دارونامه

→ بازگشت به نتایج

داکومیتینیب

Dacomitinib
نسخه‌ای شفاهی RxCUI 2058915 ترجمهٔ ماشینی
فهرست مطالب

نمای کلی

ماده موثره
داکومیتینیب
راه مصرف
شفاهی
تاریخ برچسب
2026-06-23

موارد مصرف

VIZIMPRO برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک (NSCLC) با حذف اگزون 19 گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) یا جهش های جایگزینی اگزون 21 L858R که توسط آزمایش تایید شده FDA شناسایی شده اند، نشان داده شده است. VIZIMPRO یک مهارکننده کیناز است که برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) با حذف اگزون 19 گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) یا جهش‌های جایگزینی اگزون 21 L858R که توسط آزمایش تایید شده FDA شناسایی شده است، نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

مقدار توصیه شده: 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان خط اول NSCLC متاستاتیک با VIZIMPRO بر اساس وجود حذف اگزون 19 EGFR یا جهش جایگزینی اگزون 21 L858R در نمونه های تومور انتخاب کنید. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های EGFR در NSCLC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده VIZIMPRO 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است، تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد. VIZIMPRO را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. VIZIMPRO را هر روز در همان زمان مصرف کنید. اگر بیمار استفراغ کرد یا یک نوبت را فراموش کرد، دوز اضافی مصرف نکنید یا دوز فراموش شده را جبران نکنید، بلکه با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید.

2.3 تغییرات دوز برای عوارض جانبی دوز VIZIMPRO را برای عوارض جانبی کاهش دهید همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است. تغییرات دوز برای عوارض جانبی خاص در جدول 2 ارائه شده است. میلی گرم جدول 2. تغییرات دوز VIZIMPRO برای واکنش‌های نامطلوب شدت واکنش نامطلوب مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی نسخه 4.03. تغییر دوز بیماری بینابینی ریه (ILD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هر درجه

  • VIZIMPRO را برای همیشه قطع کنید. اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 2
  • VIZIMPRO را تا زمان بهبودی به کمتر از یا مساوی درجه 1 خودداری کنید. سپس VIZIMPRO را در همان سطح دوز از سر بگیرید.
  • برای اسهال مکرر درجه 2، تا زمان بهبودی به کمتر از یا مساوی درجه 1 خودداری کنید. سپس VIZIMPRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 3 یا 4
  • VIZIMPRO را تا زمان بهبودی به کمتر از یا مساوی درجه 1 خودداری کنید. سپس VIZIMPRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. عوارض جانبی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2
  • VIZIMPRO را برای عوارض جانبی مداوم پوستی خودداری کنید. پس از بهبودی کمتر از یا مساوی درجه 1، VIZIMPRO را در همان سطح دوز از سر بگیرید.
  • برای واکنش‌های نامطلوب درماتولوژیک درجه 2 مداوم، تا زمان بهبودی به کمتر از یا مساوی درجه 1 خودداری کنید. سپس VIZIMPRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 3 یا 4
  • VIZIMPRO را تا زمان بهبودی به کمتر از یا مساوی درجه 1 خودداری کنید. سپس VIZIMPRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. سایر درجه 3 یا 4
  • VIZIMPRO را تا زمان بهبودی به کمتر از یا مساوی درجه 2 خودداری کنید. سپس VIZIMPRO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.

2.4 تغییرات دوز برای عوامل کاهنده اسید از استفاده همزمان از مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) در حین مصرف VIZIMPRO خودداری کنید. به عنوان جایگزینی برای PPI ها، از آنتی اسیدهای موضعی استفاده کنید یا در صورت استفاده از آنتاگونیست گیرنده هیستامین 2 (H2)، VIZIMPRO را حداقل 6 ساعت قبل یا 10 ساعت پس از مصرف آنتاگونیست گیرنده H2 تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1.23).

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص ها:

  • 45 میلی گرم: قرص آبی پوشیده شده با لایه آبی، آزادسازی فوری، قرص دو محدب گرد، با علامت "Pfizer" در یک طرف و "DCB45" در طرف دیگر.
  • 30 میلی گرم: قرص آبی پوشیده شده با فیلم آبی، آزادسازی فوری، قرص دور دو محدب، با علامت "Pfizer" در یک طرف و "DCB30" در طرف دیگر.
  • 15 میلی گرم: قرص روکش دار آبی رنگ، آزادسازی فوری، قرص گرد دو محدب، با علامت "Pfizer" در یک طرف و "DCB15" در طرف دیگر. قرص ها: 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم. (3)

