دالباوانسین

دوز در بیماران بزرگسال (2.1، 2.3): کلیرانس تخمینی کراتینین (CL cr) رژیم تک دوز 30 میلی لیتر در دقیقه و بالاتر یا در همودیالیز معمولی 1500 میلی گرم کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و نه در همودیالیز معمولی 1125 میلی گرم تجویز با انفوزیون داخل وریدی بیش از 30 دقیقه (برای اطلاعات کامل در 2.4cri) بازسازی پودر لیوفیلیزه و آماده سازی تزریق ( 2.4 ) مقدار مصرف در بیماران اطفال با CLcr 30 ml/min/1.73m2 و بالاتر (2.2) محدوده سنی دوز (رژیم تک دوز) تولد تا کمتر از 6 سال mg/kg 22.5 (حداکثر mg/kg 1500) 6 تا کمتر از 18 سال 18 میلی گرم بر کیلوگرم CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه مطالعه نشده است.

2.1 رژیم دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال با CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه و بالاتر رژیم دوز توصیه شده دالباوانسین برای تزریق در بیماران بزرگسال با CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه و بالاتر 1500 میلی گرم است که به عنوان یک رژیم تک دوز تجویز می شود. دالباوانسین را برای تزریق بیش از 30 دقیقه با انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. برای بیماران بالغ با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، تنظیم دوز مورد نیاز است [به دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 رژیم دوز توصیه شده در بیماران اطفال با CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m 2 و Abov e رژیم دوز توصیه شده دالباوانسین برای تزریق در بیماران کودکان با CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع و بالاتر بر اساس رژیم دوز تک دوز بیمار 1 و بالاتر است. دالباوانسین را برای تزریق بیش از 30 دقیقه با انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. اطلاعات کافی برای توصیه به تنظیم دوز برای بیماران اطفال کمتر از 18 سال با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع وجود ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1. دوز دالباوانسین برای تزریق در بیماران اطفال با CLcr* 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و بالاتر محدوده سنی دوز (رژیم تک دوز) تولد تا کمتر از 6 سال 22.5 mg/kg (حداکثر mg/kg 1500) 6 تا 10 mg/km 18 حداکثر *تخمین CLcr یا نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) با استفاده از معادله مناسب سنی که برای بیماران اطفال (از تولد تا سن کمتر از 18 سال) پذیرفته شده است. اختلال عملکرد کلیه را تعریف کنید.

2.3 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی که CLcr شناخته شده آنها کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه است و به طور منظم همودیالیز برنامه ریزی شده دریافت نمی کنند، رژیم دوز توصیه شده دالباوانسین برای تزریق 1125 میلی گرم با یک دوز دوز است. هیچ تنظیم دوز برای بیماران بزرگسالی که به طور برنامه ریزی شده همودیالیز دریافت می کنند توصیه نمی شود و دالباوانسین برای تزریق می تواند بدون توجه به زمان همودیالیز تجویز شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 تهیه و تجویز دالباوانسین برای تزریق باید با آب تزریقی استریل، USP، یا تزریق دکستروز 5 درصد، USP، بازسازی شود و متعاقباً تنها با تزریق دکستروز 5 درصد، USP، تا غلظت نهایی 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در لیتر رقیق شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. بازسازی: دالباوانسین تزریقی باید در شرایط آسپتیک، با استفاده از 25 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP، یا 5 درصد تزریق دکستروز، USP، برای هر ویال 500 میلی گرمی، بازسازی شود. برای جلوگیری از ایجاد کف، چرخش ملایم و وارونه کردن ویال را به طور متناوب تا زمانی که محتویات آن کاملا حل شود. تکان نخورید. ویال بازسازی شده حاوی 20 میلی گرم در میلی لیتر دالباوانسین به عنوان محلول شفاف و بی رنگ تا زرد است. ویال های بازسازی شده را می توان در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق کنترل شده 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. یخ نزنید. رقت: بیماران بزرگسال: دوز مورد نیاز محلول تزریقی دالباوانسین بازسازی شده را از ویال(ها) به یک کیسه یا بطری داخل وریدی حاوی 5% تزریق دکستروز، USP به صورت غیرعفونی منتقل کنید. محلول رقیق شده باید دارای غلظت نهایی دالباوانسین 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در میلی لیتر باشد. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید. بیماران اطفال: برای بیماران اطفال، دوز تزریقی دالباوانسین با توجه به سن و وزن کودک تا حداکثر 1500 میلی گرم متفاوت است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. دوز مورد نیاز محلول تزریقی دالباوانسین بازسازی شده را بر اساس وزن کودک، از ویال(ها) به یک کیسه یا بطری داخل وریدی حاوی 5% تزریق دکستروز، USP، به صورت آسپتیک منتقل کنید. محلول رقیق شده باید دارای غلظت نهایی دالباوانسین 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در میلی لیتر باشد. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید. پس از رقیق شدن در کیسه یا بطری داخل وریدی همانطور که در بالا توضیح داده شد، دالباوانسین برای تزریق ممکن است در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق کنترل شده بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. یخ نزنید. کل زمان از بازسازي تا رقيق شدن تا مصرف نبايد از 48 ساعت تجاوز کند. مانند تمام فرآورده های دارویی تزریقی، دالباوانسین رقیق شده برای تزریق باید قبل از انفوزیون از نظر وجود ذرات معلق بررسی شود. در صورت شناسایی ذرات معلق از آن استفاده نکنید. مدیریت: پس از آماده سازی و رقیق سازی، دالبوانسین را برای تزریق از طریق انفوزیون داخل وریدی با زمان کلی انفوزیون 30 دقیقه تجویز کنید. دالباوانسین را برای تزریق با سایر داروها یا الکترولیت ها همزمان انفوزیون نکنید. محلول های انفوزیون مبتنی بر نمک ممکن است باعث بارش شوند و نباید استفاده شوند. سازگاری دالباوانسین بازسازی شده برای تزریق با داروهای داخل وریدی، افزودنی ها یا موادی غیر از تزریق دکستروز 5 درصد، USP ثابت نشده است. اگر از یک خط مشترک داخل وریدی برای تجویز داروهای دیگر علاوه بر دالباوانسین برای تزریق استفاده می شود، خط باید قبل و بعد از هر انفوزیون دالبوانسین تزریقی با تزریق دکستروز 5%، USP شسته شود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] اثرات کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] Clostridioides difficile -Associated. )] شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 4 درصد بیماران بزرگسال تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق رخ می دهد، حالت تهوع بود. سردرد، و اسهال. شایع ترین عارضه جانبی که در بیش از 1% از بیماران اطفال رخ داد، پیرکسی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی دالباوانسین برای تزریق را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال واکنش‌های جانبی برای 2473 بیمار تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق ارزیابی شد: 1778 بیمار با دالباوانسین برای تزریق در هفت کارآزمایی فاز 2/3 تحت درمان قرار گرفتند که دالباوانسین تزریقی را با داروهای ضد باکتری مقایسه‌کننده مقایسه کرد و 695 بیمار با دالباوانسین برای تزریق در یک کارآزمایی فاز 3 درمان شدند که دالباوانسین را برای رژیم تزریقی تک‌دوز و دالباوانسین برای تزریق یک‌دوز مقایسه کرد. میانگین سنی بیماران تحت درمان با دالبوانسین برای تزریق 48 سال بود که بین 16 تا 93 سال متغیر بود. بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق، عمدتا مرد (59.5٪) و سفید (81.2٪) بودند. واکنش‌های جانبی جدی و واکنش‌های جانبی که منجر به قطع می‌شود، در 121/2473 (4.9%) از بیماران تحت درمان با هر