دالباوانسین هیدروکلراید

دوز در بیماران بزرگسال (2.1، 2.3): کلیرنس تخمینی کراتینین (CLcr) رژیم تک دوز 30 میلی لیتر در دقیقه و بالاتر یا تحت همودیالیز معمولی 1500 میلی گرم کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و نه با همودیالیز معمولی 1125 میلی گرم

• از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه تجویز شود (2.1، 2.4)
• برای دستورالعمل‌های مربوط به بازسازی پودر لیوفیلیزه و آماده‌سازی تزریق به اطلاعات کامل نسخه‌ای مراجعه کنید. 1500 میلی گرم) 6 تا کمتر از 18 سال 18 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر 1500 میلی گرم)
• تنظیم دوز در بیماران کودکان با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه مطالعه نشده است.

2.1 رژیم دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال با CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه و بالاتر رژیم دوز توصیه شده دالباوانسین برای تزریق در بیماران بزرگسال با CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه و بالاتر 1500 میلی گرم است که به عنوان یک رژیم تک دوز تجویز می شود. دالباوانسین را برای تزریق بیش از 30 دقیقه با انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. برای بیماران بالغ با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، تنظیم دوز مورد نیاز است [به دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 رژیم دوز توصیه شده در بیماران اطفال با CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع و بالاتر رژیم دوز توصیه شده دالباوانسین برای تزریق در کودکان مبتلا به CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع و بالاتر بر اساس رژیم دوز تک دوز 1 و وزن بیمار است. دالباوانسین را برای تزریق بیش از 30 دقیقه با انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. اطلاعات کافی برای توصیه به تنظیم دوز برای بیماران اطفال کمتر از 18 سال با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع وجود ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1. دوز دالباوانسین برای تزریق در کودکان مبتلا به CLcr * 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع و بالاتر * تخمین CLcr یا نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) با استفاده از یک معادله مناسب سن پذیرفته شده برای بیماران اطفال (تولد تا کمتر از 18 سال نقص عملکرد مجدد). محدوده سنی دوز (رژیم تک دوز) تولد تا کمتر از 6 سال 22.5 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر 1500 میلی گرم) 6 تا کمتر از 18 سال 18 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر 1500 میلی گرم)

2.3 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی که CLcr شناخته شده آنها کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه است و به طور منظم همودیالیز برنامه ریزی شده دریافت نمی کنند، رژیم دوز توصیه شده دالباوانسین برای تزریق 1125 میلی گرم با یک دوز دوز است. هیچ تنظیم دوز برای بیماران بزرگسالی که به طور برنامه ریزی شده همودیالیز دریافت می کنند توصیه نمی شود و دالباوانسین برای تزریق می تواند بدون توجه به زمان همودیالیز تجویز شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 تهیه و تجویز دالباوانسین برای تزریق باید با آب تزریقی استریل، USP، یا تزریق دکستروز 5 درصد، USP، بازسازی شود و متعاقباً تنها با تزریق دکستروز 5 درصد، USP، تا غلظت نهایی 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در لیتر رقیق شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. بازسازی: دالباوانسین تزریقی باید در شرایط آسپتیک، با استفاده از 25 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP، یا تزریق 5 درصد دکستروز، USP، برای هر ویال 500 میلی گرمی، بازسازی شود. برای جلوگیری از ایجاد کف، چرخش ملایم و وارونه کردن ویال را به طور متناوب تا زمانی که محتویات آن کاملا حل شود. تکان نخورید. ویال بازسازی شده حاوی 20 میلی گرم در میلی لیتر دالباوانسین به عنوان محلول شفاف و بی رنگ تا زرد است. ویال های بازسازی شده را می توان در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق کنترل شده 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. یخ نزنید. رقت: بیماران بزرگسال: دوز مورد نیاز محلول تزریقی دالباوانسین بازسازی شده را از ویال(ها) به یک کیسه یا بطری داخل وریدی حاوی 5% تزریق دکستروز، USP به صورت غیرعفونی منتقل کنید. محلول رقیق شده باید دارای غلظت نهایی دالباوانسین 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در میلی لیتر باشد. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید. بیماران اطفال: برای بیماران اطفال، دوز تزریقی دالباوانسین با توجه به سن و وزن کودک تا حداکثر 1500 میلی گرم متفاوت است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. دوز مورد نیاز محلول تزریقی دالباوانسین بازسازی شده را بر اساس وزن کودک، از ویال(ها) به یک کیسه یا بطری داخل وریدی حاوی 5% تزریق دکستروز، USP، به صورت آسپتیک منتقل کنید. محلول رقیق شده باید دارای غلظت نهایی دالباوانسین 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در میلی لیتر باشد. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید. پس از رقیق شدن در کیسه یا بطری داخل وریدی همانطور که در بالا توضیح داده شد، دالباوانسین برای تزریق ممکن است در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق کنترل شده بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. یخ نزنید. کل زمان از بازسازي تا رقيق شدن تا مصرف نبايد از 48 ساعت تجاوز کند. مانند تمام فرآورده های دارویی تزریقی، دالباوانسین رقیق شده برای تزریق باید قبل از انفوزیون از نظر وجود ذرات معلق بررسی شود. در صورت شناسایی ذرات معلق از آن استفاده نکنید. مدیریت: پس از آماده سازی و رقیق سازی، دالبوانسین را برای تزریق از طریق انفوزیون داخل وریدی با زمان کلی انفوزیون 30 دقیقه تجویز کنید. دالباوانسین را برای تزریق با سایر داروها یا الکترولیت ها همزمان انفوزیون نکنید. محلول های انفوزیون مبتنی بر نمک ممکن است باعث بارش شوند و نباید استفاده شوند. سازگاری دالباوانسین بازسازی شده برای تزریق با داروهای داخل وریدی، افزودنی ها یا موادی غیر از تزریق دکستروز 5 درصد، USP ثابت نشده است. اگر از یک خط مشترک داخل وریدی برای تجویز داروهای دیگر علاوه بر دالباوانسین برای تزریق استفاده می شود، خط باید قبل و بعد از هر انفوزیون دالبوانسین تزریقی با تزریق دکستروز 5%، USP شسته شود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اثرات کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 4 درصد بیماران بزرگسال تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق رخ داد، تهوع، سردرد و اسهال بود. شایع ترین عارضه جانبی که در بیش از 1% از بیماران اطفال رخ داد، پیرکسی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC با شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی دالباوانسین برای تزریق را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال واکنش‌های جانبی برای 2473 بیمار تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق ارزیابی شد: 1778 بیمار با دالباوانسین برای تزریق در هفت کارآزمایی فاز 2/3 تحت درمان قرار گرفتند که دالباوانسین تزریقی را با داروهای ضد باکتری مقایسه کرد و 695 بیمار با دالباوانسین برای تزریق در یک کارآزمایی فاز 3 درمان شدند که دالباوانسین را برای تزریق دوز تک دوز و دالباوانسین برای تزریق تک دوز مقایسه کرد. میانگین سنی بیماران تحت درمان با دالبوانسین برای تزریق 48 سال بود که بین 16 تا 93 سال متغیر بود. بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق، عمدتا مرد (59.5٪) و سفید (81.2٪) بودند. واکنش‌های جانبی جدی و واکنش‌های جانبی که منجر به قطع می‌شود، در 121/2473 (4.9%) از بیماران تحت درمان با هر رژیم دالباوانسین برای تزریق، واکنش‌های جانبی جدی رخ داده است. در کارآزمایی‌های فاز 2/3 که دالباوانسین تزریقی را با داروی مقایسه‌کننده مقایسه کردند، در 109/1778 (6.1%) از بیماران در گروه تزریقی دالباوانسین و 80/1224 (6.5%) از بیماران در گروه مقایسه‌کننده، واکنش‌های جانبی جدی مشاهده شد. در یک کارآزمایی فاز 3 با مقایسه دالباوانسین برای تزریق تک دوز و سایر رژیم‌های دوز دالباوانسین، واکنش‌های جانبی جدی در 7/349 (2.0٪) از بیماران در گروه دالباوانسین