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

  • بیماری بینابینی ریه (ILD): در صورت تایید ILD، مصرف VIZIMPRO را برای همیشه قطع کنید. (5.1)
  • اسهال: دوز VIZIMPRO را بر اساس شدت قطع و کاهش دهید. ( 2.3 , 5.2 )
  • عوارض جانبی پوستی: دوز VIZIMPRO را بر اساس شدت قطع و کاهش دهید. ( 2.3 , 5.3 )
  • سمیت جنینی- جنینی: VIZIMPRO می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 بیماری بینابینی ریه (ILD) ILD/پنومونیت شدید و کشنده در بیماران تحت درمان با VIZIMPRO رخ داد و در 0.5٪ از 394 بیمار تحت درمان با VIZIMPRO رخ داد. 0.3 درصد موارد کشنده بودند. بیماران را از نظر علائم ریوی نشان دهنده ILD/پنومونیت کنترل کنید. VIZIMPRO را خودداری کنید و به سرعت در مورد ILD در بیمارانی که با بدتر شدن علائم تنفسی که ممکن است نشان دهنده ILD باشد (مانند تنگی نفس، سرفه و تب) مراجعه کنید. در صورت تایید ILD، VIZIMPRO را برای همیشه قطع کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.2 اسهال اسهال شدید و کشنده در بیماران تحت درمان با VIZIMPRO رخ داده است. اسهال در 86 درصد از 394 بیمار تحت درمان با VIZIMPRO رخ داده است. اسهال درجه 3 یا 4 در 11 درصد از بیماران گزارش شد و 0.3 درصد موارد کشنده بود. VIZIMPRO را برای اسهال درجه 2 یا بیشتر تا زمان بهبودی به شدت کمتر یا مساوی با درجه 1 متوقف کنید، سپس VIZIMPRO را با همان دوز یا با دوز کاهش یافته بسته به شدت اسهال از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. درمان ضد اسهال (لوپرامید یا دیفنوکسیلات هیدروکلراید با آتروپین سولفات) را برای اسهال به سرعت شروع کنید.

5.3 عوارض جانبی پوستی در بیماران تحت درمان با VIZIMPRO واکنش های پوستی راش و لایه برداری رخ داد. راش در 78 درصد از 394 بیمار تحت درمان با VIZIMPRO رخ داد. بثورات درجه 3 یا 4 در 21 درصد از بیماران گزارش شده است. واکنش های پوستی لایه بردار با هر شدتی در 7 درصد بیماران گزارش شده است. واکنش های لایه برداری پوست درجه 3 یا 4 در 1.8 درصد از بیماران گزارش شده است. VIZIMPRO را برای درجه 2 یا هر گونه واکنش نامطلوب پوستی درجه 3 یا 4 تا زمان بهبودی به شدت کمتر یا مساوی با درجه 1 متوقف کنید، سپس VIZIMPRO را با همان دوز یا با دوز کاهش یافته بسته به شدت واکنش نامطلوب پوستی از سر بگیرید [دوز و تجویز (2.3 عوارض جانبی) و موارد تجویز را ببینید. بروز و شدت بثورات و واکنش های لایه برداری پوست ممکن است با قرار گرفتن در معرض نور خورشید افزایش یابد. در زمان شروع VIZIMPRO، استفاده از مرطوب کننده ها و اقدامات مناسب برای محدود کردن قرار گرفتن در معرض نور خورشید را آغاز کنید. پس از ایجاد راش درجه 1، درمان را با آنتی بیوتیک های موضعی و استروئیدهای موضعی آغاز کنید. آنتی بیوتیک های خوراکی را برای عوارض جانبی پوستی درجه 2 یا شدیدتر شروع کنید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، VIZIMPRO می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی داکومیتینیب به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز منجر به افزایش بروز از دست دادن پس از لانه‌گزینی و کاهش وزن جنین در دوزهایی شد که منجر به قرار گرفتن در معرض نزدیک به قرار گرفتن در دوز 45 میلی‌گرم انسان شد. عدم وجود سیگنال دهی EGFR منجر به مرگ جنینی و همچنین مرگ پس از تولد در حیوانات می شود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VIZIMPRO و حداقل 17 روز پس از دوز نهایی، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید].

تداخلات دارویی

  • مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs): از مصرف با VIZIMPRO خودداری کنید. از آنتی اسیدهای موضعی یا آنتاگونیست گیرنده H2 استفاده کنید. VIZIMPRO را حداقل 6 ساعت قبل یا 10 ساعت بعد از آنتاگونیست گیرنده H2 تجویز کنید. (2.4، 7.1)
  • بسترهای CYP2D6: از مصرف همزمان با VIZIMPRO در مواردی که حداقل افزایش در غلظت بستر CYP2D6 ممکن است منجر به سمیت های جدی یا تهدید کننده زندگی شود، خودداری کنید. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر VIZIMPRO مصرف همزمان با یک PPI باعث کاهش غلظت داکومیتینیب می شود که ممکن است اثربخشی VIZIMPRO را کاهش دهد. از مصرف همزمان PPI با VIZIMPRO خودداری کنید. به عنوان جایگزینی برای PPI ها، از آنتی اسیدهای موضعی یا آنتاگونیست گیرنده H2 استفاده کنید. VIZIMPRO را حداقل 6 ساعت قبل یا 10 ساعت پس از مصرف یک آنتاگونیست گیرنده H2 تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 اثر VIZIMPRO بر بسترهای CYP2D6 مصرف همزمان VIZIMPRO غلظت داروهایی را که سوبستراهای CYP2D6 هستند افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ممکن است خطر سمیت این داروها را افزایش دهد. از مصرف همزمان VIZIMPRO با بسترهای CYP2D6 در جایی که حداقل افزایش در غلظت بستر CYP2D6 ممکن است منجر به سمیت های جدی یا تهدید کننده زندگی شود، خودداری کنید.