رژیم دالباوانسین برای تزریق، واکنش‌های جانبی جدی رخ داده است. در کارآزمایی‌های فاز 2/3 که دالباوانسین تزریقی را با داروی مقایسه‌کننده مقایسه کردند، در 109/1778 (6.1%) از بیماران در گروه تزریقی دالباوانسین و 80/1224 (6.5%) از بیماران در گروه مقایسه‌کننده، واکنش‌های جانبی جدی مشاهده شد. در یک کارآزمایی فاز 3 با مقایسه دالباوانسین برای تزریق تک دوز و سایر رژیم‌های دوز دالباوانسین، واکنش‌های جانبی جدی در 7/349 (2.0٪) از بیماران در گروه تزریقی دالباوانسین و 5/346 (1.4٪) از بیماران در گروه دیگری از رژیم دوز دالباوانسین رخ داد. دالباوانسین برای تزریق به دلیل یک واکنش نامطلوب در 64/2473 (2.6٪) از بیمارانی که با هر رژیم دالباوانسین برای تزریق درمان شده بودند، قطع شد. در کارآزمایی‌های فاز 2/3 که دالباوانسین تزریقی را با مقایسه‌کننده مقایسه می‌کردند، دالباوانسین تزریقی به دلیل واکنش نامطلوب در 53/1778 (3.0٪) از بیماران در گروه دالباوانسین برای تزریق و 35/1224 (2.9٪) از بیماران در گروه مقایسه‌کننده، متوقف شد. در یک کارآزمایی فاز 3 که به مقایسه دالباوانسین برای تزریق تک دوز و یک رژیم دوز دالباوانسین دیگر پرداخت، دالباوانسین برای تزریق به دلیل یک واکنش نامطلوب در 6/349 (1.7٪) از بیماران در گروه دالباوانسین برای تزریق تک دوز و 5/346٪ از بیماران در گروه دیگر با دوز، متوقف شد. شایع ترین عوارض جانبی شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق در کارآزمایی های فاز 2/3، تهوع (5.5%)، سردرد (4.7%) و اسهال (4.4%) بود. متوسط ​​طول مدت عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق 3.0 روز بود. در کارآزمایی‌های فاز 2/3 که دالباوانسین تزریقی را با داروی مقایسه‌کننده مقایسه می‌کردند، میانگین طول مدت عوارض جانبی برای بیماران در گروه تزریقی دالباوانسین 3.0 روز و در بیماران در گروه مقایسه کننده 4.0 روز بود. در یک کارآزمایی فاز 3 که به مقایسه دالباوانسین برای تزریق تک‌دوز و سایر رژیم‌های دوز دالباوانسین پرداخت، میانگین طول مدت واکنش‌های جانبی برای بیمارانی که در گروه دالباوانسین برای تزریق تک‌دوز و سایر گروه‌های رژیم دوز دالباوانسین بودند، 3.0 روز بود. جدول 2 عوارض جانبی منتخبی را که در 2% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق در فاز 2/3 کارآزمایی های بالینی رخ داده اند، فهرست می کند. جدول 2. عوارض جانبی منتخب که در ≥ 2% از بیمارانی که دالباوانسین را برای تزریق در کارآزمایی‌های فاز 2/3 دریافت می‌کنند (تعداد (%) بیماران) اسهال 79 (4.4) 72 (5.9) سردرد 83 (4.7) 59 (4.8) استفراغ 50 (2.8) 37 (3) راش 48 (2.7) 30 (2.4) خارش 38 (2.1) 41 (3.3) * لینزولید، سفازولین، سفالکسین و وانکومایسین. در کارآزمایی فاز 3 با مقایسه دوز تک دوز و دیگر رژیم دوز دالباوانسین برای تزریق، واکنش نامطلوبی که در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق رخ داد، حالت تهوع بود (3.4٪ در گروه دالباوانسین برای تزریق تک دوز و 2٪ در گروه دیگر رژیم دوز دالباوانسین). در این کارآزمایی‌های بالینی، عوارض جانبی انتخابی زیر در بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق با نرخ کمتر از 2% گزارش شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم‌خونی، کم‌خونی هموراژیک، لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، پتشی، ائوزینوفیلی، ترومبوسیت‌آسترون: خونریزی گوارشی، ملنا، هماتوشزیا، درد شکم موارد کلی و شرایط محل مصرف: واکنش های مربوط به انفوزیون اختلالات کبدی صفراوی: سمیت کبدی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتیک عفونت ها و هجوم ها: عفونت های کلستریدیویدیس دیفیسیل، کولیت عفونت های قارچی، کولیت من، عفونت های کبدی و صفراوی. : ترانس آمینازهای کبدی افزایش یافت، آلکالن فسفاتاز خون افزایش یافت، نسبت نرمال شده بین المللی افزایش یافت، لاکتات دهیدروژناز خون افزایش یافت، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت اختلالات متابولیکی