برای تزریق تک‌دوز و 5/346 (1.4٪) از بیماران در گروه دیگر رژیم دوز دالباوانسین رخ داد. دالباوانسین برای تزریق به دلیل یک واکنش نامطلوب در 64/2473 (2.6٪) از بیمارانی که با هر رژیم دالباوانسین برای تزریق درمان شده بودند، قطع شد. در کارآزمایی‌های فاز 2/3 که دالباوانسین تزریقی را با مقایسه‌کننده مقایسه می‌کردند، دالباوانسین تزریقی به دلیل واکنش نامطلوب در 53/1778 (3.0٪) از بیماران در گروه دالباوانسین برای تزریق و 35/1224 (2.9٪) از بیماران در گروه مقایسه‌کننده، متوقف شد. در یک کارآزمایی فاز 3 که به مقایسه دالباوانسین برای تزریق با تک دوز و دیگر رژیم دوز دالباوانسین، دالباوانسین تزریقی به دلیل واکنش نامطلوب در 6/349 (1.7٪) از بیماران در گروه دالباوانسین برای تزریق تک دوز و 5/346 از بیماران (1.4٪) از بیماران (1.4٪) از بیماران با رژیم دوز باندال، قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق در کارآزمایی های فاز 2/3، تهوع (5.5%)، سردرد (4.7%) و اسهال (4.4%) بود. متوسط ​​طول مدت عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق 3.0 روز بود. در کارآزمایی‌های فاز 2/3 که دالباوانسین تزریقی را با داروی مقایسه‌کننده مقایسه می‌کردند، میانگین طول مدت عوارض جانبی برای بیماران در گروه تزریقی دالباوانسین 3.0 روز و در بیماران در گروه مقایسه کننده 4.0 روز بود. در یک کارآزمایی فاز 3 که به مقایسه دالباوانسین برای تزریق تک دوز و سایر رژیم‌های دوز دالباوانسین پرداخته بود، میانگین طول مدت عوارض جانبی برای بیمارانی که در گروه دالباوانسین برای تزریق تک دوز و گروه دیگر رژیم دوز دالباوانسین بودند 3.0 روز بود. جدول 2 عوارض جانبی منتخبی را که در 2% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق در فاز 2/3 کارآزمایی های بالینی رخ داده اند، فهرست می کند. جدول 2. واکنش‌های جانبی انتخابی که در ≥ 2% از بیمارانی که دالباوانسین را برای تزریق دریافت می‌کنند در کارآزمایی‌های فاز 2/3 (تعداد (%) بیماران رخ می‌دهد * مقایسه‌کننده‌ها شامل لینزولید، سفازولین، سفالکسین، و وانکومایسین بودند. عوارض جانبی دالباوانسین برای مقایسه کننده تزریقی * (N = 1778) (N = 1224) تهوع 98 (5.5) 78 (6.4) اسهال 79 (4.4) 72 (5.9) سردرد 83 (4.7) 59 (3.8) (3.8) (3) (4) راش 48 (2.7) 30 (2.4) خارش 38 (2.1) 41 (3.3) در کارآزمایی فاز 3 با مقایسه دوز واحد و رژیم دوز دالباوانسین دیگر، واکنش نامطلوبی که در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دالباوانسین تزریقی حالت تهوع داشت (4/3 درصد در گروه دالباوانسین تزریقی تک دوز و 2 درصد در گروه دیگر رژیم دوز دالباوانسین). در این کارآزمایی‌های بالینی، واکنش‌های جانبی منتخب زیر در بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق به میزان کمتر از 2% گزارش شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، کم خونی هموراژیک، لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، پتشی، ائوزینوفیلی، ترومبوسیتوز اختلالات گوارشی: خونریزی گوارشی، ملنا، هماتوشزی، درد شکمی اختلالات عمومی و اختلالات التهابی محل تجویز: اختلالات التهابی در محل تزریق: هضم اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتیک عفونت ها و آلودگی ها: کولیت کلستریدیوئید دیفیسیل، کاندیدیازیس دهان، عفونت قارچی ولوواژینال بررسی ها: افزایش ترانس آمینازهای کبدی، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش نسبت نرمال بین المللی، افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، افزایش اختلالات گاما گلوتامیل: ترانسفراز گاما گلوتامیل و افزایش تغذیه هیپوگلیسمی اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: برونکواسپاسم اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات پوستی، خارش، کهیر اختلالات عروقی: گرگرفتگی، فلبیت، خونریزی زخم، هماتوم خودبخودی افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) در میان بیماران با سطوح پایه نرمال ALT تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق، 17 نفر (0.8٪) افزایش ALT پس از شروع پایه بیش از 3 برابر بالاتر از حد بالای سطح بالای ALT (ULNT) داشتند. 