دانیکوپان

VOYDEYA به عنوان درمان اضافی برای راولیزوماب یا اکولیزوماب برای درمان همولیز خارج عروقی (EVH) در بزرگسالان مبتلا به هموگلوبینوری حمله‌ای شبانه (PNH) نشان داده می‌شود. VOYDEYA یک مهارکننده مکمل فاکتور D است که به عنوان درمان مکمل راولیزوماب یا اکولیزوماب برای درمان همولیز خارج عروقی (EVH) در بزرگسالان مبتلا به هموگلوبینوری شبانه حمله ای (PNH) نشان داده شده است (1). محدودیت های استفاده نشان داده نشده است که VOYDEYA به عنوان تک درمانی موثر است و فقط باید به عنوان مکمل راولیزوماب یا اکولیزوماب تجویز شود. محدودیت های استفاده نشان داده نشده است که VOYDEYA به عنوان تک درمانی موثر است و فقط باید به عنوان مکمل راولیزوماب یا اکولیزوماب تجویز شود.

150 میلی گرم را سه بار در روز به صورت خوراکی، با یا بدون غذا شروع کنید. بسته به پاسخ بالینی، می تواند تا 200 میلی گرم سه بار در روز افزایش یابد. برای دستورالعمل‌های مربوط به دوز و تجویز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید (2.1، 2.2).

2.1 واکسیناسیون و پیشگیری توصیه شده برای عفونت های باکتریایی کپسوله شده بیماران را در برابر باکتری های کپسوله شده از جمله نایسریا مننژیتیدیس (گروه های A، C، W، Y و B) و استرپتوکوک پنومونیه طبق توصیه های فعلی ACIP حداقل 2 هفته قبل از VYAODE واکسینه کنید. اگر درمان فوری VOYDEYA در بیماری که مطابق با توصیه های ACIP واکسن های نایسریا مننژیتیدیس و استرپتوکوک پنومونیه را به روز نکرده است، توصیه می شود، پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتریایی را به بیمار ارائه دهید و این واکسن ها را در اسرع وقت تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). متخصصان مراقبت های بهداشتی که VOYDEYA را تجویز می کنند باید در VOYDEYA REMS ثبت نام کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز شروع: دوز توصیه شده VOYDEYA 150 میلی گرم سه بار در روز به صورت خوراکی است. VOYDEYA را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. دوزهای VOYDEYA باید تقریباً در زمان مشخصی هر روز مصرف شوند. تنظیم دوز: اگر سطح هموگلوبین (Hgb) بیمار پس از 4 هفته درمان بیش از 2 گرم در دسی لیتر افزایش نیافته باشد، اگر بیمار در 4 هفته قبل نیاز به تزریق خون داشته باشد، یا برای دستیابی به پاسخ مناسب بر اساس قضاوت بالینی، دوز را می توان به 200 میلی گرم سه بار در روز افزایش داد. دوز فراموش شده بیماری که یک دوز VOYDEYA را فراموش کرده است باید به محض یادآوری آن را مصرف کند، مگر اینکه 3 ساعت قبل از دوز بعدی خود باشد، در این صورت بیمار باید دوز فراموش شده را نادیده بگیرد و VOYDEYA را در زمان برنامه ریزی شده بعدی بعدی مصرف کند. بیماران نباید دو یا چند دوز VOYDEYA را همزمان مصرف کنند.

قرص: 50 میلی گرم و 100 میلی گرم ( 3 ) قرص: 50 میلی گرم، سفید تا مایل به سفید، گرد، روکش شده با فیلم، با چاپ "DCN" بالای "50" در یک طرف، ساده در طرف دیگر. 100 میلی‌گرم، سفید تا مایل به سفید، روکش‌شده با فیلم گرد، چاپ شده با «DCN» بالای «100» در یک طرف، ساده در طرف دیگر.

VOYDEYA برای شروع در بیماران مبتلا به عفونت جدی حل نشده ناشی از باکتری های کپسوله شده از جمله نایسریا مننژیتیدیس، استرپتوکوک پنومونیه یا هموفیلوس آنفلوآنزا نوع B منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شروع در بیماران مبتلا به عفونت جدی حل نشده ناشی از باکتری کپسوله شده (4).

