEK11 و LIMK1 را در غلظت های بالاتر مهار می کند. برخی جهش‌ها در ژن BRAF، از جمله جهش‌هایی که منجر به BRAF V600E می‌شوند، می‌توانند منجر به کینازهای BRAF فعال شوند که ممکن است رشد سلول‌های تومور را تحریک کنند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. دابرافنیب رشد سلولی انواع تومورهای جهش مثبت BRAF V600 را در شرایط in vitro و in vivo مهار می کند. دابرافنیب و ترامتینیب دو کیناز مختلف را در مسیر RAS/RAF/MEK/ERK هدف قرار می دهند. استفاده از دابافنیب و ترامتینیب در ترکیب منجر به مهار رشد بیشتر رده های سلولی تومور مثبت BRAF V600 در شرایط آزمایشگاهی و مهار طولانی مدت رشد تومور در پیوندهای تومور BRAF V600 در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی شد. در زمینه سرطان کولورکتال جهش یافته BRAF، القای فعال شدن مجدد مسیر MAPK با واسطه EGFR به عنوان مکانیزم مقاومت ذاتی در برابر مهارکننده های BRAF شناسایی شده است [نشان ها و استفاده (1.8) را ببینید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر بالقوه TAFINLAR بر فاصله QT در یک مطالعه اختصاصی با دوز چندگانه در 32 بیمار مبتلا به تومورهای جهش مثبت BRAF V600 ارزیابی شد. با تجویز دابرافنیب 300 میلی گرم دو بار در روز (دو برابر دوز توصیه شده) هیچ تغییر بزرگی در میانگین فاصله QT (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) مشاهده نشد. در کارآزمایی های بالینی، طولانی شدن QTc (QT تصحیح شده با ضربان قلب) تا 500 میلی ثانیه در 0.8 درصد از 264 بیمار دریافت کننده TAFINLAR با ترامتینیب و در 1.5 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را به عنوان یک دارو دریافت کردند، رخ داد. QTc در 3.8 درصد از بیمارانی که TAFINLAR را با ترامتینیب دریافت کردند و 3 درصد از بیمارانی که با TAFINLAR به عنوان یک داروی منفرد تحت درمان قرار گرفتند، بیش از 60 میلی ثانیه از سطح پایه افزایش یافت.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز کپسول TAFINLAR، دبرافنیب C max و AUC به صورت متناسب با دوز در محدوده دوز 12 میلی گرم (0.08 برابر دوز توصیه شده برای بزرگسالان) تا 300 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده برای بزرگسالان) افزایش یافت، اما این افزایش دو برابر پس از دوز توصیه شده برای بزرگسالان کمتر بود. پس از دوز دوز در روز، میانگین نسبت تجمع 0.7 و تنوع بین موضوعی (CV٪) AUC در حالت پایدار 38٪ بود. جذب متوسط ​​زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) 2 ساعت است. میانگین فراهمی زیستی مطلق کپسول تافینلار 95 درصد و قرص تافینلار برای سوسپانسیون خوراکی 76 درصد است. تأثیر غذا پس از تجویز کپسول TAFINLAR، یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 1000 کالری، 58-75 گرم چربی، 58 گرم کربوهیدرات و 33 گرم پروتئین) باعث کاهش Cmax به میزان 51 درصد، کاهش AUC به میزان 31 درصد و کاهش حداکثر AUC در مقایسه با حالت سریع 6 ساعت شد. تجویز تک دوز 150 میلی گرمی قرص تافینلار برای سوسپانسیون خوراکی همراه با یک وعده غذایی کم چرب و کم کالری (تقریباً 500 کالری، 14 گرم چربی، 80 گرم کربوهیدرات و 12 گرم