عوارض جانبی

عوارض جانبی دارویی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

  • بیماری ریه بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
  • اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
  • عوارض جانبی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 20%) اسهال، بثورات پوستی، پارونیشیا، استوماتیت، کاهش اشتها، خشکی پوست، کاهش وزن، آلوپسی، سرفه و خارش است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc. به شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های بخش هشدارها و احتیاط‌ها منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض VIZIMPRO در 394 بیمار مبتلا به NSCLC خط اول یا درمان‌شده قبلی با حذف اگزون 19 EGFR یا جهش‌های جایگزینی اگزون 21 L858R است که VIZIMPRO را با دوز توصیه شده 45 میلی‌گرم یک بار در روز در 4 گروه تصادفی سه‌گانه دریافت کردند. (N=227)، مطالعه A7471009 (N=38)، مطالعه A7471011 (N=83) و مطالعه A7471028 (N = 16)] و یک آزمایش با یک بازو [مطالعه A7471017 (N = 30)]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض VIZIMPRO 10.8 ماه (محدوده 0.07-68) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض VIZIMPRO در 227 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک متاستاتیک EGFR است که در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با کنترل فعال ثبت‌نام کردند (ARCHER 1050). 224 بیمار جفیتینیب 250 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز در گروه کنترل فعال دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران در صورت داشتن سابقه ILD، پنومونیت بینابینی، یا متاستاز مغزی از مطالعه حذف شدند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض VIZIMPRO 15 ماه (محدوده 0.07-37) بود. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20%) در بیماران تحت درمان با VIZIMPRO اسهال (87%)، بثورات پوستی (69%)، پارونیشیا (64%)، استوماتیت (45%)، کاهش اشتها (31%)، خشکی پوست (30%)، کاهش وزن (26%)، آلوپسی (23%)، سرفه (1%) (1%) بود. عوارض جانبی جدی در 27 درصد بیماران تحت درمان با VIZIMPRO رخ داد. شایع ترین (≥1٪) عوارض جانبی جدی اسهال (2.2٪) و بیماری بینابینی ریه (1.3٪) بود. قطع دوز در 57 درصد از بیماران تحت درمان با VIZIMPRO رخ داد. شایع ترین (بیش از 5٪) عوارض جانبی که منجر به قطع دوز شد عبارت بودند از راش (23٪)، پارونیشیا (13٪)، و اسهال (10٪). کاهش دوز در 66٪ از بیماران تحت درمان با VIZIMPRO رخ داد. شایع ترین (بیش از 5٪) عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز شد عبارت بودند از راش (29٪)، پارونیشیا (17٪) و اسهال (8٪). عوارض جانبی منجر به قطع دائم VIZIMPRO در 18٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین (>0.5٪) عوارض جانبی که منجر به قطع دائم VIZIMPRO شد عبارتند از: راش (2.6%)، بیماری بینابینی ریه (1.8%)، استوماتیت (0.9%) و اسهال (0.9%). جداول 3 و 4 به ترتیب شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در ARCHER 1050 خلاصه می کنند. ARCHER 1050 برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار آماری در میزان واکنش‌های جانبی برای VIZIMPRO یا gefitinib برای هر واکنش نامطلوب یا ارزش آزمایشگاهی ذکر شده در جدول 3 یا 4 طراحی نشده است. معیارهای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 4.03. واکنش نامطلوب VIZIMPRO (N=227) Gefitinib (N=224) همه درجات درجه 1 تا 5 در همه درجات گنجانده شده است. % درجه 3 و 4 % همه درجات % درجات 3 و 4 % اسهال گوارشی درجه یک (کشنده) در بازوی VIZIMPRO. 87 8 56 0.9 استوماتیت استوماتیت شامل التهاب مخاطی و استوماتیت است. 45 4.4 19 0.4 تهوع 19 1.3 22 0.4 یبوست 13 0 14 0 زخم دهان 12 0 6 0 بثورات پوستی و بافت زیر جلدی راش شامل درماتیت آکنه‌ای فرم، راش و راش ماکولوپالار است. 69 23 47 0.4 پارونیشیا پارونیشیا شامل عفونت ناخن، سمیت ناخن، اونیکوکلازیس، اونیکولیز، اونیکومادزیس، پارونیشیا است. 64 8 21 1.3 پوست خشک پوست خشک شامل پوست خشک، خشکی پوست است. 30 1.8 19 0.4 آلوپسی 23 0.4 13 0 خارش خارش شامل خارش، خارش عمومی، خارش راش است. 21 0.9 15 1.3 سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار 15 0.9 3.1 0 درماتیت 11 1.8 4 0.4 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 31 3.1 25 0.4 کاهش وزن 24 تنفسی 2170 . 19 0.4 اختلال مخاطی بینی اختلال مخاطی بینی شامل اپیستاکسی، التهاب بینی، اختلال مخاطی بینی، زخم مخاطی بینی، رینیت است. 19 0 4.9 0 تنگی نفس 13 2.2 13 1.8 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 12 1.3 13 0 درد قفسه سینه 10 0 14 0 ورم ملتحمه چشم 19 0 4 0 درد اسکلتی عضلانی در اندام 10 درد عضلانی 29 عضلانی 14. 13 0 آستنی عمومی 13 2.2 13 1.3 بی خوابی روانپزشکی 11 0.4 15 0 عوارض جانبی اضافی (همه درجات) که در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که VIZIMPRO در ARCHER 1050 دریافت کرده اند گزارش شده است شامل: کلی: خستگی 9% پوست و بافت زیر جلدی: شقاق پوستی 9%، هیپرتریکوزیس 1.3%، لایه برداری پوست/واکنش های پوستی لایه بردار 3.5% دستگاه گوارش: استفراغ 9% سیستم عصبی: دیسگوزی 7% تنفسی: تغذیه بینابینی ریه 8% بیماری اوراتیسم بینابینی 1:2% بیماری های ریوی. : کم آبی 1.3% جدول 4. بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از پایه در بیش از 20% بیماران در ARCHER 1050 NCI CTCAE v4.03، به جز افزایش کراتینین که فقط شامل بیماران با افزایش کراتینین بر اساس حد بالای تعریف نرمال می شود. غیرطبیعی بودن تست آزمایشگاهی بر اساس تعداد بیماران با خط پایه در دسترس و حداقل یک آزمایش آزمایشگاهی حین درمان. VIZIMPRO Gefitinib تغییر از پایه همه گریدها (%) تغییر از پایه به درجه 3 یا درجه 4 (%) تغییر از پایه همه گریدها (%) تغییر از پایه به درجه 3 یا درجه 4 (%) ALT=آلانین آمینوترانسفراز. AST=آسپارتات آمینوترانسفراز. هماتولوژی کم خونی 44 0.9 26 2.7 لنفوپنی 42 6 35 2.7 شیمی هیپوآلبومینمی 44 0 34 0 افزایش ALT 40 1.4 63 13 هیپرگلیسمی 36 1.0 38 2.50 AST5355 افزایش هیپوآلبومینمی 33 1.4 28 2.0 هیپوکالمی 29 7 18 2.0 هیپوناترمی 26 2.9 20 1.5 افزایش کراتینین 24 0 16 0.5 افزایش آلکالین فسفاتاز 22 0.5 21 2.50 هیپومی 2.50 هیپربیلی روبینمی 16 0.5 22 0.5