بسترهای BCRP: بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر داشته باشید و دوز داروی سوبسترای BCRP را کاهش دهید. برای روزوواستاتین، دوز نباید از 10 میلی گرم یک بار در روز تجاوز کند (7.1). بسترهای P-gp: تنظیم دوز ممکن است برای بسترهای P-gp که در آن حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به واکنش های جانبی جدی شود، ضروری باشد (7.2).

7.1 سوبستراهای BCRP Danicopan یک مهارکننده پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. مصرف همزمان VOYDEYA با یک بستر BCRP باعث افزایش غلظت پلاسمایی بستر BCRP می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر واکنش های جانبی مرتبط با بستر BCRP را افزایش دهد. در صورت استفاده با هم، بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی مرتبط با سوبسترای BCRP بررسی کنید و کاهش دوز بستر BCRP را با توجه به اطلاعات تجویزی آن در نظر بگیرید. Rosuvastatin Danicopan به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را افزایش داد. دوز روزوواستاتین در صورت استفاده همزمان با VOYDEYA نباید از 10 میلی گرم یک بار در روز تجاوز کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 سوبستراهای P-gp Danicopan یک مهارکننده P-glycoprotein (P-gp) است. مصرف همزمان VOYDEYA با سوبسترای P-gp ممکن است غلظت پلاسمایی بستر P-gp را افزایش دهد. تنظیم دوز ممکن است برای سوبستراهای P-gp که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود لازم باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

بیشتر واکنش‌های جانبی مهم بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: عفونت‌های جدی ناشی از باکتری‌های محصور شده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] افزایش آنزیم‌های کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] (Hyperlipidemia) واکنش نامطلوب (بروز ≥10%) سردرد بود (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alexion Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-844-259-6783 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی VOYDEYA در 86 بزرگسال مبتلا به PNH در مطالعه ALXN2040-PNH-301 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مطالعه ALXN2040-PNH-301 بزرگسالان مبتلا به PNH با EVH قابل توجه بالینی را که حداقل در 6 ماه گذشته با دوز ثابت راولیزوماب یا اکولیزوماب درمان شده بودند، ثبت نام کرد. بیماران به طور تصادفی 2:1 برای دریافت 150 میلی گرم VOYDEYA دوسوکور (57 نفر) یا دارونما (n=29) سه بار در روز علاوه بر راولیزوماب یا اکولیزوماب به مدت 12 هفته تقسیم شدند. بیماران در کارآزمایی، راولیزوماب یا اکولیزوماب مورد تایید یا غیر مورد تایید ایالات متحده را دریافت کردند. از بین بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت VOYDEYA انتخاب شدند، 84٪ حداقل به مدت 12 هفته در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 5 درصد از بیمارانی که VOYDEYA دریافت کردند گزارش شد که شامل پانکراتیت، کوله سیستیت و افزایش بیلی روبین خون بود. هیچ واکنش جانبی جدی خاصی در بیش از 1 بیمار تحت درمان با VOYDEYA گزارش نشده است. قطع دائم VOYDEYA به دلیل یک واکنش جانبی در 5٪ از بیماران رخ داد و شامل 1 بیمار با افزایش بیلی روبین خون و پانکراتیت، 1 بیمار با افزایش آنزیم کبدی و 1 بیمار با افزایش ALT و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 1 بیمار رخ داد و واکنش نامطلوب COVID-19 بود. در میان 57 بیمار تحت درمان با VOYDEYA در مطالعه ALXN2040-PNH-301، شایع ترین واکنش جانبی (≥10٪) سردرد بود. جدول 1 واکنش های نامطلوب گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با VOYDEYA و بیشتر از دارونما را در دوره تصادفی و کنترل شده مطالعه ALXN2040-PNH-301 شرح می دهد. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با VOYDEYA با PNH و عوارض جانبی بیشتر از دارونما عوارض جانبی رایج معیارهای سمیت (CTCAE) VOYDEYA (با ravulizumab یا eculizumab) N = 57 N = 57 Placebo eculizumab (فقط eculizumab) (%) n (%) سردرد 6 (11) 3 (10) استفراغ نشان دهنده ترکیبی از چندین واکنش جانبی مرتبط است 4 (7) 0 (0) پیرکسی 4 (7) 0 (0) آلانین آمینوترانسفراز افزایش 3 (5) 1 (3) فشار خون بالا 3 (5) 1 (3) درد در اندام 3 (5) 0 (0) عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 5% بیماران شامل افزایش تری گلیسیرید سرم است.