10 بار ULN. در میان بیمارانی که سطح پایه ALT نرمال داشتند و با مقایسه کننده های تزریقی غیر دالباوانسین تحت درمان قرار گرفتند، 2 نفر (2/0%) افزایش ALT پس از شروع اولیه را بیش از 3 برابر حد بالای نرمال داشتند. 15 نفر از 17 بیمار تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق و یک بیمار مقایسه‌کننده شرایط زمینه‌ای داشتند که می‌تواند بر آنزیم‌های کبدی تأثیر بگذارد، از جمله هپاتیت ویروسی مزمن، سابقه سوء مصرف الکل و سندرم متابولیک. علاوه بر این، یکی از افراد تحت درمان با دالباوانسین در یک کارآزمایی فاز 1 دارای افزایش ALT پس از خط پایه بیش از 20 برابر ULN بود. افزایش ALT در همه افراد با ارزیابی های بعدی برگشت پذیر بود. هیچ فرد تحت درمان با مقایسه کننده با ترانس آمینازهای پایه نرمال، افزایش ALT پس از خط پایه بیش از 10 برابر ULN نداشت. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال واکنش‌های جانبی در یک کارآزمایی بالینی اطفال فاز 3 که شامل 161 بیمار کودک از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال با ABSSSI تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق بود (83 بیمار تحت درمان با یک دوز واحد و 78 بیمار تحت درمان با 3 بیمار دیگر تحت درمان با رژیم دالباوان و 78 بیمار تحت درمان با رژیم دالباوان) مورد ارزیابی قرار گرفت. عوامل برای یک دوره درمان تا 14 روز. میانگین سنی بیماران اطفال تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق 9 سال بود که از بدو تولد تا 18 سال کمتر بود. اکثر بیماران مرد (62.3%) و سفید (89.0%) بودند. یافته های ایمنی دالباوانسین برای تزریق در بیماران اطفال مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. عوارض جانبی جدی و واکنش‌های جانبی منجر به قطع واکنش‌های جانبی جدی (SARs) در 3/161 (1.9%) از بیماران تحت درمان با دالباوانسین برای تزریق، همه در بازوی تک دوز رخ داده است. هیچ واکنش نامطلوبی که منجر به قطع تزریق دالباوانسین شود وجود نداشت. شایع ترین عوارض جانبی شایع ترین واکنش نامطلوب که در بیش از 1 درصد از بیماران اطفال رخ می دهد، 2/161 (1.2 درصد) پیرکسی بود. سایر عوارض جانبی در این کارآزمایی بالینی کودکان، عوارض جانبی انتخاب شده زیر در دالباوانسین برای بیماران تحت درمان تزریقی با نرخ کمتر از 1% گزارش شد: اختلالات گوارشی: اسهال اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طول مصرف پس از تایید دالباوانسین شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: کمر درد به عنوان یک واکنش مرتبط با انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر دالباوانسین یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک به نظر می رسد فعالیت ضد باکتریایی دالباوانسین با نسبت مساحت زیر منحنی غلظت-زمان به حداقل غلظت بازدارنده (AUC/MIC) برای استافیلوکوکوس اورئوس بر اساس مدل های حیوانی عفونت، به بهترین وجه همبستگی دارد [دوز و تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما و کنترل شده کامل QT/QTc، 200 فرد سالم دالباوانسین 1000 میلی گرم وریدی، دالباوانسین 1500 میلی گرم IV، موکسی فلوکساسین خوراکی 400 میلی گرم یا دارونما دریافت کردند. نه دالباوانسین 1000 میلی گرم و نه دالباوانسین 1500 میلی گرم هیچ اثر نامطلوب بالینی مرتبطی بر رپلاریزاسیون قلبی نداشتند.

12.3 فارماکوکینتیک خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم، بیماران و جمعیت های خاص مشخص شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوزهای 1000 میلی گرم و 1500 میلی گرم داخل وریدی مطابق جدول 4 نشان داده شده است. فارماکوکینتیک دالباوانسین را می توان با استفاده از یک مدل سه بخش توصیف کرد. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم همه مقادیر به عنوان میانگین (ضریب تغییرات درصد) ارائه شده است. 1 داده های 50 فرد سالم. 2 داده از 12 فرد سالم. 3 بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های بیماران، نیمه عمر موثر تقریبا 8.5 روز (204 ساعت) است. 4 داده از 49 فرد سالم. مخفف: ND - تعیین نشده پارامتر تک 1000 میلی گرم دوز تک 1500 میلی گرم دوز C max (mg/L) 287 (13.9) 1 423 (13.2) 4 AUC 0-24 (mg

• h/L) 3,185 (12.8) 1 4,837 (13.7) 4 AUC 0-day7 (میلی گرم
• h/L) 11,160 (41.1) 2 ND AUC 0-inf (mg