و تغذیه ای: هیپوگلیسمی اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و ناهنجاری های بریدگی تینال ترتیبات d: بثورات، خارش، کهیر اختلالات عروقی: برافروختگی، فلبیت، خونریزی زخم، هماتوم خودبخودی آلانین آمینوترانسفراز (ALT) افزایش در میان بیماران با سطح پایه نرمال ALT تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق، 17 نفر (0.8٪) افزایش ALT پس از خط پایه بیش از 3 برابر با مقدار بالای ULT از جمله مقادیر بالای ULT از افراد عادی داشتند. بیش از 10 برابر ULN. در میان بیمارانی که سطح پایه ALT نرمال داشتند و با مقایسه کننده های تزریقی غیر دالباوانسین تحت درمان قرار گرفتند، 2 نفر (2/0%) افزایش ALT پس از شروع اولیه را بیش از 3 برابر حد بالای نرمال داشتند. 15 نفر از 17 بیمار تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق و یک بیمار مقایسه‌کننده شرایط زمینه‌ای داشتند که می‌تواند بر آنزیم‌های کبدی تأثیر بگذارد، از جمله هپاتیت ویروسی مزمن، سابقه سوء مصرف الکل و سندرم متابولیک. علاوه بر این، یکی از افراد تحت درمان با دالباوانسین در یک کارآزمایی فاز 1 دارای افزایش ALT پس از خط پایه بیش از 20 برابر ULN بود. افزایش ALT در همه افراد با ارزیابی های بعدی برگشت پذیر بود. هیچ فرد تحت درمان با مقایسه کننده با ترانس آمینازهای پایه نرمال، افزایش ALT پس از خط پایه بیش از 10 برابر ULN نداشت. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال واکنش‌های جانبی در یک کارآزمایی بالینی کودکان فاز 3 که شامل 161 بیمار کودک از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال با ABSSSI تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق (83 بیمار تحت درمان با یک دوز دالباوانسین برای تزریق و 38 بیمار دیگر تحت درمان با رژیم دالباوانسین برای تزریق و 78 بیمار دیگر تحت درمان با رژیم‌های تزریقی) مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران تحت درمان با عوامل مقایسه کننده برای یک دوره درمان تا 14 روز. میانگین سنی بیماران اطفال تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق 9 سال بود که از بدو تولد تا 18 سال کمتر بود. اکثر بیماران مرد (62.3%) و سفید (89.0%) بودند. یافته های ایمنی دالباوانسین برای تزریق در بیماران اطفال مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. عوارض جانبی جدی و واکنش‌های جانبی منجر به قطع واکنش‌های جانبی جدی (SARs) در 3/161 (1.9%) از بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق، همه در بازوی تک دوز رخ داده است. هیچ واکنش نامطلوبی که منجر به قطع تزریق دالباوانسین شود وجود نداشت. شایع ترین عوارض جانبی شایع ترین واکنش نامطلوب که در بیش از 1% از بیماران اطفال رخ می دهد، 2/161 (1.2%) پیرکسی بود. سایر عوارض جانبی در این کارآزمایی بالینی کودکان، عوارض جانبی انتخاب شده زیر در دالباوانسین برای بیماران تحت درمان تزریقی با نرخ کمتر از 1% گزارش شد: اختلالات گوارشی: اسهال اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طول مصرف پس از تایید دالباوانسین شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: کمر درد به عنوان یک واکنش مرتبط با انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر دالباوانسین یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک به نظر می رسد فعالیت ضد باکتریایی دالباوانسین با نسبت سطح زیر منحنی غلظت-زمان به حداقل غلظت بازدارنده (AUC/MIC) برای استافیلوکوکوس اورئوس بر اساس مدل های حیوانی عفونت، بهترین ارتباط را دارد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما و کنترل شده کامل QT/QTc، 200 فرد سالم دالباوانسین 1000 میلی گرم داخل وریدی، دالباوانسین 1500 میلی گرم داخل وریدی، موکسی فلوکساسین خوراکی 400 میلی گرم یا دارونما دریافت کردند. نه دالباوانسین 1000 میلی گرم و نه دالباوانسین 1500 میلی گرم هیچ اثر نامطلوب بالینی مرتبطی بر رپلاریزاسیون قلبی نداشتند.