افزایش سرمی ALT پس از قطع درمان بدون کاهش در 2 فرد سالم که دانیکوپان 500 میلی گرم و 800 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، رخ داد. این یافته‌های غیرطبیعی ALT گذرا بودند، بدون هیچ شواهدی مبنی بر اختلال عملکرد کبدی و خود به خود برطرف شدند. در صورت مصرف بیش از حد، افزایش آنزیم های کبدی ممکن است رخ دهد. اقدامات حمایتی عمومی توصیه می شود. مشخص نیست که آیا VOYDEYA می تواند با دیالیز خارج شود.

نارسایی کبد: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) خودداری شود (8.6).

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از VOYDEYA در افراد باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. PNH درمان نشده در بارداری خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). استفاده از VOYDEYA در زنان باردار یا زنانی که قصد باردار شدن دارند ممکن است پس از ارزیابی خطرات و فواید در نظر گرفته شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی دانیکوپان به خرگوش‌های باردار نیوزیلند سفید (NZW) و موش‌های ویستار هانس (WH) در طول ارگانوژنز در مواجهه با قرار گرفتن در معرض 18 یا 25 برابر، به ترتیب، بالاتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 200 میلی‌گرم بدون تأثیرات منفی بر اساس داده‌های سه بار در روز ) . خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری PNH مادر و/یا جنین/نوزادی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری، از جمله بدتر شدن سیتوپنی، حوادث ترومبوتیک، عفونت، خونریزی، سقط جنین و افزایش مرگ و میر مادر و پیامدهای نامطلوب جنین، از جمله مرگ جنین و زایمان زودرس همراه است. داده‌های حیوانی هیچ تأثیری بر رشد اولیه جنین و رشد جنین در خرگوش‌های NZW (جایی که دانیکوپان از نظر فارماکودینامیک فعال است) تا زمانی که قرار گرفتن در معرض متوسط ​​سیستمیک مادر 18 برابر قرار گرفتن در MRHD (براساس AUC) یا در طول رشد پس از زایمان تا میانگین قرار گرفتن در معرض مادر در زمان 9 در مواجهه سیستمیک بر HDR بود، وجود نداشت. AUC). در موش‌های صحرایی WH (جایی که دانیکوپان فاقد فعالیت فارماکودینامیک است)، هیچ تأثیری بر رشد جنین-جنین تا میزان قرار گرفتن در معرض متوسط ​​مادر 25 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD (بر اساس AUC) وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دانیکوپان در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. Danicopan در شیر حیوانات وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، از جمله عفونت‌های جدی با باکتری‌های محصور شده و افزایش آنزیم‌های کبدی، به بیماران توصیه می‌شود که در طول درمان با VOYDEYA و تا 3 روز پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده ها داده های حیوانی دانیکوپان پس از تجویز خوراکی از روز چهارم شیردهی تا روز دهم شیردهی در شیر خرگوش های شیرده دفع شد، با میانگین غلظت شیر ​​در حدود 2 ساعت پس از تجویز دوز، 5 و 3.5 برابر بیشتر از میانگین غلظت های پلاسمایی مادر به ترتیب 50 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز. میانگین غلظت شیر ​​در سدها 19 و 43 برابر بیشتر از مواجهه سیستمیک در MRHD بود (بر اساس غلظت خرگوش در 2 ساعت در مقابل Cmax انسان).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VOYDEYA برای درمان PNH در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان 22 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعات بالینی برای PNH وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با VOYDEYA در این مطالعات، 16 نفر (1/28%) 65 سال و بالاتر و 7 نفر (3/12%) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی VOYDEYA شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعاتی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است، بنابراین از مصرف VOYDEYA در این جمعیت بیمار خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از VOYDEYA در افراد باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی اصلی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. PNH درمان نشده در بارداری خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). استفاده از VOYDEYA در زنان باردار یا زنانی که قصد باردار شدن دارند ممکن است پس از ارزیابی خطرات و فواید در نظر گرفته شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی دانیکوپان به خرگوش‌های باردار نیوزیلند سفید (NZW) و موش‌های ویستار هانس (WH) در طول ارگانوژنز در مواجهه با قرار گرفتن در معرض 18 یا 25 برابر، به ترتیب، بالاتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 200 میلی‌گرم بدون تأثیرات منفی بر اساس داده‌های سه بار در روز ) . خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری PNH مادر و/یا جنین/نوزادی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری، از جمله بدتر شدن سیتوپنی، حوادث ترومبوتیک، عفونت، خونریزی، سقط جنین و افزایش مرگ و میر مادر و پیامدهای نامطلوب جنین، از جمله مرگ جنین و زایمان زودرس همراه است. داده‌های حیوانی هیچ تأثیری بر رشد اولیه جنین و رشد جنین در خرگوش‌های NZW (جایی که دانیکوپان از نظر فارماکودینامیک فعال است) تا زمانی که قرار گرفتن در معرض متوسط ​​سیستمیک مادر 18 برابر قرار گرفتن در MRHD (براساس AUC) یا در طول رشد پس از زایمان تا میانگین قرار گرفتن در معرض مادر در زمان 9 در مواجهه سیستمیک بر HDR بود، وجود نداشت. AUC). در موش‌های صحرایی WH (جایی که دانیکوپان فاقد فعالیت فارماکودینامیک است)، هیچ تأثیری بر رشد جنین-جنین تا میزان قرار گرفتن در معرض متوسط ​​مادر 25 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD (بر اساس AUC) وجود نداشت.