• h/L) 23,443 (40.9) 2 ND ترمینال t ½ (h) 346 (16.5) 2,3 ND CL (L/h) 0.0513 (46.8) 2 ND در افراد سالم، دالباوانسین AUC 0-24 ساعت و هر دو به صورت تک دوز به میزان C حداکثر افزایش یافته است. 140 میلی گرم تا 1500 میلی گرم، که نشان دهنده فارماکوکینتیک خطی است. هیچ تجمع آشکاری از دالباوانسین به دنبال انفوزیون های IV متعدد که یک بار در هفته به مدت حداکثر هشت هفته تجویز شد، با 1000 میلی گرم در روز 1 و سپس تا هفت دوز 500 میلی گرم در هفته، در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. توزیع دالباوانسین به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً به آلبومین متصل می شود. اتصال دالباوانسین به پروتئین پلاسما تقریباً 93٪ است و به عنوان تابعی از غلظت دارو، نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی تغییر نمی کند. میانگین غلظت دالباوانسین به‌دست‌آمده در مایع تاول‌های پوستی تا 7 روز (تقریباً 146 ساعت) پس از مصرف، پس از 1000 میلی‌گرم دالباوانسین وریدی، بالای 30 میلی‌گرم در لیتر باقی می‌ماند. میانگین نسبت AUC 0-144 ساعت در مایع تاول پوستی/AUC 0-144 ساعت در پلاسما 0.60 است (محدوده 0.44 تا 0.64). متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از آنزیم‌های میکروزومی انسانی و سلول‌های کبدی نشان می‌دهد که دالباوانسین یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده ایزوآنزیم‌های CYP450 نیست. متابولیت جزئی دالباوانسین (هیدروکسی دالباوانسین) در ادرار افراد سالم مشاهده شده است. غلظت های قابل اندازه گیری متابولیت هیدروکسی دالباوانسین در پلاسمای انسان مشاهده نشده است (حد پایین کمیت = 0.4 میکروگرم در میلی لیتر) [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. دفع پس از تجویز یک دوز 1000 میلی گرمی در افراد سالم، 20 درصد از دوز 70 روز پس از مصرف با مدفوع دفع شد. به طور متوسط ​​33 درصد از دوز مصرفی دالباوانسین به صورت دالباوانسین بدون تغییر در ادرار دفع می شود و تقریباً 12 درصد از دوز تجویز شده به عنوان متابولیت هیدروکسی دالباوانسین طی 42 روز پس از مصرف از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک دالباوانسین در 28 فرد با درجات مختلف نارسایی کلیوی و در 15 فرد کنترل همسان با عملکرد کلیوی طبیعی مورد بررسی قرار گرفت. پس از یک دوز 500 میلی گرم یا 1000 میلی گرم دالباوانسین، میانگین کلیرانس پلاسما (CL T) در افراد با CLcr 50 تا 79 میلی لیتر در دقیقه، CLcr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه، و CLcr در مقایسه با افراد عادی، 11٪، 35٪ و 47٪ کاهش یافت. تابع اهمیت بالینی کاهش میانگین CL T پلاسما، و افزایش مرتبط در AUC 0-∞ که در این مطالعات فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه ذکر شده است، ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص را ببینید) 8. پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که همودیالیز برنامه ریزی شده منظم (سه بار در هفته) دریافت می کنند مشابه موارد مشاهده شده در افراد با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​است و کمتر از 6٪ از دوز تجویز شده پس از سه ساعت همودیالیز برداشته می شود. بنابراین، هیچ تنظیم دوز برای بیمارانی که به طور برنامه ریزی شده همودیالیز دریافت می کنند توصیه نمی شود، و دالباوانسین ممکن است بدون توجه به زمان همودیالیز در چنین بیمارانی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک دالباوانسین در 17 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس Child-Pugh کلاس A، B یا C) بررسی شد و با 9 فرد سالم همسان با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. میانگین AUC 0-336 ساعت در افراد با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بدون تغییر بود. با این حال، میانگین AUC 0-336 ساعت در افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 28% و 31% در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت. اهمیت بالینی کاهش AUC 0-336 ساعت در افراد با عملکرد کبدی متوسط ​​و شدید ناشناخته است. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. هنگام تجویز دالباوانسین برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی باید احتیاط کرد زیرا هیچ اطلاعاتی برای تعیین دوز مناسب در دسترس نیست. جنسیت تفاوت‌های بالینی مرتبط با جنسیت در فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم و یا در بیماران مبتلا به عفونت مشاهده نشده است. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. بیماران سالمند تفاوت های بالینی قابل توجهی مرتبط با سن در فارماکوکینتیک دالباوانسین در بیماران مبتلا به عفونت مشاهده نشده است. هیچ تنظیم دوز صرفاً بر اساس سن توصیه نمی شود. بیماران اطفال فارماکوکینتیک دالباوانسین در 211 بیمار اطفال منفرد [4 روز تا 9/17 سال، از جمله نوزاد نارس (سن حاملگی 36 هفته؛ 1=n) و نوزادان ترم (سن حاملگی 37 تا 40 هفته؛ 4/4)] با mL30/30 و mL3/31 مورد بررسی قرار گرفته است. اطلاعات کافی برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض دالباوانسین برای تزریق در کودکان مبتلا به CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع وجود ندارد. پس از تجویز دوز منفرد توصیه شده دالباوانسین برای تزریق وابسته به سن، هیچ تفاوت بالینی مهمی در مواجهه با دارو بین گروه های سنی کودکان (از جمله نوزادان نارس) و بزرگسالان انتظار نمی رود. انتظار می رود متوسط ​​AUC پلاسما بین 0 تا 120 ساعت (AUC 0-120 ساعت) دالباوانسین در گروه های سنی بیماران کودکان از نوزادان ترم در بدو تولد تا کمتر از 18 سال با بیماران بزرگسال قابل مقایسه باشد (AUC 0-120 ساعت، 10400 میلی گرم*ساعت در لیتر). متوسط ​​AUC پلاسمایی 0-120 ساعت دالباوانسین در نوزادان نارس در بدو تولد (سن حاملگی 26 هفته تا کمتر از 37 هفته) تقریباً 62 درصد از آن در بیماران بالغ بود. حداکثر میانگین غلظت پلاسمایی مورد انتظار (Cmax) دالباوانسین برای گروه های سنی بیماران اطفال بین تقریباً 53 تا 73 درصد آن در بیماران بزرگسال (Cmax، 412 میلی گرم در لیتر) بود. با این حال، در تمام گروه‌های سنی کودکان، درصد بیمارانی که به اهداف PK/PD مربوط به فعالیت دارویی in vivo دست می‌یابند، برای MIC تا 0.25 میلی‌گرم در لیتر، بالای 90 درصد یا بالاتر بود. تداخلات دارویی مطالعات غیر بالینی نشان داد که دالباوانسین یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده ایزوآنزیم های CYP450 نیست. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک دالباوانسین تحت تأثیر مصرف همزمان با سوبستراهای شناخته شده CYP450، القاء کننده ها یا مهارکننده ها، و همچنین داروهای فردی از جمله استامینوفن، آزترئونام، فنتانیل، مترونیدازول، فوروزماید، مهارکننده های پمپ پروتون پانزوپرازول، توپوپرازول، ایزوپرازول، ایزوپرازول قرار نگرفت. لانسوپرازول)، میدازولام و سیمواستاتین.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی دالباوانسین، یک لیپوگلیکوپپتید نیمه مصنوعی، با اتصال به پایانه D-آلانیل-D-آلانین پنتاپپتید ساقه در پپتیدوگلیکان دیواره سلولی نوپا، با سنتز دیواره سلولی تداخل می کند، بنابراین از ایجاد پیوند متقابل جلوگیری می کند. دالباوانسین در شرایط آزمایشگاهی علیه استافیلوکوکوس اورئوس و استرپتوکوک پیوژنز با غلظت‌هایی مشابه با غلظت‌هایی که در طول درمان در انسان‌هایی که طبق رژیم دوز توصیه شده تحت درمان قرار می‌گیرند، ضد باکتری است. مقاومت توسعه ایزوله های باکتریایی مقاوم به دالباوانسین، چه در شرایط آزمایشگاهی، در مطالعات با استفاده از پاساژ سریال، یا در آزمایش های عفونت حیوانی مشاهده نشده است. تداخل با سایر داروهای ضد میکروبی وقتی در شرایط آزمایشگاهی مورد آزمایش قرار گرفت، دالباوانسین برهمکنش‌های هم افزایی با اگزاسیلین نشان داد و تداخلات آنتاگونیستی یا هم افزایی را با هیچ یک از عوامل ضد باکتریایی زیر از کلاس‌های مختلف نشان نداد: جنتامایسین، وانکومایسین، لووفلوکساسین، کلیندامایسین‌آپ/لاین‌فوآلیندال‌استین، لیندامایسین‌آپ/لیون‌فوئن‌دالاستین ریفامپین یا داپتومایسین اهمیت بالینی این یافته های آزمایشگاهی ناشناخته است. فعالیت ضد میکروبی دالباوانسین در برابر میکروارگانیسم های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت های بالینی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. باکتری های هوازی باکتری های گرم مثبت استافیلوکوکوس اورئوس (از جمله ایزوله های مقاوم به متی سیلین) استرپتوکوک پیوژنز استرپتوکوکوس آگالاکتیه استرپتوکوکوس