پروتئین) باعث کاهش دبرافنیب به میزان 2% و 9% C max در AU35 شد. توزیع Dabrafenib 99.7٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. حجم ظاهری توزیع (Vc/F) 70.3 L است. حذف میانگین نیمه عمر نهایی 8 ساعت است. نیمه عمر پایانی هیدروکسی دبرافنیب (10 ساعت) با دابرافنیب مشابه است در حالی که متابولیت های کربوکسی و دسمتیل دبرافنیب نیمه عمر طولانی تری دارند (21 تا 22 ساعت). کلیرانس ظاهری دابافنیب 17 لیتر در ساعت پس از یک دوز واحد و 34 لیتر در ساعت پس از دوز دو بار در روز به مدت 2 هفته است. متابولیسم متابولیسم دابافنیب عمدتاً توسط CYP2C8 و CYP3A4 برای تشکیل هیدروکسی-دابافنیب انجام می شود. هیدروکسی دبرافنیب بیشتر از طریق CYP3A4 اکسید می شود تا کربوکسی دبرافنیب را تشکیل دهد و متعاقباً در صفرا و ادرار دفع می شود. کربوکسی دبرافنیب دکربوکسیله می شود تا دسمتیل دبرافنیب را تشکیل دهد. دسمتیل دبرافنیب ممکن است از روده بازجذب شود. Desmethyl-dabrafenib بیشتر توسط CYP3A4 به متابولیت های اکسیداتیو متابولیزه می شود. میانگین نسبت AUC متابولیت به والدین پس از تجویز دوز مکرر برای هیدروکسی، کربوکسی و دسمتیل دبرافنیب به ترتیب 0.9، 11 و 0.7 است. بر اساس قرار گرفتن در معرض سیستمیک، قدرت نسبی و خواص فارماکوکینتیک، هر دو هیدروکسی و دسمتیل دبرافنیب احتمالاً در فعالیت بالینی دابافنیب نقش دارند. دفع دفع مدفوع راه اصلی دفع است که 71 درصد از دوز رادیواکتیو را تشکیل می دهد در حالی که دفع ادراری 23 درصد از کل رادیواکتیویته را فقط به عنوان متابولیت تشکیل می دهد. جمعیت های خاص سن (18 تا 93 سال)، جنس، وزن (36 تا 170 کیلوگرم) و نارسایی کلیوی (eGFR 15 تا 89 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک دابرافنیب ندارند. بیماران اطفال فارماکوکینتیک دابرافنیب در گلیوما و سایر تومورهای جامد در 243 بیمار 1 تا 18 سال کمتر پس از یک دوز یا چند دوز مورد بررسی قرار گرفت. پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران 1 تا کمتر از 18 سال در محدوده مقادیری است که قبلاً در بزرگسالان با همان دوز بر اساس وزن مشاهده شده بود. وزن (6 تا 156 کیلوگرم) از نظر آماری بر کلیرانس خوراکی دابرافنیب در این جمعیت تأثیر معنی‌داری داشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین ≤ ULN و AST > ULN یا بیلی روبین > 1x تا 1.5x ULN و هر AST) تأثیری بر مواجهه سیستمیک با دابافنیب و متابولیت های آن ندارد. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین > 1.5x تا 3x ULN و هر AST) یا شدید (بیلی روبین > 3x تا 10x ULN و هر AST) در دسترس نیست. مطالعات تداخل دارویی اثر ترامتینیب بر دبرافنیب: تجویز همزمان 75 میلی گرم تافینلار دو بار در روز با ترامتینیب 2 میلی گرم در روز منجر به افزایش 23 درصدی AUC دبرافنیب، افزایش 33 درصدی در AUC دسمتیل-دابافنیب و عدم تغییر در AUC دابرافن دابرافن در مقایسه با تجویز هیدروکسی-داغ شد. اثر مهارکننده های قوی CYP3A4 یا CYP2C8 بر دابرافنیب: مصرف همزمان TAFINLAR 75 میلی گرم دو بار در روز و کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) به مدت 4 روز AUC دابرافنیب را 71 درصد، AUC هیدروکسی دبرافنیب