12.3 فارماکوکینتیک خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم، بیماران و جمعیت های خاص مشخص شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز دوزهای 1000 میلی گرم و 1500 میلی گرم داخل وریدی منفرد همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. فارماکوکینتیک دالباوانسین را می توان با استفاده از یک مدل سه بخش توصیف کرد. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم پارامتر تک 1000 میلی گرم دوز تک 1500 میلی گرم دوز C max (mg/L) 287 (13.9) 1 423 (13.2) 4 AUC 0-24 (mg

• h/L) 3,185 (12.8) 1 4,837 (13.7) 4 AUC 0-day7 (میلی گرم
• h/L) 11,160 (41.1) 2 ND AUC 0- inf (mg
• h/L) 23,443 (40.9) 2 ND ترمینال t 1/2 (h) 346 (16.5) 2,3 ND CL (L/h) 0.0513 (46.8) 2 ND همه مقادیر به عنوان میانگین (% ضریب تغییرات) ارائه شده است 1 داده ها از 50 موضوع سالم. 2 داده از 12 فرد سالم. 3 بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های بیماران، نیمه عمر موثر تقریبا 8.5 روز (204 ساعت) است. 4 داده از 49 فرد سالم. مخفف: ND - تعیین نشد در افراد سالم، AUC دالباوانسین 0-24 ساعت و C max هر دو متناسب با دوز به دنبال دوزهای منفرد دالباوانسین داخل وریدی از 140 میلی گرم تا 1500 میلی گرم افزایش یافت که نشان دهنده فارماکوکینتیک خطی است. هیچ تجمع آشکاری از دالباوانسین به دنبال انفوزیون های داخل وریدی متعدد که یک بار در هفته به مدت حداکثر هشت هفته تجویز شد، با 1000 میلی گرم در روز اول و پس از آن تا هفت دوز 500 میلی گرم در هفته، در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. توزیع دالباوانسین به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً به آلبومین، متصل می شود. اتصال دالباوانسین به پروتئین پلاسما تقریباً 93٪ است و به عنوان تابعی از غلظت دارو، نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی تغییر نمی کند. میانگین غلظت دالباوانسین به‌دست‌آمده در مایع تاول‌های پوستی تا 7 روز (تقریباً 146 ساعت) پس از مصرف، پس از 1000 میلی‌گرم دالباوانسین داخل وریدی، بالای 30 میلی‌گرم در لیتر باقی می‌ماند. میانگین نسبت AUC 0-144 ساعت در مایع تاول پوستی/AUC 0-144 ساعت در پلاسما 0.60 است (محدوده 0.44 تا 0.64). متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از آنزیم‌های میکروزومی انسانی و سلول‌های کبدی نشان می‌دهد که دالباوانسین یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده ایزوآنزیم‌های CYP450 نیست. متابولیت جزئی دالباوانسین (هیدروکسی دالباوانسین) در ادرار افراد سالم مشاهده شده است. غلظت های قابل اندازه گیری متابولیت هیدروکسی دالباوانسین در پلاسمای انسان مشاهده نشده است (حد پایین کمیت = 0.4 mcg/mL) [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. دفع پس از تجویز یک دوز 1000 میلی گرمی در افراد سالم، 20 درصد از دوز 70 روز پس از مصرف با مدفوع دفع شد. به طور متوسط ​​33 درصد از دوز مصرفی دالباوانسین به صورت دالباوانسین بدون تغییر در ادرار دفع می شود و تقریباً 12 درصد از دوز تجویز شده به عنوان متابولیت هیدروکسی دالباوانسین طی 42 روز پس از مصرف از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک دالباوانسین در 28 فرد با درجات مختلف نارسایی کلیوی و در 15 فرد کنترل همسان با عملکرد کلیوی طبیعی مورد بررسی قرار گرفت. پس از یک دوز 500 میلی گرم یا 1000 میلی گرم دالباوانسین، میانگین کلیرانس پلاسما (CL T) در افراد با CLcr 50 تا 79 میلی لیتر در دقیقه، CLcr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه، و CLcr در مقایسه با افراد عادی، 11٪، 35٪ و 47٪ کاهش یافت. تابع اهمیت بالینی کاهش میانگین CL T پلاسما، و افزایش مرتبط با AUC 0-∞ که در این مطالعات فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه ذکر شده است، ثابت نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید. پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که همودیالیز برنامه ریزی شده منظم (سه بار در هفته) دریافت می کنند مشابه موارد مشاهده شده در افراد با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​است و کمتر از 6٪ از دوز تجویز شده پس از سه ساعت همودیالیز برداشته می شود. بنابراین، هیچ تنظیم دوز برای بیمارانی که به طور برنامه ریزی شده همودیالیز دریافت می کنند توصیه نمی شود، و دالباوانسین ممکن است بدون توجه به زمان همودیالیز در چنین بیمارانی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک دالباوانسین در 17 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس Child-Pugh کلاس A، B یا C) بررسی شد و با 9 فرد سالم همسان با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. میانگین AUC 0-336 ساعت در افراد با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بدون تغییر بود. با این حال، میانگین AUC 0-336 ساعت در افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 28% و 31% در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت. اهمیت بالینی کاهش AUC 0-336 ساعت در افراد با عملکرد کبدی متوسط ​​و شدید ناشناخته است. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. هنگام تجویز دالباوانسین برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی باید احتیاط کرد زیرا هیچ اطلاعاتی برای تعیین دوز مناسب در دسترس نیست. جنسیت تفاوت‌های بالینی مرتبط با جنسیت در فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم و یا در بیماران مبتلا به عفونت مشاهده نشده است. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. بیماران سالمند تفاوت های بالینی قابل توجهی مرتبط با سن در فارماکوکینتیک دالباوانسین در بیماران مبتلا به عفونت مشاهده نشده است. هیچ تنظیم دوز صرفاً بر اساس سن توصیه نمی شود. بیماران اطفال فارماکوکینتیک دالباوانسین در 211 بیمار اطفال منفرد [4 روز تا 9/17 سال، از جمله نوزاد نارس (سن حاملگی 36 هفته؛ 1=n) و نوزادان ترم (سن حاملگی 37 تا 40 هفته؛ 4/4)] با mL30/30 و mL3/31 مورد بررسی قرار گرفته است. اطلاعات کافی برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض دالباوانسین برای تزریق در کودکان مبتلا به CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع وجود ندارد. پس از تجویز دوز منفرد توصیه شده دالباوانسین برای تزریق وابسته به سن، هیچ تفاوت بالینی مهمی در مواجهه با دارو بین گروه های سنی کودکان (از جمله نوزادان نارس) و بزرگسالان انتظار نمی رود. انتظار می رود متوسط ​​AUC پلاسما بین 0 تا 120 ساعت (AUC 0-120 ساعت) دالباوانسین در گروه های سنی بیماران کودکان از نوزادان ترم در بدو تولد تا کمتر از 18 سال با بیماران بزرگسال قابل مقایسه باشد (AUC 0-120 ساعت، 10400 میلی گرم*ساعت در لیتر). متوسط ​​AUC پلاسمایی 0-120 ساعت دالباوانسین در نوزادان نارس در بدو تولد (سن حاملگی 26 هفته تا کمتر از 37 هفته) تقریباً 62 درصد از آن در بیماران بالغ بود. حداکثر میانگین غلظت پلاسمایی مورد انتظار (Cmax) دالباوانسین برای گروه های سنی بیماران اطفال بین تقریباً 53 تا 73 درصد آن در بیماران بزرگسال (Cmax، 412 میلی گرم در لیتر) بود. با این حال، در تمام گروه‌های سنی کودکان، درصد بیمارانی که به اهداف PK/PD مربوط به فعالیت دارویی in vivo دست می‌یابند، برای MIC تا 0.25 میلی‌گرم در لیتر، بالای 90 درصد یا بالاتر بود. تداخلات دارویی مطالعات غیر بالینی نشان داد که دالباوانسین یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده ایزوآنزیم های CYP450 نیست. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک دالباوانسین تحت تأثیر مصرف همزمان با سوبستراهای شناخته شده CYP450، القاء کننده ها یا مهارکننده ها، و همچنین داروهای فردی از جمله استامینوفن، آزترئونام، فنتانیل، مترونیدازول، فوروزماید، مهارکننده های پمپ پروتون پانزوپرازول، توپوپرازول، ایزوپرازول، ایزوپرازول قرار نگرفت. لانسوپرازول)، میدازولام و سیمواستاتین.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی دالباوانسین، یک لیپوگلیکوپپتید نیمه مصنوعی، با اتصال به پایانه D-آلانیل-D-آلانین پنتاپپتید ساقه در پپتیدوگلیکان دیواره سلولی نوپا، با سنتز دیواره سلولی تداخل می کند، بنابراین از ایجاد پیوند متقابل جلوگیری می کند. دالباوانسین در شرایط آزمایشگاهی علیه استافیلوکوکوس اورئوس و استرپتوکوک پیوژنز با غلظت‌هایی مشابه با غلظت‌هایی که در طول درمان در انسان‌هایی که طبق رژیم دوز توصیه شده تحت درمان قرار می‌گیرند، ضد باکتری است. مقاومت توسعه ایزوله های باکتریایی مقاوم به دالباوانسین، چه در شرایط آزمایشگاهی، در مطالعات با استفاده از پاساژ سریال، یا در آزمایش های عفونت حیوانی مشاهده نشده است. تداخل با سایر داروهای ضد میکروبی وقتی در شرایط آزمایشگاهی مورد آزمایش قرار گرفت، دالباوانسین تداخلات هم افزایی با اگزاسیلین نشان داد و تداخلات آنتاگونیستی یا هم افزایی را با هیچ یک از عوامل ضد باکتریایی زیر در کلاس‌های مختلف نشان نداد: جنتامایسین، وانکومایسین، لووفلوکساسین، کلیندامایستین، لاین‌پری‌ستین‌فوفوسین، آزترونام، ریفامپین یا داپتومایسین. اهمیت بالینی این یافته های آزمایشگاهی ناشناخته است. فعالیت ضد میکروبی دالباوانسین در برابر میکروارگانیسم‌های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی [s ee Indications and Usage (1)]. باکتری های هوازی باکتری های گرم مثبت استافیلوکوکوس اورئوس (از جمله ایزوله های مقاوم به متی سیلین) استرپتوکوک پیوژنز استرپتوکوکوس آگالاکتیه