دیسگالاکتیه گروه استرپتوکوکوس آنژینوزوس (شامل S. anginosus، S. intermedius. Constellatus ) Enterococcus faecalis (فقط ایزوله های حساس به وانکومایسین) داده های in vitro زیر موجود است، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس برای دالباوانسین در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه هستند. با این حال، کارآیی دالباوانسین در درمان عفونت‌های بالینی ناشی از این باکتری‌ها در کارآزمایی‌های بالینی به خوبی کنترل‌شده کافی ثابت نشده است. باکتری های هوازی باکتری گرم مثبت Enterococcus faecium (فقط ایزوله های حساس به وانکومایسین) تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم، بیماران و جمعیت های خاص مشخص شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوزهای 1000 میلی گرم و 1500 میلی گرم داخل وریدی مطابق جدول 4 نشان داده شده است. فارماکوکینتیک دالباوانسین را می توان با استفاده از یک مدل سه بخش توصیف کرد. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم همه مقادیر به عنوان میانگین (ضریب تغییرات درصد) ارائه شده است. 1 داده های 50 فرد سالم. 2 داده از 12 فرد سالم. 3 بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های بیماران، نیمه عمر موثر تقریبا 8.5 روز (204 ساعت) است. 4 داده از 49 فرد سالم. مخفف: ND - تعیین نشده پارامتر تک 1000 میلی گرم دوز تک 1500 میلی گرم دوز C max (mg/L) 287 (13.9) 1 423 (13.2) 4 AUC 0-24 (mg

• h/L) 3,185 (12.8) 1 4,837 (13.7) 4 AUC 0-day7 (میلی گرم
• h/L) 11,160 (41.1) 2 ND AUC 0-inf (mg
• h/L) 23,443 (40.9) 2 ND ترمینال t ½ (h) 346 (16.5) 2,3 ND CL (L/h) 0.0513 (46.8) 2 ND در افراد سالم، دالباوانسین AUC 0-24 ساعت و هر دو به صورت تک دوز به میزان C حداکثر افزایش یافته است. 140 میلی گرم تا 1500 میلی گرم، که نشان دهنده فارماکوکینتیک خطی است. هیچ تجمع آشکاری از دالباوانسین به دنبال انفوزیون های IV متعدد که یک بار در هفته به مدت حداکثر هشت هفته تجویز شد، با 1000 میلی گرم در روز 1 و سپس تا هفت دوز 500 میلی گرم در هفته، در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. توزیع دالباوانسین به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً به آلبومین، متصل می شود. اتصال دالباوانسین به پروتئین پلاسما تقریباً 93٪ است و به عنوان تابعی از غلظت دارو، نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی تغییر نمی کند. میانگین غلظت دالباوانسین به‌دست‌آمده در مایع تاول‌های پوستی تا 7 روز (تقریباً 146 ساعت) پس از مصرف، پس از 1000 میلی‌گرم دالباوانسین وریدی، بالای 30 میلی‌گرم در لیتر باقی می‌ماند. میانگین نسبت AUC 0-144 ساعت در مایع تاول پوستی/AUC 0-144 ساعت در پلاسما 0.60 است (محدوده 0.44 تا 0.64). متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از آنزیم‌های میکروزومی انسانی و سلول‌های کبدی نشان می‌دهد که دالباوانسین یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده ایزوآنزیم‌های CYP450 نیست. متابولیت جزئی دالباوانسین (هیدروکسی دالباوانسین) در ادرار افراد سالم مشاهده شده است. غلظت های قابل اندازه گیری متابولیت هیدروکسی دالباوانسین در پلاسمای انسان مشاهده نشده است (حد پایین کمیت = 0.4 میکروگرم در میلی لیتر) [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. دفع پس از تجویز یک دوز 1000 میلی گرمی در افراد سالم، 20 درصد از دوز 70 روز پس از مصرف با مدفوع دفع شد. به طور متوسط ​​33 درصد از دوز مصرفی دالباوانسین به صورت دالباوانسین بدون تغییر در ادرار دفع می شود و تقریباً 12 درصد از دوز تجویز شده به عنوان متابولیت هیدروکسی دالباوانسین طی 42 روز پس از مصرف از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک دالباوانسین در 28 فرد با درجات مختلف نارسایی کلیوی و در 15 فرد کنترل همسان با عملکرد کلیوی طبیعی مورد بررسی قرار گرفت. پس از یک دوز 500 میلی گرم یا 1000 میلی گرم دالباوانسین، میانگین کلیرانس پلاسما (CL T) در افراد با CLcr 50 تا 79 میلی لیتر در دقیقه، CLcr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه، و CLcr در مقایسه با افراد عادی، 11٪، 35٪ و 47٪ کاهش یافت. تابع اهمیت بالینی کاهش میانگین CL T