را 82 درصد و AUC دسمتیل دبرافنیب را تا 68 درصد افزایش داد. مصرف همزمان TAFINLAR 75 میلی گرم دو بار در روز و جمفیبروزیل (یک مهارکننده قوی CYP2C8) به مدت 4 روز AUC دابافنیب را تا 47 درصد افزایش داد، بدون اینکه تغییری در AUC متابولیت های دابافنیب ایجاد شود. اثر القاکننده‌های قوی CYP3A4 یا القاکننده‌های متوسط CYP2C8 بر دابرافنیب: تجویز همزمان TAFINLAR 150 میلی‌گرم دو بار در روز و ریفامپین (یک القاکننده قوی CYP3A4 و CYP2C8 متوسط) به مدت 10 روز، دبرافنیب را به میزان 4% AUC و 30% AUC کاهش داد. و هیچ تاثیری بر AUC هیدروکسی دبرافنیب نداشت. اثر عوامل کاهنده اسید بر دبرافنیب: مصرف همزمان TAFINLAR 150 میلی گرم دو بار در روز و رابپرازول به مدت 4 روز منجر به تغییرات مرتبط بالینی در مواجهه با دابافنیب و متابولیت های آن نشد. اثر دابرافنیب بر بسترهای CYP: تجویز همزمان TAFINLAR 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 15 روز و یک دوز واحد از میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4) AUC میدازولام را تا 65 درصد کاهش داد. مصرف همزمان TAFINLAR 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 15 روز و یک دوز واحد وارفارین باعث کاهش AUC S-وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) تا 37٪ و AUC R-وارفارین (سوبسترای CYP3A4/CYP1A2) تا 33٪ شد. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که دابرافنیب از طریق فعال‌سازی گیرنده‌های هسته‌ای گیرنده پرگنان X (PXR) و گیرنده‌های آندروستان سازنده (CAR) القاکننده CYP3A4 و CYP2B6 است. دابرافنیب همچنین ممکن است آنزیم های CYP2C را از طریق همان مکانیسم القا کند. اثر انتقال دهنده ها بر دبرافنیب: دابافنیب و متابولیت های آن، هیدروکسیل-دابافنیب و دسمتیل-دابافنیب، سوبستراهای P-گلیکوپروتئین انسانی (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) هستند، اما سوبستراهای ناقل کاتیون آلی (OCT1) یا پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1AB2, OATP) نیستند. آزمایشگاهی اثر دابرافنیب بر حمل کننده ها: تجویز همزمان TAFINLAR 150 میلی گرم دو بار در روز با یک دوز روزوواستاتین (یک سوبسترای حساس OATP1B1 و OATP1B3) Cmax روزوواستاتین را 2.6 برابر افزایش داد اما AUC آن را تغییر نداد. دبرافنیب و متابولیت های آن، هیدروکسی-دابافنیب، کربوکسی-دابافنیب، و دسمتیل-دابافنیب، مهارکننده های انتقال دهنده آنیون آلی (OAT1 و OAT3) در شرایط آزمایشگاهی هستند. دبرافنیب و دسمتیل دبرافنیب مهارکننده های OCT2 و BCRP در شرایط آزمایشگاهی هستند.

پس از تجویز کپسول TAFINLAR، دابرافنیب C max و AUC به صورت متناسب با دوز در محدوده دوز 12 میلی گرم (0.08 برابر دوز توصیه شده برای بزرگسالان) تا 300 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده برای بزرگسالان) افزایش یافت، اما این افزایش پس از دوز دوز در حالت ثابت کمتر از متناسب با دوز بود. پس از دوز دوز در روز، میانگین نسبت تجمع 0.7 و تنوع بین موضوعی (CV٪) AUC در حالت پایدار 38٪ بود. جذب متوسط ​​زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) 2 ساعت است. میانگین فراهمی زیستی مطلق کپسول