استرپتوکوکوس دیسگالاکتیه گروه استرپتوکوکوس آنژینوزوس (شامل S. anginosus، S. intermedius. Constellatus ) Enterococcus faecali s (فقط ایزوله های حساس به وانکومایسین) داده های in vitro زیر موجود است، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس برای دالباوانسین در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه هستند. با این حال، کارآیی دالباوانسین در درمان عفونت‌های بالینی ناشی از این باکتری‌ها در کارآزمایی‌های بالینی به خوبی کنترل‌شده کافی ثابت نشده است. باکتری های هوازی باکتری گرم مثبت Enterococcus faecium (فقط ایزوله های حساس به وانکومایسین) تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم، بیماران و جمعیت های خاص مشخص شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز دوزهای 1000 میلی گرم و 1500 میلی گرم داخل وریدی منفرد همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. فارماکوکینتیک دالباوانسین را می توان با استفاده از یک مدل سه بخش توصیف کرد. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم پارامتر تک 1000 میلی گرم دوز تک 1500 میلی گرم دوز C max (mg/L) 287 (13.9) 1 423 (13.2) 4 AUC 0-24 (mg

• h/L) 3,185 (12.8) 1 4,837 (13.7) 4 AUC 0-day7 (میلی گرم
• h/L) 11,160 (41.1) 2 ND AUC 0- inf (mg
• h/L) 23,443 (40.9) 2 ND Terminal t 1/2 (h) 346 (16.5) 2,3 ND CL (L/h) 0.0513 (46.8) 2 ND All values are presented as mean (% coefficient of variation) 1 Data from 50 healthy subjects. 2 Data from 12 healthy subjects. 3 Based upon population pharmacokinetic analyses of data from patients, the effective half-life is approximately 8.5 days (204 hours). 4 Data from 49 healthy subjects. Abbreviation: ND – not determined In healthy subjects, dalbavancin AUC 0-24h and C max both increased proportionally to dose following single intravenous dalbavancin doses ranging from 140 mg to 1,500 mg, indicating linear pharmacokinetics. No apparent accumulation of dalbavancin was observed following multiple intravenous infusions administered once weekly for up to eight weeks, with 1,000 mg on Day 1 followed by up to seven weekly 500 mg doses, in healthy adults with normal renal function. Distribution Dalbavancin is reversibly bound to human plasma proteins, primarily to albumin. The plasma protein binding of dalbavancin is approximately 93% and is not altered as a function of drug concentration, renal impairment, or hepatic impairment. The mean concentrations of dalbavancin achieved in skin blister fluid remain above 30 mg/L up to 7 days (approximately 146 hours) post dose, following 1,000 mg intravenous dalbavancin. The mean ratio of the AUC 0-144 hrs in skin blister fluid/AUC 0-144 hrs in plasma is 0.60 (range 0.44 to 0.64). Metabolism In vitro studies using human microsomal enzymes and hepatocytes indicate that dalbavancin is not a substrate, inhibitor, or inducer of CYP450 isoenzymes. A minor metabolite of dalbavancin (hydroxy-dalbavancin) has been observed in the urine of healthy subjects. Quantifiable concentrations of the hydroxy-dalbavancin metabolite have not been observed in human plasma (lower limit of quantitation = 0.4 mcg/mL) [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Excretion Following administration of a single 1,000 mg dose in healthy subjects, 20% of the dose was excreted in feces through 70 days post dose. An average of 33% of the administered dalbavancin dose was excreted in urine as unchanged dalbavancin and approximately 12% of the administered dose was excreted in urine as the metabolite hydroxy-dalbavancin through 42 days post dose. Specific Populations Renal Impairment The pharmacokinetics of dalbavancin were evaluated in 28 subjects with varying degrees of renal impairment and in 15 matched control subjects with normal renal function. Following a single dose of 500 mg or 1,000 mg dalbavancin, the mean plasma clearance (CL T ) was reduced 11%, 35%, and 47% in subjects with CLcr 50 to 79 mL/min, CLcr 30 to 49 mL/min, and CLcr less than 30 mL/min, respectively, compared to subjects with normal renal function. The clinical significance of the decrease in mean plasma CL T , and the associated increase in AUC 0-∞ noted in these pharmacokinetic studies of dalbavancin