مصرف در گروه‌های خاص

  • شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، VIZIMPRO می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف VIZIMPRO در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی داکومیتینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به افزایش بروز از دست دادن پس از لانه‌گزینی و کاهش وزن جنین در دوزهایی شد که منجر به قرار گرفتن در معرض نزدیک به قرار گرفتن در معرض دوز 45 میلی‌گرم برای انسان شد (به داده‌ها مراجعه کنید). نشان داده شده است که فقدان سیگنال دهی EGFR منجر به مرگ جنینی و همچنین مرگ پس از تولد در حیوانات می شود (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطر بالقوه برای جنین راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز خوراکی روزانه داکومیتینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به افزایش بروز از دست دادن پس از لانه‌گزینی، سمیت مادری و کاهش وزن بدن جنین به میزان 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 2/1 برابر میزان قرار گرفتن در معرض بر اساس سطح زیر منحنی [AUC] در دوز 45) انسان شد. اختلال یا کاهش EGFR در مدل‌های موش نشان داده است که EGFR در فرآیندهای تولید مثلی و رشدی از جمله کاشت بلاستوسیست، رشد جفت و بقا و تکامل جنینی- جنینی/پس از تولد بسیار مهم است. کاهش یا از بین بردن سیگنال دهی EGFR جنین-جنین یا مادر در موش می تواند از لانه گزینی جلوگیری کند و می تواند باعث از دست دادن جنین- جنین در طول مراحل مختلف بارداری (از طریق تأثیرات روی رشد جفت)، ناهنجاری های رشدی، مرگ زودهنگام در جنین های زنده مانده و پیامدهای نامطلوب رشدی در چندین اندام در جنین ها شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داکومیتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آنها بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از ویزیمپرو، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ویزیمپرو و ​​حداقل 17 روز پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع VIZIMPRO وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری VIZIMPRO در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VIZIMPRO و حداقل 17 روز پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VIZIMPRO در اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران (N = 394) در پنج مطالعه بالینی با NSCLC جهش مثبت EGFR که VIZIMPRO را با دوز 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کردند [ARCHER 1050 (N=227)، مطالعه A7471009 (N=38)، مطالعه A74038 (A747=38) (N = 16)، و مطالعه A7471017 (N = 30)] 40٪ 65 سال و بالاتر بودند. تجزیه و تحلیل های اکتشافی در این جمعیت نشان می دهد که بروز عوارض جانبی درجه 3 و 4 (به ترتیب 67 درصد در مقابل 56 درصد)، قطع دوز مکرر (به ترتیب 53 درصد در مقابل 45 درصد)، و قطع بیشتر (به ترتیب 24 درصد در مقابل 10 درصد) برای عوارض جانبی در بیماران 66 تا 65 سال کمتر از افراد جوان تر.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​توصیه نمی شود (کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه توسط Cockcroft-Gault برآورد شده است). دوز توصیه شده VIZIMPRO برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh A، B یا C) تغییر دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