تافینلار 95 درصد و قرص تافینلار برای سوسپانسیون خوراکی 76 درصد است. تأثیر غذا پس از تجویز کپسول TAFINLAR، یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 1000 کالری، 58-75 گرم چربی، 58 گرم کربوهیدرات و 33 گرم پروتئین) باعث کاهش Cmax به میزان 51 درصد، کاهش AUC به میزان 31 درصد و کاهش حداکثر AUC در مقایسه با حالت سریع 6 ساعت شد. تجویز تک دوز 150 میلی گرمی قرص تافینلار برای سوسپانسیون خوراکی همراه با یک وعده غذایی کم چرب و کم کالری (تقریباً 500 کالری، 14 گرم چربی، 80 گرم کربوهیدرات و 12 گرم پروتئین) باعث کاهش دبرافنیب به میزان 2% و 9% C max در AU35 شد. توزیع Dabrafenib 99.7٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. حجم ظاهری توزیع (Vc/F) 70.3 L است. حذف میانگین نیمه عمر نهایی 8 ساعت است. نیمه عمر پایانی هیدروکسی دبرافنیب (10 ساعت) با دابرافنیب مشابه است در حالی که متابولیت های کربوکسی و دسمتیل دبرافنیب نیمه عمر طولانی تری دارند (21 تا 22 ساعت). کلیرانس ظاهری دابافنیب 17 لیتر در ساعت پس از یک دوز واحد و 34 لیتر در ساعت پس از دوز دو بار در روز به مدت 2 هفته است. متابولیسم متابولیسم دابافنیب عمدتاً توسط CYP2C8 و CYP3A4 برای تشکیل هیدروکسی-دابافنیب انجام می شود. هیدروکسی دبرافنیب بیشتر از طریق CYP3A4 اکسید می شود تا کربوکسی دبرافنیب را تشکیل دهد و متعاقباً در صفرا و ادرار دفع می شود. کربوکسی دبرافنیب دکربوکسیله می شود تا دسمتیل دبرافنیب را تشکیل دهد. دسمتیل دبرافنیب ممکن است از روده بازجذب شود. Desmethyl-dabrafenib بیشتر توسط CYP3A4 به متابولیت های اکسیداتیو متابولیزه می شود. میانگین نسبت AUC متابولیت به والدین پس از تجویز دوز مکرر برای هیدروکسی، کربوکسی و دسمتیل دبرافنیب به ترتیب 0.9، 11 و 0.7 است. بر اساس قرار گرفتن در معرض سیستمیک، قدرت نسبی و خواص فارماکوکینتیک، هر دو هیدروکسی و دسمتیل دبرافنیب احتمالاً در فعالیت بالینی دابافنیب نقش دارند. دفع دفع مدفوع راه اصلی دفع است که 71 درصد از دوز رادیواکتیو را تشکیل می دهد در حالی که دفع ادراری 23 درصد از کل رادیواکتیویته را فقط به عنوان متابولیت تشکیل می دهد. جمعیت های خاص سن (18 تا 93 سال)، جنس، وزن (36 تا 170 کیلوگرم) و نارسایی کلیوی (eGFR 15 تا 89 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک دابرافنیب ندارند. بیماران اطفال فارماکوکینتیک دابرافنیب در گلیوما و سایر تومورهای جامد در 243 بیمار 1 تا 18 سال کمتر پس از یک دوز یا چند دوز مورد بررسی قرار گرفت. پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران 1 تا کمتر از 18 سال در محدوده مقادیری است که قبلاً در بزرگسالان با همان دوز بر اساس وزن مشاهده شده بود. وزن (6 تا 156 کیلوگرم) از نظر آماری بر کلیرانس خوراکی دابرافنیب در این جمعیت تأثیر معنی‌داری داشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین ≤ ULN و AST > ULN یا بیلی روبین > 1x تا 1.5x ULN و هر AST) تأثیری بر مواجهه سیستمیک با دابافنیب و متابولیت های آن ندارد. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین > 1.5x تا 3x ULN و هر AST) یا شدید (بیلی روبین > 3x تا 10x ULN و هر AST) در دسترس نیست. مطالعات تداخل دارویی اثر ترامتینیب بر دبرافنیب: تجویز همزمان 75 میلی گرم تافینلار دو بار در روز با ترامتینیب 2 میلی گرم در روز منجر به افزایش 23 درصدی AUC دبرافنیب، افزایش 33 درصدی در AUC دسمتیل-دابافنیب و عدم تغییر در AUC دابرافن دابرافن در مقایسه با تجویز هیدروکسی-داغ شد. اثر مهارکننده های قوی CYP3A4 یا CYP2C8 بر دابرافنیب: مصرف همزمان TAFINLAR 75 میلی گرم دو بار در روز و کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) به مدت 4 روز AUC دابرافنیب را 71 درصد، AUC هیدروکسی دبرافنیب را 82 درصد و AUC دسمتیل دبرافنیب را تا 68 درصد افزایش داد. مصرف همزمان TAFINLAR 75 میلی گرم دو بار در روز و جمفیبروزیل (یک مهارکننده قوی CYP2C8) به مدت 4 روز AUC دابافنیب را تا 47 درصد افزایش داد، بدون اینکه تغییری در AUC متابولیت های دابافنیب ایجاد شود. اثر القاکننده‌های قوی CYP3A4 یا القاکننده‌های متوسط CYP2C8 بر دابرافنیب: تجویز همزمان TAFINLAR 150 میلی‌گرم دو بار در روز و ریفامپین (یک القاکننده قوی CYP3A4 و CYP2C8 متوسط) به مدت 10 روز، دبرافنیب را به میزان 4% AUC و 30% AUC کاهش داد. و هیچ تاثیری بر AUC هیدروکسی دبرافنیب نداشت. اثر عوامل کاهنده اسید بر دبرافنیب: مصرف همزمان TAFINLAR 150 میلی گرم دو بار در روز و رابپرازول به مدت 4 روز منجر به تغییرات مرتبط بالینی در مواجهه با دابافنیب و متابولیت های آن نشد. اثر دابرافنیب بر بسترهای CYP: تجویز همزمان TAFINLAR 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 15 روز و یک دوز واحد از میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4) AUC میدازولام را تا 65 درصد کاهش داد. مصرف همزمان TAFINLAR 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 15 روز و یک دوز واحد وارفارین باعث کاهش AUC S-وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) تا 37٪ و AUC R-وارفارین (سوبسترای CYP3A4/CYP1A2) تا 33٪ شد. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که دابرافنیب از طریق فعال‌سازی گیرنده‌های هسته‌ای گیرنده پرگنان X (PXR) و گیرنده‌های آندروستان سازنده (CAR) القاکننده CYP3A4 و CYP2B6 است. دابرافنیب همچنین ممکن است آنزیم های CYP2C را از طریق همان مکانیسم القا کند. اثر انتقال دهنده ها بر دبرافنیب: دابافنیب و متابولیت های آن، هیدروکسیل-دابافنیب و دسمتیل-دابافنیب، سوبستراهای P-گلیکوپروتئین انسانی (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) هستند، اما سوبستراهای ناقل کاتیون آلی (OCT1) یا پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1AB2, OATP) نیستند. آزمایشگاهی اثر دابرافنیب بر حمل کننده ها: تجویز همزمان TAFINLAR 150 میلی گرم دو بار در روز با یک دوز روزوواستاتین (یک سوبسترای حساس OATP1B1 و OATP1B3) Cmax روزوواستاتین را 2.6 برابر افزایش داد اما AUC آن را تغییر نداد. دبرافنیب و متابولیت های آن، هیدروکسی-دابافنیب، کربوکسی-دابافنیب، و دسمتیل-دابافنیب، مهارکننده های انتقال دهنده آنیون آلی (OAT1 و OAT3) در شرایط آزمایشگاهی هستند. دبرافنیب و دسمتیل دبرافنیب مهارکننده های OCT2 و BCRP در شرایط آزمایشگاهی هستند.