in subjects with CLcr less than 30 mL/min has not been established [ see Dosage and Administration ( 2.3 ) , Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Dalbavancin pharmacokinetic parameters in subjects with end-stage renal disease receiving regularly scheduled hemodialysis (three times/week) are similar to those observed in subjects with mild to moderate renal impairment, and less than 6% of an administered dose is removed after three hours of hemodialysis. Therefore, no dosage adjustment is recommended for patients receiving regularly scheduled hemodialysis, and dalbavancin may be administered without regard to the timing of hemodialysis in such patients [see Dosage and Administration ( 2.1 ) , Overdosage ( 10 ) ]. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of dalbavancin were evaluated in 17 subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh class A, B or C) and compared to those in nine matched healthy subjects with normal hepatic function. The mean AUC 0-336 hrs was unchanged in subjects with mild hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function; however, the mean AUC 0-336 hrs decreased 28% and 31% in subjects with moderate and severe hepatic impairment respectively, compared to subjects with normal hepatic function. The clinical significance of the decreased AUC 0-336 hrs in subjects with moderate and severe hepatic function is unknown. No dosage adjustment is recommended for patients with mild hepatic impairment. Caution should be exercised when prescribing dalbavancin to patients with moderate or severe hepatic impairment as no data are available to determine the appropriate dosing. Gender Clinically significant gender-related differences in dalbavancin pharmacokinetics have not been observed either in healthy subjects or in patients with infections. No dosage adjustment is recommended based on gender. Geriatric Patients Clinically significant age-related differences in dalbavancin pharmacokinetics have not been observed in patients with infections. No dosage adjustment is recommended based solely on age. Pediatric Patients The pharmacokinetics of dalbavancin has been evaluated in 211 individual pediatric patients [4 days to 17.9 years of age, including a preterm neonate (gestational age 36 weeks; n=1) and term neonates (gestational age 37 to 40 weeks; n=4)] with CLcr 30 mL/min/1.73 m 2 and above. There is insufficient information to assess the exposure of dalbavancin for injection in the pediatric patients with CLcr less than 30 mL/min/1.73 m 2 . No clinically important differences in drug exposure between pediatric age groups (including preterm neonates) and adults are expected following administration of the age-dependent recommended single dose of dalbavancin for injection. The median plasma AUC from 0 to 120 hours (AUC 0-120h ) of dalbavancin in pediatric patient age groups from term neonates at birth to less than 18 years is expected to be comparable to that in adult patients (AUC 0-120h , 10,400 mg*h/L). The expected median plasma AUC 0-120h of dalbavancin in preterm neonates at birth (gestational age 26 weeks to <37 weeks) was approximately 62% of that in adult patients. The expected median maximum plasma concentrations (C max ) of dalbavancin for pediatric patient age groups ranged between approximately 53% to 73% of that in adult patients (C max , 412 mg/L). However, in all pediatric age groups, the percentage of patients attaining PK/PD targets related to in vivo drug activity were above 90% or higher for MICs up to 0.25 mg/L. Drug Interactions Nonclinical studies demonstrated that dalbavancin is not a substrate, inhibitor, or inducer of CYP450 isoenzymes. In a population pharmacokinetic analysis, dalbavancin pharmacokinetics were not affected by co-administration with known CYP450 substrates, inducers or inhibitors, nor by individual medications including acetaminophen, aztreonam, fentanyl, metronidazole, furosemide, proton pump inhibitors (omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, lansoprazole), midazolam, and simvastatin.