ایمنی و اثربخشی VOYDEYA برای درمان PNH در بیماران اطفال ثابت نشده است.

22 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعات بالینی برای PNH وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با VOYDEYA در این مطالعات، 16 نفر (1/28%) 65 سال و بالاتر و 7 نفر (3/12%) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی VOYDEYA شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

دانیکوپان یک مهارکننده فاکتور D مکمل مولکولی کوچک است. نام شیمیایی آن (2S,4R)-1-{[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1H-indazol-1-yl]acetyl}-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide است. فرمول مولکولی آن C 26 H 23 BrFN 7 O 3 و وزن مولکولی آن 580.4 است. دانیکوپن دارای فرمول ساختاری زیر است: دانیکوپان پودری سفید/سفید متمایل به زرد تا زرد کم رنگ است. در محلول های آبی، دانیکوپان در pH 1.2 کمی محلول و از pH 4 تا pH 7 نامحلول در نظر گرفته می شود. قرص های دانیکوپان به صورت قرص های سفید تا مایل به سفید، گرد، روکش شده با فیلم، قرص های رهش فوری در دوزهای 50 میلی گرم و 100 میلی گرم برای تجویز خوراکی در دسترس هستند. هر قرص حاوی مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسکارملوز سدیم، هیپروملوز استات سوکسینات، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی و سدیم لوریل سولفات. اجزای پوشش قرص پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل، تالک و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی

Danicopan به طور برگشت پذیر به مکمل فاکتور D متصل می شود و به طور انتخابی مسیر مکمل جایگزین را مهار می کند. Danicopan از برش فاکتور B مکمل به قطعات Ba و Bb که برای تشکیل مسیر جایگزین (AP) جزء مکمل C3 کانورتاز (C3bBb)، تولید افکتورهای پایین دستی شامل اپسونیزاسیون قطعه C3 و تقویت مسیر پایانی مورد نیاز هستند، جلوگیری می کند. در PNH، همولیز داخل عروقی (IVH) توسط کمپلکس حمله غشایی انتهایی (MAC) انجام می‌شود، در حالی که همولیز خارج عروقی (EVH) با اپسونیزاسیون قطعه C3 تسهیل می‌شود. Danicopan به صورت نزدیک در مسیر جایگزین آبشار کمپلمان برای کنترل ترجیحاً EVH با واسطه قطعه C3 عمل می‌کند، در حالی که پیش‌بینی می‌شود راوولیزوماب یا اکولیزوماب همزمان کنترل بر IVH با واسطه MAC را حفظ کند.