بارداری

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، VIZIMPRO می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف VIZIMPRO در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی داکومیتینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به افزایش بروز از دست دادن پس از لانه‌گزینی و کاهش وزن جنین در دوزهایی شد که منجر به قرار گرفتن در معرض نزدیک به قرار گرفتن در معرض دوز 45 میلی‌گرم برای انسان شد (به داده‌ها مراجعه کنید). نشان داده شده است که فقدان سیگنال دهی EGFR منجر به مرگ جنینی و همچنین مرگ پس از تولد در حیوانات می شود (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطر بالقوه برای جنین راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز خوراکی روزانه داکومیتینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به افزایش بروز از دست دادن پس از لانه‌گزینی، سمیت مادری و کاهش وزن بدن جنین به میزان 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 2/1 برابر میزان قرار گرفتن در معرض بر اساس سطح زیر منحنی [AUC] در دوز 45) انسان شد. اختلال یا کاهش EGFR در مدل‌های موش نشان داده است که EGFR در فرآیندهای تولید مثلی و رشدی از جمله کاشت بلاستوسیست، رشد جفت و بقا و تکامل جنینی- جنینی/پس از تولد بسیار مهم است. کاهش یا از بین بردن سیگنال دهی EGFR جنین-جنین یا مادر در موش می تواند از لانه گزینی جلوگیری کند و می تواند باعث از دست دادن جنین- جنین در طول مراحل مختلف بارداری (از طریق تأثیرات روی رشد جفت)، ناهنجاری های رشدی، مرگ زودهنگام در جنین های زنده مانده و پیامدهای نامطلوب رشدی در چندین اندام در جنین ها شود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی VIZIMPRO در اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از تعداد کل بیماران (N = 394) در پنج مطالعه بالینی با NSCLC جهش مثبت EGFR که VIZIMPRO را با دوز 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کردند [ARCHER 1050 (N=227)، مطالعه A7471009 (N=38)، مطالعه A7471011، مطالعه A7471011 (N74) و A207 مطالعه A7471017 (N=30)] 40 درصد 65 سال و بالاتر بودند. تجزیه و تحلیل های اکتشافی در این جمعیت نشان می دهد که بروز عوارض جانبی درجه 3 و 4 (به ترتیب 67 درصد در مقابل 56 درصد)، قطع دوز مکرر (به ترتیب 53 درصد در مقابل 45 درصد)، و قطع بیشتر (به ترتیب 24 درصد در مقابل 10 درصد) برای عوارض جانبی در بیماران 66 تا 65 سال کمتر از افراد جوان تر.

توضیحات

داکومیتینیب یک مهارکننده کیناز خوراکی با فرمول مولکولی C 24 H 25 ClFN 5 O 2 ∙ H 2 O و وزن مولکولی 487.95 دالتون است. نام شیمیایی: (2E)-N-{4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-methoxyquinazolin-6-yl}-4-(piperidin-1-yl)but-2-enamide monohydrate و فرمول ساختاری آن این است: داکومیتینیب پودری سفید تا زرد کم رنگ است. قرص VIZIMPRO حاوی 45، 30 یا 15 میلی گرم داکومیتینیب با مواد غیرفعال زیر در هسته قرص است. لاکتوز مونوهیدرات، سلولز میکروکریستالی، گلیکولات نشاسته سدیم و استئارات منیزیم. پوشش فیلم از Opadry II ® Blue 85F30716 تشکیل شده است که شامل: پلی وینیل الکل - تا حدی هیدرولیز شده، تالک، دی اکسید تیتانیوم، ماکروگل/PEG 3350 و FD&C آبی #2/دریاچه آلومینیوم کارمین نیلی. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر داکومیتینیب یک مهارکننده غیرقابل برگشت فعالیت کیناز خانواده EGFR انسانی (EGFR/HER1، HER2، و HER4) و برخی جهش های فعال کننده EGFR (حذف اگزون 19 یا جهش جایگزینی اگزون 21 L858R) است. داکومیتینیب در شرایط آزمایشگاهی نیز فعالیت DDR1، EPHA6، LCK، DDR2، و MNK1 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار کرد. داکومیتینیب مهار وابسته به دوز اتوفسفوریلاسیون EGFR و HER2 و رشد تومور را در موش‌هایی که پیوندهای تومور انسانی کاشته‌شده زیر جلدی توسط اهداف خانواده HER از جمله EGFR جهش‌یافته را حمل می‌کردند، نشان داد. داکومیتینیب همچنین فعالیت ضد توموری را در موش‌هایی با دوز خوراکی نشان داد که دارای پیوند زنوگرافت تومور داخل جمجمه‌ای هستند که توسط تقویت‌های EGFR هدایت می‌شوند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر داکومیتینیب بر بازه QT تصحیح شده برای ضربان قلب (QTc) با استفاده از الکتروکاردیوگرام (ECGs) با زمان منطبق که تغییر را از پایه و داده های فارماکوکینتیک متناظر در 32 بیمار مبتلا به NSCLC پیشرفته ارزیابی می کند، ارزیابی شد. داکومیتینیب در حداکثر غلظت داکومیتینیب که با VIZIMPRO 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به دست آمد، تأثیر زیادی بر QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) نداشت. روابط مواجهه-پاسخ قرار گرفتن در معرض بیشتر، در طیف وسیعی از قرار گرفتن در معرض با دوز توصیه شده 45 میلی گرم در روز، با افزایش احتمال عوارض جانبی درجه ≥3، به ویژه سمیت های پوستی و اسهال مرتبط است.