پلاسما، و افزایش مرتبط در AUC 0-∞ که در این مطالعات فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه ذکر شده است، ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص را ببینید) 8. پارامترهای فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که همودیالیز برنامه ریزی شده منظم (سه بار در هفته) دریافت می کنند مشابه موارد مشاهده شده در افراد با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​است و کمتر از 6٪ از دوز تجویز شده پس از سه ساعت همودیالیز برداشته می شود. بنابراین، هیچ تنظیم دوز برای بیمارانی که به طور برنامه ریزی شده همودیالیز دریافت می کنند توصیه نمی شود، و دالباوانسین ممکن است بدون توجه به زمان همودیالیز در چنین بیمارانی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک دالباوانسین در 17 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس Child-Pugh کلاس A، B یا C) بررسی شد و با 9 فرد سالم همسان با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. میانگین AUC 0-336 ساعت در افراد با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بدون تغییر بود. با این حال، میانگین AUC 0-336 ساعت در افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 28% و 31% در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت. اهمیت بالینی کاهش AUC 0-336 ساعت در افراد با عملکرد کبدی متوسط ​​و شدید ناشناخته است. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. هنگام تجویز دالباوانسین برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی باید احتیاط کرد زیرا هیچ اطلاعاتی برای تعیین دوز مناسب در دسترس نیست. جنسیت تفاوت‌های بالینی مرتبط با جنسیت در فارماکوکینتیک دالباوانسین در افراد سالم و یا در بیماران مبتلا به عفونت مشاهده نشده است. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. بیماران سالمند تفاوت های بالینی قابل توجهی مرتبط با سن در فارماکوکینتیک دالباوانسین در بیماران مبتلا به عفونت مشاهده نشده است. هیچ تنظیم دوز صرفاً بر اساس سن توصیه نمی شود. بیماران اطفال فارماکوکینتیک دالباوانسین در 211 بیمار اطفال منفرد [4 روز تا 9/17 سال، از جمله نوزاد نارس (سن حاملگی 36 هفته؛ 1=n) و نوزادان ترم (سن حاملگی 37 تا 40 هفته؛ 4/4)] با mL30/30 و mL3/31 مورد بررسی قرار گرفته است. اطلاعات کافی برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض دالباوانسین برای تزریق در کودکان مبتلا به CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع وجود ندارد. پس از تجویز دوز منفرد توصیه شده دالباوانسین برای تزریق وابسته به سن، هیچ تفاوت بالینی مهمی در مواجهه با دارو بین گروه های سنی کودکان (از جمله نوزادان نارس) و بزرگسالان انتظار نمی رود. انتظار می رود متوسط ​​AUC پلاسما بین 0 تا 120 ساعت (AUC 0-120 ساعت) دالباوانسین در گروه های سنی بیماران کودکان از نوزادان ترم در بدو تولد تا کمتر از 18 سال با بیماران بزرگسال قابل مقایسه باشد (AUC 0-120 ساعت، 10400 میلی گرم*ساعت در لیتر). متوسط ​​AUC پلاسمایی 0-120 ساعت دالباوانسین در نوزادان نارس در بدو تولد (سن حاملگی 26 هفته تا کمتر از 37 هفته) تقریباً 62 درصد از آن در بیماران بالغ بود. حداکثر میانگین غلظت پلاسمایی مورد انتظار (Cmax) دالباوانسین برای گروه های سنی بیماران اطفال بین تقریباً 53 تا 73 درصد آن در بیماران بزرگسال (Cmax، 412 میلی گرم در لیتر) بود. با این حال، در تمام گروه‌های سنی کودکان، درصد بیمارانی که به اهداف PK/PD مربوط به فعالیت دارویی in vivo دست می‌یابند، برای MIC تا 0.25 میلی‌گرم در لیتر، بالای 90 درصد یا بالاتر بود. تداخلات دارویی مطالعات غیر بالینی نشان داد که دالباوانسین یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده ایزوآنزیم های CYP450 نیست. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک دالباوانسین تحت تأثیر مصرف همزمان با سوبستراهای شناخته شده CYP450، القاء کننده ها یا مهارکننده ها، و همچنین داروهای فردی از جمله استامینوفن، آزترئونام، فنتانیل، مترونیدازول، فوروزماید، مهارکننده های پمپ پروتون پانزوپرازول، توپوپرازول، ایزوپرازول، ایزوپرازول قرار نگرفت. لانسوپرازول)، میدازولام و سیمواستاتین.