Danicopan AP سیستم کمپلمان را مهار می کند، همانطور که با کاهش فعالیت AP سرم خارج از بدن و غلظت Bb پلاسما در داخل بدن نشان داده شده است. Danicopan همچنین رسوب قطعه C3 کمپلمان را روی گلبول های قرمز در گردش (RBCs) در بیماران PNH کاهش می دهد. در بیماران مبتلا به PNH که تحت درمان با راولیزوماب یا اکولیزوماب قرار می‌گیرند، تجویز همزمان VOYDEYA از 150 میلی‌گرم سه بار در روز تا 200 میلی‌گرم سه بار در روز، فعالیت AP را بیش از 90 درصد مهار کرد. علاوه بر این، سطح Bb پلاسما حدود 50٪ کاهش یافت و کسری از گلبول های قرمز PNH در گردش با رسوب قطعه C3 اندازه گیری شده بیش از 50٪ کاهش یافت. الکتروفیزیولوژی قلب در یک دوز 1200 میلی گرمی که منجر به تقریباً 2 برابر حداکثر غلظت حاصل از 200 میلی گرم سه بار در روز می شود، VOYDEYA فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

At the recommended dosages of 150 or 200 mg three times a day, the median systemic exposure of danicopan at steady state has a maximum plasma concentration (C max,ss ) of 535 or 665 ng/mL, respectively, and has an area under the plasma drug concentration time curve (AUC 24,ss ) of 8180 or 10200 ng × h/mL, respectively. Danicopan exposures at steady state generally increase in a dose-proportional manner from 150 mg three times a day to 200 mg three times a day. Danicopan systemic exposure reaches steady state in approximately 2 days. An approximately 2-fold accumulation of danicopan exposure is expected at steady state following thrice daily dosing compared to a single dose. Absorption The median time to maximum drug concentration (T max ) is 3.7 hours following oral administration of 150 mg danicopan in patients with PNH. Effect of Food When the danicopan tablet was administered with a high-fat meal, danicopan AUC and C max were approximately 25%, and 93% higher, respectively, compared to the fasted state. Median time to maximum drug concentration (T max ) was comparable when danicopan was administered in the fed or fasted state at approximately 3.0 and 2.5 hours, respectively. Distribution Plasma protein binding of danicopan is 91.5% to 94.3%. Danicopan is mainly distributed in plasma with a whole blood to plasma distribution ratio of 0.545. The apparent volume of distribution for a 75 kg person was 395 L. Elimination The mean half-life (t ½ ) is 7.9 hours. The mean apparent clearance of danicopan is 63 L/h. Metabolism Danicopan is extensively metabolized (96%) via oxidation, reduction, and hydrolysis pathways, with amide hydrolysis being the major pathway of elimination. Metabolism by CYP-mediated pathways is minimal. Excretion After a single oral administration of 150 mg [ 14 C]-danicopan in humans, 69% of total radioactivity (danicopan plus metabolites) was excreted in feces and 25% was excreted in urine. Unchanged danicopan accounted for 3.57% and 0.48% of the dose excreted in feces and urine, respectively. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of danicopan were observed based on sex, age (16.9 to 82 years), or race (Caucasians and Asians) based on population pharmacokinetic (PK) assessment. Renal Impairment Following oral administration of danicopan 200 mg in subjects with severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73 m 2 ), the extent of danicopan exposure (AUC 0-inf ) increased by 52% as compared to subjects with normal renal function. There was no clinically meaningful change in C max and T max . Hepatic Impairment Danicopan C max decreased by 27% and AUC 0-inf decreased by 8% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). Studies have not been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of Danicopan on the Pharmacokinetics of Other Drugs: Dedicated clinical drug interaction studies showed no clinically significant drug interactions with danicopan as an inhibitor or inducer of CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazole), CYP3A4 (midazolam), and UGT1A1 and UGT2B7 (mycophenolic acid). BCRP Substrates Co-administration of a single oral dose of rosuvastatin 20 mg with danicopan dosed to steady state (200 mg three times a day for 4 days) resulted in increased rosuvastatin C max and AUC 0-inf by 3.3-fold and 2.2-fold, respectively. P-gp Substrates Co-administration of a single oral dose of fexofenadine 180 mg with danicopan dosed to steady state (150 mg three times a day for 4 days) resulted in increased fexofenadine C max and AUC 0-inf by 1.4-fold and 1.6-fold, respectively. Co-administration of a single oral dose of tacrolimus 2 mg with danicopan dosed to steady state (200 mg three times a day for 5 days) resulted in increased tacrolimus C max and AUC 0-inf by 1.1-fold and 1.5-fold, respectively. Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Danicopan: No clinically significant drug interactions were observed for danicopan as a victim when co-administered with antacid drugs (calcium carbonate, aluminum/magnesium hydroxide/simethicone) or a proton pump inhibitor (omeprazole). In Vitro Studies Non-CYP based metabolism is the predominant clearance pathway for danicopan. The minimal contribution of CYP metabolism in human hepatocytes is suggestive of a very low likelihood of danicopan as a victim of CYP-based drug-drug interactions. Danicopan is a substrate of P-gp, but not a substrate of BCRP, Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1), or OATP1B3. Danicopan is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6 or CYP2C9. Danicopan is an inhibitor of BCRP and P-gp, but not an inhibitor of transporters OATP1B1, OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, OAT3, Organic Cation Transporter 2 (OCT2), or Multidrug And Toxin Extrusion 1 and 2K (MATE1 and MATE2-K).