12.3 فارماکوکینتیک حداکثر غلظت پلاسمایی داکومیتینیب (C max) و AUC در حالت پایدار به طور متناسب در محدوده دوز VIZIMPRO 2 میلی گرم به 60 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (0.04 تا 1.3 برابر دوز توصیه شده) در مطالعات داکومیتینیب در بیماران مبتلا به سرطان افزایش یافت. در دوز 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، میانگین هندسی [ضریب تغییرات (CV٪)] C max 108 نانوگرم در میلی لیتر (35٪) و AUC 0-24 ساعت 2213 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (35٪) در حالت ثابت در یک مطالعه با دوز در بیماران با تومور جامد انجام شد. حالت پایدار در عرض 14 روز پس از دوز مکرر به دست آمد و میانگین هندسی (CV%) نسبت تجمع 5.7 (28%) بر اساس AUC بود. جذب متوسط ​​فراهمی زیستی مطلق داکومیتینیب پس از مصرف خوراکی 80 درصد است. متوسط ​​زمان داکومیتینیب برای رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) تقریباً 6 ساعت (محدوده 2 تا 24 ساعت) پس از یک دوز خوراکی VIZIMPRO 45 میلی گرم در بیماران مبتلا به سرطان رخ داد. اثر تجویز غذای VIZIMPRO با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری با 150، 250 و 500 تا 600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی، به ترتیب) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر داروکومیتینیب نداشت. توزیع میانگین هندسی (CV%) حجم توزیع داکومیتینیب (V ss) 1889 L (18%) بود. اتصال in vitro داکومیتینیب به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 98٪ است و مستقل از غلظت دارو از 250 نانوگرم در میلی لیتر تا 1000 نانوگرم در میلی لیتر است. دفع پس از یک دوز خوراکی 45 میلی گرمی VIZIMPRO در بیماران مبتلا به سرطان، میانگین (CV%) نیمه عمر پلاسمایی داکومیتینیب 70 ساعت (21%) و میانگین هندسی (CV%) کلیرانس ظاهری پلاسمایی داکومیتینیب 24.9 L/h (36%) بود. متابولیسم متابولیسم کبدی مسیر اصلی پاکسازی داکومیتینیب با اکسیداسیون و کونژوگاسیون گلوتاتیون به عنوان مسیرهای اصلی است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 45 میلی گرمی [14 C] داکومیتینیب، فراوان ترین متابولیت در گردش O-desmethyl dacomitinib بود که فعالیت دارویی مشابه داکومیتینیب در شرایط آزمایشگاهی داشت. سطح پایین غلظت پلاسمایی O-desmethyl dacomitinib از 7.4٪ تا 19٪ از والدین متغیر است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سیتوکروم P450 (CYP) 2D6 ایزوآنزیم اصلی در تشکیل O-desmethyl dacomitinib بود، در حالی که CYP3A4 در تشکیل سایر متابولیت‌های اکسیداتیو جزئی نقش داشت. دفع پس از یک دوز خوراکی 45 میلی گرمی داکومیتینیب نشاندار شده با [14C]، 79 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع (20 درصد به عنوان داکومیتینیب) و 3 درصد در ادرار (کمتر از 1 درصد به عنوان داکومیتینیب) بازیابی شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، خفیف (60 میلی لیتر در دقیقه ≤CLcr <90 میلی لیتر در دقیقه؛ N = 590) و متوسط ​​(30 میلی لیتر در دقیقه ≤CLcr <60 میلی لیتر در دقیقه). N = 218) نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک داکومیتینیب را نسبت به فارماکوکینتیک در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی تغییر نداد (CLcr ≥90 میلی لیتر در دقیقه؛ N = 567). فارماکوکینتیک داکومیتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) (N=4) به اندازه کافی مشخص نشده است یا در بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داکومیتینیب در افراد با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh A، B یا C) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر عوامل کاهنده اسید بر داکومیتینیب تجویز همزمان یک دوز 45 میلی گرمی از VIZIMPRO با دوزهای متعدد رابپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) باعث کاهش داکومیتینیب C max به میزان 51% و AUC 0-96 و AUC 0-96 ساعت به میزان 29 ساعت شد. تعاملات (7.1) ]. مصرف همزمان VIZIMPRO با یک آنتی اسید موضعی (Maalox® Maximum Strength, 400 mg/5 ml) باعث تغییرات بالینی مرتبط در غلظت داکومیتینیب نشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. اثر آنتاگونیست های گیرنده H2 بر فارماکوکینتیک داکومیتینیب مورد مطالعه قرار نگرفته است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر مهارکننده‌های قوی CYP2D6 بر داکومیتینیب تجویز همزمان یک دوز 45 میلی‌گرمی VIZIMPRO با دوزهای متعدد پاروکستین (یک مهارکننده قوی CYP2D6) در افراد سالم باعث افزایش AUC کل آخرین داکومیتینیب به‌علاوه متابولیت فعال آن (O-desmethyl dacomitib) شد که تقریباً توسط بالینی O-desmethyl dacomitib در نظر گرفته نمی‌شود. اثر داکومیتینیب روی سوبستراهای CYP2D6 تجویز همزمان یک دوز خوراکی 45 میلی گرمی VIZIMPRO باعث افزایش C max دکسترومتورفان (یک سوبسترای CYP2D6) تا 9.7 برابر و ماندگاری AUC تا 9.6 برابر شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.2)]. مطالعات آزمایشگاهی اثر داکومیتینیب و O-desmethyl Dacomitinib بر روی آنزیم های CYP: داکومیتینیب و متابولیت آن O-desmethyl dacomitinib CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، یا CYP3A4/5 را مهار نمی کنند. داکومیتینیب CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. اثر داکومیتینیب بر آنزیم های اوریدین 5' دی فسفو گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): داکومیتینیب UGT1A1 را مهار می کند. داکومیتینیب UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، UGT2B7 یا UGT2B15 را مهار نمی کند. اثر داکومیتینیب بر سیستم های انتقال دهنده: داکومیتینیب بستری برای پروتئین انتقال غشایی P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. داکومیتینیب P-gp، BCRP و ناقل کاتیون آلی (OCT) را مهار می کند. داکومیتینیب انتقال دهنده های آنیون آلی (OAT)1 و OAT3، OCT2، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1 و OATP1B3 را مهار نمی کند.