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Danicopan was not carcinogenic in the 6-month carcinogenicity study in the TgRasH2 mouse model. Danicopan was not carcinogenic in the 2-year rat carcinogenicity study at exposures 15- to 23-times the exposure at the MRHD (based on AUC). Mutagenesis Danicopan was not genotoxic in the Ames bacterial reverse mutation assay, in vitro micronucleus assay in human peripheral blood lymphocytes, or in the in vivo micronucleus assay in rats. Impairment of Fertility In a rabbit study, reductions in male and female fertility and copulation/conception indices were observed at mean exposures 13-times the exposure at the MRHD (based on AUC).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Serious Infections Caused by Encapsulated Bacteria Advise patients of the risk of serious infection. Inform patients of the need to complete or update their vaccinations against encapsulated bacteria at least 2 weeks prior to receiving the first dose of VOYDEYA or receive antibacterial drug prophylaxis if VOYDEYA treatment must be initiated immediately and they have not previously been vaccinated. Inform patients of the requirement to be revaccinated according to ACIP recommendations for encapsulated bacteria while on VOYDEYA therapy [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Inform patients that vaccination may not prevent serious infection and to seek immediate medical attention if the following signs or symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.1) ] : fever with or without chills fever and a rash fever with chest pain and cough fever with breathlessness/fast breathing fever with high heart rate headache with nausea or vomiting headache and a fever headache with a stiff neck or stiff back confusion body aches with flu-like symptoms clammy skin eyes sensitive to light Inform patients that they will be given a Patient Safety Card for VOYDEYA that they should carry with them at all times during and for 1 week following treatment with VOYDEYA. This card describes symptoms which, if experienced, should prompt the patient to seek immediate medical evaluation. VOYDEYA REMS VOYDEYA is available only through a restricted program called VOYDEYA REMS [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Inform the patient of the following notable requirements: Patients must receive counseling about the risk of serious infections caused by encapsulated bacteria. Patients must receive written educational materials about this risk. Patients must be instructed to carry the Patient Safety Card with them at all times during treatment and for 1 week following the last dose of VOYDEYA. Patients must be instructed to complete or update vaccines against encapsulated bacteria per ACIP recommendations as directed by the prescriber prior to treatment with VOYDEYA. Patients must receive antibiotics as directed by the prescriber if they are not up to date on vaccinations against encapsulated bacteria and have to start VOYDEYA right away. Importance of Adherence to Dosing Schedule Inform patients with PNH of the importance of taking VOYDEYA as prescribed to minimize the risk of hemolysis. Discontinuation Inform patients with PNH that they may develop serious hemolysis due to PNH if VOYDEYA is discontinued and that they should be monitored by their healthcare providers for at least 2 weeks following discontinuation of VOYDEYA. Inform patients who discontinue VOYDEYA to keep the Patient Safety Card with them for 1 week after the last dose of VOYDEYA. The increased risk of serious infection may continue for a few days after the last dose of VOYDEYA. Hepatic Enzyme Elevations Inform patients that elevation in liver enzymes have occurred in patients treated with VOYDEYA, and liver tests will be obtained before and during VOYDEYA treatment [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Hyperlipidemia Inform patients that VOYDEYA may increase their cholesterol and that monitoring of these parameters will be needed periodically during treatment [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

Store and dispense in the original container at 20°C to 25°C (68°F to 77°F) with excursions permitted between 15°C and 30°C (59°F and 86°F) [see USP controlled room temperature].