مکانیسم اثر

داکومیتینیب یک مهارکننده غیرقابل برگشت فعالیت کیناز خانواده EGFR انسانی (EGFR/HER1، HER2، و HER4) و برخی جهش های فعال کننده EGFR (حذف اگزون 19 یا جهش جایگزینی اگزون 21 L858R) است. داکومیتینیب در شرایط آزمایشگاهی نیز فعالیت DDR1، EPHA6، LCK، DDR2، و MNK1 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار کرد. داکومیتینیب مهار وابسته به دوز اتوفسفوریلاسیون EGFR و HER2 و رشد تومور را در موش‌هایی که پیوندهای تومور انسانی کاشته‌شده زیر جلدی توسط اهداف خانواده HER از جمله EGFR جهش‌یافته را حمل می‌کردند، نشان داد. داکومیتینیب همچنین فعالیت ضد توموری را در موش‌هایی با دوز خوراکی نشان داد که دارای پیوند زنوگرافت تومور داخل جمجمه‌ای هستند که توسط تقویت‌های EGFR هدایت می‌شوند.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب اثر داکومیتینیب بر فاصله QT تصحیح شده برای ضربان قلب (QTc) با استفاده از الکتروکاردیوگرام های همسان با زمان (ECG) ارزیابی شد که تغییرات را از پایه و داده های فارماکوکینتیک مربوطه در 32 بیمار مبتلا به NSCLC پیشرفته ارزیابی می کند. داکومیتینیب در حداکثر غلظت داکومیتینیب که با VIZIMPRO 45 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به دست آمد، تأثیر زیادی بر QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) نداشت. روابط مواجهه-پاسخ قرار گرفتن در معرض بیشتر، در طیف وسیعی از قرار گرفتن در معرض با دوز توصیه شده 45 میلی گرم در روز، با افزایش احتمال عوارض جانبی درجه ≥3، به ویژه سمیت های پوستی و اسهال مرتبط است.

فارماکوکینتیک

The maximum dacomitinib plasma concentration (C max ) and AUC at steady state increased proportionally over the dose range of VIZIMPRO 2 mg to 60 mg orally once daily (0.04 to 1.3 times the recommended dose) across dacomitinib studies in patients with cancer. At a dose of 45 mg orally once daily, the geometric mean [coefficient of variation (CV%)] C max was 108 ng/mL (35%) and the AUC 0–24h was 2213 ng∙h/mL (35%) at steady state in a dose-finding clinical study conducted in patients with solid tumors. Steady state was achieved within 14 days following repeated dosing and the estimated geometric mean (CV%) accumulation ratio was 5.7 (28%) based on AUC. Absorption The mean absolute bioavailability of dacomitinib is 80% after oral administration. The median dacomitinib time to reach maximum concentration (T max ) occurred at approximately 6.0 hours (range 2.0 to 24 hours) after a single oral dose of VIZIMPRO 45 mg in patients with cancer. Effect of Food Administration of VIZIMPRO with a high-fat, high-calorie meal (approximately 800 to 1000 calories with 150, 250, and 500 to 600 calories from protein, carbohydrate and fat, respectively) had no clinically meaningful effect on dacomitinib pharmacokinetics. Distribution The geometric mean (CV%) volume of distribution of dacomitinib (V ss ) was 1889 L (18%). In vitro binding of dacomitinib to human plasma proteins is approximately 98% and is independent of drug concentrations from 250 ng/mL to 1000 ng/mL. Elimination Following a single 45 mg oral dose of VIZIMPRO in patients with cancer, the mean (CV%) plasma half-life of dacomitinib was 70 hours (21%), and the geometric mean (CV%) apparent plasma clearance of dacomitinib was 24.9 L/h (36%). Metabolism Hepatic metabolism is the main route of clearance of dacomitinib, with oxidation and glutathione conjugation as the major pathways. Following oral administration of a single 45 mg dose of [ 14 C] dacomitinib, the most abundant circulating metabolite was O-desmethyl dacomitinib, which had similar in vitro pharmacologic activity as dacomitinib. The steady-state plasma trough concentration of O-desmethyl dacomitinib ranges from 7.4% to 19% of the parent. In vitro studies indicated that cytochrome P450 (CYP) 2D6 was the major isozyme involved in the formation of O-desmethyl dacomitinib, while CYP3A4 contributed to the formation of other minor oxidative metabolites. Excretion Following a single oral 45 mg dose of [ 14 C] radiolabeled dacomitinib, 79% of the radioactivity was recovered in feces (20% as dacomitinib) and 3% in urine (<1% as dacomitinib). Specific Populations Patients with Renal Impairment Based on population pharmacokinetic analyses, mild (60 mL/min ≤CLcr <90 mL/min; N=590) and moderate (30 mL/min ≤CLcr <60 mL/min; N=218) renal impairment did not alter dacomitinib pharmacokinetics, relative to the pharmacokinetics in patients with normal renal function (CLcr ≥90 mL/min; N=567). The pharmacokinetics of dacomitinib has not been adequately characterized in patients with severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) (N=4) or studied in patients requiring hemodialysis. Patients with Hepatic Impairment No clinically significant differences in the pharmacokinetics of dacomitinib were observed in subjects with mild, moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh A, B or C) [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of Acid-Reducing Agents on Dacomitinib Coadministration of a single 45 mg dose of VIZIMPRO with multiple doses of rabeprazole (a proton pump inhibitor) decreased dacomitinib C max by 51% and AUC 0–96h by 39% [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7.1) ]. Coadministration of VIZIMPRO with a local antacid (Maalox ® Maximum Strength, 400 mg/5 mL) did not cause clinically relevant changes dacomitinib concentrations [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7.1) ] . The effect of H2 receptor antagonists on dacomitinib pharmacokinetics has not been studied [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7.1) ] . Effect of Strong CYP2D6 Inhibitors on Dacomitinib Coadministration of a single 45 mg dose of VIZIMPRO with multiple doses of paroxetine (a strong CYP2D6 inhibitor) in healthy subjects increased the total AUC last of dacomitinib plus its active metabolite (O-desmethyl dacomitinib) in plasma by approximately 6%, which is not considered clinically relevant. Effect of Dacomitinib on CYP2D6 Substrates Coadministration of a single 45 mg oral dose of VIZIMPRO increased dextromethorphan (a CYP2D6 substrate) C max by 9.7-fold and AUC last by 9.6-fold [see Drug Interactions (7.2) ] . In Vitro Studies Effect of Dacomitinib and O-desmethyl Dacomitinib on CYP Enzymes: Dacomitinib and its metabolite O-desmethyl dacomitinib do not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A4/5. Dacomitinib does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4. Effect of Dacomitinib on Uridine 5' diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) Enzymes: Dacomitinib inhibits UGT1A1. Dacomitinib does not inhibit UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, or UGT2B15. Effect of Dacomitinib on Transporter Systems: Dacomitinib is a substrate for the membrane transport protein P-glycoprotein (P-gp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Dacomitinib inhibits P-gp, BCRP, and organic cation transporter (OCT)1. Dacomitinib does not inhibit organic anion transporters (OAT)1 and OAT3, OCT2, organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, and OATP1B3.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been performed with VIZIMPRO. Dacomitinib was not mutagenic in a bacterial reverse mutation (Ames) assay or clastogenic in an in vitro human lymphocyte chromosome aberration assay or clastogenic or aneugenic in an in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Daily oral administration of dacomitinib at doses ≥0.5 mg/kg/day to female rats (approximately 0.14 times the exposure based on AUC at the 45 mg human dose) resulted in reversible epithelial atrophy in the cervix and vagina. Oral administration of dacomitinib at 2 mg/kg/day to male rats (approximately 0.6 times the human exposure based on AUC at the 45 mg clinical dose) resulted in reversible decreased secretion in the prostate gland.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Interstitial Lung Disease (ILD)

  • Advise patients of the risks of severe or fatal ILD, including pneumonitis. Advise patients to contact their healthcare provider immediately to report new or worsening respiratory symptoms [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Diarrhea
  • Advise patients to contact their healthcare provider at the first signs of diarrhea. Advise patients that intravenous hydration and/or anti-diarrheal medication (e.g., loperamide) may be required to manage diarrhea [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Dermatologic Adverse Reactions
  • به بیماران توصیه کنید در زمان شروع VIZIMPRO استفاده از مرطوب‌کننده‌ها را شروع کنند و با لباس‌های محافظ و استفاده از کرم‌های ضدآفتاب به حداقل برسانند. به بیماران توصیه کنید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند تا بثورات جدید یا بدتر شدن واکنش های پوستی، اریتماتوز و لایه برداری را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی
  • به بیماران توصیه کنید از استفاده از PPI در حین مصرف VIZIMPRO خودداری کنند. در صورت نیاز ممکن است از آنتی اسیدهای کوتاه اثر یا آنتاگونیست های گیرنده H2 استفاده شود. به بیماران توصیه کنید که VIZIMPRO را حداقل 6 ساعت قبل یا 10 ساعت پس از مصرف یک آنتاگونیست گیرنده H2 مصرف کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی
  • به خانم های دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که VIZIMPRO می تواند به جنین آسیب برساند و در طول درمان با VIZIMPRO و به مدت 17 روز پس از آخرین دوز VIZIMPRO از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود با حاملگی شناخته شده یا مشکوک تماس بگیرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید. شیردهی
  • به زنان توصیه کنید در طول درمان با VIZIMPRO و تا 17 روز پس از آخرین دوز VIZIMPRO از شیر مادر خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

شرایط نگهداری

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].